CN108137605B - Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

Abstract

ACP‑196的晶型，晶型的制备方法，其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的病症如自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的药物中的用途，与已知的ACP‑196固体形式相比，所述晶型在结晶度方面具有优势。

Description

ACP-196的晶型及其制备方法和药物组合物

技术领域

本申请涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，本申请涉及ACP-196的晶型、其制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

ACP-196是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，可用于治疗或预防布鲁顿酪氨酸激酶介导的病症如慢性淋巴细胞白血病(CLL)。该药物通过持久地结合BTK而发挥作用。BTK是一连串蛋白链的一部分，该蛋白链将生长信号从CLL细胞表面传播到细胞核内的基因，使得癌症细胞得以生存和生长。通过阻断BTK，ACP-196可以使该生长信号的传递停止因而CLL细胞死亡。

ACP-196化学名称为4-[8-氨基-3-[(2S)-(1-(1-氧-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶苯甲酰胺，英文名为Acalabrutinib，CAS号1420477-60-6，其化学结构式如下(II)所示：

专利文献CN103889987A报道了ACP-196的制备方法，并公开了ACP-196的液相色谱质谱联用(LCMS)数据。本发明人研究发现，按照CN103889987A中实施例6的制备方法得到的ACP-196为黄色无定型物，其具有晶型不稳定、易吸湿、流动性差的缺点。专利文献CN103889987A中还提及无定型和多种晶型等物理形式都在其保护范围之内，但该专利并没有提供任何这些物理形式的特征性数据，因此不能作为充分的公开内容。

鉴于现有技术尚存不足，本领域仍需要开发具有更多改进性能的结晶态的ACP-196，以满足药物制剂对于活性物质的形态、稳定性等物化性质的严格要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供ACP-196的晶型以及它们的制备方法、包含所述晶型的药物组合物和用途。所述晶型为稳定的结晶态固体，应具有一种或多种改进的特性，特别在结晶度、吸湿性、形貌、制剂可加工性、晶型稳定性等方面。此外，本发明还涉及所述晶型的制备方法、包含所述晶型的药物组合物及其用途。

根据本发明目的，本发明的内容之一是提供固态的ACP-196晶型1及其制备方法。

本发明提供结构式如下式(I)所示的ACP-196晶型1：

所述ACP-196晶型1为二水合物，使用Cu-Kα辐射，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.6±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、15.2±0.2°、17.9±0.2°和21.7±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述ACP-196的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.6±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和27.0±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述ACP-196的晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述ACP-196的晶型1的一个典型实例具有如图5所示的XRPD图谱。

非限制性地，所述ACP-196晶型1的TGA图谱如图6所示。

非限制性地，所述ACP-196晶型1的PLM图谱如图7所示。

非限制性地，所述ACP-196晶型1的等温吸附曲线如图8所示。

与现有技术的ACP-196无定型物相比，本发明的ACP-196晶型1具有以下有益性质：

1)由XRPD图谱和PLM图谱可知，ACP-196晶型1为结晶态固体，结晶度高，形貌好；

2)由等温吸附曲线可知，ACP-196晶型1和无定型物在30％～80％相对湿度范围内重量变化分别为0.8％和5.5％，本发明的ACP-196晶型1更不易吸湿。

上述有益性质表明：与现有技术的ACP-196无定型物相比，本发明的ACP-196晶型1具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分。无定型物易受外来因素影响发生晶型转化，进而影响药物的质量和稳定性，而ACP-196晶型1为结晶态固体，晶型稳定性明显更优。结晶态固体具有更好的流动性和更优良的可加工性(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高药物活性成分和制剂的均一性。ACP-196晶型1具有更低的吸湿性，能够更好地保证药物活性成分自身和含有ACP-196晶型1的制剂剂型避免或减少药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。避免特殊和昂贵的包装。

本发明提供ACP-196晶型1的制备方法，包括以下方法中的任意一种：

1)将ACP-196固体在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到所述ACP-196晶型1；

优选地，所述溶剂选自含水的醇类、酮类、四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙腈；更优选为乙腈与水的混合溶剂；

优选地，所述溶剂中水的体积百分比为50％～100％，更优选为75％～80％；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为25～100mg∶1mL；

优选地，所述搅拌时间为1～7天；更优选为3～7天；

优选地，所述搅拌过程在25～40℃下进行。

2)将ACP-196固体在良溶剂中形成溶液，加入抗溶剂，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型1；

优选地，所述良溶剂选自醇类、酮类、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈或二甲亚砜；更优选为乙醇或二甲亚砜；

