発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明するが、このような実施形態は、例としてのみ提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。本発明の実施に際して、記載される本発明の実施形態の様々な代替物が使用され得る。
定義
別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許及び刊行物は、その全体を本明細書に参照により組み込むものとする。
用語「固体形態」は、結晶性遊離塩基及び結晶塩をはじめとする、結晶性固体形態又は相を指し得る。
用語「同時投与」、「同時投与すること」、「と併用投与された」、及び「と併用投与すること」は、本明細書の用法では、2種以上の薬剤を被験者に投与して、両方の薬剤及び/又はそれらの代謝物が、同時に被験者に存在するようにすることを包含する。同時投与は、別々の組成物を用いた同時投与、異なる時点で別々の組成物を用いた投与、又は2種以上の薬剤が存在する1組成物を用いた投与を含む。
用語「有効量」又は「治療有効量」は、限定されないが、疾患の治療などの意図される用途を実施する上で十分な量の本明細書に記載の組成物又は組成物の組合せを指す。治療有効量は、意図される用途(インビトロ若しくはインビボ)、又は治療対象の被験者及び病状(例えば、被験者の体重、年齢及び性別)、病状の重症度、投与様式などに応じて変動し得るが、これは、当業者が容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞に特定の応答(例えば、血小板粘着及び/又は細胞移動の低減)を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択された具体的な化合物、遵守される投与レジメン、当該化合物が、他の化合物と併用投与されるか否か、投与のタイミング、それが投与される組織、及び化合物が運搬される物理的送達系に応じて変動し得る。
用語「QD」、「qd」、又は「q.d.」は、1日1回(quaque die)、1日につき1回、又は毎日1回を意味する。用語「BID」、「bid」、又は「b.i.d.」は、1日2回(bis in die)、1日につき2回、又は毎日2回を意味する。用語「TID」、「tid」、又は「t.i.d.」は、1日3回(ter in die)、1日につき3回、又は毎日3回を意味する。用語「QID」、「qid」、又は「q.i.d.」は、1日4回(quater in die)、1日につき4回、又は毎日4回を意味する。
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用されるとき、前述した治療利益及び/又は予防利益を包含する。予防効果は、疾患若しくは病状の出現を遅らせるか、又は排除すること、疾患若しくは病状の症状の発症を遅らせるか、又は排除すること、疾患若しくは病状の進行を遅らせるか、停止させるか、又は逆転させること、或いはそれらの任意の組合せを含む。
用語「薬学的に許容される塩」は、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、L-酒石酸塩、クエン酸塩、ゲンチジン酸塩、シュウ酸塩、及び硫酸塩対イオンをはじめとする、多様な有機及び無機対イオンから得られる塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と一緒に形成することができる。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤を包含することが意図される。いずれかの従来の媒体又は薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、本発明の治療組成物でのその使用が考慮される。記載される組成物に補助的な活性成分を組み入れることもできる。
用語「インビボ(in vivo)」は、被験者の身体内で起こる事象を指す。
用語「インビトロ(in vitro)」は、被験者の身体外で起こる事象を指す。インビトロアッセイは、生存若しくは死滅細胞が使用される細胞アッセイを含み、インタクトな細胞が使用されない無細胞アッセイも包含し得る。
用語「顆粒外在性」は、顆粒の外部にあるが、顆粒内には含まれない物質、例えば、顆粒(造粒法により形成される多粒子成形体)に添加された物質及び顆粒と物理的に混合された物質を指す。
用語「顆粒内在性」は、顆粒(造粒法により形成される多粒子成形体)の内部にある物質を指す。顆粒は、湿式造粒法(すなわち、水分若しくは蒸気、熱、融解、凍結、フォーム、及びその他の製法を用いて調製する)又は乾式造粒法などの製法によって形成され得る。
用語「酸味料」は、酸度を高める物質を指す。
用語「透過」又は「透過法」は、粉末X線回析と共に使用されるとき、透過(デバイ・シェラー(Debye-Scherrer)としても知られる)型サンプリングモードを指す。用語「反射」又は「反射モード」は、粉末X線回析と共に使用されるとき、反射型(ブラッグ・ブレンタノ(Bragg-Brentano)としても知られる)サンプリングモードを指す。
別に記載のない限り、本明細書に描かれる化学構造は、同位体が濃縮された1つ又は複数の原子の存在下であることだけが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、1つ又は複数の水素原子が、重水素若しくはトリチウムで置換されているか、又は1つ又は複数の炭素原子が、13C若しくは14C濃縮炭素で置換されている化合物は、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で、範囲が、例えば、分子量又は化学式などの物理的若しくは化学的性質を表すために使用されるとき、範囲のあらゆる組合せ及び部分的組合せ並びにその中の具体的実施形態は、包含されることが意図される。用語「約」又は「およそ」の使用は、数値若しくは数値範囲に関するとき、示される数値若しくは数値範囲が、実験変動性内(又は統計的実験誤差内)の近似値であり、従って、数値若しくは数値範囲が、例えば、記載される数値若しくは数値範囲の1%~15%の間で変動し得ることを意味する。用語「含む(こと)(comprising)」(並びに「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」又は「有する(こと)(having)」又は「包含する(こと)(including)」などの関連用語)は、例えば、記載される特徴から「構成される」か、又は「ほぼ構成される」物質の任意の組成物、方法若しくはプロセスの実施形態などの実施形態を包含する。
「エナンチオマー純度」は、本明細書の用法では、他のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の、パーセンテージとして表現された相対量を指す。例えば、恐らく(R)-又は(S)-異性体構造を有し得る化合物が、ラセミ混合物として存在する場合、エナンチオマー純度は、(R)-又は(S)-異性体のいずれかに対して約50%である。化合物が、他方に対して優勢な1異性体形態を有し、例えば、80%(S)-異性体及び20%(R)-異性体であれば、この化合物のエナンチオマー純度は、(S)-異性体形態に関して80%である。化合物のエナンチオマー純度は、限定されないが、キラル支持体を用いたクロマトグラフィー、偏光の回転の旋光測定、限定されないが、キラル複合体を含有するランタニドなどのキラルシフト試薬若しくはパークル(Pirkle)試薬を用いた核磁気共鳴分光法、又はモッシャー試薬(Mosher’s acid)などのキラル化合物を用いた化合物の誘導体化に続くクロマトグラフィー若しくは核磁気共鳴分光法をはじめとする、様々な方法で決定することができる。
好ましい実施形態では、エナンチオマー濃縮組成物は、単位質量当たりの治療有用性に関して、その組成物のラセミ混合物よりも高い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)並びにキラル塩の形成及び結晶化をはじめとする、当業者には周知の方法によって、混合物から単離することができ;或いは、非対称合成によって、好ましいエナンチオマーを調製することもできる。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Wiley Interscience, New York, 1981;Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw-Hill, NY, 1962;及びEliel and Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, Wiley-Interscience, New York, 1994を参照されたい。
「エナンチオマー濃縮」及び「非ラセミ」は、本明細書の用法では、1つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中の同じエナンチオマーの量よりも高い(例えば、重量で1:1を超える)組成物を指す。例えば、(S)-エナンチオマーのエナンチオマー濃縮調製物とは、(R)-エナンチオマーに対して、少なくとも75重量%、又は少なくとも80重量%など、50重量%超の(S)-エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。一部の実施形態では、濃縮は、80重量%を大幅に超えて、「実質的にエナンチオマー濃縮された」又は「実質的に非ラセミ」調製物を提供してもよく、これは、他のエナンチオマーに対して、少なくとも90重量%、又は少なくとも95重量%など、少なくとも約85重量%の1エナンチオマーを有する組成物の調製物を指す。用語「エナンチオマー純粋」又は「実質的にエナンチオマー純粋」は、少なくとも98%の単一エナンチオマー及び2%未満の反対のエナンチオマーを含む組成物を指す。
「部分(Moiety)」は、1分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、1分子内に組み込まれているか、又は1分子に付加された化学的実体と認識される。
「互変異性体」は、互変異性化により相互変換する、構造的に個別の異性体である。「互変異性化」は、異性化の1形態であり、プロトロピック又はプロトン-シフト互変異性化を含み、これは、酸-塩基化学のサブセットとみなされる。「プロトロピック互変異性化」又は「プロトン-シフト互変異性化」には、結合順序の変化、多くの場合、隣接二重結合による単結合の交換を伴うプロトンの移動が起こる。互変異性化が可能である(例えば、溶液中)場合には、互変異性体の化学的均衡を達成することができる。互変異性化の一例は、ケト-エノール互変異性化である。ケト-エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オン互変異性体の相互変換である。別の互変異性化の例は、フェノール-ケト互変異性化である。様々な互変異性化状態の固体形態の形成は、「デスモトロピー」として知られ、このような形態は、「デスモトロープ」として知られる。
本発明の組成物は、式(1)の結晶形態も含み、こうした形態として、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体(無水物を含む)、及び高次構造多形体、並びにそれらの混合物が挙げられる。「結晶形態」、「形態」、及び「多形体」は、特定の結晶形態が示されるのでない限り、化合物のあらゆる結晶形態を包含することが意図され、こうしたものとして、例えば、多形体、擬似多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体(無水物を含む)、及び高次構造多形体、並びにそれらの混合物が挙げられる。
「溶媒和物」は、溶媒の1つ又は複数の分子と物理的に結合した化合物の結晶相を指す。水の1つ又は複数の分子と物理的に結合した化合物の結晶相は、「水和物」と呼ばれる。
「非晶形態」は、長距離結晶秩序が欠如した化合物、又は化合物の塩若しくは分子複合体の形態を指す。
結晶形態
一実施形態では、本発明は、(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド(式(1))の結晶固体形態を提供する。式(1)は、以下の化学構造を有する:
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iは、(1)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、6.4、8.6、10.5、10.9、11.3、11.6、12.7、13.4、14.3、14.9、15.1、15.7、16.1、17.3、18.2、19.2、19.4、19.8、20.7、21.1、21.4、21.6、21.9、22.6、23.3、23.6、24.9、25.2、25.4、25.7、26.1、26.4、26.8、26.9、27.7、28.6、29.1、29.4、30.1、30.5、31.7、31.9、32.2、32.6、33.1、33.4、34.5、35.9、36.1、36.8、37.4、38.1、38.9、及び39.5からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;(2)ピーク位置をcm-1±2cm-1で測定して、1680、1620、1609、1574、1547、1514、1495、1454、1433、1351、1312、1255、1232、1187、1046、995、706、406、及び280からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むラマンスペクトル;(3)ピークをcm-1±4cm-1で測定して、3367、3089、2246、1682、1621、1608、1574、1514、1504、1454、1428、1403、1345、1303、1248、1194、1177、1149、1109、1049、1023、1003、947、900、858、842、816、764、734、729、701、689、665、623、及び612からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むIRスペクトル;並びに(4)結晶構造中の水の非存在の少なくとも1つを特徴とする。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iは、6.4、8.6、10.5、11.6、及び15.7°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iは、6.4、8.6、10.5、11.6、及び15.7°2θ±0.2°2θのピーク、並びに10.9、12.7、13.4、14.3、14.9、及び18.2°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iは、図1のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とし、これは、透過モード又は反射モードを用いて測定され得る。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
測定条件(例えば、使用する装置、サンプル調製物又は計器)に応じて、1つ又は複数の誤差を有するX線粉末回析パターンを取得し得ることは、当該技術分野において公知である。特に、X線粉末回析パターンの強度は、測定条件及びサンプル調製物に応じて変動し得ることが一般的に知られている。例えば、X線粉末回析の当業者は、ピークの相対強度が、試験対象のサンプルの方位に応じて、さらには使用する計器のタイプ及び設定に基づいて変動し得ることを理解されよう。さらに、当業者は、反射の位置が、回析計内にサンプルが位置する厳密な高さ、サンプルの表面平面性、及び回析計のゼロ較正により影響され得ることを理解されよう。従って、当業者は、本明細書に示す回析パターンデータが絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書に開示するものと実質的に同じ粉末回析パターンをもたらすあらゆる結晶形態が、本開示の範囲に含まれることも理解されよう。さらなる情報については、Jenkins and Snyder, Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, 1996を参照されたい。
さらに、測定条件で変動し得るIR及びラマンスペクトルが得られることも当該技術分野では公知である。計器、サンプリングモード(例えば、減衰全反射IRサンプリング法対透過型IRサンプリング法)、並びに計器の較正が、ピーク位置及び強度に影響を及ぼし得る。当業者は、本明細書に示すスペクトルが、絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書に開示するものと実質的に同じスペクトルをもたらすあらゆる結晶形態が、本開示の範囲に含まれることも理解されよう。さらなる情報については、Colthup, et al., Introduction to Infrared and Raman Spectroscopy, 3rd Ed, Academic Press, 1990を参照されたい。
結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基形態Iは、従来技術の非晶質(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基に対して、改善された化学的安定性及び大幅に低減した吸湿性をはじめとする、多くの驚くべき利点を提供する。本明細書に開示される(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドの遊離塩基の他の新規の結晶形態に対して、形態Iは、改善された熱力学的安定性、より高速の溶解速度、胃環境内での改善された性能(より高いpHに変化した際の溶液からの沈殿の回避若しくは沈殿の低減など)、哺乳動物における改善された曝露、並びに患者に好適な完成製剤への薬物の製剤化のための優れた加工性をはじめとする、驚くべき利点をさらに提供する。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドフマル酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドフマル酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドフマル酸塩形態Aは、(1)ピーク位置を°2θ±0.2°2θ内で測定して、4.9、5.4、7.0、9.8、10.8、11.5、12.1、14.1、16.1、16.6、17.8、18.5、19.4、20.3、20.5、21.9、22.1、22.5、23.1、24.0、24.8、26.6、26.8、27.3、及び28.2からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;並びに(2)セスキ水和物とほぼ同等の式(1)に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドフマル酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドフマル酸塩形態Aは、4.9、5.4、7.0、10.8、及び11.5°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドフマル酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドフマル酸塩形態Aは、図15のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドマレイン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドマレイン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドマレイン酸塩形態Aは、(1)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、5.3、9.8、10.6、11.6、13.5、13.8、13.9、14.3、15.3、15.6、15.8、15.9、16.6、17.4、17.5、18.7、19.3、19.6、19.8、20.0、20.9、21.3、22.1、22.3、22.7、23.2、23.4、23.7、23.9、24.5、24.8、25.2、25.6、26.1、26.4、26.9、27.1、27.6、28.8、29.5、30.0、30.3、30.9、31.5、31.9、32.5、34.0、及び35.1からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;並びに(2)一水和物とほぼ同等の式(1)に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドマレイン酸塩を含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドマレイン酸塩形態Aは、5.3、9.8、10.6、11.6、及び19.3°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドマレイン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドマレイン酸塩形態Aは、図16のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドリン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドリン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドリン酸塩形態Aは、(1)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、4.5、6.0、7.2、10.4、12.0、12.5、13.1、14.3、15.5、17.4、18.0、18.3、18.9、19.3、20.2、20.5、20.9、21.4、21.9、22.0、22.6、22.9、23.1、23.3、24.2、24.6、25.0、25.7、26.2、26.4、26.9、27.3、27.5、29.3、30.0、30.3、30.5、30.9、31.2、31.9、及び35.7からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;並びに(2)二水和物とほぼ同等の式(1)に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドリン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドリン酸塩形態Aは、4.5、6.0、10.4、12.0、及び14.3°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドリン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドリン酸塩形態Aは、図17のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドL-酒石酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドL-酒石酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドL-酒石酸塩形態Aは、(1)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、4.6、5.5、7.2、9.3、10.7、10.9、11.8、14.3、14.9、16.4、17.0、17.7、19.2、19.4、19.5、20.3、21.6、22.4、23.3、23.8、24.3、24.5、24.7、25.1、25.6、26.8、27.2、27.8、28.4、28.7、29.0、29.5、30.0、30.9、31.6、32.1、32.4、33.0、33.5、及び33.9からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;並びに(2)セスキ水和物とほぼ同等の式(1)に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドL-酒石酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドL-酒石酸塩形態Aは、4.6、5.5、10.9、11.8、及び14.9°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドL-酒石酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドL-酒石酸塩形態Aは、図18のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aは、(a)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、6.1、6.6、7.2、7.9、8.3、9.7、10.8、11.2、12.2、13.5、14.1、14.9、15.9、16.6、17.5、17.9、18.3、18.9、19.5、20.3、21.5、21.9、22.7、23.8、24.4、24.8、26.1、26.3、27.2、27.4、27.9、及び29.3からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;(b)ピーク位置をcm-1±2cm-1で測定して、3068、2921、2237、1682、1612、1551、1505、1436、1332、1313、1241、1188、993、及び712からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むラマンスペクトル;(c)ピーク位置をcm-1±4cm-1で測定して、3396、2234、1673、1606、1537、1428、1304、1264、1200、1092、1008、893、866、773、735、及び693からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むIRスペクトル;並びに(d)約0重量%~約8重量%の濃度で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aは、(a)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、6.1、6.4、7.2、7.9、8.2、9.6、10.9、12.0、13.4、13.8、14.0、14.9、15.5、15.9、16.4、17.3、17.5、18.2、18.6、19.3、20.1、20.4、21.4、22.6、23.2、23.7、24.3、26.0、27.0、27.3、27.8、及び29.2からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;(b)ピーク位置をcm-1±2cm-1で測定して、3055、2920、2237、1685、1612、1549、1504、1436、1333、1313、1286、1240、1187、993、及び712からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