CN108349978A - (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和制剂 - Google Patents

(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和制剂 Download PDF

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Abstract

在一些实施方案中,本发明涉及(S)‑4‑(8‑氨基‑3‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑2‑基)咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑基)‑N‑(吡啶‑2‑基)苯甲酰胺的结晶固体形式,包括多晶型物、水合物和盐形式。在一些实施方案中,本发明还涉及含有所述结晶固体形式的药物组合物,和通过给予对象包含所述形式的药物组合物治疗病症或疾病的方法,包括克服降酸剂的影响的药物组合物和方法。式(I)

Description

(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并 [1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的固体形式和 制剂
相关申请的交叉引用
本申请是国际申请,其要求2015年7月2日提交的美国临时申请62/188,468和2015年12月28日提交的美国临时申请62/271,708的权益,其各自通过引用以其全文并入本文。
发明领域
在一些实施方案中,本发明涉及(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的结晶I型。在其它实施方案中,本发明涉及包含I型的药物组合物,包括克服降酸剂(acid reducing agent)的影响的药物组合物,以及通过给予对象所述药物组合物来治疗癌症或其它病症的方法。在一些实施方案中,本发明涉及(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的结晶盐。在其它实施方案中,本发明涉及包含(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的结晶盐的药物组合物,包括克服降酸剂的影响的药物组合物,以及通过给予对象药物组合物来治疗癌症或其它病症的方法。
发明背景
Bruton酪氨酸激酶(BTK)是在B细胞和骨髓细胞中表达的Tec家族的非受体蛋白激酶。BTK由pleckstrin同源(PH)、Tec同源(TH)、Src同源3(SH3)、Src同源2(SH2)和酪氨酸激酶或Src同源1(TK或SH1)结构域组成。BTK在被成熟B细胞中的B细胞受体(BCR)与肥大细胞上的FCER1接合所活化的信号通路中的功能是非常确实的。BTK在人类中的功能性突变导致原发性免疫缺陷病( X连锁无丙种球蛋白血症(agammaglobuinaemia)),其特征在于:在B细胞发育过程中在祖B细胞和前B细胞(pro - and pre -B cell)阶段之间存在阻碍的缺陷。这导致几乎完全不存在B淋巴细胞,导致所有种类的血清免疫球蛋白的显著减少。这些发现支持BTK在自身免疫疾病中的自身抗体产生的调节方面的关键作用。
BTK在许多B细胞淋巴瘤和白血病中表达。功能障碍性B细胞具有重要作用的其它疾病是B细胞恶性肿瘤,如Hendriks等人,Nat. Rev. Cancer,2014,14,219-231中所述。所报道的BTK在调节B细胞的增殖和凋亡中的作用表明了BTK抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤中的潜力。由此,BTK抑制剂已发展为许多这种恶性肿瘤的潜在疗法,如D'Cruz等人,OncoTargets and Therapy 2013,6,161-176中所述。国际专利申请公开WO 2013/010868公开了用于治疗的包括(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的BTK抑制剂。
本发明包括意外发现的(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的新的结晶固体形式,本文称为式(1),包括结晶游离碱I型。式(1)是BTK抑制剂,其尤其用于治疗癌症、炎症、免疫和自身免疫疾病的药物组合物和方法中。本文公开的式(1)的新的固体形式,包括I型,具有令人惊讶的和有用的性质。
发明概述
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:X射线粉末衍射图包括在6.4、8.6、10.5、11.6和15.7°2θ±0.2°2θ处的峰。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:X射线粉末衍射图包括在6.4、8.6、10.5、11.6和15.7°2θ±0.2°2θ处的峰,以及包括在10.9、12.7、13.4、14.3、14.9和18.2°2θ±0.2°2θ处的峰。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:X射线粉末衍射图包括在6.4、8.6、10.5、11.6和15.7°2θ±0.2°2θ处的峰,进一步包括在10.9、12.7、13.4、14.3、14.9和18.2°2θ±0.2°2θ处的峰,并且进一步包括一个或多个选自下列的峰:11.3、15.1、15.7、16.1、17.3、19.2、19.4、19.8、20.7、21.1、21.4、21.6、21.9、22.6、23.3、23.6、24.9、25.2、25.4、25.7、26.1、26.4、26.8、26.9、27.7、28.6、29.1、29.4、30.1、30.5、31.7、31.9、32.2、32.6、33.1、33.4、34.5、35.9、36.1、36.8、37.4、38.1、38.9和39.5°2θ±0.2°2θ。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:透射式X射线粉末衍射图基本上与图1中所示的代表性X射线粉末衍射图相同。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:拉曼光谱包括在1620、1609、1547、1514和1495cm-1±2 cm-1处的峰。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:拉曼光谱包括在1620、1609、1547、1514和1495cm-1±2 cm-1,进一步包括一个或多个选自下列的峰:1680、1574、1454、1433、1351、1312、1255、1232、1187、1046、995、706、406和280 cm-1±2 cm-1处的峰。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:拉曼光谱基本上与图2所示的代表性的拉曼光谱相同。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:红外(IR)光谱包括在1621、1608、1403、1303和764 cm-1±4 cm-1处的峰。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:红外(IR)光谱包括在1621、1608、1403、1303和764 cm-1±4 cm-1处的峰,进一步包括一个或多个选自下列的峰:3367、3089、2246、1682、1574、1514、1504、1454、1428、1345、1248、1194、1177、1149、1109、1049、1023、1003、947、900、858、842、816、734、729、701、689、665、623和612 cm-1±4 cm-1
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于:IR光谱基本上与图3所示的代表性IR光谱相同。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱的特征在于在晶体结构中不存在水。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱和颗粒外酸化剂的组合物。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱和颗粒外酸化剂的组合物,其中,所述颗粒外酸化剂选自:富马酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、外消旋酒石酸、抗环血酸、异抗坏血酸(也称为赤藻糖酸和D-阿拉伯抗坏血酸)、藻酸或其盐、ProtacidF 120 NM、Protacid AR 1112(也称为Kelacid NF)和Carbopol 971P(聚羧乙烯(carboxypolymethylene))以及其组合。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱和颗粒外酸化剂的组合物,其中,所述颗粒外酸化剂是藻酸或其钠盐或钾盐,浓度为大约5重量%至大约33重量%。
在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱和颗粒外酸化剂的组合物,其中,所述颗粒外酸化剂是藻酸或其钠盐或钾盐,浓度为大约5重量%至大约33重量%,其中,所述组合物进一步包含至少一种可药用赋形剂。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗过度增殖性疾病的方法,所述方法包括下列步骤:给予哺乳动物治疗有效量的包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的组合物,其中,所述过度增殖性疾病选自:慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、B细胞淋巴组织增生性疾病、B细胞急性淋巴母细胞白血病、Waldenström巨球蛋白血症、Burkitt白血病、霍奇金氏疾病、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、幼年型骨髓单核细胞性白血病、毛细胞白血病、肥大细胞白血病、肥大细胞增多症、骨髓增殖性疾病(MPD)、 骨髓增殖性肿瘤、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞性白血病(BCR-ABL1-阳性)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、周围神经系统(PNS)的原发性多灶性淋巴瘤、胸腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、肾癌、肾脏癌症、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、骨癌(例如转移性骨癌)、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、表皮样癌、AIDS相关的癌症(例如淋巴瘤)、病毒诱导的宫颈癌(人乳头瘤病毒)、鼻咽癌(Epstein-Barr病毒)、卡波西氏肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤(卡波西肉瘤疱疹病毒)、肝细胞癌(乙型肝炎和丙型肝炎病毒)、T细胞白血病(人类T细胞白血病病毒-1)、皮肤的良性增生、再狭窄、良性前列腺肥大、肿瘤血管生成、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、皮肤病,例如,牛皮癣、湿疹和硬皮病,糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、贮袋炎、椎关节炎、葡萄膜炎、Behcet疾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、结节病、川崎氏病、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎(hidratenitis suppurativa)、Sjögren综合征、牛皮癣性关节炎、幼年型类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、狼疮和狼疮性肾炎。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗过度增殖性疾病的方法,所述方法包括下列步骤:给予哺乳动物治疗有效量的包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的组合物,其中,所述过度增殖性疾病选自:慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和Waldenström巨球蛋白血症。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗过度增殖性疾病的方法,所述方法包括下列步骤:给予哺乳动物治疗有效量的包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型和颗粒外酸化剂的组合物,其中,所述过度增殖性疾病选自:慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和Waldenström巨球蛋白血症。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗过度增殖性疾病的方法,所述方法包括下列步骤:给予哺乳动物治疗有效量的包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型和颗粒外酸化剂的组合物,进一步包括给予哺乳动物治疗有效量的降酸剂的步骤。
在一个实施方案中,本发明提供了治疗过度增殖性疾病的方法,所述方法包括下列步骤:给予哺乳动物治疗有效量的包含(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的结晶富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、龙胆酸盐、草酸盐或硫酸盐的组合物,进一步包括给予哺乳动物治疗有效量的降酸剂的步骤。
附图简述
当结合所附附图阅读时,可以更好地理解本发明的上面的概述以及下列详细说明。
图1图示说明了式(1)的游离碱的I型(样品PP502-P1)的透射PXRD图。
图2图示说明了式(1)的游离碱的I型的拉曼光谱。
图3图示说明了式(1)的游离碱的I型的红外(IR)光谱。
图4图示说明了式(1)的游离碱的I型的透射PXRD图。
图5图示说明了式(1)的游离碱的II型的拉曼光谱。
图6图示说明了式(1)的游离碱的III型的透射PXRD图。
图7图示说明了式(1)的游离碱的III型的拉曼光谱。
图8图示说明了式(1)的游离碱的亚稳态的IV型的PXRD图。
图9图示说明了式(1)的游离碱的亚稳态的V型的PXRD图。
图10图示说明了式(1)的游离碱的亚稳态的VI型的PXRD图。
图11图示说明了式(1)的游离碱的亚稳态的VII型的PXRD图。
图12图示说明了式(1)的游离碱的亚稳态的VIII型的PXRD图。
图13图示说明了非晶形的式(1)的PXRD图。
图14图示说明了非晶形的式(1)的拉曼光谱。
图15图示说明了式(1)的富马酸盐的A型的反射PXRD图。
图16图示说明了式(1)的马来酸盐的A型的反射PXRD图。
图17图示说明了式(1)的磷酸盐的A型的PXRD图。
图18图示说明了式(1)的L-酒石酸盐的A型的PXRD图。
图19图示说明了从丙酮-水结晶的式(1)的柠檬酸盐的A型(样品SP211-CIT-P4)的PXRD图。
图20图示说明了从1-丙醇结晶的式(1)的柠檬酸盐的A型(样品SP211-CIT-P6)的PXRD图。
图21图示说明了式(1)的龙胆酸盐一水合物的A型的样品的PXRD图。
图22图示说明了式(1)的草酸盐的A型的PXRD图。
图23图示说明了式(1)的硫酸盐的A型的样品的PXRD图。
图24图示说明了基于计算的pH值:2.2、6.1和11.5的式(1)的物质种类分布。
图25图示说明了式(1)的游离碱(样品PP502-P1)的pH依赖性溶解度,HCl和缓冲溶液作为溶剂介质。圆形标志对应于第一组实验的结果,菱形标志对应于第二组实验的结果。
图26图示说明了式(1)作为pH的函数的物质种类分布和溶解度。
图27图示说明了式(1)在丙酮(正方形)、乙醇(点和线)、96%乙醇(三角形)和1-丙醇(菱形)中的温度依赖性溶解度。垂线表示乙醇的沸点。
图28表示式(1)游离碱的I和II型的固有的溶解速率结果。
图29表示式(1)游离碱的I和II型在犬中的暴露数据。
图30图示说明了式(1)的制剂在pH3.4时的溶解曲线对比。
图31图示说明了式(1)的制剂在pH5.5时的溶解曲线对比。
图32表示用含有酸化剂的式(1)的制剂和式(1)的四种盐形式治疗的调理的(conditioned)犬的AUC、Cmax和Tmax的趋势。为了与固体形式对比,给予液体胶囊剂(“liqcap”)(100 mg)。为了降低胃酸度, 在用奥美拉唑每天处理之前或之后,给予犬式(1)的I型的临床制剂中的100 mg强度的固体胶囊剂。给予奥美拉唑(10 mg/天)4天之后,进行后续研究阶段;奥美拉唑处理在整个研究阶段持续。将式(1)的I型的酸化剂制剂(“FA-3”)与F-1马来酸盐、F-1磷酸盐、F-1富马酸盐、F-1酒石酸盐以及对照制剂(F-1游离碱和F-2)比较,并且以胶囊剂形式的100 mg当量的游离碱给予。在奥美拉唑存在下,相对于I型的暴露,增加与酸化剂一起配制,或使用式(1)的盐形式配制的式(1)的I型的盐和胶囊剂的暴露。
图33图示说明了在犬中的式(1)的剂量归一化的AUC和Cmax,比较液体胶囊剂(“Liq Caps”)(平均值n=2)、制剂F-2(平均值n=5)、含有奥美拉唑的制剂F-2(“F-2/Omep”,显示失去式(1)的暴露)、和在奥美拉唑的存在下恢复暴露的本发明的五种制剂:FA-3(含有酸化剂,“FA-3/Omep”)、F-1马来酸盐(“马来酸盐/Omep”)、F-1磷酸盐(“磷酸盐/Omep”)、F-1富马酸盐(“富马酸盐/Omep”)和F-1酒石酸盐(“酒石酸盐/Omep”)。
发明详述
尽管本文显示和描述了本发明的优选实施方案,但这样的实施方案仅以举例方式提供,并不意在限制本发明的范围。在实践本发明的过程中,可以使用所描述的本发明实施方案的各种替代方案。
定义
除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属的本领域技术人员通常理解的含义相同。本文引用的所有专利和出版物通过引用以其全文并入。
术语“固体形式”可以指结晶固体形式或相,包括结晶游离碱和结晶盐。
本文使用的术语“共同给药”和“与...联合给药”包括给予对象两种或更多种药剂,使得两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于对象中。共同给药包括以独立的组合物形式同时给药、在不同的时间以独立的组合物形式给药或以存在两种或更多种药剂的组合物形式给药。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以达到目标应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所描述的化合物或化合物的组合的量。治疗有效量可以根据目标应用(体外或体内)或所治疗的对象和疾病症状(例如,对象的体重、年龄和性别)、疾病的严重程度、给药方式等等而改变,其可以由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于引起靶细胞中特别响应的剂量(例如,血小板粘附性降低和/或细胞迁移)。具体剂量根据选择的具体化合物、后续的给药方案、所述化合物是否与其它化合物联合给予、给药时间、给予所述化合物的组织以及携带化合物的物理递送系统而改变。
术语“QD”、“qd”或“q.d.”是指每天一次。术语“BID”、“bid”或“b.i.d.”是指每天两次。术语“TID”、“tid”或“t.i.d.”是指每天三次。术语“QID”、“qid”或“q.i.d.”是指每天四次。
本文使用的术语“治疗效果”包括上述治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的状态、延迟或消除疾病或病症的症状发作、减缓、中止或逆转疾病或病症的进展,或其任何组合。
术语“可药用盐”是指衍生自各种有机和无机抗衡离子,包括富马酸根、马来酸根、磷酸根、L-酒石酸根、柠檬酸根、龙胆酸根、草酸根和硫酸根抗衡离子的盐。可药用酸加成盐可以由无机酸和有机酸形成。
“可药用载体”或“可药用赋形剂”意在包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容,否则,考虑它在本发明的治疗组合物中的使用。补充的活性成分也可以并入所描述的组合物中。
术语“体内”是指在对象的体内出现的状况。
术语“体外”是指在对象的体外出现的状况。体外试验包括利用存活或死亡细胞的基于细胞的试验,并且还可以包括不使用完整细胞的无细胞的试验。
术语“颗粒外”是指在颗粒外部的物质,例如,加入到颗粒(由造粒方法形成的多粒子压实物)并且与颗粒物理混合,但不包含在所述颗粒内的物质。
术语“颗粒内”是指在颗粒(由造粒方法形成的多粒子压实物)内的物质。颗粒可以由例如湿式造粒(即,使用水或蒸汽、热、熔融、冷冻、发泡及其它方法制备)或干式造粒的各种方法形成。