优选地，所述ACP-196固体与良溶剂的质量体积比为50～200mg∶1mL；

优选地，所述抗溶剂为水；

优选地，所述搅拌时间为3小时～24小时；

优选地，所述搅拌析晶过程在室温下进行。

3)将ACP-196固体在溶剂中形成溶液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型1；

优选地，所述溶剂选自含水的醇类、酮类、四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙腈；更优选为乙醇与水的混合溶剂；

优选地，所述溶剂中水的体积百分比为0％～80％，更优选为50％～80％；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为150～400mg∶1mL；

优选地，所述形成溶液的温度为50～80℃；

优选地，所述析晶温度为4℃，析晶时间为2～3天。

本发明的内容之二是提供固态的ACP-196晶型2以及它们的制备方法。

本发明提供结构式如下式(II)所示的ACP-196晶型2：

使用Cu-Kα辐射，所述晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.4±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、12.7±0.2°、17.8±0.2°和21.9±0.2°。

在本发明优选的一个实施方案中，所述ACP-196晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.4±0.2°、8.3±0.2°、10.3±0.2°、12.4±0.2°、12.7±0.2°、13.9±0.2°、14.9±0.2°、17.8±0.2°、21.9±0.2°、23.2±0.2°、24.3±0.2°和24.9±0.2°。

在本发明进一步优选的一个实施方案中，所述ACP-196晶型2以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述ACP-196晶型2的一个典型实例具有如图9所示的XRPD图谱。

所述ACP-196晶型2的PLM图谱如图10所示。

所述ACP-196晶型2的TGA图谱如图11所示。

与现有技术的ACP-196无定型物相比，本发明的ACP-196晶型2具有以下有益性质：

1)由XRPD图谱和PLM图谱可知，ACP-196晶型2为结晶态固体，结晶度高，形貌好；

2)ACP-196晶型2在150℃前失重为0.4％-0.8％，而ACP-196无定形在150℃前失重为11.1％，且残留溶剂吸附强，高温才能完全脱去。因此，本发明的ACP-196晶型2具有更低的溶剂残留。

上述有益性质表明：与现有技术的ACP-196无定型物相比，本发明的ACP-196晶型2具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分。无定型物易受外来因素影响发生晶型转化，进而影响制剂的质量和稳定性，而ACP-196晶型2为结晶态固体，晶型稳定性明显更优。结晶态固体具有更好的流动性和更优良的可加工性(如药物制造过程中的过滤、干燥、称量、过筛等操作)特性，有利于提高药物活性成分和制剂的均一性。ACP-196晶型2具有更低的溶剂残留，安全性更高，且免去后续的溶残去除过程，降低生产成本，提高生产效率，还能够更好地保证药物活性成分自身和含有ACP-196晶型2的制剂剂型避免或减少药物制造和/或存储等过程中的质量、安全性和稳定性等问题，例如活性成分含量不均匀、杂质等。

本发明提供ACP-196晶型2的制备方法，包括以下方法中的任意一种：

1)将ACP-196晶型1加热至120～130℃后，降至室温，得到所述ACP-196晶型2；

优选地，所述升温速率为20～50℃/min；

优选地，所述降温为速率为20～40℃/min。

2)将ACP-196固体在溶剂中形成悬浮液，加入晶型2晶种，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型2；

优选地，所述溶剂选自醇类、酮类、酯类、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈或甲苯；更优选为乙酸乙酯；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为150～300mg∶1mL；

优选地，所述晶种添加量为10％～30％；

优选地，所述搅拌时间为3～7天；

优选地，所述搅拌过程在室温进行。

3)将ACP-196固体在良溶剂中形成溶液，滴加到含有晶型2固体的抗溶剂中，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型2；

优选地，所述良溶剂选自醇类、酮类、四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙腈；更优选为丙酮；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为100～200mg∶1mL；

优选地，所述抗溶剂为醚类或烷烃类，更优选为甲基叔丁基醚；

优选地，所述晶种添加量为10％～30％；

优选地，所述搅拌时间为12小时～24小时；

优选地，所述搅拌析晶过程在室温下进行。

4)60℃下将ACP-196固体在溶剂中形成溶液，降温，添加晶型2晶种，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型2；