むラマンスペクトル;(c)ピークをcm-1±4cm-1で測定して、3403、2960、2872、2233、1678、1608、1582、1538、1434、1403、1352、1302、1253、1201、1094、1055、1010、967、895、813、772、750、735、693、及び612からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むIRスペクトル;並びに(4)約0重量%~約8重量%の濃度の結晶構造中の水の存在の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aは、6.1、7.2、9.7、11.1、及び12.2°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aは、図19のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aは、6.1、7.2、9.6、10.9、及び12.0°2θ±0.2°2θにピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドクエン酸塩形態Aは、図20のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩形態Aは、(a)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、4.6、8.2、9.0、9.7、11.8、12.9、13.8、14.5、15.5、16.6、16.8、18.4、19.6、20.5、21.4、24.1、24.5、25.5、25.8、26.0、26.6、26.9、27.4、及び29.8からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;(b)ピーク位置をcm-1±2cm-1で測定して、3057、2919、2223、1681、1613、1576、1552、1518、1437、1333、1312、1228、1192、1156、990、716、485、及び257からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むラマンスペクトル;(c)ピーク位置をcm-1±4cm-1で測定して、2957、1682、1668、1602、1574、1523、1504、1481、1429、1377、1346、1302、1274、1228、1157、1092、1010、939、896、865、826、810、778、748、734、686、660、及び617からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むIRスペクトル;並びに(d)一水和物とほぼ同等の式(1)に対する化学量論比で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩形態Aは、4.6、9.0、12.9、13.8、及び19.6°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩形態Aは、図21のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドゲンチジン酸塩形態Aは、(a)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、5.5、5.8、7.4、9.3、11.0、11.5、12.7、15.2、16.5、17.3、18.5、18.7、19.1、19.7、20.2、20.8、22.0、22.33、23.32、23.6、24.8、27.4.28.6、29.3、29.6、31.2、33.1、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるピークを含むX線粉末回析パターン;(b)ピーク位置をcm-1±4cm-1で測定して、3073、2992、2950、2922、2247、1671、1612、1584、1552、1504、1469、1440、1336、1311、1273、1235、1191、1162、1095、1012、897、718、633、409、370、263、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるピークを含むラマンスペクトル;(c)ピーク位置をcm-1±4cm-1で測定して、3419、2249、1670、1615、1544、1503、1438、1391、1334、1304、1262、1195、1151、1126、1093、1013、894、877、823、783、765、738、652、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるピークを含むIRスペクトル;並びに(d)0重量%~約9重量%の濃度で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aは、5.5、5.8、9.3、11.5、及び12.7°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aは、図22のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド硫酸塩を含む組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド硫酸塩を含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド硫酸塩は、(a)ピーク位置を°2θ±0.2°2θで測定して、4.6、5.0、8.0、9.0、9.8、12.0、12.7、13.2、14.6、15.0、15.6、16.2、17.5、18.0、19.8、20.2、21.9、23.8、24.4、24.9、25.7、26.0、27.2、29.5、30.4、31.6、及び32.5からなる群から選択される少なくとも5つのピークを含むX線粉末回析パターン;(b)ピーク位置をcm-1±4cm-1で測定して、3115、2977、2926、2224、1675、1611、1537、1498、1449、1409、1361、1327、1310、1288、1243、1198、1155、1042、1009、978、948、906、849、771、713、652、632、464、370、及び254からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むラマンスペクトル;(c)ピーク位置をcm-1±4cm-1で測定して、3430、3101、3029、2225、1667、1633、1615、1598、1563、1557、1508、1428、1350、1328、1308、1276、1225、1088、1036、1018、925、891、848、816、783、736、723、694、及び612からなる群から選択される少なくとも3つのピークを含むIRスペクトル;並びに(d)約2.5重量%~約12.5重量%の濃度で結晶構造中に存在する水の少なくとも1つを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aは、4.6、9.0、9.8、17.5、及び18.0°2θ±0.2°2θのピークを含むX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、本発明は、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aを含む組成物を提供し、ここで、結晶性(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドシュウ酸塩形態Aは、図23のX線粉末回析パターンと実質的に一致するX線粉末回析パターンを特徴とする。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、透過モードで測定される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのX線粉末回析パターンは、反射モードで測定される。
医薬組成物
一実施形態では、本発明は、式(1)のBTK阻害剤の遊離塩基の結晶形態を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式(1)の遊離塩基の結晶性溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式(1)のBTK阻害剤の遊離塩基の結晶性水和物を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式(1)の結晶塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明は、式(1)の遊離塩基の形態Iを含む医薬組成物を提供する。
本医薬組成物は、典型的に、活性成分、又はそれらの薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物若しくは誘導体として、治療有効量の式(1)のBTK阻害剤の固体形態を提供するように製剤化される。所望されれば、医薬組成物は、その薬学的に許容される塩と、並びに、不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、又は助剤をはじめとする、1種又は複数の薬学的に許容される賦形剤、担体を含有する。医薬組成物はまた、式(1)のBTK阻害剤の曝露時の胃酸抑制薬の影響を低減若しくは解消するために、本明細書記載されるように、酸味料を含有してもよい。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物に付与される式(1)のBTK阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、例えば、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、若しくは0.001%w/w、w/v、又はv/v未満である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物に提供される式(1)のBTK阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、若しくは0.001%w/w、w/v、又はv/v超である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明の式(1)のBTK阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、約0.0001%~約50%、約0.001%~約40%、約0.01%~約30%、約0.02%~約29%、約0.03%~約28%、約0.04%~約27%、約0.05%~約26%、約0.06%~約%25、約0.07%~約24%、約0.08%~約23%、約0.09%~約22%、約0.1%~約21%、約0.2%~約20%、約0.3%~約19%、約0.4%~約18%、約0.5%~約17%、約0.6%~約16%、約0.7%~約15%、約0.8%~約14%、約0.9%~約12%、若しくは約1%~約10%w/w、w/v、又はv/vの範囲にある。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明の式(1)のBTK阻害剤の固体形態の濃度は、独立に、医薬組成物の総質量又は体積に対して、約0.001%~約10%、約0.01%~約5%、約0.02%~約4.5%、約0.03%~約4%、約0.04%~約3.5%、約0.05%~約3%、約0.06%~約2.5%、約0.07%~約2%、約0.08%~約1.5%、約0.09%~約1%、約0.1%~約0.9%w/w、w/v、又はv/vの範囲にある。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明の式(1)のBTK阻害剤の固体形態の量は、独立に、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g又は0.0001g以下である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明の式(1)のBTK阻害剤の固体形態の量は、独立に、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5g、又は3g超である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
本発明の式(1)のBTK阻害剤の固体形態の各々は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療の場合、用量は、独立に、0.01~1000mg、0.5~100mgの範囲であり、1日当たり1~50mg、1日当たり2~40mg、1日当たり5~25mgは、使用され得る用量の例である。厳密な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療対象の被験者の性別及び年齢、治療対象の被験者の体重、並びに担当医師の選択及び経験に応じて変動する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
選択される実施形態では、本発明は、式(1)のBTK阻害剤と、経口投与に好適な医薬品添加剤を含有する経口投与のための医薬組成物を提供する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
選択される実施形態では、本発明は、以下:(i)有効量の式(1)のBTK阻害剤と、(ii)経口投与に好適な医薬品添加剤を含有する経口投与のための固体医薬組成物を提供する。選択される実施形態では、組成物は、さらに、(iii)有効量の別の医薬成分も含有する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれの式(1)の固体形態も、遊離塩基の形態Iである。
選択される実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に好適な液体医薬組成物であってもよい。経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、カプセル、サシェ剤、又は錠剤、又は液体若しくはアエロゾルスプレーといった個別剤形として提供することができ、これらは各々、粉末若しくは顆粒、溶液、又は水性若しくは非水性液体中の懸濁液、水中油形エマルション、又は油中水形エマルションの形態で予定量の活性成分を含有する。本発明の医薬組成物はまた、再構成のための粉末、経口摂取のための粉末、瓶(瓶内の粉末若しくは液体など)、口腔内崩壊フィルム剤、トローチ、ペースト、チューブ、ガム、及びパックも含む。こうした剤形は、調剤方法のいずれによって調製してもよいが、全ての方法が、1つ又は複数の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させるステップを含んでいる。一般に、液体担体若しくは微粉砕固体担体又はその両方と、活性成分を均質且つ入念に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の形態に造形することによって組成物は調製される。例えば、錠剤は、任意選択で、1種又は複数種の補助成分と一緒に、圧縮又は成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択で、粉末若しくは顆粒などの自由流動形態の活性成分を、限定されないが、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び/又は界面活性剤若しくは分散剤などの賦形剤と混合して、好適な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することによって製造することができる。
水は、一部の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、さらに無水医薬組成物及び剤形も包含する。例えば、貯蔵寿命又は時間経過による製剤の安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、製剤分野では水(例えば、5%)を添加してもよい。本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分若しくは低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び剤形は、製造、パッケージング、及び/又は貯蔵中に、水分及び/又は湿気との実質的な接触が予想される場合に、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように、調製及び貯蔵することができる。従って、無水組成物は、それらを好適な医薬品キットに収容することができるように、水への曝露を防止することが知られる材料を用いてパッケージングしてもよい。好適なパッケージングの例として、限定されないが、密封ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられる。
式(1)のBTK阻害剤の固体形態の各々は、従来の化合技術に従って、医薬担体と入念に混合して、結合することができる。担体は、投与に望まれる調製の形態に応じて、非常に多様な形態を取り得る。経口剤形用の組成物を調製する場合、通常の医薬媒体のいずれを担体として、例えば、経口液体調製物(懸濁液、溶液、及びエリキシルなど)、又はエアロゾルの場合には、水、グリコール、オイル、アルコール、風味剤、防腐剤、着色料などの担体を使用してもよく、又は経口固体調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、滑剤、結合剤、及び崩壊剤などの担体を使用してもよく、一部の実施形態では、ラクトースを使用しない。例えば、好適な担体は、固体経口調製物の場合、粉末、カプセル、及び錠剤を含む。所望であれば、標準的水性又は非水性技術で錠剤をコーティングすることができる。
医薬組成物及び剤形で使用するのに好適な結合剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、若しくはその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカンス、グアーガム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が挙げられる。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形で使用するのに好適な充填剤の例として、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒若しくは粉末)、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート(dextrates)、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に使用され得る。崩壊剤が多すぎると、瓶の中で崩壊する錠剤を生成しかねない。少なすぎると、崩壊が起こるのに不十分となって、剤形から活性成分の放出速度及び程度を変化させる恐れがある。従って、活性成分の放出を有害に変化させるほど少なすぎず且つ多すぎない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与方法に基づいて変動し得るが、当業者には容易に識別可能であろう。約0.5~約15重量パーセントの崩壊剤、又は約1~約5重量パーセントの崩壊剤を医薬組成物に使用してよい。本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる崩壊剤としては、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ゴム及びそれらの混合物が挙げられる。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するために使用することができる潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、光鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油(例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、又はそれらの混合物が挙げられる。別の潤滑剤としては、例えばシロイド(syloid)シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、ケイ化微結晶性セルロース、又はそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、任意選択で、医薬組成物の約1重量パーセント未満の量で添加することができる。
経口投与のために水性懸濁液及び/又はエリキシルが所望される場合、含有させる必須活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組合せなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味料若しくは風味剤、着色料若しくは染料、並びに所望されれば、乳化剤及び/又は懸濁剤と合わせてもよい。
錠剤は、コーティングしないか、又は公知の技術によってコーティングして、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせてもよく、これによってより長時間にわたり持続的な作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。また、経口用の製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸化若しくはカオリンなどと混合された硬質ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水又は油媒体、例えば、落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブオイルなどと混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
本発明の医薬組成物及び剤形を形成するのに使用することができる界面活性剤としては、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性活性剤、及びそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよいし、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよいし、又は少なくとも1種の親水性界面活性剤と少なくとも1種の親油性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
非イオン性両親媒性化合物の相対親水性及び疎水性を特性決定するために使用される経験的パラメータは、親水性親油性バランス(「HLB」値)である。好適な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも10のHLB値を有し得るが、好適な親油性界面活性剤は、一般に、約10以下のHLB値を有し得る。HLB値が低い界面活性剤ほど、親油性又は疎水性になるため、油への溶解度が高いのに対し、HLB値が高い界面活性剤ほど、親水性になるため、水溶液への溶解度が高くなる。親水性界面活性剤は、概して、約10超のHLB値を有する化合物、並びに一般にHLB尺度が適用不可能なアニオン性、カチオン性、若しくは双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性(すなわち、疎水性)界面活性剤は、HLB値が約10以下の化合物である。しかし、界面活性剤のHLB値は、工業用、製薬用及び化粧品用エマルションの製剤化を可能にするために一般的に使用される大まかな基準に過ぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性又は非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩;フシジン酸;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体;アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体;レシチン及び水添レシチン;リゾレシチン及び水添リゾレシチン;リン脂質及びその誘導体;リソリン脂質及びその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキル硫酸塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylates);モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ及びジグリセリド;モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにそれらの混合物が挙げられる。
前述のグループにおいて、イオン性界面活性剤は、例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体;カルニチン脂肪酸エステル塩;アルキル硫酸塩;脂肪酸塩;ドキュセートナトリウム;アシルアクチレート(acylactylates);モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル;スクシニル化モノ及びジグリセリド;モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル;並びにそれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル-2-ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ/ジグリセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノ/ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにそれらの塩及び混合物のイオン化された形態であってもよい。