术语“酸化剂”是指提高酸度的物质。
当术语“透射”或“透射模式”与粉末X射线衍射结合使用时,是指透射(也称为Debye-Scherrer)采样模式。当术语“反射”或“反射模式”与粉末X射线衍射结合使用时,是指反射(也称为Bragg-Brentano)采样模式。
除非另作说明,否则本文描述的化学结构意在包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如,一个或多个氢原子被氘或氚替代的化合物,或其中一个或多个碳原子被富集13C-或14C的碳替代的化合物包括在本发明的范围之内。
当本文使用范围来描述例如物理或化学性质时,例如,分子量或化学式,意在包括所述范围和其具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数值或数值范围时,使用术语“大约”或“大致”是指提及的数值或数值范围是实验变化范围内(或在统计学实验误差内)的近似值,由此,例如,所述数值或数值范围可以从所陈述的数值或数值范围变化1%至15%。术语“包含”(以及相关术语,例如,“含有”或“具有”或“包括”)包括例如以下实施方案:“由所描述特征组成”或“基本上由所描述特征组成”的物质、方法或过程的任何组合的实施方案。
本文使用的“对映体纯度”是指以百分数表示的所存在的具体对映异构体相对于其它对映异构体的相对量。例如,如果存在可以潜在地具有(R)-或(S)-异构构型的化合物作为外消旋混合物,则关于(R)-或(S)-异构体,对映体纯度为大约50%。如果化合物具有一种主要的异构形式(相对于另一个),例如,80%(S)-异构体和20%(R)-异构体,则所述化合物关于(S)-异构形式的对映体纯度是80%。可以以多种方式测定化合物的对映体纯度,包括但不限于:使用手性载体的色谱、偏振光的旋光的偏振测定、使用手性位移试剂的核磁共振谱,所述手性位移试剂包括但不限于:含有镧系元素的手性复合物或Pirkle试剂,或使用手性化合物的化合物的衍生化,例如,Mosher酸,而后进行色谱或核磁共振谱。
在优选实施方案中,关于每单位质量的治疗用途,对映体富集的组合物比组合物的外消旋混合物具有更高效力。可以通过本领域技术人员已知的方法,包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶从混合物中分离出对映异构体;或可以通过不对称合成来制备优选的对映异构体。参见,例如, Jacques等人,Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York, 1981; Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962; 以及Eliel和Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994。
本文使用的术语“对映体富集”和“非外消旋”指的是在外消旋组合物的对照混合物中,一种对映异构体的重量百分数大于另一种对映异构体的量(例如,于1:1重量)的组合物。例如,(S)-对映异构体的对映体富集的制剂是指,相对于(R)-对映异构体,(S)-对映异构体大于50重量%的化合物的制剂,例如,至少75重量%,或例如至少80重量%。在一些实施方案中,富集程度可以显著地大于80重量%,提供“基本上对映体富集的”或“基本上非外消旋的”制剂,其是指一种对映异构体相对于另一种对映异构体为至少85重量%的组合物的制剂,例如,至少90重量%,或例如至少95重量%。术语“对映体纯”或“基本上对映体纯”是指含有至少98%的单一对映异构体和低于2%的相反的对映异构体的组合物。
“部分”是指分子的具体片段或官能团。化学部分通常是嵌入分子或附加至分子的公认的化学实体。
“互变异构体”是通过互变异构化来互变的结构上有区别的异构体。“互变异构化”是异构化的一种形式,包括质子移变或质子移动互变异构化,其被认为是酸碱化学的子集。“质子移变互变异构化”或“质子移动互变异构化”涉及伴有键级变化,通常是单键与相邻双键的互换的质子迁移。在可能互变异构化的情况下(例如,在溶液中),可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的一个具体实例是戊-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构化。不同互变异构状态中的固体形式的形成被称为“稳变异构”,并且这样的形式被称为“稳变异构体”。
本发明的组合物还包含式(1)的结晶形式,包括,例如,多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)和构象多晶型物,以及其混合物。除非提及特别的结晶形式,“结晶形式”、“形式”和“多晶型物”意在包括所述化合物的所有结晶形式,包括,例如,多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)和构象多晶型物,以及其混合物。
“溶剂化物”是指与一个或多个溶剂分子物理缔合的化合物的晶相。与一个或多个水分子物理缔合的化合物的晶相被称为“水合物”。
“非晶形式”是指化合物或化合物的盐或分子复合物的一种形式,其缺乏长程晶序。
结晶形式
在一个实施方案中,本发明提供了(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(式(1))的结晶固体形式。式(1)具有下列化学结构∶
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的组合物,其中,结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(1)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:6.4、8.6、10.5、10.9、11.3、11.6、12.7、13.4、14.3、14.9、15.1、15.7、16.1、17.3、18.2、19.2、19.4、19.8、20.7、21.1、21.4、21.6、21.9、22.6、23.3、23.6、24.9、25.2、25.4、25.7、26.1、26.4、26.8、26.9、27.7、28.6、29.1、29.4、30.1、30.5、31.7、31.9、32.2、32.6、33.1、33.4、34.5、35.9、36.1、36.8、37.4、38.1、38.9和39.5,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;(2)拉曼光谱具有至少三个选自下列的峰:1680、1620、1609、1574、1547、1514、1495、1454、1433、1351、1312、1255、1232、1187、1046、995、706、406和280,峰位置以cm-1±2 cm-1测量;(3)IR光谱具有至少三个选自下列的峰:3367、3089、2246、1682、1621、1608、1574、1514、1504、1454、1428、1403、1345、1303、1248、1194、1177、1149、1109、1049、1023、1003、947、900、858、842、816、764、734、729、701、689、665、623和612,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;和(4)晶体结构中不存在水。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在6.4、8.6、10.5、11.6和15.7°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在6.4、8.6、10.5、11.6和15.7°2θ±0.2°2θ出道峰,以及在10.9、12.7、13.4、14.3、14.9和18.2°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图1的X射线粉末衍射图一致,其可以使用透射模式或反射模式测定。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
本领域已知的是,可以获得X射线粉末衍射图,其根据测量条件(例如,设备、样品制备或使用的仪器),可以具有一个或多个测量误差。特别地,通常已知的是,X射线粉末衍射图的强度可以根据测量条件和样品制备而不同。例如,X射线粉末衍射领域的技术人员能够认识到,峰的相对强度可以根据样品在试验中的定位和基于所使用的仪器的类型与设置而变化。技术人员还会认识到,反射位置可以受样品位于衍射器中的确切高度、样品的表面平整度和衍射器的零点校准的影响。由此,本领域技术人员可以理解,本文提供的衍射图数据不应视为是绝对的,并且粉末衍射图基本上与本文公开的那些粉末衍射图相同的任何结晶形式在本公开范围内。有关进一步信息,参见Jenkins和Snyder, Introduction to X- Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, 1996。
本领域还已知的是,可以获得IR和拉曼光谱,其可根据测量条件而变化。仪器、采样方式(例如,衰减全反射IR采样相对于透射IR采样)和仪器的校准可以影响峰位置和强度。本领域技术人员可以理解,本文提供的光谱不应视为是绝对的,并且光谱基本上与本文公开的那些光谱相同的任何结晶形式在本公开范围内。有关进一步信息,参见Colthup等人,Introduction to Infrared and Raman Spectroscopy, 第3版,Academic Press,1990。
相比于现有技术的非晶形的(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱,结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱I型提供了许多令人惊讶的优点,包括改进的化学稳定性和极大地降低的吸湿性。相对于本文公开的(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的游离碱的其它的新的结晶形式,I型提供了进一步的令人惊讶的优点,包括:改进的热力学稳定性、更快的溶解速率、在胃环境中改进的性能(包括:避免或降低了转变为更高pH值后从溶液中沉淀)、在哺乳动物中改进的暴露以及将药物配制为适合于患者的成品的优异的可加工性。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺富马酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺富马酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺富马酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(1)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:4.9、5.4、7.0、9.8、10.8、11.5、12.1、14.1、16.1、16.6、17.8、18.5、19.4、20.3、20.5、21.9、22.1、22.5、23.1、24.0、24.8、26.6、26.8、27.3和28.2,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;和(2)晶体结构中存在水,相对于式(1)的化学计量大致相当于倍半水合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺富马酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺富马酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在4.9、5.4、7.0、10.8和11.5°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺富马酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺富马酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图15的X射线粉末衍射图一致。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺马来酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺马来酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺马来酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(1)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:5.3、9.8、10.6、11.6、13.5、13.8、13.9、14.3、15.3、15.6、15.8、15.9、16.6、17.4、17.5、18.7、19.3、19.6、19.8、20.0、20.9、21.3、22.1、22.3、22.7、23.2、23.4、23.7、23.9、24.5、24.8、25.2、25.6、26.1、26.4、26.7、26.9、27.1、27.6、28.8、29.5、30.0、30.3、30.9、31.5、31.9、32.5、34.0和35.1,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;和(2)晶体结构中存在水,相对于式(1)的化学计量大致相当于一水合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺马来酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺马来酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在5.3、9.8、10.6、11.6和19.3°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺马来酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺马来酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图16的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺磷酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺磷酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺磷酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(1)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:4.5、6.0、7.2、10.4、12.0、12.5、13.1、14.3、15.5、17.4、18.0、18.3、18.9、19.3、20.2、20.5、20.9、21.4、21.9、22.0、22.6、22.9、23.1、23.3、24.2、24.6、25.0、25.7、26.2、26.4、26.9、27.3、27.5、29.3、30.0、30.3、30.5、30.9、31.2、31.9和35.7,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;和(2)晶体结构中存在水,相对于式(1)的化学计量大致相当于二水合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺磷酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺磷酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在4.5、6.0、10.4、12.0和14.3°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺磷酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺磷酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图17的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(1)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:4.6、5.5、7.2、9.3、10.7、10.9、11.8、14.3、14.9、16.4、17.0、17.7、19.2、19.4、19.5、20.3、21.6、22.4、23.3、23.8、24.3、24.5、24.7、25.1、25.6、26.8、27.2、27.8、28.4、28.7、29.0、29.5、30.0、30.9、31.6、32.1、32.4、33.0、33.5和33.9,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;和(2)晶体结构中存在水,相对于式(1)的化学计量大致相当于倍半水合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在4.6、5.5、10.9、11.8和14.9°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺L-酒石酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图18的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(a)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:6.1、6.6、7.2、7.9、8.3、9.7、10.8、11.1、12.2、13.5、14.1、14.9、15.9、16.6、17.5、17.9、18.3、18.9、19.5、20.3、21.5、21.9、22.7、23.8、24.4、24.8、26.1、26.3、27.2、27.4、27.9和29.3,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;(b)拉曼光谱具有至少三个选自下列的峰:3068、2921、2237、1682、1612、1551、1505、1436、1332、1313、1241、1188、993和712,峰位置以cm-1±2 cm-1测量;(c)IR光谱具有至少三个选自下列的峰:3396、2234、1673、1606、1537、1428、1304、1264、1200、1092、1008、893、866、773、735和693,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;和(d)晶体结构中存在水,浓度为大约0重量%至8重量%。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(a)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:6.1、6.4、7.2、7.9、8.2、9.6、10.9、12.0、13.4、13.8、14.0、14.9、15.5、15.9、16.4、17.3、17.5、18.2、18.6、19.3、20.1、20.4、21.4、21.6、22.6、23.2、23.7、24.3、26.0、27.0、27.3、27.8和29.2,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;(b)拉曼光谱具有至少三个选自下列的峰:3055、2920、2237、1685、1612、1549、1504、1436、1333、1313、1286、1240、1187、993和712,峰位置以cm-1±2 cm-1测量;(c)IR光谱具有至少三个选自下列的峰:3403、2960、2872、2233、1678、1608、1582、1538、1434、1403、1352、1302、1253、1201、1094、1055、1010、967、895、813、772、750、735、693和612,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;和(d)晶体结构中存在水,浓度为大约0重量%至大约8重量%。