CN106554315A - 稳定的奥拉帕尼化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及奥拉帕尼一水合化合物，本发明得到的奥拉帕尼水合物，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

Description

稳定的奥拉帕尼化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及奥拉帕尼水合物及其制备方法。
背景技术
奥拉帕尼Olaparib (AZD2281, Ku-0059436)是一种选择性的PARP1/2抑制剂，IC50为5 nM/1 nM，比对Tankyrase-1的作用强300倍，于2014年12月19日批准用于治疗brca基因缺陷相关的晚期卵巢癌患者。
化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式如下：
奥拉帕尼结构式
本发明人经过对奥拉帕尼研究，本发明了一种新的奥拉帕尼水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种奥拉帕尼一水合物。
本发明的另一个目的，公开了奥拉帕尼一水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含奥拉帕尼一水合物的药物组合物。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种奥拉帕尼一水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.10%—4.90%(重量百分比)之间。奥拉帕尼倍半水合物中水的理论含量为3.98%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。
该奥拉帕尼一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了奥拉帕尼水合物晶体的制备方法，通过将奥拉帕尼在丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：奥拉帕尼加入4-5倍（重量—体积比）丙酮—水=3-4： 2-1的混合液中，加热至70℃-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
所用奥拉帕尼可以通过商业途径方便地得到。
本发明的又一个目的，提供了包含奥拉帕尼水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥拉帕尼水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％（重量）。
本发明还提供了奥拉帕尼水合物在制造治疗卵巢癌的药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物晶体中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下, 奥拉帕尼中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，奥拉帕尼有吸湿增重，对湿不稳定性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的奥拉帕尼从商业途径获得，纯度99.1%(HPLC归一化法)，它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确证，证明化学结构是正确的。
用卡尔费休法测得的水分为0.22%。
实施例 1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入200克奥拉帕尼和1000ml的丙酮—水（4：2）混合液，开动搅拌，加热升温至70℃-75℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温8小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到奥拉帕尼白色结晶181.6克, 熔点为183.1℃-184.6℃,含量99.86%。经卡尔费休法测定，含有3.98%(重量百分比)的水分。
仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 2
含有奥拉帕尼一水合物的片剂
处方：奥拉帕尼一水合物 80克，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠33克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与奥拉帕尼一水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示奥拉帕尼化合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有3.10%—4.90%(重量百分比)的水分；
所述奥拉帕尼水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为±0.2。
2. 权利要求1所述奥拉帕尼水合物晶体的制备方法，通过将奥拉帕尼在丙酮—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：奥拉帕尼加入4-5倍重量/体积比丙酮—水=3-4：2-1的混合液中，加热至70℃-75℃，趁热过滤，滤液自然冷却至室温，再保温5-10小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的奥拉帕尼水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的奥拉帕尼水合物的组合物。
5.权利所要求4所述的奥拉帕尼水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6. 权利要求1所述奥拉帕尼水合物在制造治疗卵巢癌的药物中的应用。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107162985A (zh) * 2017-06-05 2017-09-15 山东裕欣药业有限公司 一种奥拉帕尼化合物及其制备方法
US10662178B2 (en) 2018-01-31 2020-05-26 Apotex Inc. Crystalline form of Olaparib
CN113636979A (zh) * 2021-08-12 2021-11-12 天津理工大学 一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α及其制备方法与应用

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