親水性の非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド;アルキルマルトシド;アルキルチオグルコシド;ラウリルマクロゴールグリセリド;ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール;ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル;ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル;ポリグリセロール脂肪酸エステル;ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル;ポリオールと、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物;ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体;ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体;ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー;及びそれらの混合物;ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオールと、トリグリセリド、植物油及び水添植物油からなる群の少なくとも1つのメンバーとの親水性エステル交換生成物を挙げることができる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又はサッカリドであってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラウリン酸PEG-10、ラウリン酸PEG-12、ラウリン酸PEG-20、ラウリン酸PEG-32、ジラウリン酸PEG-32、オレイン酸PEG-12、オレイン酸PEG-15、オレイン酸PEG-20、ジオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-32、オレイン酸PEG-200、オレイン酸PEG-400、ステアリン酸PEG-15、ジステアリン酸PEG-32、ステアリン酸PEG-40、ステアリン酸PEG-100、ジラウリン酸PEG-20、トリオレイン酸PEG-25グリセリル、ジオレイン酸PEG-32、ラウリン酸PEG-20グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ステアリン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-20グリセリル、オレイン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-30グリセリル、ラウリン酸PEG-40グリセリル、PEG-40パーム核油、PEG-50水添ヒマシ油、PEG-40ヒマシ油、PEG-35ヒマシ油、PEG-60ヒマシ油、PEG-40水添ヒマシ油、PEG-60水添ヒマシ油、PEG-60トウモロコシ油、カプリン酸/カプリル酸PEG-6グリセリド、カプリン酸/カプリル酸PEG-8グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル-10、PEG-30コレステロール、PEG-25フィトステロール、PEG-30ダイズステロール、トリオレイン酸PEG-20、オレイン酸PEG-40ソルビタン、ラウリル酸PEG-80ソルビタン、ポリソルベート20、ポリソルベート80、POE-9ラウリルエーテル、POE-23ラウリルエーテル、POE-10オレイルエーテル、POE-20オレイルエーテル、POE-20ステアリルエーテル、コハク酸トコフェリルPEG-100、PEG-24コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル-10、Tween40、Tween60、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、PEG10-100ノニルフェノールシリーズ、PEG15-100オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが挙げられる。
適切な親油性界面活性剤としては、例示に過ぎないが、以下:脂肪アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ステロール及びステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、糖エーテル、モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体、並びにポリオールと、グリセリド、植物油、水添植物油、脂肪酸及びステロールからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物、油溶性ビタミン/ビタミン誘導体、並びにそれらの混合物が挙げられる。このグループ内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含むか、又はポリオールと、植物油、水添植物油及びトリグリセリドからなる群の少なくとも1つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
一実施形態では、組成物は、本発明の化合物の良好な可溶化及び/又は溶解を確実にするために、並びに本発明の化合物の沈殿を最小化するために、可溶化剤を含んでもよい。このことは、非経口用の組成物、例えば、注射用組成物にとって特に重要となりうる。可溶化剤は、親水性薬物及び/もしくは他の成分、例えば、界面活性剤の溶解度を高めるために、又は組成物を安定もしくは均一な溶液又は分散液として維持するために、添加してもよい。
適切な可溶化剤の例としては、限定されないが、以下:アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体;テトラヒドロフルフリルアルコールPEGエーテル(グリコフロール)又はメトキシPEGなどの約200~約6000の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル;アミド並びに2-ピロリドン、2-ピペリドン、ε-カプロラクタム、N-アルキルピロリドン、N-ヒドロキシアルキルピロリドン、N-アルキルピペリドン、N-アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドンなどの他の窒素含有化合物;プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、一酢酸プロピレングリコール、二酢酸プロピレングリコール、ε-カプロラクトン及びその異性体、δ-バレロラクトン及びその異性体、β-ブチロラクトン及びその異性体などのエステル;並びに当該技術分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、N-メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水が挙げられる。
可溶化剤の混合物も使用することができる。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール200-100、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、PEG-400、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
含有させることができる可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学的に許容される量に限定することができ、この量は、当業者が容易に決定することができる。いくつかの状況においては、例えば、薬物の濃度を最大にするために、生物学的に許容される量を過度に超える量の可溶化剤を含有させることが有利である場合もあり、こうした場合、過度の可溶化剤は、患者に組成物を提供する前に、従来技術、例えば、蒸留又は蒸発などにより除去する。従って、存在する場合には、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤とを組み合わせた重量に基づいて、10重量%、25重量%、50重量%、100重量%、又は最大で約200重量%の重量比であってよい。所望されれば、非常に少量の可溶化剤、例えば、5%、2%、1%又はより少量の可溶化剤を使用してもよい。典型的には、可溶化剤は、約1重量%~約100重量%、より典型的には、約5重量%~約25重量%の量で存在させることができる。
組成物には、さらに1種又は複数種の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を含有させることができる。そのような添加物及び賦形剤としては、限定されないが、脱粘着剤(detackifier)、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤(tonicifier)、風味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びそれらの混合物が挙げられる。
さらに、処理を容易にするために、安定性を向上させるために、又は他の理由のために、酸又は塩基を医薬組成物に組み入れることもできる。薬学的に許容される塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト(hydrocalcite)、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(TRIS)などが挙げられる。さらに、薬学的に許容される酸の塩、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も好適である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩を使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、任意の好都合且つ薬学的に許容されるカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属であってよい。例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムを挙げることができる
好適な酸は、薬学的に許容される有機酸又は無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、及び尿酸などが挙げられる。
投与量及び投与レジメン
投与される式(1)のBTK阻害剤の固体形態又は式(1)の遊離塩基の形態Iの量は、治療対象の哺乳動物、障害又は病状の重症度、投与速度、化合物の体内動態及び処方医師の判断に応じて変動し得る。しかし、有効投与量は、単回又は分割用量で、約0.001~約100mg/体重kg/日の範囲、例えば、約1~約35mg/kg/日である。70kgのヒトの場合、これは、約0.05~7g/日、例えば約0.05~2.5g/日の量となる。いくつかの事例では、前述の範囲の下限を下回る投与量が、適切な量を超える場合もあれば、別の事例では、例えば、より多量の用量を、終日投与のために複数の小用量に分割することによって、有害な副作用を引き起こすことなく使用される場合もある。
選択される実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、単回用量で投与される。典型的に、このような投与は、活性医薬成分を迅速に導入するために、注射、例えば、静脈内注射によって行われ得る。しかし、必要に応じて他の経路を使用してもよい。また、急性の病状の治療のために、単回用量の式(1)のBTK阻害剤の固体形態を用いてもよい。
選択される実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、複数回用量で投与される。投与は、1日に約1回、2回、3回、4回、5回、6回、又は7回以上であってもよい。投与は、1ヵ月に約1回、2週間に1回、週1回、又は2日に1回であってもよい。他の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、1日約1回から1日約6回まで投与される。別の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態の投与は、約7日未満にわたって継続される。また別の実施形態では、投与は、約6、10、14、28日、2ヵ月、6ヵ月、又は1年超にわたって継続される。いくつかの事例では、連続的投与が達成され、必要である限り維持される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
本発明の活性医薬成分の投与は、必要な限り継続され得る。選択される実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、1、2、3、4、5、6、7、14、又は28日超にわたって投与される。一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、28、14、7、6、5、4、3、2、又は1日未満にわたって投与される。選択される実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、例えば、効果が長期にわたる治療のために、長期にわたって継続的に投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態の有効投与量は、約1mg~約500mg、約10mg~約300mg、約20mg~約250mg、約25mg~約200mg、約10mg~約200mg、約20mg~約150mg、約30mg~約120mg、約10mg~約90mg、約20mg~約80mg、約30mg~約70mg、約40mg~約60mg、約45mg~約55mg、約48mg~約52mg、約50mg~約150mg、約60mg~約140mg、約70mg~約130mg、約80mg~約120mg、約90mg~約110mg、約95mg~約105mg、約150mg~約250mg、約160mg~約240mg、約170mg~約230mg、約180mg~約220mg、約190mg~約210mg、約195mg~約205mg、又は約198mg~約202mgの範囲である。一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態の有効投与量は、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、又は約500mgである。一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態の有効投与量は、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、又は500mgである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態の有効投与量は、約0.01mg/kg~約4.3m/kg、約0.15mg/kg~約3.6mg/kg、約0.3mg/kg~約3.2mg/kg、約0.35mg/kg~約2.85mg/kg、約0.15mg/kg~約2.85mg/kg、約0.3mg/kg~約2.15mg/kg、約0.45mg/kg~約1.7mg/kg、約0.15mg/kg~約1.3mg/kg、約0.3mg/kg~約1.15mg/kg、約0.45mg/kg~約1mg/kg、約0.55mg/kg~約0.85mg/kg、約0.65mg/kg~約0.8mg/kg、約0.7mg/kg~約0.75mg/kg、約0.7mg/kg~約2.15mg/kg、約0.85mg/kg~約2mg/kg、約1mg/kg~約1.85mg/kg、約1.15mg/kg~約1.7mg/kg、約1.3mg/kg~約1.6mg/kg、約1.35mg/kg~約1.5mg/kg、約2.15mg/kg~約3.6mg/kg、約2.3mg/kg~約3.4mg/kg、約2.4mg/kg~約3.3mg/kg、約2.6mg/kg~約3.15mg/kg、約2.7mg/kg~約3mg/kg、約2.8mg/kg~約3mg/kg、又は約2.85mg/kg~約2.95mg/kgの範囲である。一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態の有効投与量は、約0.35mg/kg、約0.7mg/kg、約1mg/kg、約1.4mg/kg、約1.8mg/kg、約2.1mg/kg、約2.5mg/kg、約2.85mg/kg、約3.2mg/kg、又は約3.6mg/kgである。一部の実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、毎日1回(QD)5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、及び500mgなど、毎日1回(QD)10~400mgの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、又は500mgBIDなど、10~400mgBIDの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、式(1)のBTK阻害剤の固体形態は、5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、及び500mgTIDなど、10~400mgTIDの投与量で投与される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
式(1)のBTK阻害剤の固体形態の有効投与量は、直腸、口腔内、鼻内及び経皮経路など、類似の有用性を有する活性医薬成分の容認される投与法のいずれかによって、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、又は吸入剤により、単回若しくは複数回用量のいずれで投与してもよい。
胃酸抑制薬の作用を解消するための医薬組成物
本明細書に記載される組成物及び方法を用いて、胃酸抑制薬の作用を解消することができる。胃酸抑制薬は、哺乳動物における弱酸性薬物(例えば、式(1)の遊離塩基)の曝露を大幅に制限することができる。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4065。胃酸抑制薬は、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デキスランプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなど;H2受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなど;並びに制酸剤、例えば、重炭酸塩、炭酸塩、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの水酸化物、並びに制酸剤と胃液分泌機構をターゲッティングする薬剤との混合物が挙げられる。胃酸抑制薬の影響の解消は、癌、炎症性疾患、免疫疾患、及び自己免疫疾患の患者が、一般に、その病状に伴うことが多い胃刺激症状のために胃酸抑制薬を同時投与されることから、そうした患者の治療において重要な課題である。胃酸抑制薬は、北米及び西欧において最も一般的に処方される。最近承認された経口癌治療薬は、pH依存性溶解度を有するため、胃酸抑制薬と薬物同士の相互作用を招き得る。癌患者の場合、全患者の20~33%が、何らかの形態の胃酸抑制薬を使用していると推定される。膵臓癌又は消化器癌などの特定の癌の場合、胃酸抑制薬の使用は、患者の60~80%と高い。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。
一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、及びカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸及びD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、プロタシド(Protacid)F120NM、プロタシド(Protacid)AR1112(ケラシド(Kelacid NFとしても知られる)、Carbomer 941(ポリアクリル酸)、及びカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)なる群から選択される酸味料を含む。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。一実施形態では、酸味料は、顆粒外在性である。一実施形態では、酸味料は、顆粒内在性である。
アルギン酸は、β-D-マンヌロン酸(M)とα-L-グルロン酸(G)が1-4グリコシド結合により連結された多糖コポリマーである。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、0.1~0.5、0.2~0.6、0.3~0.7、0.4~0.8、0.5~0.9、0.6~1.0、0.7~1.1、0.8~1.2、0.9~1.3、1.0~1.4、1.1~1.5、1.2~1.6、1.3~1.7、1.4~1.8、1.5~1.9、1.6~2.0、1.7~2.1、1.8~2.2、1.9~2.3、2.0~2.4、及び2.1~2.5からなる群から選択されるM/G比を示す。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、0.5未満、1.0未満、1.5未満、2.0未満、及び2.5未満からなる群から選択されるM/G比を示す。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、0.5超、1.0超、1.5超、2.0超、及び2.5超からなる群から選択されるM/G比を示す。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、アルギン酸又はその塩である酸味料を含み、ここで、アルギン酸又はその塩は、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、及び2.5からなる群から選択されるM/G比を示す。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。M/G比、並びにM及びG基の画分、MM及びGG「二酸」、「三酸」の画分(例えば、MGG)、並びにM及びG基のより大きな配列の画分は、磁気共鳴(NMR)分光(消化を含む、又は含まない)、及び質量分析をはじめとする、当業者には周知の方法によって決定され得る。Larsen, et al., Carbohydr. Res., 2003, 338, 2325-2336。
一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:1%~5%、5%~10%、10%~15%、15%~20%、20%~25%、25%~30%、30%~35%からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:1%~5%、5%~10%、10%~15%、15%~20%、20%~25%、25%~30%、及び30%~35%からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸及びD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド(Protacid)F120NM、プロタシド(Protacid)AR1112(ケラシド(Kelacid)NFとしても知られる)、及びカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:1%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、及び35%未満からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:1%未満、5%未満、10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、及び35%未満からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸及びD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド(Protacid)F120NM、プロタシド(Protacid)AR1112(ケラシド(Kelacid)NFとしても知られる)、及びカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、及び35%超からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:1%超、5%超、10%超、15%超、20%超、25%超、30%超、及び35%超からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸及びD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド(Protacid)F120NM、プロタシド(Protacid)AR1112(ケラシド(Kelacid)NFとしても知られる)、及びカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、及び約40%からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含む。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と、以下:約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、及び約40%からなる群から選択される濃度(%質量)の酸味料を含み、ここで、酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸及びD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド(Protacid)F120NM、プロタシド(Protacid)AR1112(ケラシド(Kelacid)NFとしても知られる)、及びカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸及びD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、プロタシド(Protacid)F120NM、プロタシド(Protacid)AR1112(ケラシド(Kelacid)NFとしても知られる)、及びカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)、並びにこれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約15重量%~約33重量%の濃度のフマル酸である。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約15重量%~約33重量%の濃度のアルギン酸又はその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム若しくはアルギン酸カリウム)である。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約25重量%~約33重量%の濃度のL-酒石酸である。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約20重量%~約50重量%の濃度のアスコルビン酸及び約2.5重量%~約10重量%の濃度のカルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)である。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約5重量%~約15重量%の濃度のフマル酸及び約15重量%~約33重量%の濃度のアルギン酸又はその塩である。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と顆粒外在性酸味料を含み、ここで、顆粒外在性酸味料は、約5重量%~約15重量%の濃度のL-酒石酸及び約15重量%~約33重量%の濃度のアルギン酸である。