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在6.1、7.2、9.7、11.1和12.2°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图19的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在6.1、7.2、9.6、10.9和12.0°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺柠檬酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图20的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺龙胆酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺龙胆酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺龙胆酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(a)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:4.6、8.2、9.0、9.7、11.8、12.9、13.8、14.5、15.5、16.6、16.8、18.4、19.6、20.5、21.1、24.1、24.5、25.5、25.8、26.0、26.6、26.9、27.4和29.8,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;(b)拉曼光谱具有至少三个选自下列的峰:3057、2919、2223、1681、1613、1576、1552、1518、1437、1333、1312、1228、1192、1156、990、716、485和257,峰位置以cm-1±2 cm-1测量;(c)IR光谱具有至少三个选自下列的峰:2957、1682、1668、1602、1574、1523、1504、1481、1429、1377、1346、1302、1274、1228、1157、1092、1010、939、896、865、826、810、778、748、734、686、660和617,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;和(d)晶体结构中存在水,相对于式(1)的化学计量大致相当于一水合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺龙胆酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺龙胆酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在4.6、9.0、12.9、13.8和19.6°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺龙胆酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺龙胆酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图21的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(a)X射线粉末衍射图具有选自下列的峰:5.5、5.8、7.4、9.3、11.0、11.5、12.7、15.2、16.5、17.3、18.5、18.7、19.1、19.7、20.2、20.8、22.0、22.33、23.32、23.6、24.8、27.4、28.6、29.3、29.6、31.2、33.1和其任何组合,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;(b)拉曼光谱具有选自下列的峰:3073、2992、2950、2922、2247、1671、1612、1584、1552、1504、1469、1440、1336、1311、1273、1235、1191、1162、1095、1012、897、718、633、409、370、263和其任何组合,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;(c)IR光谱具有选自下列的峰:3419、2249、1670、1615、1544、1503、1438、1391、1334、1304、1262、1195、1151、1126、1093、1013、894、877、823、783、765、738、652和其任何组合,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;和(d)晶体结构中存在水,浓度为大约0重量%至大约9重量%。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在5.5、5.8、9.3、11.5和12.7°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图22的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺硫酸盐的组合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺硫酸盐的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺硫酸盐的特征在于下列特征中的至少一个特征∶(a)X射线粉末衍射图具有至少五个选自下列的峰:4.6、5.0、8.0、9.0、9.8、12.0、12.7、13.2、14.6、15.0、15.6、16.2、17.5、18.0、19.8、20.2、21.9、23.8、24.4、24.9、25.7、26.0、27.2、29.5、30.4、31.6和32.5,峰位置以°2θ±0.2°2θ测量;(b)拉曼光谱具有至少三个选自下列的峰:3115、2977、2926、2224、1675、1611、1537、1498、1449、1409、1361、1327、1310、1288、1243、1198、1155、1042、1009、978、948、906、849、771、713、652、632、464、370和254,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;(c)IR光谱具有至少三个选自下列的峰:3430、3101、3029、2225、1667、1633、1615、1598、1563、1557、1508、1428、1350、1328、1308、1276、1225、1088、1036、1018、925、891、848、816、783、736、723、694和612,峰位置以cm-1±4 cm-1测量;和(d)晶体结构中存在水,浓度为大约2.5重量%至大约12.5重量%。在一个实施方案中,本发明提供了包含结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图包括在4.6、9.0、9.8、17.5和18.0°2θ±0.2°2θ处的峰。在一个实施方案中,本发明提供了含有结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的组合物,其中,所述结晶(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺草酸盐A型的特征在于:X射线粉末衍射图基本上与图23的X射线粉末衍射图一致。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以透射模式测定的。在一个实施方案中,任何上述实施方案的X射线粉末衍射图是以反射模式测定的。
药物组合物
在一个实施方案中,本发明提供了包含式(1)的BTK抑制剂的游离碱的结晶形式的药物组合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含式(1)的游离碱的结晶溶剂化物的药物组合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含式(1)的BTK抑制剂的游离碱的结晶水合物的药物组合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含式(1)的结晶盐的药物组合物。在一个实施方案中,本发明提供了包含I型式(1)的游离碱的药物组合物。
典型地配制所述药物组合物以提供治疗有效量的固体形式的式(1)的BTK抑制剂,或其可药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物作为活性成分。在需要的情况下,所述药物组合物含有其可药用盐以及一或多种可药用赋形剂、载体,包括惰性固体稀释剂和填料、稀释剂、渗透促进剂、增溶剂或佐剂。所述药物组合物还可以含有本文所描述的酸化剂,其用于降低或克服降酸剂对于式(1)的BTK抑制剂的暴露的影响。
在一些实施方案中,相对于药物组合物的总质量或体积,本发明的药物组合物中提供固体形式的式(1)的BTK抑制剂的浓度独立地低于,例如,100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%或0.001% w/w、w/v或v/v。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,相对于药物组合物的总质量或体积,本发明的药物组合物中提供的固体形式的式(1)的BTK抑制剂的浓度独立地大于90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25% 19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25%17%、16.75%、16.50%、16.25% 16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25%14%、13.75%、13.50%、13.25% 13%、12.75%、12.50%、12.25% 12%、11.75%、11.50%、11.25%11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25% 9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25% 7%、6.75%、6.50%、6.25% 6%、5.75%、5.50%、5.25% 5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%或0.001% w/w、w/v或v/v。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,相对于药物组合物的总质量或体积,本发明的固体形式的式(1)的BTK抑制剂的浓度独立地为大约0.0001%至大约50%、大约0.001%至大约40%、大约0.01%至大约30%、大约0.02%至大约29%、大约0.03%至大约28%、大约0.04%至大约27%、大约0.05%至大约26%、大约0.06%至大约25%、大约0.07%至大约24%、大约0.08%至大约23%、大约0.09%至大约22%、大约0.1%至大约21%、大约0.2%至大约20%、大约0.3%至大约19%、大约0.4%至大约18%、大约0.5%至大约17%、大约0.6%至大约16%、大约0.7%至大约15%、大约0.8%至大约14%、大约0.9%至大约12%或大约1%至大约10% w/w、w/v或v/v。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,相对于药物组合物的总质量或体积,本发明的固体形式的式(1)的BTK抑制剂的浓度独立地是大约0.001%至大约10%、大约0.01%至大约5%、大约0.02%至大约4.5%、大约0.03%至大约4%、大约0.04%至大约3.5%、大约0.05%至大约3%、大约0.06%至大约2.5%、大约0.07%至大约2%、大约0.08%至大约1.5%、大约0.09%至大约1%、大约0.1%至大约0.9% w/w、w/v或v/v。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,本发明的固体形式的式(1)的BTK抑制剂的数量独立地等于或低于3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,本发明的固体形式的式(1)的BTK抑制剂的数量独立地大于0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5或3 g。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
每种固体形式的根据本发明的式(1)的BTK抑制剂的在宽的剂量范围内是有效的。例如,在成年人的治疗中,剂量独立地是每天0.01至1000 mg、每天0.5至100 mg、每天1至50mg、每天2至40 mg、每天5至25 mg,这些是可以使用的剂量的实例。确切剂量取决于给药途径、给药化合物的形式、待治疗的对象的性别和年龄、待治疗的对象的体重以及主治医师的偏爱和经验。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在选择的实施方案中,本发明提供了用于口服给药的药物组合物,其包含式(1)的BTK抑制剂和适合于口服给药的药物赋形剂。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在选择的实施方案中,本发明提供了用于口服给药的固体药物组合物,其包含:(i)有效量的式(1)的BTK抑制剂,以及(ii)适合于口服给药的药物赋形剂。在选择的实施方案中,所述组合物进一步包含:(iii)有效量的其它活性药物成分。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在选择的实施方案中,所述药物组合物可以是适合于口服给药的液体药物组合物。适合于口服给药的本发明的药物组合物可以是离散剂型,例如,胶囊剂、小药囊(sachets)或片剂,或液体或气雾剂喷雾,其各自含有预定量的粉末或颗粒形式的活性成分,在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂,水包油乳剂或油包水乳剂。本发明的药物组合物还包含重组粉剂、口服粉剂、瓶(例如,瓶中的粉剂或液体)、口腔溶解膜剂、锭剂、糊剂、管、树胶和包装。这样的剂型可以通过任何药学方法制备,但所有的方法包括将一种或多种活性成分与构成一或多种必要成分的载体组合的步骤。通常,如下制备所述组合物:将一种或多种活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀密切共混,而后,如果需要的话,将产物成型为所需外观。例如,可以通过任选与一或多种附加成分一起压制或模制来制备片剂。压制片剂可以如下制备:在合适的机器中,压制自由流动形式,例如,粉末或颗粒的活性成分,其任选与赋形剂,例如但不限于:粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以如下制备:在合适的机器中,将潮湿的粉末化合物与惰性液体稀释剂的混合物一起模制。
由于水可以促进一些化合物的降解,所以本发明进一步包括无水药物组合物和剂型。例如,为了测定例如,制剂随时间的贮存期限或稳定性的特征,在药物领域中可以加入水(例如,5%)作为模拟长期储存的方法。可以使用无水或含低水分的成分和低水分或低湿度的条件制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果在生产、包装和/或储存期间预计会显著接触水分和/或湿气,可以制备无水的含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型。可以制备和储存无水药物组合物以保持它的无水性质。相应地,可以使用已知防止暴露于水的材料,包装无水组合物,使得它们可以包含在合适的配方试剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于:密封箔膜、塑料,等等,单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
根据常规的药物混配技术,每种固体形式的式(1)的BTK抑制剂可以与药物在密切共混物中组合。根据期望给药的制剂的形式,载体可以是多种形式。在制备口服剂型的组合物时,可以使用任何常规药物介质作为载体,例如,在口服液体制剂(例如,混悬剂、溶液剂和酏剂)或气雾剂的情况下,可以使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂,等等;或在口服固体制剂的情况下可以使用载体,例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、助流剂、粘结剂和崩解剂,在一些实施方案中,没有使用乳糖。例如,对于固体口服制剂来说,合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果需要的话,可以通过标准水性或非水性技术将片剂包衣。
适合在药物组合物和剂型中使用的粘结剂包括但不限于:玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶,例如,阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末黄芪胶、瓜尔胶、纤维素和它的衍生物(例如,乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和其混合物。
用于本文公开的药物组合物和剂型的合适的填料的实例包括但不限于:滑石、碳酸钙、(例如,颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉和其混合物。
在本发明的组合物中可以使用崩解剂以提供暴露于水性环境时崩解的片剂。崩解剂太多可以产生在瓶中崩解的片剂。崩解剂太少则不足以出现崩解,由此改变活性成分从剂型中释放的速度和程度。由此,既不太少也不太多(不利地改变一种或多种活性成分的释放)的足够量的崩解剂可以用于形成本文公开的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可以基于制剂的类型和给药模式而变化,并且本领域普通技术人员可以容易地确定。可以在药物组合物中使用大约0.5至大约15重量百分数的崩解剂,或大约1至大约5重量百分数的崩解剂。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于:琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚克利林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶(algins)、其它纤维素、树胶或其混合物。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于:硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、丙三醇、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、硬脂富马酸钠、月桂基磺酸钠、滑石、氢化植物油(例如,花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。额外的润滑剂包括,例如,syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶、硅酸化的微晶纤维素或其混合物。可以以低于药物组合物的大约1重量百分数的量任选加入润滑剂。
当期望水性混悬剂和/或酏剂用于口服给药时,其中的主要活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、色素或染料,且倘若如此,乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂,例如,水、乙醇、丙二醇、丙三醇和其各种组合来组合。
片剂可以是无包衣片剂,或可以通过已知的技术包衣,以便在胃肠道中延迟崩解和吸收,并由此提供长时间的持续作用。例如,可以使用时间延迟材料,例如,单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以以硬明胶胶囊形式提供口服制剂,其中,将活性成分与惰性固体稀释剂(例如,碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合,或以软明胶胶囊形式提供,其中,将活性成分与水或油介质(例如,花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于:亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂和其混合物。也就是说,可以使用亲水性表面活性剂的混合物,可以使用亲脂性表面活性剂的混合物,或可以使用至少一种亲水性的表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
用于表征非离子型两性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡值(“HLB”值)。合适的亲水性表面活性剂通常可以具有至少10的HLB值,而合适的亲脂性表面活性剂通常可以具有大约10或低于大约10的HLB值。具有较低HLB值的表面活性剂更具亲脂性或疏水性,并且在油中的溶解度更大,而具有较高HLB值的表面活性剂更具亲水性,并且在水溶液中的溶解度更大。通常认为亲水性表面活性剂是HLB值大于大约10的化合物,以及HLB值通常不适用的阴离子型、阳离子型或两性离子化合物。类似地,亲脂性(即,疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于大约10的化合物。然而,表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于实现工业配制、药物和化妆品乳液的粗略的指导。