优选地，所述溶剂选自醇类、酮类、酯类、醚类或烷烃类中的两种溶剂的混合；更优选为异丙醚与乙酸乙酯的混合溶剂；

优选地，所述混合溶剂中两种溶剂的体积比为1∶1；

优选地，所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为100～200mg∶1mL；

优选地，所述形成溶液的温度为60～80℃；

优选地，所述降温终点为10～30℃；

优选地，所述晶种添加量为20％～30％；

优选地，所述析晶温度为室温，析晶时间为2～3天。

本发明的内容之三是提供固态的ACP-196晶型3以及它们的制备方法。

使用Cu-Kα辐射，所述ACP-196晶型3以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.7±0.2°、9.9±0.2°、11.0±0.2°、13.7±0.2°、14.1±0.2°、14.4±0.2°、19.0±0.2°、20.2±0.2°、22.6±0.2°、24.7±0.2°、26.7±0.2°和28.3±0.2°。

本发明提供ACP-196晶型3的制备方法，包括以下步骤：将ACP-196固体在含水的混合溶剂中形成混悬液，低温搅拌析晶，进而分离晶体，得到所述ACP-196晶型3。

优选地，所述含水的混合溶剂为水与丙酮的混合溶剂，所述水的体积百分比为85％，所述CP-196固体与溶剂的质量体积比为100mg∶1mL，所述搅拌时间为3天。

非限制性地，所述ACP-196晶型3的一个典型实例具有如图12所示的XRPD图谱。

本发明的内容之四是提供ACP-196晶型4。非限制性地，所述ACP-196晶型4的一个典型实例具有如图13所示的XRPD图谱。

本发明的ACP-196晶型的各制备方法中：原料“ACP-196固体”可以为已公开的ACP-196化合物包括其无定型物，例如包括但不限于参照专利文献CN103889987A中任意一种制备方法得到的ACP-196。这些专利文献通过引用其全文的方式并入到本申请中。

本发明中使用的术语有：

所述“室温”，是指10～30℃。

所述“搅拌”可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。

所述“分离”可以采用本领域的常规方法，例如离心或过滤。优选减压过滤，一般是在室温下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。

所述“干燥”，可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥；可以减压或常压，优选压力小于0.09MPa。干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥或真空烘箱；可以在减压或不减压下进行，优选为压力小于0.09Mpa。

所述“良溶剂”是指对该化合物溶解性好的溶剂。

所述“抗溶剂”是指对该化合物不溶或基本不溶的溶剂。

本发明中所述的“晶型”是指化合物被所示X-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。本领域技术人员公知，其中的实验误差取决于仪器条件、样品准备和样品纯度。XRD图谱中的峰的2θ角度通常会随着仪器和样品不同而略有不同。峰角度的差值根据不同仪器，不同样品等可能相差1°，0.8°，0.5°，03°，0.1°等，通常允许误差±0.2°，所以峰角度的差别不能作为唯一标准。峰的相对强度可能随样品、样品制备和其他实验条件而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。样品高度等实验因素的影响会造成峰角度整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明X射线粉末衍射图谱相同或相似特征峰的晶型均属于本发明的范畴。“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测为单一晶型。

本发明所述ACP-196的晶型是基本纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或非晶态。本发明中“基本纯的”当用来指新晶型时，指这个新晶型占所存在的化合物的至少80％(重量)，更指至少90％(重量)，尤其指至少95％(重量)，特别是指至少99％(重量)。

本发明的内容之五是提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的ACP-196晶型或者由本发明制备方法制备得到的ACP-196晶型，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂，其中所述本发明的ACP-196晶型包括ACP-196晶型1和ACP-196晶型2。此外，所述药物组合物还可以包含ACP-196的其它可药用盐或晶型及无定型。本发明方法中使用的化合物的给药剂型可以通过所选择的特定化合物、给药途径要求的药物动力学分布类型及患者的状态来确定。

本发明的化合物可按制药领域的公认方法制备适合于口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部或直肠给药的制剂，并且所述制剂含有至少一种活性化合物，优选以单位剂型的形式用于给药。人用剂量优选含有0.001～25mg/kg体重。

所述药物组合可以根据给药途径或需要，制备成一定的剂型，可为固态或液态。固体口服剂型，例如包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂和胶囊剂；液体口服剂型，例如包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，例如包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于药物活性成分的速释、缓释或可控释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。

所述药物组合物中的赋形剂，是本领域技术人员公知的，其种类、用法、用量的选择也是本领域技术人员公知的。例如包括糖类，纤维素及其衍生物，淀粉或改性淀粉，固体无机物如磷酸钙、磷酸氢二钙、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙，半固体如脂质或石蜡，粘合剂如微晶纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素，助流剂如胶态二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、滑石粉或硬脂酸镁，崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、干玉米淀粉，润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇。