一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と酸味料を含み、ここで、酸味料は、以下:フマル酸、マレイン酸、リン酸、L-酒石酸、クエン酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、及び硫酸からなる群から選択される。一実施形態では、医薬組成物は、式(1)のBTK阻害剤と酸味料を含み、ここで、酸味料は、以下:フマル酸、マレイン酸、リン酸、L-酒石酸、クエン酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、及び硫酸からなる群から選択され、酸味料は、式(1)の単結晶相中に含まれる塩対イオンである。
一実施形態では、酸味料に加えて、医薬組成物は、酸性微小環境に対する式(1)の曝露を延長させるための賦形剤を含む。一実施形態では、この賦形剤は、天然、合成又は半合成起源のポリマーである。ポリマーは、酸性、アニオン、又は非イオン性モノマー、オリゴマー若しくはポリマー又は酸性、アニオン性及び非イオン性モノマー若しくはコポリマーの混合物を含有してもよい。一態様では、賦形剤は、以下:ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コハク酸トコフェロールポリエチレンオキシド(コハク酸D-α-トコフェロールポリエチレングリコール、TPGS、若しくはビタミンE TPGS)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルアクリレート、エチルアクリレート、アクリル酸メチル及びエチルのコポリマー、酢酸/コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、トウモロコシデンプン、エンドウ豆デンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化ジャガイモデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、クロスポビドン、コポビドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン及びポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール及びポリエチレンオキシドコポリマーからなる群から選択される。また、適用可能であれば、前述したポリマーのコポリマーを用いてもよい。コポリマーは、ブロック、分岐状又は末端コポリマーであってもよい。一実施形態では、ポリマーは、溶解を延長させるか、又は全溶解を増加するために、医薬組成物の崩壊、溶解、及び侵食を阻害する膨潤、結合、又はゲル化特性を呈する。一実施形態では、ポリマーの含有によって、酸味料単独の使用中に、溶出速度及び程度が増大する。膨潤、結合、又はゲル化特性は、一実施形態では、pH依存性であり、ここで、ポリマーは、あるpH又はpH範囲で、別のpHとは異なるように、膨潤、結合、若しくはゲル化する。一実施形態では、これは、高いpHよりも低いpHの方が溶解を低減させるか、又はその反対であってもよい。別の実施形態では、これは、酸性、中性又は塩基性pHで、同様の式Iの溶解をもたらす。これによって、胃内pHとは独立に同様の血漿曝露が達成される。
1種又は複数種の膨潤、ゲル化、又は結合賦形剤を含有する製剤の溶解プロフィールは、1つ又は複数のpH値でゼロ、1次、2次の差異速度順、又は異なるpH値で異なる速度順の混合を示し得る。一実施形態では、医薬組成物は、溶解による哺乳動物の消化管中に定レベルの薬物を供給する。式(1)が吸収されると、これは、ある期間にわたり持続的な血漿レベルの薬物を達成し、tmaxを遅延させ、式(1)の即放性製剤の同等用量のcmaxを低減する。別の実施形態では、これによって、胃内pHとは関係なく、哺乳動物内の同様の曝露が達成される。
固体腫瘍癌、悪性血液疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、免疫疾患、及びその他の疾患を治療する方法
本明細書に記載される医薬組成物は、疾患を治療する方法に使用することができる。好ましい実施形態では、これらは、過剰増殖性疾患の治療に使用される。これらの組成物は、本明細書及び以下のパラグラフに記載されるような他の疾患を治療するのにも使用され得る。
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法であって、本明細書に記載するように、式(1)の遊離塩基の形態Iをはじめとする、治療有効量の式(1)の結晶塩形態、又は式(1)の結晶塩形態を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は癌である。好ましい実施形態では、癌は、慢性リンパ球性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症なる群から選択される。好ましい実施形態では、癌は、以下:非ホジキンリンパ腫(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、急性骨髄性白血病、胸腺癌、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌、眼の癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部及び頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、骨癌(例えば、転移性骨癌)、食道癌、精巣癌、婦人科癌、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫)、子宮頸癌などのウイルス誘導性頸癌(ヒトパピローマウイルス(papillomavirus))、B細胞増殖性疾患及び鼻咽頭癌(エプスタイン・バーウイルス(Epstein-Barr virus))、カポジ肉腫及び原発性滲出性リンパ腫(カポジ肉腫ヘルペスウイルス(Kaposi’s sarcoma herpesvirus))、肝細胞癌(B型肝炎(hepatitis B)及びC型肝炎ウイルス(hepatitis C viruses))、並びにT細胞白血病(ヒトT細胞白血病ウイルス-1(Human T-cell leukemia virus-1))、B細胞急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞症からなる群から選択される。選択される実施形態では、本方法は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺状態(例えば、良性前立腺肥大(BPH))などの非癌性過剰増殖性疾患の治療に関する。一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、炎症性、免疫、又は自己免疫疾患である。一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫及び黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性突発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡、並びにループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの方法は、哺乳動物に胃酸抑制薬を投与するステップをさらに含む。一実施形態では、胃酸抑制薬は、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デキスランプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなど;H2受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなど;並びに制酸剤、例えば、重炭酸塩、炭酸塩、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの水酸化物からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本発明は、胸腺癌、脳腫瘍(例えば、神経膠腫)、肺癌、扁平上皮癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、眼の癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔癌、口腔咽頭癌、膀胱癌、胃癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部及び頸部癌、腎癌、腎臓癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、大腸癌、結腸癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、卵巣癌、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS関連癌(例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫)、ウイルス誘導性頸癌、並びに類表皮癌などの癌の治療に使用される、本明細書に記載の式(1)の固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、皮膚の良性過形成(例えば、乾癬)、再狭窄、又は前立腺(例えば、良性前立腺肥大(BPH))などの非癌性過剰増殖性疾患の治療のための、本明細書に記載される式(1)の固体形態の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性疾患(MPD)、骨髄増殖性腫瘍、真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病(BCR-ABL1陽性)、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、又は肥満細胞症などの疾患の治療に使用される、本明細書に記載の式(1)の固体形態の医薬組成物を提供する。本発明はまた、腫瘍血管形成、関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、並びに血管腫として発現し得る、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連する疾患の治療に使用するための組成物も提供する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(1)の固体形態を含む組成物で、固形腫瘍癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭部及び頸部癌などの扁平上皮癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(1)の固体形態と、以下:ベンダムスチン、ベネトクラクス、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オブヌツズマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びアテゾリツマブからなる群から選択される第2の薬剤との併用を用いて、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭部及び頸部癌、並びに大腸癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、BTK阻害剤と、ベンダムスチン、ベネトクラクス、ゲムシタビン、アルブミン結合パクリタキセル、リツキシマブ、オブヌツズマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、及びアテゾリツマブとの併用を用いて、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、頭部及び頸部癌、並びに大腸癌を治療する方法を提供し、ここで、BTK阻害剤は、本明細書に記載の式(1)の固体形態である。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(1)の固体形態を含む組成物で、哺乳動物における炎症性、免疫、又は自己免疫疾患を治療する方法に関する。選択される実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(1)の固体形態を含む組成物を用いて疾患を治療する方法にも関し、ここで、疾患は、腫瘍血管形成、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、及び強皮症などの皮膚病、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫及び黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、回腸嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発筋痛症、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性突発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡、並びにループス腎炎からなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(1)の固体形態を含む組成物で、哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法に関し、ここで、過剰増殖性疾患は、以下:慢性リンパ球性白血病(CLL)、小リンパ球性白血病(SLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、ホジキンリンパ腫、B細胞急性リンパ芽球性白血病(B-ALL)、バーキットリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、又は骨髄線維症からなる群から選択されるB細胞性血液悪性疾患である。一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式(1)の固体形態を含む組成物で、哺乳動物の過剰増殖性疾患を治療する方法に関し、ここで、過剰増殖性疾患は、以下:慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、DLBCL(活性化B細胞(ABC)及び胚中心B細胞(GCB)サブタイプなど)、濾胞中心リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、無痛性ホジキンリンパ腫、及び成熟型B細胞ALLからなる群から選択される。一実施形態では、前述の実施形態のいずれかの式(1)の固体形態は、遊離塩基の形態Iである。
一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、CLLのサブタイプである。いくつかのCLLのサブタイプが特性決定されている。CLLは、多くの場合、白血病細胞における免疫グロブリン重鎖可変領域(IgVH)突然変異状態について分類される。R. N. Damle, et al., Blood 1999, 94, 1840-47;T. J. Hamblin, et al., Blood 1999, 94, 1848-54。IgVH突然変異を有する患者は、一般に、IgVH突然変異のない患者より長く生存する。CLLを特性決定するために、ZAP70発現(陽性又は陰性)も使用される。L. Z. Rassenti, et al., N. Engl. J. Med. 2004, 351, 393-901。例えば、パイロシーケンシングによって、CpG3でのZAP-70のメチル化も、CLLの特性決定に使用される。R. Claus, et al., J. Clin. Oncol. 2012. 30, 2483-91;J. A. Woyach, et al., Blood 2014, 123, 1810-17。CLLはまた、Binet又はRai基準に基づく病期によって分類される。J. L. Binet, et al., Cancer 1977, 40, 8550-64;K. R. Rai, T. Han, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1990, 4, 447-56。11q欠失、13q欠失、及び17p欠失などの他の一般的な突然変異を、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)などの公知の技術を用いて評価することができる。一実施形態では、本発明は、ヒトのCLLを治療する方法に関し、ここで、CLLは、IgVH突然変異陰性CLL、ZAP-70陽性CLL、CpG3CLLでメチル化されたZAP-70、CD38陽性CLL、17p13.1(17p)欠失を特徴とする慢性リンパ球性白血病、11q22.3(11q)欠失を特徴とするCLLからなる群から選択される。
一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、CLLが、リヒタートランスフォーメーション(Richter’s transformation)を受けているCLLである。リヒタートランスフォーメーション(リヒター症候群としても知られる)を評価する方法は、Jian and O’Brien, Oncoloty, 2012, 26, 1146-52に記載されている。リヒタートランスフォーメーションは、患者の5~10%に認められるCLLのサブタイプである。これは、CLLからの攻撃性リンパ腫の発生を含み、一般に予後が不良である。
一部の実施形態では、過剰増殖性疾患は、患者のCLL又はSLLであり、この場合、患者は、リンパ球増殖症に対し感受性である。一実施形態では、本発明は、患者のCLL又はSLLを治療する方法に関し、ここで、患者は、以下:ウイルス感染、細菌感染、原生物感染、又は脾臓摘出状態からなる群から選択される障害に起因するリンパ球増殖症を呈示する。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかのウイルス感染は、以下:伝染性単核球症、肝炎、及びサイトメガロウイルスからなる群から選択される。一実施形態では、前述した実施形態のいずれかの細菌感染は、以下:百日咳、結核、及びブルセラ症からなる群から選択される。
実施例1.(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド(遊離塩基)結晶性無水物の形態I
実施例1.1.形態I結晶性無水物の調製
非晶質(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドを入力として用いて、結晶化試験を実施した。このバッチの非晶質性は、PXRDによって確認した。冷却結晶化実験の場合、25mgの非晶質式(1)を300μLの溶媒に溶解させ、5℃/時間の速度で60℃に加熱し、その温度で1時間保持した後、同じ速度で5℃まで冷却した。スラリー実験の場合には、25mgの非晶質式(1)を150μLの溶媒に20℃で3日かけて懸濁させた。全ての固体をPXRD分析のために単離した。溶媒を真空下(200mバール)で蒸発させると、透明な溶液が得られた。結果を表1にまとめる。
結果は、固体が得られるとき、ほとんどの溶媒から式(1)の非晶形態が得られることと、形態Iは、結晶化するのが難しいが、非常に限定された1組の溶媒から、特にn-ヘプタン(例えば、アセトン)を含む特定の混合物中で調製され得ることを示している。形態Iは、60gスケールをはじめとする、より大きなスケールで、エタノールから結晶化又は再結晶化され得る。
表2に示す溶媒中の式(1)の透明な溶液中に、晶出まで貧溶媒を段階的に添加することにより、貧溶媒添加実験を実施した。これらの結果も、やはり結晶性式(1)を調製する上での難しさを明らかにする。
実施例1.2.形態I結晶性無水物の物理的特性決定
以下:透過型PXRD(図1)、ラマン(図2)及びIR分光法(図3)、形態Iの溶解後の溶液NMR分光法、TG-FTIR、示差走査熱量測定(DSC)、半定量的溶解度試験、及び動的水蒸気吸収(Dynamic vapor sorption)(DVS:重力測定水蒸気吸収又はGVSとしても知られる)を含む様々な技術を用いて、メタノールの存在下のアセトンからの結晶化により生成した式(1)の遊離塩基の形態Iの特性決定を実施した(本明細書ではサンプルPP502-P1と呼ぶ)。
Mythen1K Detector及びCu-Kα1線源を備え、以下:40kV管電圧及び40mA管電流の標準条件で作動する、Stoe Stadi P高精度複円測角器;カーブドGeモノクロメータ;0.02°2θステップサイズ;48秒ステップ時間、1.5~50.5°2θ走査範囲;並びに1°2θ検出器ステップでのステップ走査を含む検出器モードを用いて、形態Iの透過型PXRDパターンを取得した。サンプルは、10~20mgの材料をStoe透過サンプルホルダー内の2つの酢酸塩ホイルの間に配置することによって調製し、これを測定中回転させた。Stoe Stadi回析計を用いた測定値は、透過(Debye-Scherrer)モードで取得した。この計器は、反射(Bragg-Brentano)モードでも作動させることができる。
図1は、透過幾何学を用いて測定された形態IのPXRDパターンを示す。図1のPXRDパターンでは、以下のピークが同定された:6.4、8.7、10.5、11.0、11.4、11.6、12.8、13.5、14.3、14.9、15.1、15.5、15.7、16.1、17.3、18.2、19.1、19.2、19.5、19.8、20.6、20.8、21.2、21.4、21.6、22.0、22.2、22.3、22.6、22.8、23.3、23.7、24.9、25.2、25.4、25.8、26.1、26.5、26.8、27.0、27.1、27.7、28.7、29.2、29.9、30.5、31.7、32.0、32.6、33.1、33.2、33.5、34.5、及び35.1°2θ±0.2°2θ。形態Iは、6.4、8.6、10.5、11.6、及び15.7°2θ±0.2°2θに特有のピーク(他の形態と比較して)を示し、10.9、12.7、13.4、14.3、14.9、及び18.2θ±0.2°2θに別の特有のピーク(他の形態と比較して)を示す。形態I(サンプルPP502-P1)の偏光顕微鏡画像に観察される複屈折と共に、図1のPXRDパターンは、式(1)の形態Iの無水物が結晶性であることを示している。
また、第2の計器、すなわち、LynxEye検出器を備え、Bragg-Bretano反射幾何学モードで作動するBruker D8 Advance粉末X線回析計を用いて、反射型PXRD測定も実施した。2θ値は、概して±0.2°の誤差内まで正確である。サンプルは、一般に、平面を得るために若干の圧力を適用する以外は特に処理することなく調製した。サンプルは、別に注記しない限り、被覆せずに測定した。操作条件は、40kV管電圧及び40mA電流を含んだ。可変発散スリットを3°窓で使用した。ステップサイズは、0.02°2θで、ステップ時間は、37秒であった。測定中、サンプルを0.5rpsで回転させた。較正したら、形態Iの反射モードPXRDパターンを形態Iの透過モードPXRDパターンと比較してよいが、当業者であれば、回析パターンが、本明細書に記載されるように、特に、ピーク強度に関して、変動し得ることは理解されよう。
式(1)の形態Iの反射型PXRDパターンを測定し、反射型PXRDパターンに以下のピークが同定された:6.36、8.60、10.50、10.90、11.32、11.57、12.73、13.4、14.27、14.86、15.08、15.66、16.09、17.28、18.17、19.15、19.39、19.76、20.70、21.10、21.36、21.56、21.94、22.59、23.3、23.63、24.87、25.19、25.37、25.72、26.05、26.42、26.77、26.93、27.68、28.62、29.11、29.42、30.14、30.49、31.69、31.90、32.22、32.57、33.05、33.39、34.45、35.87、36.09、36.80、37.42、38.08、38.86、及び39.54°2θ±0.20°2θ。
液体窒素冷却ゲルマニウム検出器と、近IR Nd:YAGレーザを備え、100mWの電源設定にて1064nmで作動するBruker RFS 100 FT-Raman分光光度計を用いて、形態Iのフーリエ変換(FT)ラマンスペクトルを取得した。スペクトルは、3500~50cm-1の範囲で、2cm-1の分解能で64走査の結果であった。形態IのFT-ラマンスペクトルを図2に示し、これは、1680、1620、1609、1574、1547、1514、1495、1454、1433、1351、1312、1255、1232、1187、1046、995、706、406、及び280にピーク(ラマンシフト、cm-1±2cm-1)を示す。
IR分光法を用いて、形態I(サンプルPP502-P1)のIRスペクトルを取得した。減衰総反射率(ATR)サンプリング及びPerkin Elmer BXII IR分光計を用い、2つの波数(cm-1)の分解能で、32走査を記録することによりスペクトルを取得した。ここに示すスペクトルについて、透過モードでの本来のスペクトルを、Bruker製のOPUS 7.0ソフトウェアを用いて、吸収モードに変換し、ピーク表を作成した。形態IのIRスペクトルを図3に示す。形態Iの特有のピークは、3367、3089、2246、1682、1621、1608、1574、1514、1504、1454、1428、1403、1435、1303、1248、1194、1177、1149、1109、1049、1023、1003、947、900、858、842、816、764、734、729、701、689、665、623及び612(IR振動数、cm-1±4cm-1)に観測された。
重水素化ジメチルスルホキシド(d6-DMSO)に記録された形態Iの1H NMRスペクトルによって、この結晶性無水物中の(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドの分子構造を確認した。
Bruker FTIR分光計(計器モデルVector 22)に接続されたNetzsch Thermo-Microbalance TG 209を用いて、TGA及びTG-FTIR分析を実施した。ピンホールがあるサンプルパンを風袋計量した後、サンプルを導入し、定流量の窒素下、10℃/分の傾斜速度で350℃に加熱した。形態IのサンプルのTG-FTIR分析により、250℃までの加熱時に約0.8%の質量損失が明らかにされた。TG-FTIR分光法によって、250℃までの質量損失が、ほぼアセトン溶媒に起因するものであり、これは、質量損失が200℃超で起こることから、形態Iにより堅固に保持されると思われる。250℃超での重量損失は、ほとんどが分解に起因する。