亲水性表面活性剂可以是离子或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于:烷基铵盐;梭链孢盐;氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物;氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物;卵磷脂和氢化卵磷脂;溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂;磷脂和它们的衍生物;溶血磷脂和它们的衍生物;肉毒碱脂肪酸酯盐;烷基硫酸酯的盐;脂肪酸盐;多库酯钠;acylactylates;单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯;琥珀酰化的单和二甘油酯;单和二甘油酯的柠檬酸酯;和其混合物。
在上述组内,离子型表面活性剂包括,例如∶卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和它们的衍生物;肉毒碱脂肪酸酯盐;烷基硫酸酯的盐;脂肪酸盐;多库酯钠;acylactylates;单和二甘油酯的单和二乙酰化的酒石酸盐;琥珀酰化的单和二甘油酯;单和二甘油酯的柠檬酸盐;和其混合物。
离子型表面活性剂可以是下列的离子化形式:卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸盐(stearoyl 2-lactylates)、硬脂酰乳酸盐、琥珀酸单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰的酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基(teracecyl)硫酸酯、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱以及其盐和混合物。
亲水性的非离子型表面活性剂可以包括但不限于:烷基葡糖苷;烷基麦芽糖苷;烷基硫葡糖苷;月桂基聚乙二醇甘油酯;聚氧化烯烷基醚,例如,聚乙二醇烷基醚;聚氧化烯烷基酚,例如,聚乙二醇烷基酚;聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯,例如,聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯;聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯;脂肪酸聚甘油酯;聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯,例如,聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯;多元醇与至少一种下列成员的亲水性的酯交换产物:甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇;聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物;聚氧乙基化的维生素和它们的衍生物;聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物;和其混合物;聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与至少一种下列成员的亲水性的酯交换产物:甘油三酯、植物油和氢化植物油。多元醇可以是丙三醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
其它亲水性的非离子型表面活性剂包括但不限于:PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-30甘油基油酸酯、PEG-30甘油基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-40棕榈坚果油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆甾醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨糖醇单油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆甾醇、聚甘油基-10-油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂性的表面活性剂包括,例如∶脂肪醇、丙三醇脂肪酸酯、乙酰化的丙三醇脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚氧乙基化的甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、单和二甘油酯的乳酸衍生物和多元醇与至少一种下列成员的疏水性的酯交换产物:甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇、油溶的维生素/维生素衍生物,以及其混合物。在这些当中,优选的亲脂性的表面活性剂包括:丙三醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和其混合物,或是多元醇与至少一种下列成员的疏水性的酯交换产物:由植物油、氢化植物油和甘油三酯。
在一个实施方案中,为了保证本发明化合物的良好的增溶和/或溶解,并且使本发明化合物的沉淀最小化,所述组合物可以包含增溶剂。这对于非口服使用的组合物,例如,用于注射的组合物是尤其重要的。为了提高亲水性的药物和/或其它组分(例如,表面活性剂)的溶解度,或使所述组合物保持为稳定或均匀溶液或分散体,也可以加入增溶剂。
合适的增溶剂的实例包括但不限于下列∶醇和多元醇,例如,乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其异构体、丙三醇、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素及其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物;平均分子量为大约200至大约6000的聚乙二醇的醚,例如,四氢糠醇PEG醚(三缩四乙二醇(glycofurol))或甲氧基PEG;酰胺及其它含氮化合物,例如,2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、 Ɛ-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮;酯,例如,丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸脂、丙二醇二乙酸酯、Ɛ-己内酯和其异构体、δ-戊内酯和其异构体、β-丁内酯和其异构体;及本领域已知的其它增溶剂,例如,二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇-单乙醚和水。
也可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于:三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、三缩四乙二醇、二乙二醇单乙基醚、丙二醇和二甲基异山梨醇。尤其优选的增溶剂包括山梨糖醇、丙三醇、三醋精、乙醇、PEG-400、三缩四乙二醇和丙二醇。
对于所包含的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可以限于生物可接受的量,其可以由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下,包含远远超过生物可接受的量的量的增溶剂可能是有利的,例如,使药物浓度最大化,在给患者提供所述组合物之前,使用传统技术,例如,蒸馏或蒸发,除去过量的增溶剂。由此,如果存在增溶剂的话,基于药物及其它赋形剂的总重量,增溶剂的重量比可以是10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或高达大约200重量%。如果需要的话,也可以使用非常少量的增溶剂,例如,5%、2%、1%或更少。典型地,增溶剂可以以大约1重量%至大约100重量%,更典型地是大约5重量%至大约25重量%的量存在。
所述组合物可以进一步包含一或多种可药用添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于:防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifiers)、香料、着色剂、添味剂、遮光剂、悬浮剂、粘结剂、填料、增塑剂、润滑剂和其混合物。
另外,为了便于加工、提高稳定性或其它原因,可以将酸或碱并入所述药物组合物中。可药用碱的实例包括:氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成单方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS),等等。还合适的碱是下列可药用酸的盐,例如,乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗环血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸,等等。还可以使用多质子酸的盐,例如,磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时,阳离子可以是任何适当的和可药用阳离子,例如,铵、碱金属和碱土金属。实例可以包括但不限于:钠、钾、锂、镁、钙和铵。
合适的酸是可药用有机或无机酸。合适的无机酸的实例包括:盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸,等等。合适的有机酸的实例包括:乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗环血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸。
剂量和给药方案
所给药的固体形式的式(1)的BTK抑制剂或I型式(1)的游离碱的量将取决于所治疗的哺乳动物、疾病或病症的严重程度、给药速率、所述化合物的分配(disposition)和处方医生的判断。然而,在单剂量或分剂量形式中,有效剂量在大约0.001至大约100 mg/kg体重/天的范围内,例如,大约1至大约35 mg/kg/天。对于70 kg的人,剂量为大约0.05至7 g/天,例如,大约0.05至大约2.5 g/天。在一些情况下,低于上述范围的下限的剂量水平可能是更适当的,而在其它情况下,在不会引起任何有害的副作用的情况下,可以使用更大的剂量,例如,将这样的较大的剂量分为几个小剂量用于全天给药。
在选择的实施方案中,给予单剂量的固体形式的式(1)的BTK抑制剂。通常,为了快速引入活性药物成分,通过注射,例如,静脉注射进行这样的给药。然而,视情况而定,可以使用其它途径。单剂量的固体形式的式(1)的BTK抑制剂还可以用于治疗急性病症。
在选择的实施方案中,给予多剂量的固体形式的式(1)的BTK抑制剂。给药可以大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可以为大约每月一次、每两周一次、一周一次或每隔一天一次。在其它实施方案中,大约每天一次至大约每天6次给药固体形式的式(1)的BTK抑制剂。在另一个实施方案中,给予固体形式的式(1)的BTK抑制剂持续小于大约7天。在又一个实施方案中,给药持续大于大约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在一些情况下,只要需要,就保持连续给药。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
只要需要,可以持续给予本发明的活性药物成分。在选择的实施方案中,给药固体形式的式(1)的BTK抑制剂大于1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些实施方案中,给药固体形式的式(1)的BTK抑制剂少于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在选择的实施方案中,在持续进行的基础上,长期给药固体形式的式(1)的BTK抑制剂,例如,为了治疗慢性病的效果。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的有效剂量为大约1 mg至大约500 mg、大约10 mg至大约300 mg、大约20 mg至大约250 mg、大约25 mg至大约200 mg、大约10 mg至大约200 mg、大约20 mg至大约150 mg、大约30 mg至大约120 mg、大约10 mg至大约90 mg、大约20 mg至大约80 mg、大约30 mg至大约70 mg、大约40 mg至大约60 mg、大约45mg至大约55 mg、大约48 mg至大约52 mg、大约50 mg至大约150 mg、大约60 mg至大约140mg、大约70 mg至大约130 mg、大约80 mg至大约120 mg、大约90 mg至大约110 mg、大约95mg至大约105 mg、大约150 mg至大约250 mg、大约160 mg至大约240 mg、大约170 mg至大约230 mg、大约180 mg至大约220 mg、大约190 mg至大约210 mg、大约195 mg至大约205 mg或大约198至大约202 mg。在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的有效剂量为大约25 mg、大约50 mg、大约75 mg、大约100 mg、大约125 mg、大约150 mg、大约175 mg、大约200 mg、大约225 mg、大约250 mg、大约275 mg、大约300 mg、大约325 mg、大约350 mg、大约375 mg、大约400 mg、大约425 mg、大约450 mg、大约475 mg或大约500 mg。在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的有效剂量为25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425mg、450 mg、475 mg或500 mg。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的有效剂量为大约0.01 mg/kg至大约4.3 mg/kg、大约0.15 mg/kg至大约3.6 mg/kg、大约0.3 mg/kg至大约3.2 mg/kg、大约0.35 mg/kg至大约2.85 mg/kg、大约0.15 mg/kg至大约2.85 mg/kg、大约0.3 mg至大约2.15 mg/kg、大约0.45 mg/kg至大约1.7 mg/kg、大约0.15 mg/kg至大约1.3 mg/kg、大约0.3 mg/kg至大约1.15 mg/kg、大约0.45 mg/kg至大约1 mg/kg、大约0.55 mg/kg至大约0.85 mg/kg、大约0.65 mg/kg至大约0.8 mg/kg、大约0.7 mg/kg至大约0.75 mg/kg、大约0.7 mg/kg至大约2.15 mg/kg、大约0.85 mg/kg至大约2 mg/kg、大约1 mg/kg至大约1.85mg/kg、大约1.15 mg/kg至大约1.7 mg/kg、大约1.3 mg/kg mg至大约1.6 mg/kg、大约1.35mg/kg至大约1.5 mg/kg、大约2.15 mg/kg至大约3.6 mg/kg、大约2.3 mg/kg至大约3.4 mg/kg、大约2.4 mg/kg至大约3.3 mg/kg、大约2.6 mg/kg至大约3.15 mg/kg、大约2.7 mg/kg至大约3 mg/kg、大约2.8 mg/kg至大约3 mg/kg或大约2.85 mg/kg至大约2.95 mg/kg。在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的有效剂量为大约0.35 mg/kg、大约0.7 mg/kg、大约1 mg/kg、大约1.4 mg/kg、大约1.8 mg/kg、大约2.1 mg/kg、大约2.5 mg/kg、大约2.85 mg/kg、大约3.2 mg/kg或大约3.6 mg/kg。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的给药剂量是10至400 mg,每天一次(QD),包括剂量5 mg、10 mg、12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg和500 mg,每天一次(QD)。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的给药剂量为10至400 mgBID,包括剂量5 mg、10 mg、12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg和500 mg BID。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,固体形式的式(1)的BTK抑制剂的给药剂量为10至400 mgTID,包括剂量5 mg、10 mg、12.5 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg和500 mg TID。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
可以通过具有类似效用的活性药物成分的任何可接受的给药模式以单剂量或多剂量给药有效量的固体形式的式(1)的BTK抑制剂,包括直肠、颊含、鼻内和经皮途径,动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂给药。
克服降酸剂的影响的药物组合物
本文所描述的组合物和方法可用于克服降酸剂的影响。降酸剂可以极大地限制弱酸性药物(例如,式(1)游离碱)在哺乳动物中的暴露。Smelick等人,Mol. Pharmaceutics 2013,10, 4055-4062。降酸剂包括:质子泵抑制剂,例如,奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑(Dexlansoprazole)、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑(ilaprazole);H2受体拮抗剂,例如,西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁;以及抗酸剂,例如,碳酸氢盐、碳酸盐和铝、钙、镁、钾和钠的氢氧化物,以及抗酸剂与靶向胃液分泌机理的药剂的混合物。在治疗患有癌症、炎性疾病、免疫疾病和自身免疫疾病的患者中,由于通常共同给予这些患者降酸剂(由于胃刺激,其通常伴随他们的病症),所以,克服降酸剂的影响是重要的问题。在北美和西欧,降酸剂是最普通的处方药物。最近批准的口腔癌治疗药物具有pH依赖性溶解度,并由此与降酸剂具有潜在的药物-药物相互作用。在癌症患者中,据估计,所有患者当中的20-33%正在使用一种形式的降酸剂。尤其是癌症患者,例如,胰腺癌或胃肠癌患者,高达60-80%的患者使用降酸剂。Smelick等人,Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。
在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和酸化剂。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂,以及选自下列的酸化剂:富马酸、酒石酸、抗环血酸、藻酸、藻酸钠、藻酸钾和Carbopol 971P(聚羧乙烯)。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂,以及选自下列的酸化剂:富马酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、外消旋酒石酸、抗环血酸、异抗坏血酸(也称为赤藻糖酸和D-阿拉伯抗坏血酸)、藻酸、Protacid F 120 NM、Protacid AR 1112(也称为Kelacid NF)、Carbomer 941(聚丙烯酸)和Carbopol 971P(聚羧乙烯)。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。在一个实施方案中,所述酸化剂是颗粒外酸化剂。在一个实施方案中,所述酸化剂是颗粒内酸化剂。
