CN106543258A - 一种稳定的醋酸阿比特龙水合物化合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及醋酸阿比特龙水合物及其制备方法，本发明得到的醋酸阿比特龙，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。

Description

一种稳定的醋酸阿比特龙水合物化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及醋酸阿比特龙水合物化合物及其制备方法。

背景技术

阿比特龙商品名ZYTIGA，ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龙，醋酸阿比特龙酯在体内转化为阿比特龙酯，阿比特龙酯是雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17）。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达，对于雄性激素的生物合成是必须的。

醋酸阿比特龙，化学名为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3beta-醇，结构式如下：

醋酸阿比特龙结构式

醋酸阿比特龙有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，得到不同的晶型， 在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的醋酸阿比特龙杂质个数较多，杂质总量较高，且制得的醋酸阿比特龙无水物在高湿度条件下吸湿增重明显。本发明得到的醋酸阿比特龙，含有一个结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种醋酸阿比特龙一水合物化合物。

本发明的另一个目的，公开了醋酸阿比特龙一水合物化合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含醋酸阿比特龙一水合物化合物的药物组合物。

本发明还公开了醋酸阿比特龙一水合物在制造治疗前列腺癌的药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种醋酸阿比特龙一水合物（式Ⅰ所示），

（Ⅰ）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。

经10个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在3.56%—4.98%(重量百分比)之间。醋酸阿比特龙一水合物中水的理论含量为4.39%，可以认定发明化合物含有一个结晶水。

该醋酸阿比特龙一水合物晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下。

本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。

本发明的另外一个目的，公开了醋酸阿比特龙一水合物化合物晶体的制备方法，通过将醋酸阿比特龙在丙醇—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤：醋酸阿比特龙加入9-10倍（重量—体积比）丙醇—水=7-6：3-1的混合液中，加热至65℃-70℃，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温10-15小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到高纯度上述醋酸阿比特龙一水合物晶体。

所用醋酸阿比特龙，根据文献提供的方法合成，合成的醋酸阿比特龙的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。

本发明的又一个目的，提供了包含醋酸阿比特龙一水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的醋酸阿比特龙水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～30％（重量）。

本发明还提供了醋酸阿比特龙一水合物晶体在制造治疗前列腺癌药物中的应用。

稳定性试验

发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。

结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,醋酸阿比特龙一水合物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。

在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,醋酸阿比特龙无水物晶体中水分的测定：

结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，醋酸阿比特龙无水物晶体有吸湿增重，对湿不稳定性。

400kg和600kg压制压力下，分别得到的3批醋酸阿比特龙一水合物晶体的片剂的硬度(kg)：

结果：具有良好的成型性。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例 1

在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ml反应瓶中，加入300克醋酸阿比特龙和3000ml的丙醇—水（6：2）混合液，开动搅拌，加热升温至65℃-70℃，待全部溶清，趁热过滤。滤液自然冷却至室温，再保温12小时，析出结晶，过滤，经室内干燥即得高纯度上述醋酸阿比特龙一水合物的白色结晶298.1克。经卡尔费休法测定，含有4.39%(重量百分比)的水分。

该结晶的X射线衍射图所用仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50^°。

实施例 2

含有醋酸阿比特龙一水合物的颗粒剂

处方：醋酸阿比特龙一水合物45克，乳糖690克，交联聚维酮88克，90克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素150克，蒸馏水适量，制成1000袋。

工艺：PEG-4000与醋酸阿比特龙一水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。

含有醋酸阿比特龙一水合物的片剂

处方：醋酸阿比特龙一水合物40克，乳糖190克，26克PEG-4000，硬脂酸镁5克，28克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠45克，蒸馏水适量，制成1000片。

工艺：PEG-4000与醋酸阿比特龙一水合物共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims (6)

1.式Ⅰ所示醋酸阿比特龙的水合物化合物，

（Ⅰ）

用卡尔费休法测定，所述水合物含有3.56%—4.98%(重量百分比)的水分；

所述醋酸阿比特龙水合物化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，

2θ衍射角的误差为±0.2。

2.权利要求1所述醋酸阿比特龙的水合物化合物晶体的制备方法，通过将醋酸阿比特龙在丙醇—水溶液中加热溶解，自然冷却至室温，再保温一段时间得到。

3.按照权利要求3的方法，其特征在于包括下列步骤：醋酸阿比特龙加入9-10倍（重量—体积比）丙醇—水=7-6：3-1的混合液中，加热至65℃-70℃，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温10-15小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。

4.一种含有权利要求1所述醋酸阿比特龙的水合物化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的醋酸阿比特龙水合物的组合物。

5.权利要求5所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。

6.权利要求1所述醋酸阿比特龙水合物化合物在制造治疗前列腺癌的药物中的应用。