Perkin Elmer DSC-7又はTA Instrumens Q2000計器を用いて、DSCを実施した。密閉した金のサンプルパン内で、約250℃まで10℃/分又は20℃/分の傾斜速度でサンプルを調製した。融解は、約200℃で開始し、融解吸熱のために約16mW(81.9J/g)の熱流で、ピークが約214.7℃で観測されるが、融解は、熱分解と同時であったため、融解エンタルピーは推定値である。それでもなお、TGA分析で観測された質量損失の温度範囲は、残留溶媒を放出するために、形態Iが融解されなければならないことを示唆している。DSCサーモグラムから、約214.7℃での融解事象の後、226.4℃で発熱分解が起こることが判明した。
さらに、様々な水-溶媒混合物及び非水性溶媒への溶解度に関して形態Iを試験した。溶解度試験は、0.1mLの分析グレード溶媒中の約10mgの形態Iの懸濁液を段階的に希釈することによって実施した。近似溶解度の結果を表3に示す。溶解度の値は、推定近似値であり、変動し得る実験誤差を被る。
3日間25℃で平衡させた後、形態Iの水溶解度を決定した。高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、濾過溶液中の濃度を決定したところ、S約68μg/mLが得られた。固体残留物のPXRDによって、形態Iが保持されていることを確認した。
標準的な手順を用いて、重力測定水蒸気吸収試験を実施した。動的水蒸気吸収(DVS)分析装置を用いてサンプルを実験した。サンプルのサイズは、約10mgであった。以下に概説するように、水分吸着-脱着等温線試験を実施した。出発50%RH、0%RHまでの湿度減少、95%RHまでの湿度増加、そして最後に、再度出発50%RHへの湿度減少にサンプルを暴露した。吸着及び脱離等温曲線をはじめとする、DVS結果は、0%RH~80%RHで観測された総重量増加が約0.17%であることを明らかにし、これは、形態Iが、欧州薬局方(European Pharmacopoeia)(EP)分類によれば、非吸湿性であることを示している(非吸湿性:<0.2%;やや吸湿性:≧0.2%且つ<2%;吸湿性:≧2%且つ<15%;極めて吸湿性:≧15%;潮解性:十分な水が吸収されて、液体を形成する;全ての値は、80%RH及び25℃での重量増加として測定された)。脱離曲線は、限定的なヒステリシスと共に、吸収中に獲得される水分と同様の速度で水分を失うことを示す。吸収された水のほとんどは、DVS実験の終了時に除去された。DVS実験後、形状の変化はPXRDによって認められなかった。
実施例2.(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド(遊離塩基)三水和物の形態II
実施例2.1.形態II結晶性三水和物の調製
前述し、表1に記載する結晶化試験により、非常に限定された溶媒セットを用いて形態IIも得られた。
式(1)の遊離塩基の形態II(サンプルPP502-P21)も、還流温度でアセトン-水(8:2)混合物に形態Iを溶解させた後、溶液を冷却させ、若干の窒素パージ下、溶媒体積の50%を除去することによって生成した。得られたサンプルを空気中、周囲条件下、室温で乾燥させた(約45%RH)。乾燥後、約9.7%の質量損失が観測され、これは、式(1)(すなわち、三水和物)の分子当たり約2.7水分子に対応する。
実施例2.2.形態II結晶性無水物の物理的特性決定
PXRD(図4)、光学顕微鏡検査、ラマン分光法(図5)、IR分光法、TG-FTIR、DSC、DVS、及び半定量溶解度試験を含む様々な技術を用いて、式(1)の遊離塩基の形態Iの特定決定を実施した。式IIに用いた方法の特性決定は、形態Iの特定決定について記載した通りに実施した。
図4は、透過モードで測定された式(1)の形態IIのPXRDパターンを示す。図4のPXRDパターンでは、次の特徴的なピークが同定された:6.6、9.9、11.0、13.6、14.0、14.3、18.1、18.4、18.9、19.3、20.2、21.1、22.0、22.2、22.5、22.7、22.9、23.4、23.5、23.9、24.2、24.6、25.0、26.1、26.6、26.9、27.5、28.2、31.0、32.1、32.4、32.7、33.4、33.9、及び34.4°2θ±0.2°2θ。形態I及び形態IIのPXRDパターンは、式(1)の遊離塩基のこれらの形態の各々について特有の反射を示す。形態IIは、5.7、6.6、8.2、及び9.8°2θ±0.2°2θに特有のピーク(他の形態と比較して)を示し、11.0、14.1、14.3、18.9、20.1、及び24.6°2θ±0.2°2θにさらに別の特有のピーク(他の形態と比較して)を示す。形態IIの光学顕微鏡画像は、形態IIサンプル(PP502-P21)が、最大約50μmの桿状粒子を呈することを明らかにしたが、このことは、実施例12に記載するように、この形態の流動性及び加工性に悪影響をもたらし得る。
形態IIのFT-ラマンスペクトルを図5に示し、これは、1668、1611、1580、1564、1537、1506、1493、1454、1436、1416、1401、1349、1321、1287、1272、1252、1244、1183、1165、1097、1039、1025、996、950、871、853、776、730、645、633、375、352、279、及び247にピーク(ラマンシフト、cm-1±2cm-1)を示す。
形態II(サンプルPP502-P21)のIRスペクトルは、3212、2206、1665、1618、1577、1548、1535、1504、1465、1452、1432、1416、1397、1348、1316、1243、1208、1181、1164、1149、1095、1038、1004、948、891、869、821、776、736、716、643、及び617に特徴的なピーク(IR振動数、cm-1±4cm-1)を示した。
形態IIサンプルのTG-FTIR調製物は、2つのサンプル(PP502-P14及びPP502-P21)を60%RHに約3日間曝露することからなり、この時点で、両方とも、等量の水を含有していた。形態IIのサンプルのTG-FTIR分析は、約130℃までの加熱時に約10.2%の質量損失を明らかにした。この減少は、ほぼ水の放出に起因するものであり、これは、10.4%の三水和物の理論含水率と十分に一致する。その後約250℃まで加熱した際の約0.3%の質量損失は、主に分解に起因する。
形態IIサンプルの代表的なDSC分析を実施した。サンプルは、分析前に約150℃まで10℃/分又は20℃/分の温度傾斜速度を用いて約62%RH下の均衡で安定化させた。融解は約75℃で開始し、約127J/gの融解エンタルピーで、ピークはほぼ約109℃で観測される。DSCサーモグラムは、ピークの左側に若干のショルダーを示し、これは、幾分かの水和物水が、サンプルから密閉サンプルパンの残留容積へと放出されたことを示唆している。
形態II(サンプルPP502-P14)のDVS分析は、サンプルを出発50%RHに曝露し、0%RHまで湿度を低下させた後、95%RHまで湿度を上昇させ、最後に、出発50%RHまで湿度を再度低下させることにより実施した。水分吸着及び脱離曲線をはじめとする、DVS結果から、約10%RH未満で有意な水分損失が起こり、このとき、三水和物の含水率は、約10%から約0%へと急速に低下することがわかる。この結果は、TGA分析での質量損失と一致する。95%までRHを上昇させると、水が再吸収されて、約10.4%の最大含水率に達したが、これは、三水和物の予測含水率と一致する。水分吸着及び脱離曲線の間にヒステリシスが観察された。従って、形態IIは、可変水和物としてふるまう。水分吸着及び脱離等温曲線をはじめとする、DVS結果から、0%RH~80%RHで観測された総重量増加が約10%であることが判明し、これは、形態IIが、EP分類によれば、吸湿性であることを示している(実施例1.2を参照)。
最後に、様々な水-溶媒混合物及び非水性溶媒への溶解度に関して形態IIを試験した。形態IIの水溶解度試験は、25℃で3日間平衡させた後に決定した。高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて、濾過溶液中の形態IIの濃度約14μg/mLを決定したが、これは、約0.59の臨界水分活性(aw)に変換される。比較して、形態Iの水溶解度は、68μg/mLであった。
臨界水分活性は、三水和物形態IIと比較して、形態Iの相対熱力学的安定性の尺度である。awが約0.59より低ければ、形態Iは、室温でより安定しているが、この値を超えると、形態IIの方が安定している。これは、式(1)の結晶化に好ましい低含水率の溶媒混合物中で、形態Iがより安定した形態であることを示している。各々が異なる水分活性を有するエタノール-水混合物中の懸濁液平衡実験で、この結論を確認した。実験に含まれる水分活性は、約0.35(95:5のエタノール-水比、PP502-P32)、約0.53(9:1のエタノール-水比、PP502-P33)及び約0.77(7:3のエタノール-水比、PP502-P34)に維持された。約0.53のawでは、形態I及び形態IIの混合物を有する懸濁液実験によって純粋な形態Iが得られ、約0.77のawでは、純粋な形態IIが得られた。
実施例3.(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド(遊離塩基)二水和物の形態III
実施例3.1.形態III結晶性二水和物の調製
形態I核を用いた種添加結晶化実験から形態(I)の遊離塩基の形態IIIを調製した。式(1)の飽和溶液は、60℃で調製した。溶液を冷却し、形態Iの種を添加した後、自発結晶化が起こった。結果を表4にまとめる。
形態IIIは、純水中の非晶質式(1)の結晶化により調製することができる。例えば、サンプルPP502-P120は、水中の非晶質式(1)遊離塩基(サンプルPP502-P107A)のスラリーの結果であった。1日後、形態IIIは、懸濁液中に存在し、3日という長時間の攪拌後、形態IIIは、依然として維持された。しかし、類似の条件下の他の実験で形態IIを得ることができるため、形態IIIを調製するための別の方法は、育成であった。
形態IIIはまた、水中に懸濁した非晶質式(1)から調製することもできる。約160mgの非晶質式(1)に、5.0mLの水を添加し、得られた懸濁液を周囲温度で攪拌する。室温で約24時間の平衡後の固体の検査によって、形態IIIの結晶化が達成された。
さらに、形態IIIは、pH調節による直接沈殿によって調製することもできる。940mgの式(1)形態Iを4.0mLの1N塩酸水溶液に溶解させる。溶液を同量の1N塩酸水溶液で中和する。8.0mLの水でさらに希釈することによって、濃い懸濁液が得られ、この懸濁液から固体を濾過により分離した。ガラス製の瓶を16mLの水ですすいだ後、洗浄液をガラスフリットフィルター上に流し込み、真空の適用により濾過装置から取り出した。得られた固体材料を40℃の空気乾燥器内で約24時間乾燥させた。粉末X線回析によって、式(1)形態IIIが得られたことを確認し、赤外線分光法と結合させた熱重量分析から、サンプルが約6%の水を含有することが判明し、これは、この材料が、やや過乾燥されたことを示唆している。それでも、判明した含水率は、この含水率がほぼ40%RHで認められたことから、DVSからの結果と一致する。
実施例3.2.形態III結晶性二水和物の物理的特性決定
34位置オートサンプラーを備えるMettler Toledo TGA/DSC1 STARe Systemを用いて、式(1)の遊離塩基の形態IIIの初期TGA、及びDSC特性決定を実施した。アルミニウムルツボ(40μL;有孔)を用いて、サンプルを調製した。典型的に、5~10mgのサンプルを予め計量したアルミニウムルツボに充填し、30℃で5分間維持した後、10℃/分で30℃から300℃まで加熱した。サンプルに対し、40mL/分の窒素パージを維持した。システム適合性チェックとして、インジウム及び亜鉛を参照として使用する。データ収集及び評価のために使用されるソフトウェアは、STARe Software v10.00 build 2480である。サーモグラムには補正を適用しない。形態IIIのさらなるDSC特性決定は、20℃/分の加熱速度及び開放パン構成を用いて、実施例1及び2に記載したように実施した。
形態IIIの透過型PXRDパターンを図6に示す(サンプルPP502-P120)。図6のPXRDパターンでは、以下のピークが同定された:10.4、12.6、12.8、17.9、21.3、21.7、23.1、24.2、25.2、及び27.0°2θ±0.2°2θ。形態IIIは、7.6、8.5、12.6、12.8、14.6、16.8、及び23.2°2θ±0.2°2θに特有のピーク(他の形態と比較して)を示す。PXRDパターンの弱い性質は、形態IIIが結晶性に乏しいことを示している。光学顕微鏡検査により得られた形態IIIの画像は、不規則な習性を有する幾分結晶性の材料の存在を示した。
形態IIIのラマンスペクトルを、形態Iについて実施例1.2に記載したのと同様の方法で取得し、図7に示し、これは、1668、1609、1562、1535、1494、1450、1350、1324、1306、1264、1245、1190、997、及び272にピーク(ラマンシフト、cm-1±2cm-1)を示す。
形態IIIのIRスペクトルを、形態Iについて実施例1.2に記載したのと同様の方法で取得した。形態III(サンプルPP502-P120)のIRスペクトルは、3446、2248、1667、1592、1531、1504、1428、1349、1305、1243、1189、1158、1089、1001、896、862、829、780、759、736、及び699に特徴的なピーク(IR振動数、cm-1±4cm-1)を示した。
形態IIIのDSCサーモグラムは、147℃(-23.7J/g)及び215℃(141J/g)での事象を示し、それぞれ、溶媒損失及び融解に起因した。開放パン及び20℃/分加熱速度を用いて、DSCサーモグラムを取得したところ、これは、128.6℃で吸熱を示した。TGAによって、形態IIIは、40~130℃の温度範囲にわたり4.8%質量を失うことが観測された。別のTGA実験によって、形態IIIは約25~200℃の温度範囲にわたり6.9%の質量を失うことが観察されることを確認した。
形態IIIのサンプルを約20時間40℃で真空下の乾燥に付したとき、形態III PXRDパターンの極めてわずかな変化が認められた。こうした変化は些細であり、パターンは依然として形態IIIに特有であった。しかし、空気乾燥器内で90~100℃の乾燥時に、PXRDパターンに実質的なピークシフトが観測された。
形態IIIが、準安定水和物であることはわかっていたため、形態III(サンプルPP502-P120)のDVS分析は、相対湿度の低下ではなく、相対湿度の上昇から開始するようにプログラム化した。実験は、50%RHで開始し、これを95%RHまで上昇させた後、0%RHまで低下させ、最後に、出発50%RHまで再度上昇させた。得られたDVSは、95%RHで約8.5%の最大含水率を示し、0%RHでほぼ全ての水が除去されることを示す。水分吸着及び脱離等温曲線を含め、DVS結果から、0%RH~80%RHで観測された総重量増加が約8%であることが判明し、これは、形態IIIが、EP分類(実施例1.2を参照)によれば、吸湿性であることを示している。水分吸着及び脱離曲線の間にヒステリシスはほとんど認められない。DVS結果は、DVS実験の前後に取得したPXRDデータと合わせて、相対湿度範囲全体にわたり連続的に含水率が変動し得るため、形態IIIは、二水和物ではなく、不定比性チャネル形水和物であることを示している。従って、形態IIIも、形態IIと同様に可変性水和物としてふるまう。
実施例4.形態IIから調製された形態(式(1)の遊離塩基の形態IV~VIII)
約10%の典型的な含水率を有する三水和物である形態IIに加えて、形態IIのいくつかの他の誘導体も検査した。例えば、約20%相対湿度(RH)未満で形態IIを脱水させると、別の非溶媒和形態が得られる。この形態は、形態IVと称する。形態IVの特性決定を、PXRD及DSCなどの様々な技術を用いて実施したが、これらは、形態I及びIIの特性決定についてこれまで記載したように実施した。
脱水形態IIの状態を評価するために、三水和物(形態II)のサンプルを1.0mmのPXRDサンプルホルダーに配置し、乾燥窒素下で一晩維持した。24時間後、サンプルホルダーをポリ(メタクリル酸メチル)(PMMA)ドームで被覆して、サンプルを窒素下に維持し、PXRDパターンを記録した。図8は、形態IVのPXRDパターンを描く。図8のPXRDパターンでは、以下のピークが同定された:7.0、8.5、9.6、10.3、11.5、11.9、14.3、14.9、16.1、17.0、18.2、19.3、20.2、20.6、21.1、21.6、22.1、22.8、23.1、24.0、25.4、26.9、27.6、28.4、28.7、29.3、30.4、31.8、32.5、33.5、33.9、及び34.9°2θ±0.2°2θ。
形態IIのDVS結果は、可逆的水分吸着-脱離挙動(上を参照)示すことから、約60%RHでの脱水形態IIサンプル(すなわち、形態IV)の貯蔵によって、三水和物形態(形態II)が再度得られることを確認するために、試験を実施した。PXRDによる再検査から、脱水形態IVは、3日間の60%RHで貯蔵後に形態IIに戻ることが確認される。
乾燥窒素下で約60時間サンプルを平衡させた後、形態IVのDSC分析を実施した。約240℃まで10℃/分又は20℃/分の温度傾斜速度に脱水サンプルを暴露した。DSCサーモグラムは、約57J/gの融解エンタルピーで、約159℃に融解ピークを示す。熱分解は、融解直後に開始する。
形態IIを真空下100℃で2時間乾燥させたとき、別の脱水形態を取得した。この形態は、形態Vと称する。形態IIのDVS分析(上を参照)から、形態IIは、乾燥窒素下で維持されると、水分を失うことがわかる。形態Vは、高温への曝露後、形態IIの性質を試験している間に同定された。PXRD(図9);TG-FTIR;DSC;及びラマン分光法を含む様々な方法を用いて、形態Vの特性決定を実施した。形態Vは、特有のPXRDパターン及び新たなラマンスペクトルを示し、これらは、形態I及びIIの特性決定について既述したように実施した。1H NMR分光法によって、化合物の化学的完全性を確認した。
図9は、形態V、具体的には、サンプルPP502-P44のPXRDパターンを示す。図9のPXRDパターンでは、以下のピークが同定された:4.5、5.5、5.9、8.1、10.6、11.1、11.9、13.2、17.9、19.2、19.9、20.4、21.3、21.8、22.6、23.9、24.3、24.7、25.0、26.0、26.3、27.6、28.6、及び30.0°2θ±0.2°2θ。形態IIのPXRDパターンと形態VのPXRDパターンを比較すると、形態IIについては、11.0、19.3、22.0、22.5、22.7、23.9、24.2、24.6、25.0、26.1、27.5°2θ±0.2°2θに、また形態Vについては、11.1、19.2、21.8、22.6、23.9、24.3、24.7、25.0、26.0、27.6°2θ±0.2°2θで重複するピークを示し、形態IIの下記のピークは完全に消失するか、又は強度が低下した:9.9、11.0、14.3、18.1、18.4、18.9、20.2、22.0、22.2、22.5、22.7、22.9、23.9、24.6、26.1、26.6、28.2、及び32.7°2θ±0.2°2θ。
TG-FTIR及びDSC分析法を用いて、形態Vの熱分析特性決定を実施した。TG-FTIRサーモグラムは、サンプルが、約100℃から120℃まで毎分10℃の速度での加熱時に、約5%の水質量を直ちに失うことを示した。このサンプルは、約200℃まで安定性を維持し、この段階で、約340℃~350℃までの連続的加熱時のサンプル分解によって、さらに約17%の質量変化が認められた。
周囲条件下、密閉したサンプルパン内で形態VサンプルのDSCを実施した。DSCサーモグラムは、約125℃にピークを有する非常に広範囲の吸熱を示した。TG-FTIRサーモグラムにより、水の放出が、周囲温度を超えるとすぐに開始することが明らかにされたことから、吸熱シグナルの実質的な部分は、密閉されたサンプルパンの空隙容積中へのサンプルからの水の放出と一致し、これは、恐らく水が結晶構造中に緩く結合していることを示す。
関連指紋領域(200cm-1~1800cm-1)内の形態VのFT-ラマンスペクトルは、1686、1613、1574、1540、1504、1488、1349、1314、1288、1266、1193、1153、1052、1027、852、775、708、及び378にピーク(ラマンシフト、cm-1±2cm-1)を示す。形態V及び形態IIのラマンスペクトルの差は、形態Vスペクトルの1686、1574、1488、1314、1266、1193、1153、1052、及び708cm-1のピークによって明らかにされ、これらは全て、形態IIスペクトルには出現しない。さらに、形態IIスペクトルの1668、1580、1564、1493、1454、1436、1416、1401、1321、1272、1252、1244、1183、1165、1097、1039、996、950、871、730、645、633、352、279、及び247cm-1に出現するピークは、形態Vスペクトルに存在せず、異なる相の存在を示している。
メタノール及びメタノール-水混合物(95:5)に存在する式(1)の結晶化によって、新しいPXRDパターンを有するサンプル(それぞれ、サンプルPP502-P26及びPP502-P16)が得られた。形態VIは、5℃でメタノール-水混合物(95:5)中で実施される結晶化実験から得られた生成物であった(サンプルPP502-P16)。形態VIは、ユニークなPXRDパターン(図10)及びラマンスペクトルを呈示する。形態VIのPXRDパターンと形態I及び形態IIのPXRDパターンを比較すると、形態I及び形態IIのいずれも、サンプルPP502-P16中に存在しないことがわかる。形態VIのPXRDパターンには、次の特徴的なピークが同定された:6.5、6.8、8.5、11.8、12.6、13.5、13.8、14.8、15.0、16.2、16.4、16.9、18.5、19.4、19.9、20.6、21.6、22.1、22.7、23.6、24.5、24.8、25.3、26.0、27.2、27.8、28.5、28.9、30.2、及び34.3°2θ±0.2°2θ。形態VIの特徴的なラマンピークは、1667、1609、1580、1562、1535、1495、1450、1350、1323、1306、1264、1245、1190、1161、1042、997、838、762、717、630、及び272cm-1±2cm-1に観察される。
形態VIIは、純水メタノール中で実施した結晶化実験から得られ、その場合、得られた固体サンプルPP502-P26は、4℃で貯蔵すると沈殿した。形態VIIは、ユニークなPXRDパターン(図11)及びラマンスペクトルを呈示する。形態VIIのPXRDパターンと形態I及び形態IIのPXRDパターンを比較すると、形態I及び形態IIのいずれも、サンプルPP502-P26中に存在しないことがわかる。形態VIIのPXRDパターンにおいて、次の特徴的なピークが同定された:5.9、6.5、6.9、7.8、8.5、9.6、9.9、10.4、13.4、13.9、15.0、16.5、16.9、17.7、18.5、19.0、19.9、20.8、21.6、22.4、23.7、23.9、24.8、25.2、27.5、28.3、及び30.0°2θ±0.2°2θ。形態VIIの特徴的なラマンピークは、1687、1663、1604、1578、1561、1534、1486、1462、1443、1397、1361、1348、1327、1305、1251、1234、1184、1163、1037、1001、835、774、757、717、653、606、422、348、及び268cm-1±2cm-1に観察される。
1H NMR分光法は、形態VI及びVIIの両方が、約0.7当量のメタノールを含有することを示し、また、TG-FTIRによれば、いずれの形態も実質的な量の水を含有する。形態VI及びVIIは、測定可能なメタノール溶媒和物又は混合溶媒和物-水和物(すなわち、メタノレート-水和物)である可能性が高い。形態I、VI及びVIIの混合物と一緒に、メタノール中5℃で実施された懸濁液平衡実験は、5日後に純粋な形態Iが回収されたことを示し、このことは、純粋なメタノール中であっても、形態Iが、形態VI又はVIIのいずれよりも安定している可能性が高いことを示唆している。
形態VIII(サンプルPP502-P23)は、推定酢酸二溶媒和物である。形態VIIIのPXRDパターンを図12に示す。形態VIIIのPXRDパターンでは、以下のピークが同定された:4.3、6.2、6.6、8.6、11.8、12.0、12.4、15.6、17.2、18.0、18.6、19.4、20.0、20.9、22.1、22.7、23.7、25.1、26.0、26.4、及び27.5°2θ±0.2°2θ。形態VIIIの特徴的なラマンピークは、1681、1580、1529、1497、1456、1437、1349、1313、1302、1268、1243、1193、1157、1047、1025、1006、951、896、851、775、及び264cm-1±2cm-1に観察される。
これらの形態の概要を表5に示す。
実施例5.非晶質(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドの調製及び特性決定
非晶質(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドは、米国特許出願公開第2014/0155385A1号及び国際特許出願公開番号:国際公開第2013/010868A1号の実施例6(その開示内容は、参照により本明細書に組み込む)に記載される手順をはじめとする、様々な方法によって調製することができる。ジクロロメタン中の溶液、又は共溶媒、例えば、アセトン若しくはアルコールとジクロロメタンの混合物中の溶液からの溶媒の高速蒸発を用いて、非晶形態を製造することができる。さらに、非晶形態は、遊離塩基形態Iを可溶化するために、少量の酸、例えば、ギ酸又は酢酸を含有する水溶液の凍結乾燥によって製造することもできる。
非晶質(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドは、200mgの結晶形態Iに3.0mLの水を添加することによって調製することができる。次に、固体の溶解が完全になるまで、ギ酸を滴下する。約50マイクロリットルのギ酸は、一般的に、形態Iの完全な溶解を達成するために十分である。0.22μmマイクロポアポリテトラフルオロエチレン(PTFE)フィルタ(例えば、シリンジを用いて)を介して100mL丸底フラスコ中に透明な溶液を濾過して導入し、丸底フラスコ中の溶液を凍結乾燥する。得られた生成物(サンプルPP502-P107)は、非晶形態である。粉末X線回析による凍結乾燥後の生成物の特性決定は、非晶形態が得られたことを明らかにする。得られたPXRDパターンを図13に示す。ブラッグ(Bragg)反射は観察されず、PXRDパターンは、非晶質材料に典型的な散漫散乱を特徴とする。
非晶質式(1)の同様に調製されたサンプル(サンプルPP502-P118)のラマンスペクトルを図14に示す。スペクトルは、式(1)の他の結晶形態のスペクトルとは異なる。特徴的なラマンピークは、1674、1608、1577、1537、1492、1449、1348、1307、1238、1188、及び992cm-1±2cm-1に観察される。
ATRサンプリングで得られた非晶質式(1)の同様に調製されたサンプル(サンプルPP502-P184)のIRスペクトルは、式(1)の他の結晶形態のスペクトルとは異なる。特徴的なIRピークは、1668、1605、1505、1428、1302、1237、1200、1153、1091、997、944、894、863、776、及び753cm-1±4cm-1に観察される。