藻酸是通过1-4个糖苷键将β-D-甘露糖醛酸(M)和α-L-古罗糖醛酸(G)连接的多糖共聚物。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和酸化剂,所述酸化剂是藻酸或其盐,其中,藻酸或其盐的M/G比选自:0.1至0.5、0.2至0.6、0.3至0.7、0.4至0.8、0.5至0.9、0.6至1.0、0.7至1.1、0.8至1.2、0.9至1.3、1.0至1.4、1.1至1.5、1.2至1.6、1.3至1.7、1.4至1.8、1.5至1.9、1.6至2.0、1.7至2.1、1.8至2.2、1.9至2.3、2.0至2.4以及2.1至2.5。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和酸化剂,所述酸化剂是藻酸或其盐,其中,藻酸或其盐的M/G比选自:小于0.5、小于1.0、小于1.5、小于2.0和小于2.5。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和酸化剂,所述酸化剂是藻酸或其盐,其中,藻酸或其盐的M/G比选自:大于0.5、大于1.0、大于1.5、大于2.0和大于2.5。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和酸化剂,所述酸化剂是藻酸或其盐,其中,藻酸或其盐的M/G比选自:0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4和2.5。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。M/G比,以及M和G基团的分数、MM和GG“二单元组(diads)”的分数、“三单元组(triads)”(例如,MGG)的分数和M和G基团的更大序列的分数可以通过本领域普通技术人员已知的方法来测定,包括核磁共振(NMR)谱(用或不用消化)和质谱。Larsen等人,Carbohydr. Res., 2003, 338, 2325-2336。
在一个实施方案中,药物组合物包含按照式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:1%至5%、5%至10%、10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%和30%至35%。在一个实施方案中,药物组合物包含按照式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:1%至5%、5%至10%、10%至15%、15%至20%、20%至25%、25%至30%和30%至35%,其中,所述酸化剂选自:富马酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、外消旋酒石酸、抗环血酸、异抗坏血酸(也称为赤藻糖酸和D-阿拉伯抗坏血酸)、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、Protacid F 120 NM、ProtacidAR 1112(也称为Kelacid NF)和Carbopol 971P(聚羧乙烯)。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:小于1%、小于5%、小于10%、小于15%、小于20%、小于25%、小于30%和小于35%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:小于1%、小于5%、小于10%、小于15%、小于20%、小于25%、小于30%和小于35%,其中,所述酸化剂选自:富马酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、外消旋酒石酸、抗环血酸、异抗坏血酸(也称为赤藻糖酸和D-阿拉伯抗坏血酸)、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、Protacid F 120 NM、Protacid AR 1112(也称为Kelacid NF)和Carbopol 971P(聚羧乙烯)。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:大于1%、大于5%、大于10%、大于15%、大于20%、大于25%、大于30%和大于35%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:大于1%、大于5%、大于10%、大于15%、大于20%、大于25%、大于30%和大于35%,其中,所述酸化剂选自:富马酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、外消旋酒石酸、抗环血酸、异抗坏血酸(也称为赤藻糖酸和D-阿拉伯抗坏血酸)、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、Protacid F 120 NM、Protacid AR 1112(也称为Kelacid NF)和Carbopol 971P(聚羧乙烯)。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:大约1%、大约2%、大约3%、大约4%、大约5%、大约6%、大约7%、大约8%、大约9%、大约10%、大约11%、大约12%、大约13%、大约14%、大约15%、大约16%、大约17%、大约18%、大约19%、大约20%、大约21%、大约22%、大约23%、大约24%、大约25%、大约26%、大约27%、大约28%、大约29%、大约30%、大约31%、大约32%、大约33%、大约34%、大约35%、大约36%、大约37%、大约38%、大约39%和大约40%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和浓度(%质量)选自下列的酸化剂:大约1%、大约2%、大约3%、大约4%、大约5%、大约6%、大约7%、大约8%、大约9%、大约10%、大约11%、大约12%、大约13%、大约14%、大约15%、大约16%、大约17%、大约18%、大约19%、大约20%、大约21%、大约22%、大约23%、大约24%、大约25%、大约26%、大约27%、大约28%、大约29%、大约30%、大约31%、大约32%、大约33%、大约34%、大约35%、大约36%、大约37%、大约38%、大约39%和大约40%,其中,所述酸化剂选自:富马酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、外消旋酒石酸、抗环血酸、异抗坏血酸(也称为赤藻糖酸和D-阿拉伯抗坏血酸)、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、Protacid F 120 NM、Protacid AR 1112(也称为Kelacid NF)和Carbopol 971P(聚羧乙烯)。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一个实施方案中,药物组合物包含按照式(1)的BTK抑制剂和颗粒外酸化剂,其中,所述颗粒外酸化剂选自:富马酸、琥珀酸、D-酒石酸、L-酒石酸、外消旋酒石酸、抗环血酸、异抗坏血酸(也称为赤藻糖酸和D-阿拉伯抗坏血酸)、藻酸、藻酸钠、藻酸钾、Protacid F120 NM、Protacid AR 1112(也称为Kelacid NF)和Carbopol 971P(聚羧乙烯)和其组合。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和颗粒外酸化剂,其中,所述颗粒外酸化剂是富马酸,其浓度为大约15重量%至大约33重量%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和颗粒外酸化剂,其中,所述颗粒外酸化剂是藻酸或其盐(例如藻酸钠或藻酸钾),其浓度为大约5重量%至大约33重量%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和颗粒外酸化剂,其中,所述颗粒外酸化剂是L-酒石酸,其浓度为大约25重量%至大约33重量%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和颗粒外酸化剂,其中,所述颗粒外酸化剂是抗环血酸,其浓度为大约20重量%至大约50重量%,以及Carbopol 971P(聚羧乙烯),其浓度为大约2.5重量%至大约10重量%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和颗粒外酸化剂,其中,所述颗粒外酸化剂是富马酸,其浓度为大约5重量%至大约15重量%,以及藻酸或其盐,其浓度为大约15重量%至大约33重量%。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和颗粒外酸化剂,其中,所述颗粒外酸化剂是L-酒石酸,其浓度为大约5重量%至大约15重量%,以及藻酸,其浓度为大约15重量%至大约33重量%。
在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和酸化剂,其中,所述酸化剂选自:富马酸、马来酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、龙胆酸、草酸和硫酸。在一个实施方案中,药物组合物包含根据式(1)的BTK抑制剂和酸化剂,其中,所述酸化剂选自:富马酸、马来酸、磷酸、L-酒石酸、柠檬酸、龙胆酸、草酸和硫酸,其中,所述酸化剂是与式(1)包含在单个晶相中的盐抗衡离子。
在一个实施方案中,为了延长式(1)对酸性微环境的暴露,除了酸化剂之外,药物组合物还包含赋形剂。在一个实施方案中,所述赋形剂是天然的、合成的或半合成起源的聚合物。聚合物可以包含酸性、阴离子型或非离子型单体、低聚物或聚合物或酸性、阴离子型和非离子型单体的混合物或共聚物。在一个方案中,赋形剂选自∶ 羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、生育酚聚氧化乙烯琥珀酸酯(D-α-生育酚聚丁二酸乙二醇酯、TPGS或维生素E TPGS)、甲基纤维素、羧甲基纤维素(comboxymethylcellulose)、羧甲基纤维素钠、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、明胶、玉米淀粉、豌豆淀粉、改性的玉米淀粉、马铃薯淀粉、改性的马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲纤维素、交聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯和聚丙二醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇和聚环氧乙烷共聚物。在合适的情况下,还可以使用上述聚合物的共聚物。共聚物可以是嵌段、支化或末端(terminal)共聚物。在一个实施方案中,所述聚合物显示出溶胀、键合或胶凝性能,其抑制药物组合物的崩解、溶解和侵蚀,从而延长溶解或提高总的溶解时间。在一个实施方案中,与单独使用酸化剂相比较,所包含的聚合物提高溶解速率和溶解程度。在一个实施方案中,溶胀、键合或胶凝性质是pH依赖性的,其中,所述聚合物在某一pH值下或在某一范围的pH下(与另一个pH相比)以不同方式溶胀、键合或胶凝。在一个实施方案中,这可以使溶解在较低pH值下比在较高pH值下降低,或反之亦然。在另一个实施方案中,这导致式I在酸性、中性或碱性pH下的溶解类似。这导致类似的血浆接触,而与胃中的pH无关。
含有一种或多种溶胀、胶凝或键合赋形剂的制剂的溶解曲线在一个或多个pH值下可以显示出零、第一或第二不同速率顺序,或在不同的pH值下具有不同的速率顺序的混合。在一个实施方案中,药物组合物通过溶解将恒定水平的药物提供到哺乳动物的胃肠道中。在吸收式(1)的情况下,这导致药物随时间的持久血浆水平、延迟tmax、降低式(1)的即刻释放制剂的当量剂量的cmax。在另一个实施方案中,这导致哺乳动物中的类似的暴露,而与胃中的pH无关。
治疗实体肿瘤癌症、血液恶性肿瘤、炎性疾病、自身免疫病症、免疫病症及其它疾病的方法
本文所描述的药物组合物可以用于治疗疾病的方法。在优选实施方案中,它们用于治疗过度增殖性病症。它们还可以用于治疗本文和下面段落所描述的其它病症。
在一些实施方案中,本发明提供了治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物治疗有效量的式(1)的结晶固体形式,或包含式(1)的结晶固体形式,包括本文所描述的式(1)的游离碱的I型的药物组合物。在优选实施方案中,哺乳动物是人。在一些实施方案中,过度增殖性病症是癌症。在优选实施方案中,癌症选自慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和Waldenström巨球蛋白血症。在优选实施方案中,癌症选自:非霍奇金氏淋巴瘤(例如,弥漫性大B细胞淋巴瘤)、急性髓细胞性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、肾癌、肾脏癌、肝脏癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、骨癌(例如,转移性骨癌)、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关的癌症(例如,淋巴瘤和卡波西氏肉瘤)、病毒引起的癌症,例如,宫颈癌(人乳头瘤病毒)、B细胞淋巴组织增生的疾病和鼻咽癌(Epstein-Barr病毒)、卡波西氏肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤(卡波西肉瘤疱疹病毒)、肝细胞癌(乙型肝炎和丙型肝炎病毒)和T细胞白血病(人类T细胞白血病病毒-1)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、Burkitt白血病、幼年型骨髓单核细胞性白血病、毛细胞白血病、霍奇金氏疾病、多发性骨髓瘤、肥大细胞白血病和肥大细胞增多症。在选择的实施方案中,所述方法涉及治疗非癌性的过度增殖性病症,例如,皮肤的良性增生(例如,牛皮癣)、再狭窄或前列腺病症(例如,良性前列腺肥大(BPH))。在一些实施方案中,过度增殖性病症是炎性、免疫或自身免疫病症。在一些实施方案中,过度增殖性病症选自:肿瘤血管生成、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、皮肤病,例如,牛皮癣、湿疹和硬皮病,糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤和黑素瘤、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、贮袋炎、椎关节炎、葡萄膜炎、Behcet疾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、结节病、川崎氏病、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、Sjögren综合征、牛皮癣性关节炎、幼年型类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、狼疮和狼疮性肾炎。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。在一个实施方案中,任何上述实施方案的方法进一步包括给予哺乳动物降酸剂的步骤。在一个实施方案中,降酸剂选自:质子泵抑制剂,例如,奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑;H2受体拮抗剂,例如,西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁;以及抗酸剂,例如,碳酸氢盐、碳酸盐和铝、钙、镁、钾和钠的氢氧化物。
在一些实施方案中,本发明提供了本文所描述的式(1)的固体形式的药物组合物,其用于治疗癌症,例如,胸腺癌、脑癌(例如,神经胶质瘤)、肺癌、鳞状上皮细胞癌、皮肤癌(例如,黑素瘤)、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔癌、口咽癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、头颈癌、肾癌、肾脏癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、卵巢癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS相关的癌症(例如,淋巴瘤和卡波西肉瘤)、病毒引起的癌症和表皮样癌。在一些实施方案中,本发明提供本文所描述的式(1)的固体形式的药物组合物,其用于治疗非癌性的过度增殖性病症,例如,皮肤的良性增生(例如,牛皮癣)、再狭窄或前列腺病症(例如,良性前列腺肥大(BPH))。在一些实施方案中,本发明提供了本文所描述的式(1)的固体形式的药物组合物,其用于治疗病症,例如,骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增殖性肿瘤、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原发性骨髓纤维化(PMF)、骨髓增生异常综合征、慢性髓细胞白血病(BCR-ABL1-阳性)、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞性白血病或肥大细胞增多症。本发明还提供了用于治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成相关的疾病的组合物,所述疾病可以表现为肿瘤血管生成、慢性炎性疾病,例如,类风湿性关节炎、炎症性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病,例如,牛皮癣、湿疹和硬皮病,糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和血管瘤。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,本发明提供了使用包含本文所描述的式(1)的固体形式的组合物来治疗实体瘤癌症的方法。在一些实施方案中,本发明提供了治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、鳞状上皮细胞癌,包括头颈癌的方法。在一个实施方案中,本发明提供了使用本文所描述的式(1)的固体形式和第二药剂的组合来治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌症、黑素瘤、肺癌、头颈癌以及结肠直肠癌的方法,所述第二药剂选自:苯达莫司汀、venetoclax、吉西他滨、白蛋白结合紫杉醇、利妥昔单抗(rituximab)、澳滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、durvalumab、avelumab和阿特朱单抗(atezolizumab)。在一个实施方案中,本发明提供了治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、头和颈癌以及结肠直肠癌的方法,所述方法使用BTK抑制剂和下列药剂的组合物:苯达莫司汀、venetoclax、吉西他滨、白蛋白结合紫杉醇、利妥昔单抗(rituximab)、澳滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、durvalumab、avelumab和阿特朱单抗(atezolizumab),其中,所述BTK抑制剂是本文所描述的式(1)的固体形式。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,本发明涉及治疗哺乳动物的炎性、免疫或自身免疫病症的方法,所述方法使用包含本文所描述的式(1)的固体形式的组合物。在选择的实施方案中,本发明还涉及使用包含本文所描述的式(1)的固体形式的组合物来治疗疾病的方法,其中,所述疾病选自:肿瘤血管生成、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病、皮肤病,例如,牛皮癣、湿疹和硬皮病,糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤和黑素瘤、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、贮袋炎、椎关节炎、葡萄膜炎、Behcets疾病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、结节病、川崎氏病、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、Sjögren综合征、牛皮癣性关节炎、幼年型类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、狼疮和狼疮性肾炎。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,本发明涉及治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法,所述方法使用包含本文所描述的式(1)的固体形式的组合物,其中,所述过度增殖性病症是B细胞血液恶性肿瘤,选自:慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、霍奇金氏淋巴瘤、B细胞急性淋巴母细胞白血病(B-ALL)、Burkitt淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血症(WM)、Burkitt淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓纤维化。在一些实施方案中,本发明涉及治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法,所述方法使用包含本文所描述的式(1)的固体形式的组合物,其中,所述过度增殖性病症选自:慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、DLBCL(包括活化的B细胞(ABC)和生发中心B细胞(GCB)亚型)、卵泡中心淋巴瘤、霍奇金氏疾病、多发性骨髓瘤、惰性非霍奇金氏淋巴瘤和成熟B细胞ALL。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的固体形式的式(1)是游离碱I型。
