CN106699630A - 一种布瓦西坦倍半水合物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及布瓦西坦的倍半水合物，本发明得到的布瓦西坦的倍半水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

Description

一种布瓦西坦倍半水合物化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及布瓦西坦倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗癫痫症的应用。
背景技术
癫痫（epilepsy）即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/ 10 万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。
目前，抗癫痫药物按照发展史可以分为三代，第一代为传统经典AEDs，包括苯妥英钠、卡马西平和西戊酸钠等；第二代为现代AEDs，包括苯妥英钠、卡马西平、左乙拉西坦和加吧喷丁等；第三代为新型AEDs，包括布瓦西坦、卡拉博沙、瑞替加滨等。
其中的布瓦西坦，通过SV2A 高亲和作用和钠离子通道的抑制作用，显著提高了抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好的耐受性方面明显优于其他的抗癫痫药物。临床试验在具有难治性部分性癫痫发作的存在或不存在次发性泛发发作的成年患者(16-65岁)辅助治疗中评价了布瓦西坦(5、20、50和150mg/天)的功效和安全性。
布瓦西坦在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，布瓦西坦制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。
本发明人在大量实验的基础上得到的布瓦西坦倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种布瓦西坦倍半水合物。
本发明的另一个目的，公开了布瓦西坦倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含布瓦西坦倍半水合物的药物组合物。
本发明还公开了布瓦西坦倍半水合物在制备治疗癫痫症的药物中应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种布瓦西坦倍半水合物（式Ⅰ所示）， （式I）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在10.16%—12.44%(重量百分比)之间。布瓦西坦倍半水合物中水的理论含量为11.3%，可以认定发明化合物为倍半水合物。
该布瓦
西坦倍半水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下，
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了布瓦西坦倍半水合物晶体的制备方法，通过将布瓦西坦在正己醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
具体包括下列步骤：布瓦西坦加入8-10倍（重量—体积比）正己醇—四氢呋喃—水=3.2-4.1：0.7-1.2：4.4-7的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
大量的实验证明：四氢呋喃的加入、混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明布瓦西坦倍半水合物晶体至关重要。
本发明的又一个目的，提供了包含布瓦西坦倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的布瓦西坦倍半水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。
本发明还提供了布瓦西坦倍半水合物在治疗癫痫症的中应用。
稳定性试验
发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃ ±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10 天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的1L反应釜中，加入100克布瓦西坦和385.0ml正己醇，82.5ml四氢呋喃，450.0ml水，开动搅拌，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温4小时，析出结晶，过滤，经室内干燥，得到布瓦西坦倍半水合物白色结晶94.6克, 含量99.91%，单一杂质小于0.06%。经热重分析法测定，含有12.16%(重量百分比)的水分。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例 2
含有布瓦西坦倍半水合物的片剂
处方：布瓦西坦倍半水合物 50克，微晶纤维素120 g，倍他环糊精250g，羧甲淀粉钠5g，乳糖140克，35克PEG-4000，硬脂酸镁6克，30克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠35克，蒸馏水适量，制成1000片。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示布瓦西坦的倍半水合物，
（Ⅰ）
用热重法测定，所述水合物含有重量百分比10.16%—12.44%的水分； 所述布瓦西坦倍半水合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角，晶面间距(d值)和相对强度（I/I0），
No. 2θ d（Å） I/I0 1 5.423 18.3234 11 2 8.765 10.5125 7 3 10.232 8.2753 5 4 12.753 6.7024 12 5 16.324 5.3421 6 6 19.287 5.1974 112 7 21.389 5.0548 67 8 24.874 4.9078 10 9 26.321 4.7238 9 10 29.853 4.5125 13 11 31.298 4.4668 30 12 33.331 4.3241 8 13 34.652 4.2587 7 14 35.751 4.1014 11 15 39.274 4.0894 6 16 41.385 3.9715 58 17 44.156 3.8510 30 18 47.654 3.7589 15
2θ衍射角的误差为±0.2。
2.权利要求1所述布瓦西坦倍半水合物晶体的制备方法，通过将布瓦西坦在正己醇—四氢呋喃—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：布瓦西坦加入8-10倍（重量—体积比）正己醇—四氢呋喃—水=3.2-4.1：0.7-1.2：4.4-7的混合液中，加热至溶解，滤液自然冷却至25℃-30℃，再静置保温3-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的布瓦西坦倍半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成布瓦西坦倍半水合物的组合物。
5.权利要求4所述的布瓦西坦倍半水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述布瓦西坦倍半水合物在治疗癫痫症的中应用。
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CN110606817A (zh) * 2018-06-14 2019-12-24 广东东阳光药业有限公司 一种布瓦西坦的精制方法
CN111943880A (zh) * 2019-05-14 2020-11-17 浙江京新药业股份有限公司 一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用

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