TG-FTIRによる凍結乾燥後の生成物のさらなる特性決定によって、少量のギ酸が存在することが判明した。そのため、得られた非晶質サンプルは、80℃の真空下で約20時間さらに乾燥させた後、TG-FTIR及びDSCにより再試験した(サンプルPP502-P107A)。乾燥サンプルのTG-FTIRから、極めて少量の水及び残留溶媒しか存在しないことが判明した。ほぼ無溶媒の非晶形態のDSCは、約0.3J/(g・K)のΔCpで、約130℃のガラス転移温度を示す。約120℃での熱容量のより小さな変化は、微量の溶媒を含有し得る非晶質材料の別の画分に起因すると考えられ、そのため、低いガラス転移温度を示す。熱分解は、約160℃超で開始する。
水分吸着及び脱離曲線をはじめとする、非晶質式(1)の同様に調製されたサンプル(サンプルPP502-P148)についてのDVS結果は、出発50%RH、0%RHまでの湿度減少、95%RHまでの湿度増加、そして最後に、再度出発50%RHへの湿度減少にサンプルを暴露することによって実施した。水分吸着及び脱離曲線をはじめとする、DVS結果は、約20%RHで開始する吸着中に有意な水分増加が起こることを示す。0%RH~80%RHで観測された総水分増加は約6%であり、これは、形態IIが、EP分類(実施例1.2を参照)によれば、吸湿性であることを示している。さらに、最大95%RHで増加した総質量は、約13%であり、質量は、吸着後不可逆的に増加する(50%RHへの最後の低下によって、50~95%RHの範囲で増加した10%水分の5%しか除去されなかった)。これらの結果は、高RHへの曝露時の多量の水分の不可逆的取り込みをはじめとする、非晶形態の吸湿性を示している。
実施例6.(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドの結晶塩
(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミド遊離塩基(サンプルPP502-P1、前述した通りに調製)についての塩スクリーニングは、以下:安息香酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、マレイン酸、ニコチン酸、リン酸、サッカリン、コハク酸、及びL-酒石酸をはじめとする、11の異なる酸を用いた結晶化実験を含んだ。これらのうち、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、コハク酸及びL-酒石酸を用いて、結晶性サンプルを取得した。
塩調製のための出発材料の概要を表6に記載する。調製された生成物の各々には、サンプル識別子が付与され、これは、以下:SP221-XXX-Pn(XXX=塩識別コード、n=実験/サンプル数)の通りである。
フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩及びL-酒石酸塩の特性決定は、1H NMR分光法、TG-FTIR、DSC、動的水蒸気吸収、光学顕微鏡法、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)純度、レーザ回析、近似かさ密度及びタップ密度、水溶解度分析法を用いて実施した。
種結晶が得られると、結晶塩の形成は再現性であることが判明し、多様な塩が、結晶化に対して優れた性向を示している。塩特性の概要を表7に示す。
溶解度は、わずか3時間の平衡時間後に、pHの調節なしで測定したため、全ての塩の溶解度は、遊離塩基と比較して著しく増加した。遊離塩基は、難水溶性薬物であるが、塩は十分に水溶性であった。
上に記載される塩は全て、水和物を形成すると思われる。予備試験実験は、各塩の3つの懸濁液平衡実験から構成された。結果から、4つの塩の全てが、多形体を含む複数の固体形態に存在し得ることがわかる。
実施例6.1.式(1)のフマル酸塩の形態A
式(1)のフマル酸塩の結晶形態Aは、500mLのアセトンに16.294gのPP502-P1遊離塩基と4.065gのフマル酸を溶解させることにより調製した。続いて、混合物を50℃に加熱し、それにより50mLの水を添加した。水の添加により透明な溶液が得られ、この時点で、約300rpmで攪拌しながら、溶液を室温まで冷却させた。室温で、透明な溶液に約20mgのSP221-FUM-P5を種として添加し、約48時間後に、懸濁液を濾過して、固体を取得し、これを40℃で約24時間空気乾燥した。得られた固体の初期特性決定の結果、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定して、純度約99.9%で、約13.6グラム(約64%)の収量が得られた。
フマル酸塩の形態Aを1H NMR分光法;光学顕微鏡法、フランホーファ(Fraunhofer)レーザ回析、反射型PXRD(図15)、TG-FTIR、DSC、及び動的水蒸気吸収(DVS)により特性決定した。
フマル酸塩の化学的同一性を1H NMR分光法により確認した。アセトン溶媒を用いて記録したフマル酸塩(サンプルSP221-FUM-P9)の1H NMRスペクトルは、1:1フマル酸塩と一致する。2.1ppm付近のピークは、乾燥後も存在する残留溶媒としての微量のアセトンを示した。
フマル酸塩は、微小な粒子として得られた。得られた塩は、塊状であったため、さらに特性決定する前に、乾燥した材料を500μm篩で篩い分けた。ヘプタンに化合物を分散させた後、結晶を分散させるのに十分な短時間の音波処理によって、偏光顕微鏡法による検査を実施した。光顕微鏡法によって、微小な結晶粒子が明らかにされたが、これらは、篩い分け及び分散後も、依然として大部分が凝集していた。
以下の表8に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについて最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。例えば、×50のサイズ寸法(42μm)は、最大粒径を表し、それを下回るサンプル体積の50%が存在する。このパラメータは、体積当たりの中央値粒度分布としても知られる。
これらの3つのパラメータ(×10、×50、×90)をモニターすることによって、恐らく粒度分布中の微粒子若しくは特大粒子又は凝集体の存在のために、主要粒度に有意な変化、並びに分布の極値に変化があるか否かを決定することができる。結果は、光学顕微鏡法と一致しており、有意な割合の凝集体が存在する粒度分布関数を示す。
レーザ回析などの静的光散乱は、体積重み付け分布を付与し、ここで、分布における各粒子の寄与は、その粒子の体積に関連する(密度が均一であれば、質量と同等)。これは、分布がサンプルの体積/質量に関してサンプルの組成物を表すことから、極めて有用である。
光顕微鏡法と共に、PXRDによって、塩の結晶性を確認した。フマル酸塩サンプルSP221-FUM-P9の反射型PXRDパターンは、図15に描かれ、次の代表的ピークを示す:4.9、5.4、7.0、9.8、10.8、11.5、12.1、14.1、16.1、16.6、17.8、18.5、19.4、20.3、20.5、21.8、22.1、22.5、23.1、24.0、24.8、26.6、26.8、27.3、及び28.2°2θ±0.2°2θ。
TG-FTIR(サンプルSP221-FUM-P9)及びDSC(サンプルSP221-FUM-P9a)を用いて、フマル酸塩の形態Aの熱分析特性決定を実施した。代表的結晶性式(1)フマル酸塩サンプルのTG-FTIR分析から、約4.5%の質量損失が明らかにされ;これは、ほぼ水分損失に起因し得る。質量損失に起因する水の量は、セスキ水和物の理論含水率4.6%とほとんど一致する。その後、約300℃までの加熱時の約12.75%の質量損失は、主に分解によるものであった。同じサンプルのDSCは、162℃付近で吸熱ピークを示し、これは、約120℃を超えるベースラインから逸脱し、ゆっくりと上昇する。しかし、170℃前後で開始する放熱分解のために、融解エンタルピーは、確実に評価することができない。
動的水蒸気吸収を用いて、フマル酸塩(サンプルSP221-FUM-P9a)の吸湿性質を測定した。DVS吸着及び脱離の結果から、この塩は、低湿度条件でほぼ全ての水分を失うが、約95%のRHで約6%の最大飽和に達することがわかる。20%から80%RHまでの含水率の変化は、約0.8%である。既述した水分吸着-脱離等温線と同様に、サンプルは、出発50%RH、0%RHまでの湿度減少、95%RHまでの湿度増加、そして最後に、再度出発50%RHへの湿度減少に暴露した。
実施例6.2.式(1)のマレイン酸塩の形態A
結晶形態Aマレイン酸塩(サンプルSP221-MLE-P9)は、350mLのアセトンと35mLの水の混合物に16.296gのPP502-P1遊離塩基を溶解させることにより調製した。続いて、混合物を50℃に加熱し、それにより透明な溶液が得られた。その後、4.043gのマレイン酸を含有する20mLの水溶液を添加した。さらに、マレイン酸水溶液を保持する容器及びピペットを1.0mLの水で洗浄し、水溶液を混合物にも導入した。約300rpmで攪拌しながら、溶液を冷却させた。約45℃で、溶液に約20mgのSP221-MILE-8を種として添加した後、約20℃までさらに冷却させた。約24時間後、懸濁液を濾過して、固体を取得し、これを40℃で約20時間空気乾燥した。得られた固体の初期特性決定により、約14.1グラム(約66%)の収量が得られた。
マレイン酸塩を1H NMR分光法、光学顕微鏡法、フランホーファ(Fraunhofer)レーザ回析、反射型PXRD(図16)、TG-FTIR、DSC、及びDVSにより特性決定した。
マレイン酸塩の化学的同一性を1H NMR分光法により確認した。アセトン溶媒を用いて記録したマレイン酸塩(サンプルSP221-MLE-P9)の1H NMRスペクトルは、1:1マレイン酸塩と一致する。式(1)のフマル酸塩の1H NMR分析と同様に、残留溶媒として微量(0.7%)のアセトンもスペクトル中に存在する。
偏光顕微鏡法による検査によって、マレイン酸塩が、約10μm~約100μmの粒度範囲の微小な結晶粒子から成ることが明らかにされた。調製されたマレイン酸塩は、フマル酸塩(前述)、リン酸塩及びL-酒石酸塩(後者の2つは以下に述べる)の粒子より実質的に大きかった。微粉体は好ましい流動性を示したため、乾燥後に篩い分けは必要なかった。
以下の表9に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについての最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。
マレイン酸塩の粒度分布関数によって、ほぼ10μm~100μmの範囲の粒度分布を示す光学顕微鏡分析を確認した。
光顕微鏡画像と共に、粉末X線回析によって、塩の結晶性を確認した。マレイン酸塩サンプルSP221-MLE-P9の反射型PXRDパターンは、図16に描かれ、次の代表的ピークを示す:5.3、9.8、10.6、11.6、13.5、13.8、13.9、14.3、15.3、15.6、15.8、15.9、16.6、17.4、17.5、18.7、19.3、19.8、20.0、20.9、21.3、22.1、22.3、22.7、23.2、23.4、23.7、23.9、24.5、24.8、25.2、25.6、26.1、26.4、26.7、26.9、27.1、27.6、28.8、29.5、30.0、30.3、30.9、31.5、31.9、32.5、34.0、及び35.1°2θ±0.2°2θ。
TG-FTIR及びDSCを用いて、マレイン酸塩の熱分析特性決定を実施した。代表的結晶性式(1)マレイン酸塩サンプルのTG-FTIR分析から、約5.3%の質量損失が明らかにされ;これは、ほぼ水分損失に起因し得る。質量損失に起因する水の量は、セスキ水和物の理論含水率4.6%とほとんど一致する。しかし、アセトンは検出されなかった。その後、約300℃までの加熱時の約10.1%の質量損失は、主に分解によるものであった。同じサンプルのDSCは、174℃付近で吸熱ピークを示し、これに続いて分解を示す。
動的水蒸気吸収を用いて、マレイン酸塩(サンプルSP221-MLE-P9)の吸湿性質を測定した。DVS吸着及び脱離の結果から、この塩は、0%RHで水分損失がほとんどないことがわかる。このサンプルは、約95%のRHで約5.8%の最大飽和に達する。20%から80%RHまでの含水率の変化は、約0.5%である。サンプルは、出発50%RH、0%RHまでの湿度減少、95%RHまでの湿度増加、そして最後に、再度出発50%RHへの湿度減少に暴露した。
実施例6.3.式(1)のリン酸塩の形態A
式(1)のリン酸塩の結晶形態Aの調製は、次のようにして達成した。まず、350mLのアセトンと35mLの水を、16.2998グラム(35mmol)の式(1)遊離塩基PP502-P1に添加した。50℃に加熱すると、透明な溶液が得られた。この溶液に、2.5mLの85~90%リン酸(35mmol)をゆっくりと添加した。約300rpmで攪拌しながら、溶液を室温まで冷却させた。約38℃で、種添加なしで、結晶が観察された。約80時間後、懸濁液を濾過して、得られた固体を40℃で約24時間空気乾燥した。収量は、約20.48グラム(約97%)であった。リン酸塩は、微小な粒子として得られた。乾燥後、材料は塊状であり、極めて強度に凝集した粒子が観察された。タップ密度試験及び粒度分析のために、自由流動性粉末を取得する目的で、乾燥した材料を500μm篩で篩い分けた。乾燥後のサンプルをSP221-PO4-P5と称し、篩い分け後のサンプルは、SP221-PO4-P5aと称する。
得られた固体の初期特性決定の結果、HPLCにより測定して、約99.9%純度が得られた。DVS及びTG-FTIRによれば、生成されたリン酸塩形態は、約5.2%の理論リン含有率を有する二水和物である可能性が高い。誘導結合プラズマ発光分析(ICP-OES)によりリン含有率を調べたところ、約4.7%であることが判明し、これは、1:1塩に必要な含有率をやや下回る。
リン酸塩を1H NMR分光法、光学顕微鏡法、フランホーファ(Fraunhofer)レーザ回析、反射型PXRD(図17)、TG-FTIR、DSC、及びDVSにより特性決定した。
リン酸塩(サンプルSP221-PO4-P5)の化学的同一性を1H NMR分光法により、結晶性リン酸塩の構造と一致するものとして確認した。偏光顕微鏡による検査で、リン酸塩が、微粒子から構成される結晶性材料であり、その粒子の大部分が、粒径約10μm未満であることが明らかにされた。サンプルSP221-PO4-P5の場合、粒子は明瞭な針状であった。
以下の表10に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについての最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。
光顕微鏡分析と共に、PXRDによって、塩の結晶性を確認した。20グラムバッチ(サンプルSP221-PO4-P5)から取得したサンプルの反射型PXRDパターンは、図17に描かれ、次の代表的ピークを示す:4.5、6.0、7.2、10.4、12.0、12.5、13.1、14.3、15.5、17.4、18.0、18.3、18.9、19.3、20.2、20.5、20.9、21.4、21.9、22.0、22.6、22.9、23.1、23.3、24.2、24.6、25.0、25.7、26.2、26.4、26.9、27.3、27.5、29.3、30.0、30.3、30.5、30.9、31.2、31.9、及び35.7°2θ±0.2°2θ。リン酸塩は、少なくとも2つの異なる結晶形態、すなわち、結晶構造の無水物形態と結晶構造の水和物形態として存在し、それぞれの形態がユニークなPXRDパターンを呈示する。図17のピークは、結晶性リン酸塩の水和物形態に対応する。
TG-FTIR及びDSCを用いて、リン酸塩の熱分析特性決定を実施した。結晶性式(1)リン酸塩サンプル(サンプルSP221-PO4-P1)のTG-FTIR分析から、約5.9%の質量損失が明らかにされ;これは、ほぼ水分損失に起因し得る。この結果は、リン酸塩サンプルの約5.9%の含水率は、二水和物に予測される含水率(6.0%)に近いことから、得られたリン酸塩の結晶形態が、二水和物であることを示唆している。その後、約250℃までの加熱時のさらなる質量損失は、主に分解によるものであった。同じサンプルのDSCは、138℃付近で広い吸熱ピークを示した。融解エンタルピーは、約134J/gであると推定される。
DVSを用いて、リン酸塩(サンプルSP221-PO4-P1)の吸湿性質を測定した。DVS吸着及び脱離の結果から、この塩は、低RH条件でほぼ全ての水分を失うが、約95%のRHで約6.6%の最大飽和に達することがわかる。DVS分析は、リン酸塩が、約6.0%の含水率を有する二水和物を形成することを示唆している。サンプルは、出発50%RH、0%RHまでの湿度減少、95%RHまでの湿度増加、そして最後に、再度出発50%RHへの湿度減少に暴露した。
実施例6.4.式(1)のL-酒石酸塩の形態A
式(1)L-酒石酸塩の結晶形態Aは、350mLのアセトンと35mLの水の混合物に16.298gのPP502-P1遊離塩基を溶解させることにより調製した。続いて、混合物を50℃に加熱し、それにより透明な溶液が得られた。次いで、この透明な溶液に、5.257gのL-酒石酸を含有する20mLの水溶液を添加した。約300rpmで攪拌しながら、溶液を約20℃まで冷却させた。約24時間後、懸濁液を濾過して、固体を取得し、これを40℃で約20時間空気乾燥した。得られた固体の初期特性決定の結果、HPLCにより測定して、純度約99.78%で、20.1グラム(約89%)の収量が得られた。
L-酒石酸塩を1H NMR分光法、光学顕微鏡法、フランホーファ(Fraunhofer)レーザ回析、反射型PXRD(図18)、TG-FTIR、DSC、及びDVSにより特性決定した。
L-酒石酸塩(サンプルSP221-LTA-P8)の化学的同一性を1H NMR分光法により、1:1結晶性L-酒石酸塩の構造と一致するものとして確認した。L-酒石酸塩は、結晶性材料として得られ;偏光顕微鏡法による検査によって、この材料が、長さが約2μmから約40μmの範囲で、幅が数μm程度の部分的に凝集した微小な針状から成ることが明らかにされた。
以下の表11に示すサンプルの所与の体積パーセンテージについての最大粒度の値で、フランホーファレーザ回析を用いて、粒度分布試験を実施した。
図18の光顕微鏡画像と共に、PXRDによって、塩の結晶性を確認した。L-酒石酸塩サンプルSP221-LTA-P8の反射型PXRDパターンは、図18に描かれ、次の代表的ピークを示す:4.6、5.5、7.2、9.3、10.7、10.9、11.8、14.3、14.9、16.4、17.0、17.7、19.2、19.4、19.5、20.3、21.6、22.4、23.3、23.8、24.3、24.5、24.7、25.1、25.6、26.8、27.2、27.8、28.4、28.7、29.0、29.5、30.0、30.9、31.6、32.1、32.4、33.0、33.5、及び33.9°2θ±0.2°2θ。
TG-FTIR及びDSCを用いて、L-酒石酸塩の熱分析特性決定を実施した。結晶性式(1)L-酒石酸塩(サンプルSP221-LTA-P8)のTG-FTIR分析から、約4.8%の質量損失が明らかにされ;これは、ほぼ水分損失に起因し得る。この水の量は、4.3%であるセスキ水和物の理論水量とおおむね一致する。その後、約300℃まで加熱した際の約20%の質量損失は、主に分解によるものであった。サンプルSP221-LTA-P8aのDSCは、約40.70J/gの融解エンタルピーと共に、156.5℃付近で吸熱ピークを示す。
動的水蒸気吸収を用いて、L-酒石酸塩(サンプルSP221-LTA-P8a)の吸湿性質を測定した。DVS吸着及び脱離の結果から、この塩は、低湿度条件で水分を失うが、約95%のRHで約5.4%の最大飽和に達することがわかる。さらに、50%RHで約4.8%の初期含水率(TG-FTIRにより確認し、これは、約4.8%の総含水率を示した)から、DVS分析が、測定の時間尺度内で、この水の約30%が除去されたことを示唆している。20%から80%RHまでの含水率の変化は、約0.7%である。水分吸着-脱離等温線は、既述したのと同様に作成した。
実施例6.5.式(1)のクエン酸塩の形態A
クエン酸は、分子式C6H8O7及び分子質量192.12g/molを有する。クエン酸中の3つのカルボン酸基のpKa値は、2.93、4.76及び6.40である。アセトン-水混合物からのクエン酸塩の結晶化によって、有意な量のアセトン及び幾分の水を含有するサンプルが得られたのに対し、1-プロパノールからの結晶化によって、多量の1-プロパノールを含有するサンプルが得られたが、これは、両方の相が、溶媒和物であり得ることを示している。
サンプルSP221-CIT-P4は、次のようにして調製した:941mgの式(1)の遊離塩基(PP502-P1)と384.5mgのクエン酸を、混合物を50℃に加熱することにより、22mLのアセトン-水(10:1)に溶解させた。室温まで冷却させると、希薄な懸濁液が形成され、これを開放バイアル内で攪拌することにより、幾分の溶媒を蒸発させた。さらにアセトンを添加して、より濃厚な懸濁液を製造し、これを室温で約1時間攪拌した後、濾過した。室温で空気乾燥した後、約436mgの白色生成物が得られた。実験から得られた生成物SP221-CIT-P4を40℃で24時間さらに乾燥させて、サンプルSP221-CIT-P4Aを得た。SP221-CIT-P4及びSP221-CIT-P4Aのために使用した手順により製造されたバッチは、アセトンを水と交換するために、さらに制御湿度に曝露してもよい。
サンプルSP221-CIT-P6は、次のようにして調製した:466mgの式(1)の遊離塩基(PP502-P1)と96.4mgのクエン酸を、混合物を70℃に加熱することにより、10mLの1-プロパノール10:1に溶解させた。50℃で、混合物にSP221-CIT-P4を種として添加し、室温まで冷却させた。懸濁液が形成され、室温で約1時間攪拌した後、これから固体生成物を濾過した。室温で空気乾燥した後、約660mgの白色生成物が得られた。SP221-CIT-P6のために使用した手順により製造されたバッチは、1-プロパノールを水と交換するために、さらに制御湿度に曝露してもよい。
実験SP221-CIT-P4から得られた生成物の1H NMR分光法によって、式(1)の10個の芳香族プロトンの積分の和を、2.6~2.9ppmのクエン酸のメチレン基由来の4つのプロトンからの積分で割った商に基づく式(1)とクエン酸の比が約2:1(1.83)であることが判明した。1:2のクエン酸:式(1)は、イオン化クエン酸(塩形態として)及び非イオン化クエン酸(共結晶形態として)の両方を含有する相であり得る。クエン酸を含む式(1)の2:1塩又は共結晶の分子式は、2・[C26H23N7O2]+C6H8O7で、分子量は、1123.1g/molである。アセトン溶媒和物を水和物サンプルに変換する最初の試みでは、SP221-CIT-P4を24時間25℃で水中の懸濁平衡に付し、これによって、式(1)の遊離塩基の形態III(二水和物)への変換を達成した。
アセトン-水(SP221-CIT-P4)及び1-プロパノール(SP221-CIT-P6)から得られたクエン酸塩の反射型PXRDパターンを図19及び図20にそれぞれ示す。2つのPXRDパターンの比較により、2つの形態のPXRDパターンが、著しい類似性を呈示することがわかり、これは、両サンプルの類似する結晶格子を示すものであり、従って、2つのパターンは、クエン酸塩と式(1)を含む単一ホスト構造の2つの異なる溶媒和状態を表していると考えられる。そのため、両サンプルは、形態Aと称される。式(1)のクエン酸塩の形態Aは、他の低分子有機溶媒及び水を様々な量で含有してもよい。サンプルSP221-CIT-P4aのほぼ溶媒和状態で、以下のピークが、式(1)のクエン酸塩の形態Aに特徴的である:6.1、6.6、7.2、7.9、8.3、9.7、10.8、11.1、12.2、13.5、14.1、14.9、15.9、16.6、17.5、17.9、18.3、18.9、19.5、20.3、21.5、21.9、22.7、23.8、24.4、24.8、26.1、26.3、27.2、27.4、27.9、及び29.3°2θ±0.2°2θ。サンプルSP221-CIT-P6のほぼ溶媒和状態で、以下のピークが、式(1)のクエン酸塩の形態Aに特徴的である:6.1、6.4、7.2、7.9、8.2、9.6、10.9、12.0、13.4、13.8、14.0、14.9、15.5、15.9、16.4、17.3、17.5、18.2、18.6、19.3、20.1、20.4、21.4、21.6、22.6、23.2、23.7、24.3、26.0、27.0、27.3、27.8、及び29.2°2θ±0.2°2θ。上に挙げた特徴的なピークは、この結晶相への溶媒の交換によって、それぞれの位置で変動し得る。
サンプルSP221-CIT-P4a及びSP221-CIT-P6に対して式(1)のクエン酸塩の形態Aのラマン分光法を実施した。SP221-CIT-P4aと称される、SP221-CIT-P4の乾燥サンプルのラマンスペクトルを取得した。サンプルSP221-CIT-P4aのほぼ溶媒和状態で、式(1)のクエン酸塩の形態Aに特徴的なラマンピークが、以下に観測される:3068、2921、2237、1682、1612、1551、1505、1436、1332、1313、1241、1188、993、及び712(ラマンシフト、cm-1±2-1)。SP221-CIT-P6のラマンスペクトルを取得した。サンプルSP221-CIT-P6のほぼ溶媒和状態で、式(1)のクエン酸塩の形態Aに特徴的なラマンピークが、以下に観測される:3055、2920、2237、1685、1612、1549、1504、1436、1333、1313、1286、1240、1187、993、及び712(ラマンシフト、cm-1±2-1)。上に挙げた特徴的なピークは、この結晶相への溶媒の交換によって、それぞれの位置で変動し得る。
サンプルSP221-CIT-P4a及びSP221-CIT-P6に対して式(1)のクエン酸塩の形態AのATR-IR分光法を実施した。サンプルSP221-CIT-P4aのIRスペクトルを取得した。サンプルSP221-CIT-P4aのほぼ溶媒和状態で、式(1)のクエン酸塩の形態Aに特徴的なIRピークは、以下に観測される:3396、2234、1673、1606、1537、1428、1304、1264、1200、1092、1008、893、866、773、735、及び693(IR振動数、cm-1±4-1)。サンプルSP221-CIT-P6のIRスペクトルを取得した。サンプルSP221-CIT-P6のほぼ溶媒和状態で、式(1)のクエン酸塩の形態Aに特徴的なIRピークは、以下に観測される:3403、2960、2872、2233、1678、1608、1582、1538、1434、1403、1352、1302、1253、1201、1094、1055、1010、967、895、813、772、750、735、693、及び612(IR振動数、cm-1±4-1)。上に挙げた特徴的なピークは、この結晶相への溶媒の交換によって、それぞれの位置で変動し得る。