在一些实施方案中,过度增殖性病症是CLL的亚型。已经表征了CLL的许多亚型。CLL通常使用免疫球蛋白重链变量域(IgVH)在白血病的细胞中的突变状态来分类。R. N.Damle等人,Blood 1999, 94, 1840-47; T. J. Hamblin等人,Blood 1999, 94, 1848-54。与没有IgVH突变的患者相比,具有IgVH突变的患者通常生存时间更长。ZAP70表达(阳性或阴性)也用于表征CLL。L. Z. Rassenti等人,N. Engl. J. Med. 2004, 351, 893-901。ZAP-70在CpG3上的甲基化也用于表征CLL,例如,通过焦磷酸测序(pyrosequencing)。R.Claus等人,J. Clin. Oncol. 2012, 30, 2483-91; J. A. Woyach等人,Blood 2014,123, 1810-17。CLL还通过疾病在Binet或Rai标准下的阶段来分类。J. L. Binet等人,Cancer 1977, 40, 855-64; K. R. Rai, T. Han, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1990, 4, 447-56。其它常规突变,例如,11q缺失、13q缺失和17p缺失,可以使用公知的技术,例如,荧光原位杂交(FISH)来评价。在一个实施方案中,本发明涉及治疗人类的CLL的方法,其中,CLL选自:IgVH突变阴性CLL、ZAP-70阳性CLL、ZAP-70在CpG3上甲基化的CLL、CD38阳性CLL、特征在于17p13.1(17p)缺失的慢性淋巴细胞白血病和特征在于11q22.3(11q)缺失的CLL。
在一些实施方案中,过度增殖性病症是CLL,其中,CLL已经进行了Richter转化。评价Richter转化,也称为Richter's综合征的方法,描述在Jain和O'Brien,Oncology,2012,26,1146-52中。Richter转化是在5-10%的患者中观察到的CLL的亚型。它涉及由CLL形成侵害性的淋巴瘤,并且通常预后很差。
在一些实施方案中,患者的过度增殖性病症是CLL或SLL,其中,所述患者对淋巴细胞增多敏感。在一个实施方案中,本发明涉及治疗患者的CLL或SLL的方法,其中,所述患者显示出由选自病毒感染、细菌感染、原生动物感染或脾切除后的状态的病症所引起的淋巴细胞增多。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的病毒感染选自传染性单核细胞增多症、肝炎和巨细胞病毒。在一个实施方案中,任何上述实施方案中的细菌感染选自百日咳、结核和波状热。
实施例
实施例1. I型(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(游离碱)无水结晶
实施例1.1. 制备I型无水结晶
使用非晶形(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺作为原料,进行结晶研究。通过PXRD确定该批次的非晶形特征。对于冷却结晶实验,将25 mg非晶形的式(1)溶解于300µL溶剂中,以5℃/小时的速率加热到60℃,在此温度下保持1小时,而后以相同速率冷却至5℃。对于成浆实验,在20℃下,将25 mg非晶形式(1)悬浮在150µL溶剂中,保持3天。分离所有的固体用于PXRD分析。当获得澄清溶液时,在真空(200 mbar)下蒸发溶剂。结果总结在表1中。
结果表明,当获得固体时,从大多数溶剂中获得非晶形式的式(1),I型很难结晶,但可以由非常有限的溶剂组来制备,尤其是某些与正庚烷的混合物(例如,与丙酮)。I型还可以从乙醇中以更大规模,包括以60 g规模结晶或重结晶。
通过将反溶剂逐滴加入到式(1)在表2所示的溶剂中的澄清溶液中,直到结晶为止,由此进行反溶剂加入实验。结果再次突出了制备结晶式(1)的困难。
表2. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的反溶剂加入实验的结果
样品 溶剂 类型 反溶剂 外观1 PXRD
76 甲醇 反溶剂 FFP 非晶形
77 乙醇 反溶剂 FFP 非晶形
78 2-丙醇 反溶剂 没有固体 -
79 N,N- 反溶剂 FFP 非晶形
80 丙酮 反溶剂 庚烷 粘性固体 非晶形
81 2-丁酮 反溶剂 庚烷 粘性固体 非晶形
82 环己酮 反溶剂 庚烷 FFP 非晶形
83 二甲亚砜 反溶剂 FFP+粘性固体 非晶形
84 氯苯 反溶剂 庚烷 FFP+粘性固体 非晶形
85 二氯甲烷 反溶剂 庚烷 FFP 非晶形
1. FFP是指自由流动粉末。
实施例1.2. I型无水结晶的物理表征
使用各种技术,包括∶透射PXRD(图1)、拉曼(图2)和红外光谱(图3)、I型溶解之后的溶液状态的NMR谱、TG-FTIR、差示扫描量热(DSC)、半定量的溶解度试验和动态蒸气吸附(DVS;也称为重力蒸气吸附或GVS),对通过在甲醇的存在下,从丙酮结晶产生的式(1)的游离碱I型(本文称为样品PP502-P1)进行表征。
使用配备有Mythen1K检测器和Cu-Kα1辐射源的Stoe Stadi P高精度双圆测角仪,获得I型的透射PXRD图,所述仪器在下列标准测定条件下操作∶管电压:40 kV,管电流:40mA;弧形Ge单色仪;步长:0.02°2θ;脉冲时间(step time):48秒,扫描范围:1.5-50.5°2θ;检测器模式包括在1°2θ检测器步长下的步进扫描。如下制备样品:将10至20mg材料放置在Stoe透射样品架上的两个醋酸酯薄膜之间,所述样品架在测定期间旋转。使用Stoe Stadi衍射器的测定以透射(Debye-Scherrer)模式进行。该仪器还可以以反射(Bragg-Brentano)模式操作。
图1显示了使用透射几何结构测定的I型的PXRD图。在图1的PXRD图中确认了下列峰∶6.4、8.7、10.5、11.0、11.4、11.6、12.8、13.5、14.3、14.9、15.1、15.5、15.7、16.1、17.3、18.2、19.1、19.2、19.5、19.8、20.6、20.8、21.2、21.4、21.6、22.0、22.2、22.3、22.6、22.8、23.3、23.7、24.9、25.2、25.4、25.8、26.1、26.5、26.8、27.0、27.1、27.7、28.7、29.2、29.9、30.5、31.7、32.0、32.6、33.1、33.2、33.5、34.5和35.1°2θ±0.2°2θ。I型显示了下列特定峰(相对于其它形式):6.4、8.6、10.5、11.6和15.7°2θ±0.2°2θ,并且显示了下列进一步的特定峰(相对于其它形式):10.9、12.7、13.4、14.3、14.9和18.2°2θ±0.2°2θ。I型(样品PP502-P1)的图1的PXRD图以及偏振光学显微图像所观察到的双折射表明无水的式(1)I型是结晶。
也可以使用第二个仪器,配备有LynxEye检测器,并在Bragg-Brentano反射几何模式下操作的Bruker D8 Advance粉末X射线衍射仪进行反射PXRD测定。2θ值通常精确到±0.2°的误差范围之内。除了施加轻微压力以获得平坦表面以外,通常不用任何特殊处理制备样品。除非另作说明,在裸露的状态下测定样品。操作条件包括:40 kV的管电压和40 mA的电流。可变发散狭缝与3°窗口一起使用。步长是0.02°2θ,脉冲时间是37秒。在测定期间,在0.5 rps下旋转样品。当校正时,可以将I型的反射模式PXRD图与I型的透射模式PXRD图相比较,不过,本领域技术人员可以理解,如本文所述,衍射图可以变化,特别是峰强度。
测定式(1)的I型的反射PXRD图,并且在反射PXRD图中确认了下列峰∶6.36、8.60、10.50、10.90、11.32、11.57、12.73、13.4、14.27、14.86、15.08、15.66、16.09、17.28、18.17、19.15、19.39、19.76、20.70、21.10、21.36、21.56、21.94、22.59、23.3、23.63、24.87、25.19、25.37、25.72、26.05、26.42、26.77、26.93、27.68、28.62、29.11、29.42、30.14、30.49、31.69、31.90、32.22、32.57、33.05、33.39、34.45、35.87、36.09、36.80、37.42、38.08、38.86和39.54°2θ±0.20°2θ。
使用配备有液氮冷却的锗检测器和近IR Nd:YAG激光器在1064 nm下操作的功率设定为100 mW的Bruker RFS 100 FT-拉曼分光光度计,获得I型的傅里叶变换(FT)拉曼光谱。光谱是收集的64次扫描的结果,分辨率:2 cm-1,范围在3500和50 cm-1之间。I型的FT-拉曼光谱示于图2中,并且显示出下列峰:1680、1620、1609、1574、1547、1514、1495、1454、1433、1351、1312、1255、1232、1187、1046、995、706、406、和280(拉曼位移,cm-1±2 cm-1)。
使用IR光谱仪获得I型(样品PP502-P1)的IR光谱。使用衰减全反射(ATR)采样和Perkin Elmer BXII IR光谱仪,分辨率为2个波数(cm-1),通过记录32次扫描,获得光谱。对于本文给出的光谱,使用Bruker的OPUS 7.0软件,将透射模式下的原始光谱转变为吸收模式并生成峰的图。图3图示说明了I型的IR光谱。观察到I型的下列特征峰:3367、3089、2246、1682、1621、1608、1574、1514、1504、1454、1428、1403、1345、1303、1248、1194、1177、1149、1109、1049、1023、1003、947、900、858、842、816、764、734、729、701、689、665、623和612(IR频率,cm-1±4 cm-1)。
在氘化二甲亚砜(d6-DMSO)中记录的I型的1H NMR谱证明了存在于这种无水结晶中的(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的分子结构。
使用与Bruker FTIR光谱仪(仪器型号:Vector 22)连接的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209,进行TGA和TG FTIR分析。在引入样品之前,称出具有针孔的样品盘的皮重,而后,在恒定的氮气流下,以10℃/分钟的升温速率,加热到350℃。I型样品的TG-FTIR分析表明,加热至250℃时,质量损失大约0.8%。TG-FTIR光谱表明,达到250℃时所观察到的质量损失基本上可归因于丙酮溶剂,由于在高于200℃出现质量损失,所以,I型粉末看起来强烈地保持丙酮溶剂。高于250℃时的重量损失主要归因于分解。
用Perkin Elmer DSC-7或TA Instruments Q2000仪器进行DSC。在密闭的金样品盘中制备样品,升温度速率为10℃/分钟或20℃/分钟,直到大约250℃。在大约200℃时开始熔融,在大约214.7℃时观察到峰,熔融吸热的热流为大约16 mW(81.9 J/g);然而,熔融与热分解同时发生,由此估算熔化焓。然而,在TGA分析中所观察到的质量损失的温度范围说明,为了释放剩余溶剂,I型必须熔融。DSC热谱图表明,在大约214.7℃出现熔融之后,在226.4℃时发生放热降解。
还检验I型在各种水-溶剂混合物和非水性溶剂中的溶解度。通过在0.1 mL分析级溶剂中逐步稀释大约10 mg I型的悬浮液进行溶解度研究。大致溶解度的结果示于表3中。溶解度值是估算的近似值,并存在变化的实验误差。
表3. I型的大致溶解度测定结果
纯溶剂 溶解度[S, mg/mL] 溶剂混合物 溶解度[S, mg/mL]
乙酸 102 < S < 204 乙酸∶水,1:1 104 < S < 208
丙酮 S ~ 2 乙酸∶乙酸乙酯,1:1 92 < S < 184
乙腈 S < 1 乙酸∶乙酸乙酯,1:9 60 < S < 90
二氯甲烷,DCM 36 < S < 43 乙酸∶MEK,1:9 63 < S < 95
N,N-二甲基甲酰胺,DMF 49 < S < 65 乙酸∶异丙醇,1:9 S ~ 4
二甲亚砜,DMSO 39 < S < 49 丙酮∶水,4:1 26 < S < 31
乙酸乙酯 S < 1 乙醇∶水,1:1 S ~ 6
乙醇 S ~ 3 乙醇∶水,9:1,在60℃下 S > 60
甲酸 97 < S < 194 乙醇∶水,95:5 S ~ 8
2-丁酮,MEK S < 1 用水饱和的MEK 26 < S < 30
甲醇 S ~ 14 甲醇∶MEK,1:1,回流 S > 90
N-甲基-2-吡咯烷酮,NMP 39 < S < 49 甲醇∶水,9:1 S ~ 15
2-丙醇 S < 1 THF∶水,9:1 S > 50
四氢呋喃,THF S ~ 5
三氟乙烷 97 < S < 194
在25℃下平衡三天之后,测定I型的水溶解度。高效液相色谱(HPLC)用于测定滤过溶液中的浓度,结果为~68μg/mL。固体残余物的PXRD确认保持了I型。
使用标准程序,进行重力蒸气吸附研究。使用动态蒸气吸附(DVS)分析仪操作样品。样品量为大约10 mg。如下所述进行湿度吸附-解吸等温线。使样品暴露于起始的50%RH,湿度降低至0% RH,湿度提高至95% RH,最后,将湿度降低到起始的50% RH。DVS结果(包括吸附和解吸等温曲线)表明,在0% RH和80% RH之间观察到的总重量增加为大约0.17%,这表明,按照欧洲药典(EP)分类,(不吸湿∶< 0.2%;轻微吸湿∶≥0.2%且< 2%;吸湿∶≥2%且<15%;非常吸湿∶≥15%;潮解∶吸收足够的水以形成液体;所有数值在80% RH和25℃下以重量增加形式测定)I型不吸湿。解吸曲线表明,I型以类似于吸附期间水分增加的速率失去水分,滞后现象有限。在DVS实验结束时,几乎除去了所有的吸附水。DVS实验之后,通过PXRD没有观察到形式改变。
实施例2. II型(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(游离碱)三水合物
实施例2.1. 制备II型结晶三水合物
上文所描述和表1所报道的结晶研究,在非常有限的溶剂组中产生了II型。
通过在回流温度下,将I型溶解在丙酮-水(8:2)的混合物中,而后将该溶液冷却,并在轻微的氮气吹扫下,除去50%的溶剂体积还产生式(1)的游离碱的II型(样品PP502-P21)。在空气中,在环境条件下(大约45% RH),将获得的样品在室温下干燥。干燥之后,观察到大约9.7%的质量损失,这对应于每分子的式(1)存在大约2.7个水分子(即,三水合物)。
实施例2.2. II型结晶三水合物的物理表征
使用各种技术,包括PXRD(图4)、光学显微法、拉曼光谱(图5)、IR光谱、TG-FTIR、DSC、DVS和半定量溶解度试验,进行式(1)的游离碱的II型的表征。如先前对I型的表征所述,进行II型所使用的表征方法。
图4显示了以透射模式测定的式(1)的II型的PXRD图。在图4的PXRD图中确认了下列特征峰∶6.6、9.9、11.0、13.6、14.0、14.3、18.1、18.4、18.9、19.3、20.2、21.1、22.0、22.2、22.5、22.7、22.9、23.4、23.5、23.9、24.2、24.6、25.0、26.1、26.6、26.9、27.5、28.2、31.0、32.1、32.4、32.7、33.4、33.9和34.4°2θ±0.2°2θ。对于式(1)的游离碱的这些形式中的每个形式,I型和II型的PXRD图显示了有区别的反映。II型显示了下列特定峰(相对于其它形式):5.7、6.6、8.2和9.8°2θ±0.2°2θ,并且显示了下列进一步的特定峰(相对于其它形式):11.0、14.1、14.3、18.9、20.1和24.6°2θ±0.2°2θ。II型的光学显微图像表明,II型样品(PP502-P21)显示出杆状颗粒,长度达到大约50μm,这可能不利地影响这种形式的流动和加工性质,如实施例12所述。
II型的FT拉曼光谱示于图5中,并且显示出下列峰(拉曼位移,cm-1±2 cm-1):1668、1611、1580、1564、1537、1506、1493、1454、1436、1416、1401、1349、1321、1287、1272、1252、1244、1183、1165、1097、1039、1025、996、950、871、853、776、730、645、633、375、352、279和247。
II型(样品PP502-P21)的IR光谱显示出下列特征峰:3212、2206、1665、1618、1577、1548、1535、1504、1465、1452、1432、1416、1397、1348、1316、1243、1208、1181、1164、1149、1095、1038、1004、948、891、869、821、776、736、716、643和617(IR频率,cm-1±4 cm-1)。
II型样品的TG-FTIR准备由以下组成:使两个样品(PP502-P14和PP502-P21)暴露于60% RH大约三天,此时,两者含有相同的水量。II型样品的TG-FTIR分析表明,加热至大约130℃时,质量损失为大约10.2%。这种降低基本上可归因于水的释放,并且与三水合物的理论水含量10.4%一致。而后加热至大约250℃时,质量损失为大约0.3%,这主要是由于分解所造成的。
进行II型样品的代表性的DSC分析。在大约62% RH下,将样品在平衡下稳定化,而后使用10℃/分钟或20℃/分钟的升温速率,达到大约150℃进行分析。熔融在大约75℃开始,接近大约109℃时,观察到峰,熔化焓为大约127 J/g。DSC热谱图在峰的左侧显示出微小的肩部,这说明,一些水合水可能已从样品中释放到密封的样品盘的剩余体积中。
通过使样品暴露于起始的50% RH,将湿度降低至0% RH,将湿度增加至95% RH,最后将湿度降低到起始50% RH,进行II型(样品PP502-P14)的DVS分析。DVS结果(包括吸附和解吸曲线)表明,,三水合物的水含量从大约10%快速地降低至大约0%时,在低于大约10% RH时,出现显著的水损失。这个结果与TGA分析中的质量损失一致。当将RH增加至95%时,水被再吸附,以达到大约10.4%的最大水含量,这对应于预计的三水合物的水含量。在吸附和解吸曲线之间还观察到滞后现象。由此,II型表现为可变的水合物。DVS结果(包括吸附和解吸等温线)表明,在0% RH和80% RH之间观察到总重量增加为大约10%,这表明,根据EP分类,II型是吸湿的(参见实施例1.2)。
最后,检验II型在各种水-溶剂混合物和非水性溶剂中的溶解度。在25℃下平衡三天之后,测定II型的水溶解度。高效液相色谱(HPLC)用于测定II型在滤出溶液中的浓度为大约14μg/mL,这转化为大约0.59的临界水活度(aw)。比较而言,I型的水溶解度为大约68μg/mL。
临界水活度是相比于II型三水合物的I型的相对热力学稳定性的量度。aw低于大约0.59,I型在室温下更稳定,而高于该值,II型更稳定。这表明,在对于式(1)的结晶优选的水含量低的溶剂混合物中,I型是更稳定的形式。在各自具有不同水活度的乙醇-水混合物中的悬浮平衡实验证实了这个结论。该实验所包括的水活度保持在:大约0.35(乙醇-水比率:95:5,PP502-P32)、大约0.53(乙醇-水比率:9:1,PP502-P33)和大约0.77(乙醇-水比率:7:3,PP502-P34)。在aw为大约0.53时,具有I型和II型的混合物的悬浮实验得到纯的I型,在aw为大约0.77时,得到纯的II型。
实施例3. III型(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(游离碱)二水合物
实施例3.1. 制备III型结晶二水合物
由使用I型晶种的接种结晶实验制备式(1)的游离碱的III型。在60℃下,制备式(1)的饱和溶液。将溶液冷却,加入I型的晶种,而后出现自发结晶。结果概括在表4中。
表4. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的接种结晶实验的结果
样品 溶剂 类型 外观 PXRD DSC TGA
86 甲醇-水,1:1 接种 固体 III型 147°C(-23.7 J/g) 215°C(141 J/g) -4.8%(40-130°C)
87 乙醇-水,1:3 接种 固体 III型 - -
88 2-丙醇-水,1:3 接种 固体 III型 - -
89 N,N-二甲基乙酰胺-水,1:2 接种 固体 结晶差 - -
90 丙酮-庚烷,1:1 接种 固体 I型 - -
91 2-丁酮-庚烷,1:1 接种 凝胶 - - -
92 环己酮-庚烷,1:1 接种 固体 I型 - -
93 二甲亚砜-水,1:3 接种 固体 结晶差 - -
94 甲基叔丁基醚 接种 固体 非晶形 - -
95 四氢呋喃-水,1:6 接种 固体 III型 - -
96 二异丙醚 接种 固体 非晶形 - -
97 2-甲基四氢呋喃 接种 固体 结晶差 - -
98 环戊基甲基醚 接种 固体 结晶差 - -
99 氯苯 接种 固体 结晶差 - -
100 二氯甲烷-水,1:3 接种 凝胶 - - -
可以通过非晶形的式(1)游离碱在纯水中结晶制备III型。例如,样品PP502-P120是非晶形的式(1)游离碱(样品PP502-P107A)在水中的浆液的结果。一天之后,在悬浮液中发现III型,在延长的三天搅拌期之后,还保持III型。然而,由于在相似条件下的其它实验中还可以获得II型,所以,开发了制备III型的额外程序。
将非也可以通过晶形的式(1)悬浮在水中制备III型。向大约160 mg非晶形的式(1)中加入5.0 mL水,并在环境温度下,搅拌所得到的悬浮液。在室温下平衡大约24小时之后研究固体,得到III型的结晶。