クエン酸塩の3つの異なるサンプルに対してTG-FTIR分析を実施した。サンプルSP221-CIT-P4のTG-FTIRサーモグラムは、サンプルが、水とアセトンの両方を含有すること、並びに水がアセトンより弱く結合していることを明らかにした。SP221-CIT-P4のサンプルを周囲条件下での調製後3ヵ月間貯蔵したが、これはサンプルSP221-CIT-P3と称する。このサンプルのTG-FTIR分析から、質量損失のほとんどが水によるものであることが判明した。このことは、時間の経過と共にアセトンが水によりゆっくりと置換され、含水率が約8%まで増加するというエビデンスを提供する。この観測結果は、典型的に、質量損失が2つのステップで起こるという知見により支持される。第1のステップでは、水と幾分のアセトンが放出され、第2のステップにおいて、質量損失は、主としてアセトンに起因する。式(1):クエン酸塩2:1塩アセトン一溶媒和物の理論アセトン含有率は、5%であり、五水和物の理論含水率は、8%である。従って、アセトン溶媒和物(又は混合アセトン溶媒和物-水和物)に加えて、式(1)のクエン酸塩の形態Aの純粋な水和形態を調製することができる。1-プロパノールのTG-FTIR分析からの結果は、2つの異なるステップを示したが、これは、異なる化学量論の第2の1-プロパノール溶媒和相が存在することを示し得る。
式(1)のクエン酸塩の形態AのサンプルSP221-CIT-P3を密閉サンプルパン内でのDSC試験のために選択して、融解が不明瞭な広範な吸熱を示すことを観測した。第2のDSC実験のために、33%相対湿度下で、数日の平衡の間、クエン酸塩サンプルSP221-CIT-P3を貯蔵した。得られたDSCサーモグラムは、有意な差を全く示さなかった。最大の吸熱シグナルは90℃である;しかし、ベースラインからの逸脱が60℃未満で開始し、顕著なショルダーが約82℃で認められる。約140℃で開始する吸熱は、熱分解の結果であると考えられる。
クエン酸塩(サンプルSP221-CIT-P4)の動的水蒸気吸収(DVS)は、所与の塩形態が、高湿度条件で実質的量の水(0~100%RHの範囲にわたり最大12%)を吸収すること、並びに試験の終了時に、含水率が、約7.5重量%であることを示す。TG-FTIRにより認められたアセトンの一部は、DVS試験中、水により交換されたと考えられる。
実施例6.6.式(1)のゲンチジン酸塩の形態A及び他の形態
ゲンチジン酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、分子式C7H6O4、及び分子質量154.12g/molを有する。ゲンチジン酸のpKa値は、2.93である。まず、既述したスクリーンでゲンチジン酸塩を同定し(サンプルSP221-GEN-P1)、アセトン-水混合物からの結晶化により、アセトン半溶媒和物として再生した(SP221-GEN-P2)。アセトニトリル中のアセトン半溶媒和物の懸濁液平衡によって、残留有機溶媒を含有しない結晶性サンプルが得られた(サンプルSP221-GEN-P3)。TG-FTIRから、このサンプルが、約2.6%の水を含有することが判明した。この結果は、ゲンチジン酸一水和物の理論含水率2.8%と申し分なく一致した。
サンプルSP221-GEN-P1は、次のようにして調製した:235.6mgの式(1)遊離塩基(PP502-P1、0.5mmol)を、57℃で4.0mLのアセトン-水(9:1)に溶解させた後、5.0mLの0.1Mゲンチジン酸のアセトン貯蔵溶液を添加した。キャップを開けたままにして、アセトンを蒸発させながら、混合物を室温まで冷却させ、攪拌した。体積約3mLの懸濁液を取得した後、この固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-GEN-P2は、次のようにして調製した:470mgの式(1)遊離塩基(PP502-P1、0.5mmol)を、11.0mLの0.1Mゲンチジン酸のアセトン貯蔵溶液に溶解させた。この溶液に2.0mLの水を添加した。溶液に少量のSP221-GEN-P1を種として添加し、開放容器中で攪拌して、溶媒を蒸発させた。溶液を室温まで冷却させ、キャップを開けたままにして、引き続きアセトンを蒸発させながら、攪拌した。体積約3mLの懸濁液を取得した後、この固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-GEN-P3は、次のようにして調製した:2.0mLのアセトニトリルをサンプルSP221-GEN-P2に添加した後、得られた懸濁液を室温で3日間攪拌した。固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-GEN-P4は、次のようにして調製した:466mgのPP502-P1(0.5mmol)と154mgのゲンチジン酸を、70℃に加熱することによって、10.0mLの2-プロパノールに溶解させた。溶解を促進するために、0.2mLのギ酸を添加した。溶液を室温まで冷却させ、約45℃でSP221-GEN-P2を種として添加した後、5.0mLの2-プロパノールを添加した。約4時間以内に、懸濁液が得られ、この懸濁液から固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。
式(1)一水和物のゲンチジン酸塩の別のバッチ(サンプルSP221-GEN-P5)は、SP221-GEN-P3を調製するのに用いたのと同様の方法により調製した。約400mgのサンプルSP221-GEN-P4に、5%水を含有するアセトニトリルを添加した。得られた懸濁液を室温で1日かけて攪拌した。固体生成物を濾過し、室温で空気乾燥した。サンプルSP221-GEN-P5Aは、サンプルSP221-GEN-P5を33%相対湿度で2週間維持することにより調製した。
第2の水和物、恐らく二水和物は、溶解度試験後に固体残留物として得られた(サンプルSP221-GEN-P6)。
実験SP221-GEN-P5から得られた生成物の1H NMR分光法によって、7.5~8.5ppmの式(1)の4個の芳香族プロトンと、6.6~7.0ppmのゲンチジン酸の2つの芳香族プロトンとの積分シグナルの和に基づき、式(1)遊離塩基とゲンチジン酸の比が約1:1であることが判明した。1H NMRスペクトルはまた、得られた材料が、有機溶媒をほぼ含まないことも明らかにした。
さらに、サンプルSP221-GEN-P5をCHNO含量について元素組成分析により分析した。式(1)とゲンチジン酸の1:1塩の分子式は、C33H29N7O6で、分子質量は619.6g/molであると予測される。式(1)とゲンチジン酸の1:1塩の一水和物は、分子式C33H31N7O6及び分子質量637.65g/mol(及び2.8%の含水率)を有する。表12に示す結果は、一水和物について予測される式と一致する。
式(1)一水和物(サンプルSP221-GEN-P5)の光学顕微鏡検査から、長さ約5~50μm及び幅約1~10μmの針状粒子を主に含む結晶性材料が明らかにされた。
式(1)一水和物の反射型PXRDパターンを図21に示す(サンプルSP221-GEN-P3)。サンプルSP221-GEN-P5のPXRDパターン(図示していない)は、サンプルSP221-GEN-P3と区別がつかなかったが、これは、両方のサンプルが、同じ結晶相を代表することを示している。この結晶相は、式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)と称される。以下のピークが、式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)に特徴的である:4.6、8.2、9.0、9.7、11.8、12.9、13.8、14.5、15.5、16.6、16.8、18.4、19.6、20.5、21.1、24.1、24.5、25.5、25.8、26.0、26.6、26.9、27.4、及び29.8°2θ±0.2°2θ。
式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)のサンプルSP221-GEN-P5を用いて、ラマン分光法を実施した。ラマンスペクトルは、実施例1.2で形態Iについて記載したのと同様の方法で取得した。式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)の特徴的なラマンピークは、以下に観察された:3057、2919、2223、1681、1613、1576、1552、1518、1437、1333、1312、1228、1192、1156、990、716、485、及び257(ラマンシフト、cm-1±2-1)。
式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)のサンプル(サンプルSP221-GEN-P5)を用いて、IR分光法を実施した。IRスペクトルは、実施例1.2で形態Iについて記載したのと同様の方法で取得した。式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)に特徴的なIRピークは、以下に観測される:2957、1682、1668、1602、1574、1523、1504、1481、1429、1377、1346、1302、1274、1228、1157、1092、1010、939、896、865、826、810、778、748、734、686、660、及び617(IR振動数、cm-1±4-1)。
式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)(サンプルSP221-GEN-P3)のTG-FTIRサーモグラムは、120℃までに2.64%の質量損失と、220℃で開始する分解を示した。式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)(サンプルSP221-GEN-P5A)のDSCは、106℃及び121℃での2つの小さな吸熱ピークを明らかにした。これらのピークは、塩の融解と一致しないようであるが、相転移に起因し得る。180℃のベースラインからの逸脱は、恐らく融解プロセスの開始に起因すると思われる;しかし、195℃を超えると、熱分解が優勢な現象であり、DSCにより明確な融点を特定することはできなかった。
式(1)のゲンチジン酸塩の形態A(一水和物)(サンプルSP221-GEN-P5)のDVS分析は、高RHから低RHへと走査時の、約2%含水率のいくつかのステップを明らかにする。これは、2つ以上の水和物が存在する可能性を示唆している。観察されるヒステリシスは対称ではなかったが、同じサンプルの2回目の試験では、DVS水和-脱水周期全体が可逆的であることが判明した。DVSサンプルから回収されるサンプルのPXRDは、溶解度実験の固体残留物と同じパターンを示す。5.2%の含水率は、二水和物の含水率と一致する。以下のピークが、DVS試験後に得られた式(1)の二水和物ゲンチジン酸塩に特徴的である::4.6、8.7、11.7、12.5、12.8、13.1、14.1、15.1、15.6、16.5、16.8、19.7、24.1、24.5、25.3、25.7、25.9、26.6、26.9、及び29.4°2θ±0.2°2θ。
式(1)のゲンチジン酸塩の6つの異なるサンプルについて、合計5つの異なるPXRDパターンを取得した。ゲンチジン酸塩アセトン溶媒和物(サンプルSP221-GEN-P2)のPXRDパターンは、異なっていた。この溶媒和物(サンプルSP221-GEN-P2)のTG-FTIR分析は、150℃までに5.0%の質量損失を示し、分解は220℃で開始した。式(1)ギ酸溶媒和物のゲンチジン酸塩(サンプルSP221-GEN-P2)のPXRDパターンも、異なっていた。この溶媒和物(サンプルSP221-GEN-P4)のTG-FTIR分析は、150℃までに8.6%の質量損失(ギ酸及び水と一致する)を示し、分解は220℃で開始した。最後に、式(1)二水和物のゲンチジン酸塩(サンプルSP221-GEN-P6)のPXRDパターンも、他の相とは異なっていた。
実施例6.7.式(1)のシュウ酸塩の形態A
シュウ酸は、分子式C2H2O4を有し、分子質量が90.04g/molである。2つの酸基のpKa値は、1.27及び4.27である。まず、既述したスクリーンでシュウ酸を同定した。
サンプルSP221-OXA-P1は、次のようにして調製した:236mgのサンプルPP502-P1と、45.45mgのシュウ酸(Sigma Aldrich♯75688)を、5.0mLのアセトン:水(95:5)に添加した後、混合物を約55℃に加熱した。化合物は、溶解せず;混合物を室温まで冷却させ、一晩攪拌した後、固体を濾過し、室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-OXA-P2は、次のようにして調製した:468.2mgのサンプルPP502-P1と、90.9mgのシュウ酸(Sigma Aldrich♯75688)を、10.0mLの1-プロパノールに添加し、70℃に加熱した。ほぼ攪拌不可能なゲルが得られ、これに、さらに15.0mLの1-プロパノールと1.0mLの水を添加した。室温で3日間攪拌を続けた後、固体を濾過し、室温で短時間空気乾燥してから、PXRDにより検査した。
サンプルSP221-OXA-P3は、次のようにして調製した:468mgのサンプルPP502-P1を還流させながら10.0mLのメタノールに溶解させ、2.0mLのメタノールに溶解させた90mgのシュウ酸を添加した。材料を室温まで冷却させ、SP221-OXA-P2を種として添加した後、懸濁液の約半分を取り出し、室温で攪拌し、次いで再度50℃に加熱し;その後、全ての固体が溶解した。溶液を再度室温まで冷却させ、攪拌してから、サンプルの一部を濾過し、室温で空気乾燥した後、固体を検査した。このサンプルは、SP221-OXA-P3Aと称した。懸濁液の残り半分に、3.0mLの水を添加した。全ての固体は直ちに溶解し、次に、窒素パージ下、室温で、全溶媒が除去されるまで混合物を攪拌した。乾燥残留物に、2.0mLのアセトニトリル、2.0mLのエタノール及び0.2mLの水を添加し、室温で2日間攪拌した。懸濁液が得られ、この懸濁液から固体を濾過して、室温で空気乾燥した。このサンプルは、SP221-OXA-P3Bと称した。
サンプルSP221-OXA-P4は、次のようにして調製した:468mgのサンプルPP502-P1を還流させながら10.0mLのアセトン及び1.0mLの水に溶解させ、1.0mLの水に溶解させた45mgのシュウ酸(Sigma Aldrich♯75688)を添加した。結晶化は観察されなかった。さらに46mgの固体シュウ酸と5.0mLのアセトンを添加し、容器を開放したまま室温での攪拌を継続した。一晩の攪拌後、濃厚なペーストが得られた。混合物を50℃に加熱することにより、完全な溶解が達成され、再度室温まで冷却すると非常に濃厚な懸濁液が得られた。懸濁液の一部を濾過し、固体を室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-OXA-P5は、次のようにして調製した:470mgのサンプルPP502-P1と90mgのシュウ酸(Sigma Aldrich♯75688)を、10.0mLのテトラヒドロフラン及び1.0mLのメタノール中で合わせ、還流まで加熱することにより、固体の溶解を達成した。SP221-OXA-P2を種として添加し、室温まで冷却すると、濃厚なペーストが得られ、これを60℃~65℃に加熱し、2日間攪拌した後、固体を濾過して、室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-OXA-P7は、次のようにして調製した:実験SP221-OXA-P4及びSP221-OXA-P5から得られた残りの生成物(約300mg)を合わせ、5.0mLの水に懸濁させた。混合物を室温で4日間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を室温で24時間空気乾燥した。
シュウ酸中に非交換性水素が不足しているため、シュウ酸塩の1H NMR分光法は実施しなかった。元素組成分析によって、SP221-OXA-P1のCHNO含水率を決定し、結果を表13に示す。式(1)とシュウ酸の1:1塩の分子式は、C28H25N7O6で、分子量は555.55g/molであると予測される。1モルの式(1)に対して2.5モルの水の定比性を有する水和物は、分子式C28H30N7O8.5及び分子量602.6g/mol(含水率7.5%)を有することになる。サンプルSP221-OXA-P7について表示される結果は、こうした「2.5水和物」の分子式と一応一致する。約7.5%の想定含水率は、TG-FTIRからの結果に基づき、これによって、ほぼ水に起因する8.3%の質量損失が明らかにされた。三水和物は、8.9%の水を含有するため、三水和物も可能である。
式(1)一水和物のシュウ酸塩の反射型PXRDパターンを図22に示す(サンプルSP221-OXA-P7)。この結晶相は、式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)と称される。以下のピークが、式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)に特徴的である:5.5、5.8、7.4、9.3、11.0、11.5、12.7、15.2、16.5、17.3、18.5、18.7、19.1、19.7、20.2、20.8、22.0、22.3、23.3、23.6、24.8、27.4、28.6、29.3、29.6、31.2、及び33.1°2θ±0.2°2θ。
式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)のサンプル(サンプルSP221-OXA-P7)を用いて、ラマン分光法を実施した。ラマンスペクトルは、実施例1.2で形態Iについて記載したのと同様の方法で取得した。式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)に特徴的なラマンピークは、以下に観察される:3073、2992、2950、2922、2247、1671、1612、1584、1552、1504、1469、1440、1336、1311、1273、1235、1191、1162、1095、1012、897、718、633、409、370、及び263(ラマンシフト、cm-1±2-1)。
式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)のサンプル(サンプルSP221-OXA-P7)を用いて、IR分光法を実施した。IRスペクトルは、実施例1.2で形態Iについて記載したのと同様の方法で取得した。式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)に特徴的なIRピークは、以下に観測される:3419、2249、1670、1615、1544、1503、1438、1391、1334、1304、1262、1195、1151、1126、1093、1013、894、877、823、783、765、738、及び652(IR振動数、cm-1±4-1)。
式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)(サンプルSP221-OXA-P7)のTG-FTIRサーモグラムを取得した。観測された質量損失は、水に起因する可能性が高く、三水和物(8.9%)と二水和物(6.1%)の予測含水率の間にある。質量損失が開始するのがほぼ室温であることから、水は、弱く結合していると思われる。式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)(サンプルSP221-OXA-P7)の示差走査熱量測定の結果から、127℃の融解吸熱と、約70J/gの融解エンタルピーが明らかにされた。150℃超でDSCに観察される温度事象は、熱分解に起因する可能性が高い。
式(1)のシュウ酸塩の形態A(2.5水和物)のサンプル(サンプルSP221-OXA-P7)のDVS分析は、水が、0%RHで除去され、約6.5%の水の取り込みに関する可逆等温過程が、0%~100%の範囲にわたって観察されることを明らかにする。DVSサンプルパンから回収されたサンプルのPXRDは、DVS試験の開始前のパターンと同じパターンを示した。50%RHで、含水率は約5.5%であり、95%RHで、含水率は約6.5%である。この結果は、形態Aが、安定な二水和物を形成し得ることを示唆している。
他のシュウ酸塩の調製物(サンプルSP221-OXA-P3B及びSP221-OXA-P4)から2つの別のPXRDパターンを取得した。それらのPXRDパターンに基づいて、これらのサンプルは、式(1)のシュウ酸塩の他の結晶形態を表していると考えられる。
実施例6.8.式(1)の硫酸塩の形態A
式(1)の硫酸塩(サンプルSP221-SO4-P1)は、次のようにして調製した。アセトン-水中の式(1)遊離塩基の0.1M貯蔵液5.0mL(サンプルSL20150415FB、0.1M)に、濃縮硫酸の形態の1当量の硫酸(27.8μL)を添加し、これを50℃に加熱した後、室温まで冷却させた。結晶化が起こらなかったため、混合物に数mgの結晶性リン酸塩を種として添加した。室温で一晩攪拌した後、黄色/白色の懸濁液が得られ、この懸濁液から固体を濾過し、室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-SO4-P3は、1:1比の硫酸と遊離塩基を用い、SP221-SO4-P1を製造するのに用いた実験を繰り返して調製した。
サンプルSP221-SO4-P4は、約50℃で22mLのアセトン-水10:1に941mgのPP502-P1を溶解させた後、1当量の濃縮硫酸(112μL)を添加することによって調製した。懸濁液が50℃で形成し;混合物を室温まで冷却させた後、一晩攪拌してから、固体を濾過し、室温で空気乾燥した。約880mgのやや黄味を帯びた固体が得られた。
サンプルSP221-SO4-P5は、300mgのSP221-SO4-P4を3.0mLのアセトニトリル及び0.3mLの水に添加することによって調製した。懸濁液を室温で1日かけて攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を室温で空気乾燥した。
サンプルSP221-SO4-P6は、15.0mLのアセトン-水(9:1)に944mgの式(1)遊離塩基(サンプルPP502-P1)を添加した後、還流まで加熱して溶解を達成することによって調製した。次に、硫酸(0.8mL/1当量)を2.5M水溶液の形態に添加した。溶液にSP221-SO4-P1を種として添加し、一晩攪拌を続けながら、室温まで冷却させた。懸濁液が得られ、これを50℃に約3時間再加熱した後、再度室温まで冷却させ、2時間攪拌してから、固体を濾過し、室温で空気乾燥した。約950mgの収量が得られた。
実験SP221-SO4-P4からの生成物の1H NMR分光法(スペクトルは示していない)は、式(1)と一致した。CHONS元素組成分析によって、サンプルSP221-SO4-P4及びSP221-SO4-P5を分析し、結果を表14に示す。式(1)の無溶媒一当量硫酸塩について予想される総和分子式は、C26H25N7O6Sで、分子量は563.6g/molである。式(1)の三水和物一当量硫酸塩は、総和分子式C26H31N7O9S及び分子量617.6g/mol(含水率8.7%)を有すると予想される。式(1)の四水和物一当量硫酸塩は、総和分子式C26H33N7O10S及び分子量635.7g/mol(含水率11.3%)を有すると予想される。サンプルSP221-SO4-P4の実験値に対する最良適合は、約1.25のモル比に相当する過剰量の硫酸を含む四水和物に対するものである。サンプルSP221-SO4-P5の実験値に対する最良適合は、一硫酸四水和物塩について見出され、この場合、理論的に予測される水素、酸素及びイオウ含有率との良好な一致が認められ、炭素及び窒素についてはわずかに不一致が認められた。
サンプルSP221-SO4-P5の光学顕微鏡検査は、主として針状粒子を含む結晶性材料を明らかにした。サンプルSP221-SO4-P5の粒子は、サンプルSP221-SO4-P6のものよりかなり小さく、これは、最大約100μmの粒子長さ及び約5~10μmの幅を示した。
サンプルSP221-SO4-P6の反射型PXRDパターンを図23に示す。この結晶相は、式(1)の硫酸塩の形態Aと称する。以下のピークが、式(1)の硫酸塩の形態Aに特徴的である:4.6、5.0、8.0、9.0、9.8、12.0、12.7、13.2、14.6、15.0、15.6、16.2、17.5、18.0、19.8、20.2、21.9、23.8、24.4、24.9、25.7、26.0、27.2、29.5、30.4、31.6、及び32.5°2θ±0.2°2θ。3つの他のサンプル(SP221-SO4-P1、SP221-SO4-P3、及びSP221-SO4-P4)のPXRDパターンは、これらの他の実験でも、硫酸塩の同じ結晶形態が得られたことを示している。
式(1)の硫酸塩共結晶の形態Aのサンプル(サンプルSP221-SO4-P4)を用いて、ラマン分光法を実施した。ラマンスペクトルは、実施例1.2で形態Iについて記載したのと同様の方法で取得した。式(1)の硫酸塩の形態Aに特徴的なラマンピークは、以下に観察される:3115、2977、2926、2224、1675、1611、1537、1498、1449、1409、1361、1327、1310、1288、1243、1198、1155、1042、1009、978、948、906、849、771、713、652、632、464、370、及び254(ラマンシフト、cm-1±2-1)。
式(1)の硫酸塩の形態Aのサンプル(サンプルSP221-SO4-P4)を用いて、IR分光法を実施した。IRスペクトルは、実施例1.2で形態Iについて記載したのと同様の方法で取得した。式(1)の硫酸塩の形態Aに特徴的なIRピークは、以下に観測される:3430、3101、3029、2225、1667、1633、1615、1598、1563、1557、1508、1428、1350、1328、1308、1276、1225、1088、1036、1018、925、891、848、816、783、736、723、694、及び612(IR振動数、cm-1±4-1)。
式(1)の硫酸塩の形態Aのサンプル(サンプルSP221-SO4-P4)のTG-FTIRサーモグラムは、水に起因する10.1%の実測質量損失を示した。質量損失は、加熱と共に開始し、毎分10℃の加熱速度を用いて、約110℃までに完了する。式(1)の硫酸塩の形態Aのサンプル(サンプルSP221-SO4-P4)のDSC結果は、118℃のピークと約92J/gの融解エンタルピーを有する融解吸熱を示した。DSCから、約70/gの融解エンタルピーを有する127℃の融解吸熱が明らかにされた。
式(1)の硫酸塩の形態A(サンプルSP221-SO4-P4)のDVS分析を実施した。DVS結果は、5時間後に、水が0%RHで完全には除去されないことを示す。所与の硫酸塩サンプルの初期含水率をカール・フィッシャー滴定により決定し、DVS等温線は、0%RH~100%RHの範囲にわたって2.5%から12.5%まで変動した。水蒸気吸収は、ほとんどが可逆的であることが判明し;試験の終了時に、含水率は、測定の開始時とほぼ同じである。
実施例7.pHに応じた溶解度
実施例7.1.遊離塩基の溶解度
pHに応じて式(1)遊離塩基の水溶解度を調べた。実験は、pH1、3、5、6.8、7.4、及び9のHCl水溶液及びバッファー溶液中で実施した。1及び3の低pHでは、平衡時間にわたって固体が完全に溶解し、当該系のpHは、いずれの実験においても約3に安定化することが判明した。約1のpHを有するHCl溶液中の溶解度は、少なくとも150mg/mLであることが判明した。3を超える様々なpH値での遊離塩基形態I(PP502-P1)の溶解度を表15に示す。
データから、式(1)遊離塩基形態I(PP502-P1)の水溶解度が、約pH6.7、約50μg/mLで安定化することがわかる。図24は、2.2(塩基性)から6.1(塩基性)から11.5(酸性)まで変動する計算pKa値に基づいて考えられる式(1)の種(species)を表示する。従って、二重正荷電分子は高度に可溶性であるが、単一正荷電及び中性形態は難溶性である。これは、胃から十二指腸のより高いpH環境へと式(1)を首尾よく送達する上での課題を明らかにしている。
式(1)の遊離塩基形態について計算された平衡pH-溶解度の関係を、選択される間隔での実験測定値と比較して、図25に示す。pH6.7以上では、水溶解度が、約50μg/mLの定レベルに達し、式(1)の送達についての課題をさらに示している。
式(1)遊離塩基のpKa値を決定し、これを用いて、図26に示す種形成(speciation)プロットを作製し、式(1)が消化管を通過する際に存在する種(species)を表示する。サンプルpKa値は、紫外線(UV)スペクトル分析法を用いて決定した。初めに、水性条件下、濃度31~19μM、pH2~12にて、サンプルを高速UV三重滴定で滴定した。平均値が約3.6、約5.8、及び約12.0の3つのpKa値が決定された。続いて、水性条件下、濃度30~18μMで、pH1.5~12.5の総範囲にわたり、サンプルを6つの滴定で滴定した。収集された分光分析データから、平均値が3.54±0.01、5.77±0.01及び12.12±0.03である、式(1)の3つのpKa値が決定された。
電位差測定(pH測定)方法を用いて、式(1)遊離塩基のlogPを決定した。0.15M KClのイオン性環境中、濃度1.1~0.5mM、pH1.9~12.1で、様々な比のオクタノール/水において、サンプルを滴定した。収集された電位差測定データを用いて、中性(2.03±0.01)及びカチオン性(-0.31±0.06)種のlogPを形成した。
実施例7.2.塩溶解度
複数の試験を実施して、pHの関数としてのマレイン酸塩の水溶解度を決定した。pHが1、3、5、6.8、7.4及び9のHCl水溶液及びバッファー溶液中で実験を実施した。1及び3の低pHでは、平衡時間にわたって固体が完全に溶解し、当該系のpHは、いずれの実験においても約3で安定化することが判明した。同時に、純水中のフマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、及びL-酒石酸塩の水溶解度を示す。純水中のフマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、及びL-酒石酸塩の水溶解度を表16に記載するが、ここで、リン酸塩は、24時間後に最も高い全溶解度を示している。様々な水性媒体中のpHの関数としてのマレイン酸塩の溶解度データを表17に記載する。
実施例8.式(1)遊離塩基形態Iの結晶化最適化
式(1)遊離塩基I形態Iの最適化製造に向けた結晶化実験を実施した。結晶化実験のための出発材料は、再結晶化した式(1)形態Iであった。試験には、原油のサンプルからの遊離塩基の別の結晶化を追加した。結晶形態を調べるために、粉末X線回析(PXRD)又はラマン分光法を用いて、また、残留溶媒含量を調べるために、TG-FTIR若しくは1H NMR又はその両方により、得られた生成物を特性決定した。偏光顕微鏡画像を記録して、粒度を決定した。
アセトン、エタノール、及び1-プロパノールは、形態Iの再結晶化のために最も有望な溶媒である。結晶形態Iは、多くのICHクラス3溶媒中で低い溶解度を有することから、有用な共溶媒候補の添加について調べた。例えば、エタノール、水、及び酢酸は、形態Iの溶解度を高めるために使用することができる溶媒であり、これは、容積効率及び収量を最大にする結晶化プロセスの設計において重要である。
数種の溶媒系について溶解度データを収集した。アセトン、エタノール、エタノール-水94:4(v/v)及び1-プロパノールについては、形態I溶解度の温度依存性が推定された。形態Iの結晶性の品質を向上させるために、線形及び非線形冷却プロフィール並びに様々な温度サイクル計画を適用した。
1つの方法は、原油からのマレイン酸塩の結晶化に基づくものであり、この場合、結晶性マレイン酸塩を塩基で中和し、遊離塩基を抽出する(恐らく非晶形態で)。次いで、遊離塩基をアセトンから結晶化させ、結晶形態I(無水形態)を取得する。得られた結晶形態Iは、一貫して実質的な量の残留溶媒を含有するが、生成された全てのサンプルのPXRDパターンは同一である。
例えば、再結晶化形態Iのサンプル(サンプルPP502-P1)は、TG-FTIRにより測定して、約0.9%のアセトンを含有する。約200℃未満で質量損失は観測不能であったが;それ以後の加熱によって、固体形態の融解と共にアセトン溶媒の放出が起こる(固体形態の融点は、約215℃である)。通常の乾燥温度で長時間にわたる乾燥は、必ずしも効率的に残留溶媒を減少させるわけではない。しかし、他の溶媒(例えば、エタノール)からの再結晶化は、形態Iから残留溶媒を除去することが明らかにされている。
塩から遊離塩基への変換後の非晶質材料の結晶化は、形態Iのような安定した多形体形態の再結晶化のプロセスとは根本的に異なる。形態Iは、典型的に、溶媒の抽出及び蒸発後に回収されることから、非晶形態よりもはるかに難溶性であるが;遊離塩基が、抽出ステップ後、自発的に結晶化すれば、溶解度は変化し得る。非晶形態と安定な結晶形態同士の溶解度の具体的な差は不明であるが、係数10~100の範囲である。
本方法では、再結晶化を目的として、100mg/mLの安定な形態IをICHクラス3溶媒又は溶媒混合物と混合するのが好ましい。溶媒の可能性は、最も一般的な溶媒についての詳細な溶解度データを収集することにより狭められた。式(1)は、異なる多形に結晶化しないことがわかっており、すなわち、飽和溶液からの結晶化実験から他の非溶媒和形態は得られなかった。
多形研究から、形態Iが安定していること、及びこの形態は、水分活性が、水和物形成の許容限界を下回るときに一貫して得られることが明らかにされた。種添加プロセスは、より再現性の高い形態、粒度、及び形状分布を達成するために、結晶化過程の優れた制御を可能にすることから、種添加方法が推奨される。この試験では、表18に示すサンプルを使用した。
実施例8.1.HPLCによる溶解度
様々な水-溶媒混合物及び非水性溶媒中で、再結晶化式(1)形態Iの溶解度を試験した。これらの及びその他の溶媒系について作成された完全な溶解度データを、以下の表19に表示する。
アセトン、エタノール、96%エタノール及び1-プロパノールは、有望な溶媒系とみなされた。96%エタノールへの溶解度は、室温(約22℃)でかなり高く、良好な収量を得るためには低温までの冷却が必要であろう。氷点下温度での結晶化は水和物形成を引き起こすことから、多形の試験中、0℃未満への冷却については調べなかった。高温共溶媒混合物中の水の存在は、式(1)安定性の劣化(赤色への変色により示される)を招き得るが、それでも、水は約0.5~4%の低い濃度で、有用な共溶媒として役立つ。
実施例8.2.マルチマックス(Multimax)溶解度試験
形態Iの結晶化の制御を証明するために、濁度計を備えるメトラー・トレドマルチマックス(Mettler-Toledo Multimax)結晶化過程最適化システムで準安定領域幅実験を実施した。
アセトン、エタノール、及びエタノール-水(96:4)を溶媒系として選択した。アセトン及びエタノールの場合には3つの異なる濃度を選択し;エタノール-水(96:4)溶媒系の場合には、2つの異なる濃度を選択した。マルチマックス実験から得られた溶解度データは、これまでに得られたデータと一致したが;マルチマックス実験からの値は、マルチマックス実験の速度論的性質のために、実測値よりもやや低い。エタノール及びアセトン中の式(1)遊離塩基形態Iの溶解度の温度依存性を図27に示す。
1-プロパノールのデータ点が、エタノールデータ点の曲線適合と十分に重なることが明らかであることを考慮すれば、エタノール及び1-プロパノールは、同様の溶解特性を呈示する。さらに、1-プロパノールの沸点は、エタノールの沸点78℃と比較して、97℃であるため、1-プロパノールは、容積効率及び収量の実質的な増加をもたらす、エタノールの実現可能な代替物とみなされる。
種添加なしでは、過飽和溶液の冷却からの結晶化実験によって、試験した溶媒のいずれにおいても結晶化は起こらなかった。その結果、試験した全ての溶媒中の準安定領域は非常に広い。従って、結晶化過程を制御するために、種添加は必須であり、過飽和が達成された後すぐに適用される。
実施例9.遊離塩基形態Iと遊離塩基形態IIのイヌにおける溶出速度及び曝露の比較
式(1)の遊離塩基の形態I及びIIについて、固有溶出速度(IDR)を測定した。パドルオーバー固定ディスクを備える溶出装置を用いてIDRを測定すると共に、標準に対する液体クロマトグラフィー分析を用いて、濃度を決定した。y切片で正規化した結果を、表示する傾き及び回帰係数と共に、図28に示す。形態Iは、人工胃液(SGF)(pH1.2)中で6.8mg/cm2/分のIDRを、またpH2.5のHCl/NaClバッファー中では0.44mg/cm2/分のIDRを有する。形態IIは、SGF中で5.4mg/cm2/分のIDRを、またpH2.5のHCl/NaClバッファー中では0.35mg/cm2/分のIDRを有する。従って、形態Iは、形態IIに対して、両方の条件で26%のIDR増加を示し、これは、有意に高い溶出速度をもたらし、有利である。
9匹の絶食ビーグル犬において、粒度分布が類似するバッチを用いていずれかの形態を6mg/kgで単回経口投与した後、式(1)の遊離塩基の形態I及びIIの血漿曝露を比較した。実験は、5つの週毎の期間で実施し、形態II相が最後であった。図29に示す血漿薬物濃度-時間曲線下面積(AUC)は、式(1)の各調製物の投与後の薬物に対する曝露を示し、ng*h/Lで表される。形態IIは、全てのイヌにおいて形態Iよりも低いAUCを示す。形態IIはまた、全てのイヌにおいて形態Iよりも低いCmax(最大濃度)を示す。形態Iの方が、ビーグル犬において、形態IIよりも高い曝露を呈示したと結論付けられた。イヌに経口カプセルで送達したとき、形態I及びIIの溶出速度と式(1)の各形態の性能について優れたインビトロ・インビボ相関が見られた。このイヌの試験における形態Iの優れた性能は、ヒトにおいて、形態IIよりも好都合な投与が可能であることを示している。
実施例10.(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドの製剤による胃酸抑制薬の作用の克服
オメプラゾールなどの胃酸抑制薬は、既述した式(1)のpH溶解度プロフィールのために、哺乳動物における式(1)遊離塩基の曝露を制限し得る。このことは、癌、炎症性疾患、免疫疾患、及び自己免疫疾患の患者が、一般に、その病状に伴うことが多い胃刺激症状のために胃酸抑制薬を同時投与されることから、そうした患者の治療において重要な課題である。胃酸抑制薬は、北米及び西欧において最も一般的に処方される。最近承認された経口癌治療薬のうち、>50%がpH依存性溶解度を有するため、胃酸抑制薬と薬物同士の相互作用が起こり得る。癌患者の場合、全患者の20~33%が、何らかの形態の胃酸抑制薬を使用していると推定される。膵臓癌又は消化器癌などの特定の癌の場合、胃酸抑制薬の使用は、患者の60~80%と高い。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。
弱塩基性薬物の場合、胃酸抑制薬との薬物同士の相互作用の可能性に対する懸念によって、pH依存性溶解度及び溶出を呈示する新規薬物のためのリスク評価計画及び薬物間相互作用試験設計が開発されるに到った。Smelick, et al., Mol. Pharmaceutics 2013, 10, 4055-4062。胃酸抑制薬としては、プロトンポンプ阻害剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デキスランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、及びイラプラゾールなど;H2受容体アンタゴニスト、例えば、シメチジン、ラニチジン、及びファモチジンなど;並びに制酸剤、例えば、重炭酸塩、炭酸塩、及びアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの水酸化物が挙げられる。また、制酸剤と、胃液分泌機構をターゲッティングする薬剤との混合物を処方又は非処方胃酸抑制薬として用いてもよい。当該技術分野で公知の任意の他の胃酸抑制薬を用いてもよい。いくつかの事例では、胃酸抑制薬の作用は一時的であり、胃内の薬剤の存在に依存する。他の事例では、胃酸抑制薬の作用が、治療期間を通して顕著であり、胃内pHをpH4超のレベルまで常に上昇させ得る。
低塩酸及び無酸症という用語は、塩酸の胃内分泌が正常より低いか、又は非存在まで重度に低下している状態を指す。胃の自然pHは、食物刺激に応答する酸分泌により低下し;特定の病状では、酸を分泌する胃プロトンポンプの能力が損なわれる。H.ピロリ(H. pylori)による感染は、胃酸の分泌障害(低塩酸又は無酸症)に関連している。胃壁細胞が破壊若しくは欠失されるか、又は胃壁細胞へのシグナル伝達が改変されるものをはじめとする他の病態は、低塩酸又は無酸症を引き起こし得る。プロトンポンプ阻害剤又はH2受容体アンタゴニストの長期使用によってもこれらの病状が起こり得る。診断補助として、必要に応じ、インサイチュpHプローブを用いて、終日患者の(食事による)胃内pHの評価をモニターしてもよい。
胃液などの水性媒体への式(1)の形態1の溶出は、pH依存的である(例えば、図30及び図31を参照、実施例11で詳しく論述)。従って、式(1)の生体利用可能性は、その溶出を向上させる要因により改変され得る。式(1)の代替形態、及び式(1)の形態1の製剤の酸性化を、オメプラゾール10mg/日で処置したイヌにおいて試験することにより、式(1)の代替形態が、胃酸抑制薬の作用を解消することができる程度を評価した。
動物内及び動物間のばらつきを最小にするために、同じ動物並びに厳密な投与スケジュールを用いて、いくつかの関連試験においてイヌを式(1)100mgカプセルで処置した。各用量投与による溶出量を標準化するために、全てのイヌに給餌針により35mLの蒸留H2Oを飲ませた。休薬日には擬似カプセルを摂取し、水を飲むように犬を条件付けし;食餌の提示及び消費に応答する胃酸分泌に関連するばらつきを低減するように、食物も調節した。条件付けレジメンは、少なくとも6ヵ月間連続して実施し、以下に記載する全ての試験に同じ12匹のイヌを使用した。
試験2219-057は、液体カプセル(ヒドロキシ-β-シクロデキストリン/クエン酸塩、2用量)中の100mgの式(1)を用いて、固体形態に関連する溶解成分なしで吸収基準を設定した。試験2219-059は、製剤F-1と共に式(1)を使用し、試験2219-061は、製剤F-1のみと共に、又はオメプラゾールでのイヌの前処置の後式(1)を使用し、これに続いて、F-1製剤中の式(1)塩形態及び式(1)の形態Iの酸性製剤(FA-3と称される)を試験する(製剤の調製については以下の実施例11を参照)。4~7日のウオッシュ・アウト期間をあけた連続的投薬期間において、条件付けしたイヌに100mgの式(1)を投与した。式(1)の形態Iを含有する液体カプセル又は固体カプセルを投与し;比較のために、アビセル(Avicel)ブレンドの臨床製剤又は手で充填したカプセルを投与した。これらの初期試験期間の後、残りの全試験を通して10mg/日のオメプラゾールで犬を処置した。オメプラゾール処置から4日後、100mgの式(1)の形態Iを臨床製剤、酸味料を含む製剤、又はマレイン酸塩、リン酸塩、フマル酸塩若しくは酒石酸塩の式(1)の100mg遊離塩基当量を含むカプセルとして投与して、0~12時間の複数の時点で式(1)の血漿濃度を測定した。
試験2219-061は、本明細書に記載されるように、エタノールから再結晶化された式(1)の形態I、並びに本明細書に記載される式(1)のマレイン酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩形態を使用した。F-2製剤中の100mgの1回用量投与後の薬物動態データの収集に続いて、条件付けレジメンの一環としてオメプラゾール処置(10mg/日)を開始した。残る試験段階をオメプラゾール処置イヌに実施した。オメプラゾール処置の4日後、毎日継続するオメプラゾール用量に加えて、実験式(1)薬物形態又は製剤をイヌに投与した。塩形態は、100mgの式(1)遊離塩基と等しくなるように投与した。塩形態の投与のために、対イオン及び含水量の修正後に、F-1製剤を使用した。プロトタイプ酸製剤(FA-3)は、製剤F-2中の顆粒状式(1)と共に顆粒外在性混合物としてフマル酸及びアルギン酸の両方を使用した。
図32は、試験期間毎のAUC、Cmax及びTmaxの変化を示し、各試験又は試験期間は順次表示する。溶液中100mgの式(1)を送達するカプセル中の液体製剤を用いる初期試験は、この投与(すなわち、溶解制限されていない)後の曝露を示すと共に、溶出関連分散が除去される場合のイヌにおけるばらつきを特性決定するために設計された。条件付けイヌに対する液体カプセル中の完全溶解製剤(1)の投与後に、高い平均曝露と、低い動物内及び動物間ばらつきが観察され、これは、式(1)の形態Iの溶解が、経口吸収を制限する上である役割を果たすことを明らかにし、最適溶解が、吸収を高めることを示している。
液体カプセルの投与後に観察される薬物動態パラメータの残りの分散は、近交系ビール犬の間で変動する固有因子によるものであろう。この作用は、25mg液体カプセル、及び用量目盛り付きバージョンのF-1を用いた式(1)の形態Iカプセルでも明らかにされている。定用量で式(1)の形態Iを含有する液体カプセル又は対応する固体カプセルの投与後の動物間のばらつきは、試験物質のmg/kg投与量のわずかな変動、並びに薬物代謝及び排出を左右するものなどの他の固有因子に起因し得る。このイヌのグループを用いた固体形態実験にAUSの重みに基づく正規化を追加すれば、各投与間隔での動物間分散がさらに制限されるだろう。実験結果の統計解析のために、用量調節AUS及びCmax値を極めて正確に比較することができる。
オメプラゾールの作用を解消するために酸性製剤中の式(1)の塩形態又は形態Iの投与後、ほとんどのイヌでTmaxが増加した。これらの試験期間(図32)では、より低い平均Cmaxへの傾向はあったが、このパターンは、全ての期間で、又は全てのイヌについて観察されたわけではない。式(1)の形態Iを食物と一緒に投与すると、同様の傾向がイヌ及びヒトにおいて認められている。特に、式(1)の塩形態又は式(1)の酸性製剤で処置したイヌの平均AUCレベルは、オメプラゾールなしで形態Iを投与した後のイヌに認められたAUCと類似していた。オメプラゾール処置なしで条件付けされたイヌに投与された形態Iカプセルと比較して、これらの実験剤形が投与されたとき、動物間のばらつきが減少する傾向があった。従って、塩形態での式(1)を経口投与した後の曝露はオメプラゾールの存在下で増加し、オメプラゾール処置イヌと、オメプラゾール処置なしの条件付けイヌの両方で曝露のばらつきが減少する。式(1)の形態についてのプロトタイプ酸性製剤(FA-3)は同様の作用を有する。
オメプラゾール処置イヌにおける経口吸収に対する式(1)の代替塩形態及び酸味料の観察された作用は、新規であり、驚くべきものである。式(1)溶解のpH依存性は、水溶液中の酸性及び塩基性種の安定性、並びに相転移中の溶解の自由エネルギーに関連する。インビトロ-インビボ相互作用は、溶解限界が、オメプラゾール処置イヌ(又はファモチヂン、炭酸カルシウム、若しくは上に挙げた他の治療薬などの別の胃酸抑制薬で処置したイヌ)における式(1)の形態の低吸収と関連することを明らかにした。健全な成人被験者における式(1)に対する炭酸カルシウム、オメプラゾール、又はリファムピンの一方的な相互作用を評価するための、ヒト第1相、単一施設、オープンラベル、固定順序、2期間、3部試験において、式(1)の形態Iの投与前に胃酸抑制薬で被験者を処置すると、曝露に有意な減少が起こった。式(1)の溶解におけるpHの役割は、インビトロで証明されており、吸収に対する溶解限界は、インビボで仮定されている。製剤への酸味料の添加、又は完全に溶解した式(1)の投与は、微小環境でのpHの低下により溶解を促進する方法、又は概念実証インビボモデルのために溶解ステップを妨げる方法である。対照的に、式(1)の代替塩形態の投与は、胃内pHにほとんど影響を与えないと予想されていたが、式(1)の固体形態は、哺乳動物における経口吸収特性に有意且つ予想外の作用をもたらすことを明らかにした。
図33は、用量正規化AUC及びCmaxを、液体カプセル(1匹当たりn=2)及びF-2(1匹当たりn=2)についてイヌの反復曝露の別の平均化と比較する。結果はやはり、本発明のFA-3酸味料製剤、並びに本発明の塩を用いると、オメプラゾールの存在下で、式(1)の曝露が回復し得ることを示している。
これらの試験は、式(1)の形態Iの製剤化の実施、又は式(1)の新規塩形態の作製のいずれかによって、オメプラゾール処置イヌにおいて良好な曝露を達成することができることを立証する。酸味料を含む製剤FA-3及びオメプラゾールを含む塩を用いて得られた曝露は、オメプラゾールなしで観察された曝露と驚くほど類似しており、他の塩及び酸味料、並びに他の胃酸抑制薬についても良好に機能することが予想される。ヒト被験者において観察された溶解媒介性吸収をイヌでモデル化することができる。また、インビトロ溶解アッセイも、式(1)の形態Iの様々なカプセル化製剤に特徴的インビボ吸収の優れた予測因子である。
F-2製剤と一緒に製造されたカプセル中のアセトン再結晶化及びエタノール再結晶化薬物からの曝露を特性決定するための個別のPKコンパラビリティ(comparability)試験(2219-060)が遂行された。これらのデータは、オメプラゾールで処置しなかった条件付けイヌにおける式(1)の吸収に関連するイヌ間及びイヌ内ばらつきをさらに詳しく特性決定し、エタノール再結晶化薬物が、後期相臨床開発に好適であることを示している。
実施例11.(S)-4-(8-アミノ-3-(1-(ブト-2-イノイル)ピロリジン-2-イル)イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル)-N-(ピリジン-2-イル)ベンザミドの製剤
式(1)固体形態(塩及び遊離塩基形態I)の製剤を表20に示す通りに調製した。
以下の手順を用いて表21に示すように、別の製剤を調製した。式(1)乾燥顆粒を顆粒外在性酸味料とブレンドした。次に、ブレンドを硬質ゼラチンカプセルに充填する(FA-1、FA-2、FA-4、及びFA-5の場合)か、又は錠剤に圧縮した(FA-4の場合)。
2つの異なるpH値で、表21に記載する製剤の代表的なものを使用した溶解実験の結果を図30及び図31に示す。溶解システムは、パドル(50rpm)と、37℃で平衡させた900mL容器とを備える米国薬局方(U.S. Pharmacopeia)II型装置であった。インラインフィルタを通して、設定深度のカニューラを用い、間隔を置いてサンプルを取得し、UV分光検出を用いた逆相HPLCにより分析した。カプセルはシンカー内で試験し、錠剤はそのまま試験した。
別の製剤を表22に従って調製した。顆粒内在性製剤は、次の手順により調製することができる。材料を250mL V-ブレンダで300回転にわたりプレブレンドする。ブレンドの後、潤滑剤を添加し、ブレンドをさらに100回転実施する。ブレンドをTF-ミニローラコンパクタでローラ圧縮した後、20メッシュスクリーンを備えた振動造粒機に供給する。顆粒外在性製剤は、次の手順により調製することができる。顆粒外在性酸又はポリマーを添加する場合、これらは、プレブレンドした、若しくはそのままの顆粒外在性材料に添加し、次に顆粒状を250mL V-ブレンダに添加し、300回転させる。ブレンドの後、潤滑剤を添加し、ブレンドをさらに100回転実施する。次に、注入ディスク又はドーサタ(dosator)装着半自動若しくは自動カプセル充填機を用いて、潤滑化顆粒をサイズ1硬質ゼラチンカプセルに充填する。或いは、錠剤プレス又は型を用いて、材料を圧縮してもよい。
表21及び表22に記載の製剤に加えて、本明細書に記載されるように他の酸味料を使用してもよく、こうしたものとして、フマル酸、コハク酸、D-酒石酸、L-酒石酸、ラセミ酒石酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸(エリソルビン酸及びD-アラボアスコルビン酸としても知られる)、アルギン酸、プロタシド(Protacid)F120NM、プロタシド(Protacid)AR1112(ケラシド(Kelacid)NFとしても知られる)、カルボポール(Carbopol)971P(カルボキシポリメチレン)、及びカルボマー(Carbomer)941(ポリアクリル酸)が挙げられる。
さらに別の非限定的製剤を表23に記載するが、これらは、上に記載した通りに、又は当該技術分野で公知の方法を用いて調製することができる。これらの製剤、並びに前述した全ての製剤は、コーティングを含む、若しくは含まないカプセル又は錠剤として調製してもよい。
実施例12.遊離塩基形態I及び遊離塩基形態IIの加工性の比較
式(1)遊離塩基の形態I及び形態IIの両方を、製剤F-2の製法及び組成(前述の通り)を用い、同様のパラメータの下で加工した。式(1)を上記成分とブレンドし、潤滑材を添加した後、個別の造粒ステップにて、トップフィードローラコンパクタでローラ圧縮した。次に、顆粒を潤滑化した。形態I及び形態IIから得られた顆粒をタップ密度及びゆるみ密度について特性決定した。形態II顆粒は、流動不良及び均質性不良に向かう一般的傾向を示した。
流動性は、典型的に、加工中の医薬品の取り扱いやすさに影響を与える。流動性が非常に乏しい場合、ブレンド、造粒及び充填/圧縮工程中の取り扱い及び加工に問題が生じる。粒子間相互作用に基づく流動性は、粉体のゆるみ密度及びタップ密度を測定することにより、ハウスナー(Hausner)比又は圧縮性指数を用いて測定することができる。これらの値は、米国薬局方モノグラフ(U.S. Pharmacopeia Monograph)USP<1174>monograph. Hausner, Int. J. Powder Metall. 1967, 3, 7-13;Carr, Chem. Eng. 1965, 72, 163-168に概説されているように、計算及びランク付けする。米国薬局方モノグラフ(U.S. Pharmacopeia Monograph)USP<1174>は、流動性について下記のカテゴリーを定義する:優良(圧縮性指数≦10%、ハウスナー比1.00~1.11);良好(圧縮性指数11~15%、ハウスナー比1.12~1.18);普通(圧縮性指数16~20%、ハウスナー比1.19~1.25);許容可能(圧縮性指数21~25%、ハウスナー比1.26~1.24);不良(圧縮性指数26~31%、ハウスナー比1.35~1.45);非常に不良(圧縮性指32~37%、ハウスナー比1.46~1.59);並びに極めて不良(圧縮性指>38%、ハウスナー比>1.60)。
形態I顆粒のハウスナー比及び圧縮性指数は、それぞれ1.33及び25%であり、形態II顆粒は、1.47のハウスナー比と、32%の圧縮性指数を示した。従って、これらの結果は、形態I顆粒が、許容可能な流動を有するのに対し、形態II顆粒は、不良から非常に不良の流動を有することを示している。
次に、注入ディスク原理で作動する自動化カプセル充填機を用いて、ブレンドをカプセルに充填した。目標重量まで充填した後、カプセルを重量均一性についてチェックし、過不足重量のカプセルは廃棄した。形態Iカプセルは、90~100%の許容カプセルの収率を有するのに対し、形態II含有カプセルは、わずか40~60%の収率しかなかった。
硬質ゼラチンカプセルについて米国薬局方モノグラフ(U.S. Pharmacopeia Monograph)USP<905>により定義される通りに含量均一性を測定すると、形態II含有カプセルは、1.5を超える合格判定値を有するのに対し、形態I含有カプセルは、1.5を下回る合格判定値を有する。
結果を表24にまとめる。