通也可以过调节pH值的直接沉淀制备III型。将940 mg式(1)的I型溶解于4.0 mL的1N盐酸水溶液中。用相同量的1N氢氧化钠水溶液中和该溶液。用8.0 mL水进一步稀释,得到稠悬浮液,通过过滤由其分离出固体。用16 mL水冲洗玻璃瓶,将洗液倒在玻璃料(glassfrit)过滤器上,通过施加真空通过过滤装置。将获得的固体材料在空气干燥器中、在40℃下干燥大约24小时。粉末X射线衍射证实,获得式(1)的III型,与红外光谱连接的热重法表明,样品含有大约6%的水,这说明,该材料略微过度干燥。水含量实测值仍与DVS试验的结果一致,因为该水含量在接近40% RH处测得。
实施例3.2. III型结晶二水合物的物理表征
使用带有34位置自动采样器的Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe系统,进行式(1)的游离碱III型的初始TGA和DSC表征研究。使用铝坩埚(40µL;钻孔),制备样品。通常,将5-10 mg样品装入预先称重的铝坩埚中,在30℃下保持5分钟,而后将其以10℃/min从30℃加热至300℃。在样品上方保持40 mL/min的氮气吹扫。作为系统适应性检查,铟和锌用作参比。数据收集和评价所使用的软件是STARe Software v10.00 build 2480。热谱图不用校正。如实施例1和2所述,使用20℃/min的加热速率和开口盘结构,进行III型的进一步DSC表征。
III型的透射PXRD图示于图6中(样品PP502-P120)。在图6的PXRD图中确认了下列峰:10.4、12.6、12.8、17.9、21.3、21.7、23.1、24.2、25.2和27.0°2θ±0.2°2θ。III型显示了下列特定峰(相对于其它形式):7.6、8.5、12.6、12.8、14.6、16.8和23.2°2θ±0.2°2θ。PXRD图的弱特性表明III型的结晶较差。通过III型的光学显微法所获得的图像表明存在一些具有不规则习性(habit)的结晶材料。
以与实施例1.2中对于I型所述的类似方式,获得III型的拉曼光谱,其示于图7中,并且显示出下列峰(拉曼位移,cm-1±2 cm-1):1668、1609、1562、1535、1494、1450、1350、1324、1306、1264、1245、1190、997和272。
使用与实施例1.2相对于I型所述方法相同的方法获得III型的IR光谱。III型(样品PP502-P120)的IR光谱显示出下列特征峰:3446、2248、1667、1592、1531、1504、1428、1349、1305、1243、1189、1158、1089、1001、896、862、829、780、759、736和699(IR频率,cm-1±4cm-1)。
III型的DSC热谱图在147℃(-23.7 J/g)和215℃(141 J/g)出现了现象,其分别归因于溶剂损失和熔融。使用开口盘和20℃/分钟的加热速率,获得在128.6℃显示出吸热的DSC热谱图。通过TGA,观察到III型在40-130℃的温度范围内损失4.8%质量。其它的TGA实验证明,在大约25-200℃的温度范围内,观察到III型损失6.9%质量。
当在40℃下将III型的样品真空干燥大约20小时时,发现III型PXRD图出现非常微小的变化。该变化很细微,并且图的特征还是III型。然而,当在90和100℃之间在空气干燥器中干燥时,在PXRD图中观察到显著的峰位移。
由于已知III型是亚稳态的水合物,所以,设定III型(样品PP502-P120)的DVS分析从提高相对湿度,而不是降低相对湿度开始。实验在50% RH开始,升至95% RH,降低至0%RH,最后,提高到起始的50% RH。得到的DVS表明,在95% RH时,最大水含量为大约8.5%,并且在0% RH时,除去了几乎所有的水。DVS结果(包括吸附和解吸等温线)表明,在0% RH和80%RH之间观察到的总重量增加为大约8%,这表明,根据EP分类,III型是吸湿的(参见实施例1.2)。在吸附和解吸线之间观察到微小的滞后现象。DVS结果(与DVS实验前和后所获取的PXRD数据组合)表明,III型是非化学计量channel水合物,而不是二水合物,这是由于水含量在整个相对湿度范围内可以连续地变化。类似于II型,III型也由此表现为可变的水合物。
实施例4. 由II型制备的形式(式(1)的游离碱的IV-VIII型)
除了作为具有大约10%的典型水含量的三水合物的II型之外,也研究了II型的几种其它衍生物。例如,当在低于大约20%相对湿度(RH)下将II型脱水时,获得另一种非溶剂化形式。这种形式称为IV型。使用各种技术,包括如上所述用于表征I和II型进行的PXRD和DSC,进行IV型的表征。
为了评价脱水II型的状态,将三水合物(II型)的样品放入1.0 mm PXRD样品架中,并在干燥氮气下保持过夜。24小时之后,用聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)圆顶覆盖样品架,以使样品保持在氮气下,并记录PXRD图。图8描述了IV型的PXRD图。在图8的PXRD图中确认了下列峰:7.0、8.5、9.6、10.3、11.5、11.9、14.3、14.9、16.1、17.0、18.2、19.3、20.2、20.6、21.1、21.6、22.1、22.8、23.1、24.0、25.4、26.9、27.6、28.4、28.7、29.3、30.4、31.8、32.5、33.5、33.9和34.9°2θ±0.2°2θ。
由于II型的DVS结果显示了可逆的水分吸附-解吸行为(参见上面),进行试验以证明在大约60% RH下储存脱水II型样品(即,IV型)将会再次得到三水合物形式(II型)。通过PXRD复验证明,在60% RH下储存三天之后,脱水IV型确定恢复为II型。
将样品在干燥氮气下平衡大约60小时之后,进行IV型的DSC分析。使脱水样品暴露于10℃/分钟或20℃/分钟的升温速率,达到大约240℃。DSC热谱图显示了在大约159℃时的熔融峰,熔化焓为大约57 J/g。熔融之后,立即开始热分解。
当在100℃下在真空下将II型干燥2小时时,获得另一种脱水形式。这种形式称为V型。由II型的DVS分析(参见上面)可知,当保持在干燥氮气下时,II型失去水。确认V型,同时研究II型暴露于升高的温度之后的特性。使用各种技术,包括PXRD(图9)、TG-FTIR、DSC和拉曼光谱,进行V型的表征。V型显示了独特的PXRD图和新的拉曼光谱,如上文用于表征I和II型所述的方式来进行PXRD和拉曼光谱。1H NMR谱证明了化合物的化学一致性。
图9显示了V型的PXRD图,具体地说,样品PP502-P44的PXRD图。在图9的PXRD图中确认了下列峰:4.5、5.5、5.9、8.1、10.6、11.1、11.9、13.2、17.9、19.2、19.9、20.4、21.3、21.8、22.6、23.9、24.3、24.7、25.0、26.0、26.3、27.6、28.6和30.0°2θ±0.2°2θ。II型的PXRD图和V型的PXRD图之间的对比显示下列重叠峰:对于II型:11.0、19.3、22.0、22.5、22.7、23.9、24.2、24.6、25.0、26.1、27.5°2θ±0.2°2θ,对于V型:11.1、19.2、21.8、22.6、23.9、24.3、24.7、25.0、26.0、27.6°2θ±0.2°2θ,II型的下列峰完全消失或强度降低:9.9、11.0、14.3、18.1、18.4、18.9、20.2、22.0、22.2、22.5、22.7、22.9、23.9、24.6、26.1、26.6、28.2和32.7°2θ。
使用TG-FTIR和DSC分析技术进行V型的热分析表征。TG-FTIR热谱图表明,当以每分钟10℃的速率加热至大约100℃至120℃时,样品立即损失大约5%的水质量。样品保持稳定,直到大约200℃为止,此时,观察到大约17%的额外质量变化,这是由于继续加热至大约340℃至350℃时,样品分解。
在环境条件下,在密封的样品盘中,进行V型样品的DSC。DSC热谱图显示了非常宽的吸热线,在大约125℃处具有峰。这个吸热信号的大部分对应于水从样品中释放到密封样品盘的空体积中,这是由于TG-FTIR热谱图表明,在高于环境温度时,刚开始水的释放,这表示水很可能松散地结合在晶体结构中。
V型的FT-拉曼光谱在相关的指纹区(200 cm-1至1800 cm-1)显示出下列峰(拉曼位移,cm-1±2 cm-1):1686、1613、1574、1540、1504、1488、1349、1314、1288、1266、1193、1153、1052、1027、852、775、708和378。通过下列峰,突出了V型和II型的拉曼光谱的差别:V型光谱的1686、1574、1488、1314、1266、1193、1153、1052和708 cm-1,所有这些峰在II型光谱中没有出现。此外,在II型光谱的1668、1580、1564、1493、1454、1436、1416、1401、1321、1272、1252、1244、1183、1165、1097、1039、996、950、871、730、645、633、352、279和247 cm-1处出现的峰不存在于V型光谱中,这表示存在独特的相。
式(1)在甲醇和甲醇-水混合物(95:5)中的结晶得到具有新的PXRD图的样品(分别为样品P502-P26和PP502-P16)。VI型是在甲醇-水混合物(95:5)中、在5℃下进行的结晶实验的产物(样品PP502-P16)。VI型显示出独特的PXRD图(图10)和拉曼光谱。VI型的PXRD图与I型和II型的PXRD图的对比表明,样品PP502-P16中既不存在I型也不存在II型。在VI型的PXRD图中确认了下列特征峰:6.5、6.8、8.5、11.8、12.6、13.5、13.8、14.8、15.0、16.2、16.4、16.9、18.5、19.4、19.9、20.6、21.6、22.1、22.7、23.6、24.5、24.8、25.3、26.0、27.2、27.8、28.5、28.9、30.2和34.3°2θ±0.2°2θ。观察到VI型的下来特征拉曼峰:1667、1609、1580、1562、1535、1495、1450、1350、1323、1306、1264、1245、1190、1161、1042、997、838、762、717、630和272 cm-1±2 cm-1
由在纯甲醇中进行的结晶实验获得VII型,其中,当在4℃下存存时,沉淀出所获得的固体样品PP502-P26。VII型显示出独特的PXRD图(图11)和拉曼光谱。VII型的PXRD图与I型和II型的PXRD图对比表明样品PP502-P26中既不存在I型也不存在II型。在VII型的PXRD图中确认了下列特征峰:5.9、6.5、6.9、7.8、8.5、9.6、9.9、10.4、13.4、13.9、15.0、16.5、16.9、17.7、18.5、19.0、19.9、20.8、21.6、22.4、23.7、23.9、24.8、25.2、27.5、28.3和30.0°2θ±0.2°2θ。观察到VII型的下列特征拉曼峰:1687、1663、1604、1578、1561、1534、1486、1462、1443、1397、1361、1348、1327、1305、1251、1234、1184、1163、1037、1001、835、774、757、717、653、606、422、348和268 cm-1±2 cm-1
1H NMR谱表明,VI型和VII型都含有大约0.7当量的甲醇,根据TG-FTIR,两种形式还都含有大量的水。VI和VII型可能是亚稳态的甲醇溶剂化物,或混合的溶剂化物-水合物(即,甲醇化物-水合物)。在5℃下、在甲醇中进行的I、VI和VII型的混合物的悬浮平衡实验表明,五天之后回收纯I型,这说明即使在纯甲醇中,I型可能比VI型或VII型更稳定。
VIII型(样品PP502-P23)是推定的乙酸二溶剂化物。VIII型的PXRD图示于图12中。在VIII型的PXRD图中确认了下列峰:4.3、6.2、6.6、8.6、11.8、12.0、12.4、15.6、17.2、18.0、18.6、19.4、20.0、20.9、22.1、22.7、23.7、25.1、26.0、26.4和27.5°2θ±0.2°2θ。观察到VIII型的下列特征拉曼峰:1681、1580、1529、1497、1456、1437、1349、1313、1302、1268、1243、1193、1157、1047、1025、1006、951、896、851、775和264 cm-1±2 cm-1
各个形式的概述提供于表5中。
表5. 式(1)的游离碱的结晶形式的概述
形式 说明 在室温下的稳定性 注释
I型 无水,非溶剂化 相对于II型稳定,低于aw=0.6 在更低aw下的稳定性能够将I型与有机溶剂分离
II型 三水合物 相对于I型稳定,高于aw=0.6 可变的水合物;在可变的水平下,含有高达大约10%的水
III型 二水合物 亚稳态 较高能量的可变水合物;在可变的水平下,含有高达大约8%的水
IV型 无水,非溶剂化 亚稳态 通过低水分脱水的II型
V型 无水,非溶剂化 亚稳态 通过加热脱水的II型
VI型 甲醇溶剂化物 亚稳态 有机溶剂化物
VII型 甲醇溶剂化物 亚稳态 有机溶剂化物
VIII型 乙酸二溶剂化物 亚稳态 有机溶剂化物
实施例5. 非晶形的(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备和表征
可以通过各种方法,包括美国专利申请公开US 2014/0155385 A1的实施例6和国际专利申请公开WO 2013/010868 A1(其公开内容通过引用并入本文)所描述的程序制备非晶形的(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。从二氯甲烷或二氯甲烷与助溶剂(例如,丙酮或醇)的混合物的溶液中快速蒸发溶剂,可用于制备非晶形式。另外,可以通过冷冻干燥含有少量酸(例如,甲酸或乙酸)的水溶液以使I型游离碱溶解制备非晶形式。
可以通过向200 mg I型结晶中加入3.0 mL水制备非晶形的(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。然后逐滴加入甲酸,直到固体完全溶解为止。通常,大约50微升甲酸足以使I型完全溶解。通过0.22μm微孔聚四氟乙烯(PTFE)过滤器(例如,使用注射器),将澄清溶液过滤到100 mL圆底烧瓶中,并将圆底烧瓶中的溶液冷冻干燥。得到的产物(样品PP502-P107)是非晶形式。冷冻干燥之后,通过粉末X射线衍射的产物表征表明,获得非晶形式。所获得的PXRD图示于图13中。没有观察到Bragg反射,PXRD图的特征在于非晶形材料的典型的漫散射。
类似制备的非晶形的式(1)的样品(样品PP502-P118)的拉曼光谱示于图14中。该光谱不同于式(1)的其它结晶形式的光谱。观察到下列特征拉曼峰:1674、1608、1577、1537、1492、1449、1348、1307、1238、1188和992 cm-1 +/-2 cm-1
用ATR采样所获得的类似制备的非晶形的式(1)的样品(样品号:P502-P148)的IR光谱显示不同于式(1)的其它结晶形式的光谱。观察到下列特征IR峰:1668、1605、1505、1428、1302、1237、1200、1153、1091、997、944、894、863、776和735 cm-1 +/-4 cm-1
在冷冻干燥之后通过TG-FTIR的产物的进一步表征表明存在少量的甲酸。因此,将所获得的非晶形样品在80℃下在真空下进一步干燥大约20小时并通过TG-FTIR和DSC(样品PP502-P107A)再检验。干燥样品的TG-FTIR表明,仅仅存在极少量的水和剩余溶剂。基本上无溶剂的非晶形式的DSC显示了玻璃化转变温度为大约130℃,ΔCp为大约0.3 J/(g·K)。在大约120℃下的热容量的较小变化可能是由于可能含有痕量溶剂的非晶形材料的其它级分,由此显示出降低的玻璃化转变温度。热降解在高于大约160℃开始。
通过使样品暴露于起始的50% RH,将湿度降低至0% RH,将湿度增加至95% RH,最后将湿度降低到起始50% RH,进行类似制备的非晶形式(1)的样品(样品P502-P148)的DVS结果(包括吸附和解吸曲线)。DVS结果(包括吸附和解吸曲线)表明在起始于大约20% RH的吸附期间,出现了显著的水增加。在0% RH和80% RH之间观察到的总水增加为大约6重量%,这表明,根据EP分类,II型是吸湿的(参见实施例1.2)。此外,直到95% RH时,增加的总质量为大约13%,并且吸附之后不可逆地增加质量(最终降低到50% RH仅仅将50至95% RH范围内增加的10%水分除去5%)。该结果说明了非晶形式的吸湿性,包括暴露于高RH时不可逆的大量水的吸收。
实施例6. (S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的结晶盐
(S)-4-(8-氨基-3-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺游离碱(样品PP502-P1,如上所述制备)的盐筛选包括使用11种不同的酸进行的结晶实验,包括∶苯甲酸、苯磺酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、马来酸、烟酸、磷酸、糖精、琥珀酸和L-酒石酸。这些当中,使用柠檬酸、富马酸、马来酸、磷酸、琥珀酸和L-酒石酸获得结晶样品。
用于盐制备的起始原料的概述提供于表6中。每个制备的产物的样品标识符如下∶SP221-XXX-Pn(XXX=盐标识码,n=实验/样品号)。
表6. 用于盐制备的起始材料的概述
化合物 pKa m[g/mol] 来源/编号 样品符号
游离碱 ~5.7 465.5 式(1)/CML1476, Lot CS13-083 HB873-98 PP502-P1
富马酸 3.0(4.4) 116.07 Sigma # 240745 SP221-FUM-Pn
马来酸 1.9(6.2) 116.1 Fluka # 63180 SP221-MLE-Pn
磷酸 2.0(7.1) 98.0 Fluka # 79606 SP221-PO4-Pn
L-酒石酸 3.0(4.4) 150.09 Fluka # 95310 SP221-LTA-Pn
使用1H NMR谱、TG-FTIR、DSC、动态蒸气吸附、光学显微法、高效液相色谱(HPLC)纯度、激光衍射、近似堆积密度和振实密度以及水溶解度分析技术进行富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐和L-酒石酸盐的表征。
一旦获得接种晶体,可重复结晶盐的形成,各种盐显示了良好的结晶倾向。表7详述了盐性质的概述。
表7. 与游离碱相比较的式(1)盐性质的概述
溶解度(3小时) 熔融Pt./热稳定性(分解Pt.) DVS性能 固体形式评价
游离碱 S < 1 mg/mL 215℃(I型) I型不是吸湿的;高熔点 无水I型和三水合物II型
富马酸盐 ~ 1.8 mg/mL ~ 170°C/170°C 可逆性的无水物-水合物形成,Δm ~ 0.8%(20-80% RH) 倍半水合物,可能具有多种形式
马来酸盐 2.2 mg/mL ~ 161 °C/170 °C 与富马酸盐相比,更强烈地结合水,Δm ~ 0.7%(20-80% RH) 可能是倍半水合物,多种形式
磷酸盐 9.8 mg/mL ~ 157 °C/180 °C 可逆性的无水物-水合物形成,Δm ~ 0.7%(20-80% RH) 至少两种形式,无水物和水合物
L-酒石酸盐 5.3 mg/mL ~ 158 °C/165 C 在0% RH下,不完全脱水, Δm ~ 0.7%(20-80% RH) 可能是倍半水合物,可能具有多种形式
由于在仅仅三小时的平衡时间之后并且不调节pH下测定溶解度,所以,与游离碱相比,所有盐的溶解度显著地提高。而游离碱是差水溶性药物,盐可更好地溶于水。
上述所有盐看起来形成水合物。初步测试实验由每种盐的一至三个悬浮平衡实验组成。结果表明,所有四种盐可以以多种固体形式,包括多晶形式存在。
实施例6.1. 式(1)的富马酸盐的A型
通过将16.294 g的PP502-P1游离碱和4.065 g富马酸溶解在500 mL丙酮中制备式(1)的富马酸盐的结晶A型。随后将该混合物加热到50℃,并加入50 mL水。加入水产生澄清溶液,此时,将该溶液冷却至室温,同时在大约300 rpm下搅拌。在室温下,向该澄清溶液中接种大约20 mg的SP221-FUM-P5,大约48小时之后,过滤该悬浮液以获得固体,将固体在空气中、在40℃下干燥大约24小时。通过高效液相色谱(HPLC)测定的所获得的固体的初始表征表明产率为大约13.6克(大约64%),纯度为大约99.9%。
通过1H NMR谱、光学显微法、Fraunhofer激光衍射、反射PXRD(图15)、TG-FTIR、DSC和动态蒸气吸附(DVS)表征富马酸盐的A型。
通过1H NMR谱确定富马酸盐的化学类别。所记录的在丙酮溶剂中的富马酸盐(样品SP221-FUM-P9)的1H NMR谱与1:1的富马酸盐一致。接近2.1 ppm的峰表明,干燥之后,还存在痕量丙酮作为残余溶剂。
所获得的富马酸盐是小颗粒。由于所获得的盐是块状的,所以,在进一步表征之前,通过500μm筛来筛分干燥的材料。通过将化合物分散在庚烷中,而后进行短时间超声处理以使晶体分散来进行偏振光光学显微法检验。光学显微法表明,筛分和分散之后,非常小的结晶颗粒还大量地聚集。
使用Fraunhofer激光衍射,进行粒度分布检验,所给定的样品体积百分数的最大粒度值示于下面表8中。例如,在x50(42μm)的尺寸代表低于其存在50%的样品体积的最大粒径。
表8. 富马酸盐的粒度分布结果
样品 x10 x50 (中值) x90
SP221-FUM-P9a 3.6 µm 42 µm 329 µm
通过监测这三个参数(x10、x50、x90),可以测定主要粒度是否有显著的变化,以及测定在分布的极值的变化,可能是由于在粒径分布中存在细粒或过大的颗粒或聚集体。该结果与光学显微法一致,显示了存在显著比例的聚集体的粒度分布函数。
静态光散射技术,例如,激光衍射,给出了体积加权分布,其中,每个颗粒在分布中的贡献与该颗粒的体积有关(如果密度均匀,则相当于质量)。由于分布代表了样品在它的体积/质量方面的组成,所以,这是极其有用的。
PXRD以及光学显微法,确定了盐的结晶性质。富马酸盐样品SP221-FUM-P9的反射PXRD图描述在图15中,并且显示下列代表性的峰:4.9、5.4、7.0、9.8、10.8、11.5、12.1、14.1、16.1、16.6、17.8、18.5、19.4、20.3、20.5、21.8、22.1、22.5、23.1、24.0、24.8、26.6、26.8、27.3和28.2±0.2°2θ。
使用TG-FTIR(样品SP221-FUM-P9)和DSC(样品SP221-FUM-P9a),进行A型富马酸盐的热分析表征。代表性的结晶式(1)富马酸盐样品的TG-FTIR分析表明,质量损失为大约4.5%;这基本上可归因于水损失。造成质量损失的水的量严格地相符于倍半水合物的理论水含量4.6%。而后加热至大约300℃时,质量损失为大约12.75%,这主要是由于分解所造成的。相同样品的DSC显示了接近162℃的吸热峰,其背离了高于大于120℃的基线,并且缓慢地提高。然而,由于从大约170℃开始放热降解,所以,不能可靠地评估熔化焓。
使用动态蒸气吸附测定富马酸盐(样品SP221-FUM-P9a)的吸湿性能。DVS吸附和解吸结果表明,在低湿度条件下,盐损失了几乎所有的水含量,同时,在大约95% RH下,达到大约6%的最大饱和度。在20%和80% RH之间的水含量变化为大约0.8%。与先前所描述的湿度吸附-解吸等温线相似,使样品暴露于起始的50% RH,将湿度降低至0% RH,将湿度提高至95%RH,最后,将湿度降低到起始的50% RH。
实施例6.2. 式(1)的马来酸盐的A型
通过将16.296 g的PP502-P1游离碱溶解在350 mL丙酮和35 mL水的混合物中制备结晶A型马来酸盐(样品SP221-MLE-P9)。随后将该混合物加热到50℃,得到澄清溶液。而后,加入含有4.043 g马来酸的20 mL水溶液。此外,用1.0 mL水洗涤容纳马来酸水溶液的容器和吸管,并将洗液也包含在该混合物中。冷却该溶液,同时在大约300 rpm下搅拌。在大约45℃下,向该溶液中接种大约20 mg的SP221-MLE,并进一步冷却大约20℃。大约24小时之后,过滤该悬浮液以获得固体,将固体在空气中、在40℃下干燥大约20小时。所获得的固体的初始表征表明产率为大约14.1克(大约66%)。
通过1H NMR谱、光学显微法、Fraunhofer激光衍射、反射PXRD(图16)、TG-FTIR、DSC和DVS表征马来酸盐。
通过1H NMR谱确定马来酸盐的化学类别。所记录的在丙酮溶剂中的马来酸盐(样品SP221-MLE-P9)的1H NMR谱与1:1的马来酸盐一致。与式(1)的富马酸盐的1H NMR分析相似,在光谱中也存在作为残余溶剂的极少的痕量(0.7%)丙酮。
偏振光学显微法检验表明,马来酸盐由大约10μm至大约100μm的尺寸的小结晶颗粒组成。制备的马来酸盐显著地比富马酸盐的颗粒(上面讨论的)、磷酸盐和L-酒石酸盐(下面讨论的两个)的颗粒大。干燥之后,细粉末显示了有利的流动性并且不需要筛分。
使用Fraunhofer激光衍射,进行粒度分布检测,所给定的样品的体积百分数的最大粒度值示于下面表9中。
表9. 马来酸盐的粒度分布结果
样品 x10 x50 (中值) x90
SP221-MLE-P9 10.7 µm 38 µm 73 µm
马来酸盐的粒度分布函数证明了光学显微法分析所说明的粒度分布大致为10μm至100μm。
粉末X射线衍射以及光学显微图像证明了该盐的结晶性质。马来酸盐样品SP221-MLE-P9的反射PXRD图描述在图16中,并且显示下列代表性的峰:5.3、9.8、10.6、11.6、13.5、13.8、13.9、14.3、15.3、15.6、15.8、15.9、16.6、17.4、17.5、18.7、19.3、19.6、19.8、20.0、20.9、21.3、22.1、22.3、22.7、23.2、23.4、23.7、23.9、24.5、24.8、25.2、25.6、26.1、26.4、26.7、26.9、27.1、27.6、28.8、29.5、30.0、30.3、30.9、31.5、31.9、32.5、34.0和35.1°2θ±0.2°2θ。
使用TG-FTIR和DSC进行马来酸盐的热分析表征。代表性的结晶式(1)马来酸盐样品的TG-FTIR分析表明,质量损失为大约5.3%;这基本上可归因于水损失。造成质量损失的水量严格地与倍半水合物的理论水含量4.6%相符。然而,没有检测到丙酮。而后加热至大约300℃时,质量损失为大约10.1%,这主要是由于分解所造成的。相同样品的DSC表明吸热峰接近174℃,而后分解。
使用动态蒸气吸附测定马来酸盐(样品SP221-MLE-P9)的吸湿特性。DVS吸附和解吸结果表明,在0% RH下,所述盐损失了极少的水。在大约95% RH下,样品达到大约5.8%的最大饱和度。在20%和80% RH之间的水含量变化为大约0.5%。使样品暴露于起始的50% RH,将湿度降低至0% RH,将湿度提高至95% RH,最后,将湿度降低到起始的50% RH。
实施例6.3. 式(1)的磷酸盐的A型
如下完成式(1)的磷酸盐的A型的制备。首先,将350 mL丙酮和35 mL水加入到16.2998克(35 mmol)式(1)游离碱PP502-P1中。当加热至50℃时,获得澄清溶液。向此溶液中缓慢地加入2.5 mL的85-90%磷酸(35 mmol)。冷却该溶液,同时在大约300 rpm下搅拌。在大约38℃下,不用接种观察到结晶。大约80小时之后,过滤该悬浮液,并将所获得的固体在空气中、在40℃下干燥大约24小时。产率为大约20.48克(97%)。获得小颗粒的磷酸盐。干燥之后,该材料结块,并且观察到非常强烈地聚集的颗粒。为了获得用于振实密度检测和粒度分析的自由流动粉末,将干燥的材料通过500μm筛筛分。干燥之后的样品称为SP221-PO4-P5,筛分之后的样品称为SP221-PO4-P5a。
如通过HPLC测定的,对所获得的固体的初始表征表明纯度为大约99.9%。基于DVS和TG-FTIR,产生的磷酸盐形式可能是二水合物,其具有大约5.2%的理论含磷量。通过电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)检验磷含量,并测定为大约4.7%,这个结果略微地低于1:1盐的所需含量。
通过1H NMR谱、光学显微法、Fraunhofer激光衍射、反射PXRD(图17)、TG-FTIR、DSC和DVS表征磷酸盐。
通过1H NMR谱确定磷酸盐(样品SP221-PO4-P5)的化学类别与结晶磷酸盐的结构一致。偏振光学显微法检验表明,该磷酸盐是由非常小的颗粒组成的结晶材料,大多数颗粒的直径小于大约10μm。在样品SP221-PO4-P4中,颗粒明显地是针状颗粒。
使用Fraunhofer激光衍射进行粒度分布检测,所给定的样品的体积百分数的最大粒度值示于下面表10中。
表10. 磷酸盐的粒度分布结果
样品 x10 x50 (中值) x90
SP221-PO4-P5 2.8 µm 29 µm 191 µm
PXRD以及光学显微分析证明了该盐的结晶性质。取自20克批料的磷酸盐的样品(样品SP221-PO4-P5)的反射PXRD图描述在图17中,并且显示下列代表性的峰:4.5、6.0、7.2、10.4、12.0、12.5、13.1、14.3、15.5、17.4、18.0、18.3、18.9、19.3、20.2、20.5、20.9、21.4、21.9、22.0、22.6、22.9、23.1、23.3、24.2、24.6、25.0、25.7、26.2、26.4、26.9、27.3、27.5、29.3、30.0、30.3、30.5、30.9、31.2、31.9和35.7°2θ±0.2°2θ。该磷酸盐存在至少两种不同的结晶形式,结晶结构的无水形式和结晶结构的水合形式,每个形式显示出独特的PXRD图。图17的峰与结晶磷酸盐的水合形式对应。
使用TG-FTIR和DSC,进行磷酸盐的热分析表征。结晶式(1)磷酸盐(样品SP221-PO4-P1)的TG-FTIR分析表明,质量损失为大约5.9%;这基本上可归因于水损失。这个结果说明,所获得的磷酸盐的结晶形式是二水合物,这是由于磷酸盐样品的5.9%水含量接近二水合物的预计含量(6.0%)。而后加热至大约250℃时的额外的质量损失主要是由于分解所造成的。相同样品的DSC显示,宽138℃附近的的吸热峰。熔化焓为大约134 J/g。
使用DVS测定磷酸盐(样品SP221-PO4-P1)的吸湿特性。DVS吸附和解吸结果表明,在低RH条件下,所述盐损失几乎所有的水含量,而在大约95% RH下,达到大约6.6%的最大饱和度。DVS分析说明,所述磷酸盐形成二水合物,水含量为大约6.0%。使样品暴露于起始的50% RH,将湿度降低至0% RH,将湿度提高至95% RH,最后,将使湿度降低到起始的50% RH。
实施例6.4. 式(1)的L-酒石酸盐的A型
通过将16.298 g的PP502-P1游离碱溶解在350 mL丙酮和35 mL水的混合物中制备式(1)的L-酒石酸盐的结晶A型。随后,将该混合物加热到50℃,得到澄清溶液。而后,将20 mL含有5.257 g L-酒石酸的水溶液加入到该澄清溶液中。将该溶液冷却至大约20℃,同时在大约300 rpm下搅拌。大约24小时之后,过滤该悬浮液以获得固体,将所述固体在空气中、在40℃下干燥大约20小时。如通过HPLC测定的,所获得的固体的初始表征表明产率为大约20.1克(大约89%),纯度为大约99.78%。
通过1H NMR谱、光学显微法、Fraunhofer激光衍射、反射PXRD(图18)、TG-FTIR、DSC和DVS表征L-酒石酸盐。
通过1H NMR谱,确定L-酒石酸盐(样品SP221-LTA-P8)的化学类别,其与1:1结晶L-酒石酸盐的结构一致。获得结晶材料形式的L-酒石酸盐;偏振光学显微法检验表明,该材料由部分聚集的、长度为大约2至大约40μm、宽度为约几μm的细针状体组成。
使用Fraunhofer激光衍射进行粒度分布检测,所给定的样品的体积百分数的最大粒径度示于下面表11中。
表11. L-酒石酸盐的粒度分布结果
样品 x10 x50 (中值) x90
SP221-LTA-P8a 1.7 µm 17 µm 59 µm
PXRD以及图18的光学显微图像确认了该盐的结晶性质。L-酒石酸盐样品SP221-LTA-P8的反射PXRD图描述在图18中,并且显示下列代表性的峰:4.6、5.5、7.2、9.3、10.7、10.9、11.8、14.3、14.9、16.4、17.0、17.7、19.2、19.4、19.5、20.3、21.6、22.4、23.3、23.8、24.3、24.5、24.7、25.1、25.6、26.8、27.2、27.8、28.4、28.7、29.0、29.5、30.0、30.9、31.6、32.1、32.4、33.0、33.5和33.9°2θ±0.2°2θ。
使用TG-FTIR和DSC进行L-酒石酸盐的热分析表征。结晶式(1)L-酒石酸盐(样品SP221-LTA-P8)的TG-FTIR分析表明,质量损失为大约4.8%;这基本上可归因于水损失。这个水量接近倍半水合物的理论水量4.3%。而后加热至大约300℃的大约20%的额外质量损失主要是由于分解所造成的。样品SP221-LTA-P8a的DSC显示在156.5℃附近的吸热峰,熔化焓为大约40.70 J/g。
使用动态蒸气吸附,测定L-酒石酸盐(样品SP221-LTA-P8a)的吸湿特性。DVS吸附和解吸结果表明,在低湿度条件下,所述盐损失水,而在大约95% RH下,达到大约5.4%的最大饱和度。此外,从50% RH下的大约4.8%的初始水含量(TG-FTIR确认其显示大约4.8%的总水含量),DVS分析表明,在测定的时间量程内,除去大约30%的水。在20%和80% RH之间的水含量变化为大约0.7%。以类似于上述的方式制备水分吸附-解吸等温线。
实施例6.5. 式(1)的柠檬酸盐的A型
柠檬酸具有分子式C6H8O7,分子量为192.12 g/mol。柠檬酸中的三个羧酸基基的pKa值是2.93、4.76和6.40。从丙酮-水混合物结晶柠檬酸盐得到含有大量丙酮和一些水的样品,而从1-丙醇结晶,得到含有大量1-丙醇的样品,这表明这两个相可以是溶剂化物。
制备如下样品SP221-CIT-P4:将混合物加热至50℃,使941 mg式(1)的游离碱(PP502-P1)和384.5 mg柠檬酸溶解于22 mL丙酮-水(10:1)中。当冷却至室温时,形成稀悬浮液,将其在开口瓶中搅拌以蒸发一些溶剂。加入更多的丙酮,得到更稠的悬浮液,在室温下搅拌大约一小时之后,将其过滤。在空气中、在室温下干燥之后,获得大约436 mg白色固体产物。将实验产物SP221-CIT-P4在空气中、在40℃下进一步干燥24小时以提供样品SP221-CIT-P4A。可以使通过SP221-CIT-P4和SP221-CIT-P4A所使用的程序制备的批料另外暴露于受控的湿度以用水交换丙酮。
制备如下样品SP221-CIT-P6:将混合物加热至70℃,使466 mg式(1)的游离碱(PP502-P1)和96.4 mg柠檬酸溶解于10 mL的1-丙醇(10:1)中。在50℃,向该混合物中接种SP221-CIT-P4,并冷却至室温。形成悬浮液,在室温下搅拌大约一小时之后,从所述悬浮液过滤出固体产物。在空气中、在室温下干燥之后,获得大约660 mg白色固体产物。可以使通过SP221-CIT-P6所使用的程序制备的批料另外暴露于受控的湿度以用水交换1-丙醇。
实验产物SP221-CIT-P4的1H NMR谱表明,基于式(1)的10个芳族质子的积分总和除以柠檬酸的亚甲基的四个质子的积分(在2.6和2.9 ppm之间),式(1)与柠檬酸的比为大约2:1(1.83)。1:2的柠檬酸∶式(I)可以是含有离子化的柠檬酸(盐形式)和非离子化的柠檬酸(共晶体形式)的相。式(1)与柠檬酸的2:1盐或共晶体的分子式是2·[C26H23N7O2]+C6H8O7,分子量为1123.1 g/mol。在使丙酮溶剂化物转化为水合物样品的初始尝试中,在水中,在25℃下,对SP221-CIT-P4进行悬浮平衡24小时,这导致转化为式(1)的游离碱的III型(二水合物)。
从丙酮-水(SP221-CIT-P4)和1-丙醇(SP221-CIT-P6)中获得的柠檬酸盐的反射PXRD图分别示于图19和图20中。两个PXRD图的对比说明,两个形式的PXRD图显示了显著的相似性,这表明两个样品具有类似的晶格,由此,两个图可能代表包含柠檬酸盐和式(1)的单一主体结构的两种不同的溶剂化状态。因此,两个样品被称为A型。式(1)的柠檬酸盐的A型还可以包含其它少量的有机溶剂和可变量的水。当样品SP221-CIT-P4a接近溶剂化状态时,下列峰是式(1)的柠檬酸盐的A型的特征峰:6.1、6.6、7.2、7.9、8.3、9.7、⒑.8、11.1、12.2、13.5、14.1、14.9、15.9、16.6、17.5、17.9、18.3、18.9、19.5、20.3、21.5、21.9、22.7、23.8、24.4、24.8、26.1、26.3、27.2、27.4、27.9和29.3°2θ±0.2°2θ。当样品SP221-CIT-P6接近溶剂化状态时,下列峰是式(1)的柠檬酸盐的A型的特征峰:6.1、6.4、7.2、7.9、8.2、9.6、10.9、12.0、13.4、13.8、14.0、14.9、15.5、15.9、16.4、17.3、17.5、18.2、18.6、19.3、20.1、20.4、21.4、21.6、22.6、23.2、23.7、24.3、26.0、27.0、27.3、27.8和29.2°2θ±0.2°2θ。随着溶剂交换到该结晶相中,上述特征峰可以在它们的位置方面有变化。
对样品SP221-CIT-P4a和SP221-CIT-P6进行式(1)的柠檬酸盐的A型的拉曼光谱。获得SP221-CIT-P4的干燥样品(称为样品SP221-CIT-P4a)的拉曼光谱。当样品SP221-CIT-P4a接近溶剂化状态时,观察到式(1)的柠檬酸盐的A型的下列特征拉曼峰:3068、2921、2237、1682、1612、1551、1505、1436、1332、1313、1241、1188、993和712(拉曼位移,cm-1±2cm-1)。还获得样品SP221-CIT-P6的拉曼光谱。当样品SP221-CIT-P6接近溶剂化状态时,观察到式(1)的柠檬酸盐的A型的下列特征拉曼峰:3055、2920、2237、1685、1612、1549、1504、1436、1333、1313、1286、1240、1187、993和712(拉曼位移,cm-1±2 cm-1)。随着溶剂交换到该结晶相中,上述特征峰可以在它们的位置方面有变化。
对样品SP221-CIT-P4a和SP221-CIT-P6进行式(1)的柠檬酸盐的A型的ATR-IR光谱。获得样品SP221-CIT-P4a的IR光谱。当样品SP221-CIT-P4a接近溶剂化状态时,观察到式(1)的柠檬酸盐的A型的下列特征IR峰:3396、2234、1673、1606、1537、1428、1304、1264、1200、1092、1008、893、866、773、735和693(IR频率,cm-1±4 cm-1)。还获得样品SP221-CIT-P6的IR光谱。当样品SP221-CIT-P6接近溶剂化状态时,观察到式(1)的柠檬酸盐的A型的下列特征IR峰:3403、2960、2872、2233、1678、1608、1582、1538、1434、1403、1352、1302、1253、1201、1094、1055、1010、967、895、813、772、750、735、693和612(IR频率,cm-1±4 cm-1)。随着溶剂交换到该结晶相中,上述特征峰可以在它们的位置方面有变化。
对三种不同的柠檬酸盐样品,进行TG-FTIR分析。样品SP221-CIT-P4的TG-FTIR热谱图表明,所述样品含有水和丙酮,并且与丙酮相比,水的结合程度较弱。在环境条件下制备之后,将样品SP221-CIT-P4储存三个月,并标志为样品SP221-CIT-P3。这个样品的TG-FTIR分析表明,大部分质量损失是由于水造成的。这证明,随着时间的推移,丙酮缓慢地被水替代,水含量升至大约8%。这个观察结果得到了通常在两个步骤中出现的质量损失的发现的支持。在第一步骤中,释放水和一些丙酮,在第二步骤中,质量损失主要归因于丙酮。式(1)∶柠檬酸盐(2:1)的丙酮单溶剂化物的理论丙酮含量为5%,五水合物的理论水含量为8%。因此,除了丙酮溶剂化物(或丙酮溶剂化物-水合物的混合物)之外,还可以制备纯的水合状态的式(1)的柠檬酸盐的A型。1-丙醇溶剂化物的TG-FTIR分析的结果表明了两个有区别的步骤,这可以表明,存在具有不同的化学计量的第二1-丙醇溶剂化物相。
在密闭的样品盘中,选择式(1)的柠檬酸盐的A型的样品SP221-CIT-P3进行DSC试验,并观察到显示掩盖熔融的宽的吸热线。对于第二DSC实验,在33%相对湿度下,将柠檬酸盐样品SP221-CIT-P3储存几天,进行平衡。得到的DSC热谱图没有显示出任何显著差别。最大吸热信号出现在90℃;然而,即使在低于60℃也开始背离基线,在大约82℃出现明确的肩部。从大约140℃开始的放热线可能是热降解的结果。
柠檬酸盐(样品SP221-CIT-P4)的动态蒸气吸附(DVS)分析表明,在高湿度条件下,给定的盐形式吸收大量的水(在0至100% RH范围内,高达12%),在试验结束时,水含量为大约7.5重量%。很可能在DVS试验期间,TG-FTIR发现的一部分丙酮被水交换。
实施例6.6. 式(1)的龙胆酸盐的A型及其它形式
龙胆酸具有化学名称2,5-二羟基苯甲酸,分子式为C7H6O4,分子量为154.12 g/mol。龙胆酸的pKa是2.93。在上述筛选中,首先确认龙胆酸盐(样品SP221-GEN-P1),并通过从丙酮-水混合物结晶再制备为丙酮半溶剂化物(SP221-GEN-P2)。丙酮半溶剂化物在乙腈中的悬浮平衡得到不含有残余有机溶剂的结晶样品(样品SP221-GEN-P3)。TG-FTIR表明,该样品含有大约2.6%的水。这个结果较好地符合了龙胆酸盐一水合物的理论水含量2.8%。
制备如下样品SP221-GEN-P1:在57℃,将235.6 mg式(1)游离碱(PP502-P1、0.5mmol)溶解于4.0 mL丙酮-水(9:1)中,并加入5.0 mL的0.1M龙胆酸的丙酮储备溶液。将该混合物冷却至室温,搅拌,同时保持开口以使丙酮蒸发。获得大约3 mL体积的悬浮液之后,滤出固体产物,并在空气中、在室温下干燥。
制备如下样品SP221-GEN-P2:将470 mg式(1)游离碱(PP502-P1,0.5 mmol)溶解于11.0 mL的0.1M龙胆酸的丙酮储备溶液中。将2.0 mL水加入到该溶液中。将该溶液用少量的SP221-GEN-P1接种,并在开口瓶中搅拌以使溶剂蒸发。将该溶液冷却至室温,搅拌,同时保持开口以使丙酮蒸发。获得大约3 mL体积的悬浮液之后,滤出固体产物,并在空气中、在室温下干燥。
制备如下样品SP221-GEN-P3:将2.0 mL乙腈加入到58 mg样品SP221-GEN-P2中,并将得到的悬浮液在室温下搅拌三天。滤出固体,并在空气中、在室温下干燥。
制备如下样品SP221-GEN-P4:通过加热至70℃,将466 mg的PP502-P1(0.5 mmol)和154 mg龙胆酸溶解于10.0 mL的2-丙醇中。为了促进溶解,加入0.2 mL甲酸。将该溶液冷却至室温,在大约45℃,用SP221-GEN-P2接种,并加入5.0 mL的2-丙醇。在大约四个小时之内,获得悬浮液,从其滤出固体产物,并在空气中、在室温下干燥。
通过与用于制备SP221-GEN-P3的方法类似的方法,制备额外批次(样品SP221-GEN-P5)的式(1)的龙胆酸盐一水合物。向大约400 mg样品SP221-GEN-P4中加入4.2 mL乙腈(含有5%水)。将得到的