对于制备固体剂量单位，预期使用常规载体如填充剂、着色剂、粘合剂等。一般而言，可使用惰性的任何药学上可接受的载体。本发明的活性成分可与其一起给药作为固体组合物。适宜的载体包括乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素等，或其混合物，以适宜的量使用。对于肠胃外给药，可使用含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇的水性悬浮液、等渗盐水溶液或无菌注射溶液。

所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明的ACP-196晶型(包括ACP-196晶型1和ACP-196晶型2)与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与可药用的ACP-196的其它晶型、盐型、无定型物相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。

对于口服给药，活性成分可呈现为离散单位，如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、溶液、混悬剂等。

对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可存在于单位剂量或多剂量容器内，例如预定量的注射液体，例如在密封小瓶或安瓿内，也可储存在冷冻干燥(冻干)条件下。

根据本发明目的，本发明提供本发明的ACP-196或其晶型或者由本发明制备方法得到的ACP-196晶型在制备用治疗或预防酪氨酸激酶例如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病或病况的药物中的用途。其中所述本发明的ACP-196晶型包括ACP-196晶型1和ACP-196晶型2。所述BTK介导的疾病或病况是指由B细胞、肥大细胞、骨髓细胞或破骨细胞起主要作用的任何疾病状态或其它有害病况。这些疾病包括但不限于免疫、自身免疫和炎性疾病、过敏症、感染性疾病、骨吸收病症和增生性疾病。所述免疫、自身免疫和炎性疾病包括但不限于，例如风湿性疾病(例如关节炎、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、青少年关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、Reiter氏综合症、多软骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎等)、肾小球肾炎(有或没有肾病综合症)、自身免疫性血液系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症和嗜中性白血球减少症)、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和Crohn氏病)、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病(Graves’disease)、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、自身免疫性肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、子宫内膜异位、重症肌无力、多发性硬化症、狼疮、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、皮肤晒伤、血管炎(例如Behcet氏病)、慢性肾功能不全、Stevens-Johnson综合症、炎性痛、特发性脂肪泻(idiopathic sprue)、恶病质、结节病、传染性神经元炎(Guillain-Barr é综合症)、葡萄膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质性纤维化、哮喘、阑尾炎、细支气管炎、支气管炎、鼻炎、窦炎、尘肺病、肺功能不全综合症、肺气肿、肺纤维化、矽肺、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)和呼吸道的其他炎性或阻塞性疾病。

可治疗或预防的过敏症包括，例如对食物、食品添加剂、昆虫毒素、尘螨、花粉、动物材料和接触性变应原过敏、I型超敏反应、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎或特异性皮炎(atopicdermatitis)。

可治疗或预防的感染性疾病包括但不限于，例如败血症、感染性休克、内毒素性休克、由革兰氏阴性菌引起的败血症、志贺杆菌病、脑膜炎、胸膜炎、脑型疟疾、肺炎、肺结核、心内膜炎、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、肾炎、HIV感染、睑炎、视网膜炎、流感、疱疹、与严重烧伤相关的感染、由感染引起的肌痛、继发于感染的恶病质、和动物病毒引起的感染。

可治疗或预防的骨吸收病症包括例如骨质疏松症、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎和与多发性骨髓瘤相关的骨病症。

可治疗或预防的增生性疾病包括，例如B细胞增生性疾病，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。本发明所述化合物晶型尤其可用于治疗由慢性活动型B细胞受体信号传导引起的B细胞淋巴瘤。

根据本发明目的，治疗和/或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者预防、抑制和/或治疗有效量的选自本发明的ACP-196晶型1、晶型2或者含有本发明ACP-196晶型1、晶型2的前述药物组合物；所述疾病同本说明书的前述内容。所述有效量如肠胃外给药的人用剂量优选含有0.001～25mg/kg体重。所需剂量可呈现为单剂量或在一天内以适当间隔给药的多个亚剂量，或在雌性接受者的情况下，为在月经周期内以适当每日间隔给药的剂量。所述剂量以及给药方案可在雌性和雄性接受者间不同。

附图说明

图1参照CN103889987A制备得到的ACP-196无定型物的XRPD图谱

图2参照CN103889987A制备得到的ACP-196无定型物的TGA图谱

图3参照CN103889987A制备得到的ACP-196无定型物PLM图谱

图4参照CN103889987A制备得到的ACP-196无定型物等温吸附曲线

图5本发明实施例1制备得到的ACP-196晶型1的XRPD图谱

图6本发明实施例1制备得到的ACP-196晶型1的TGA图谱

图7本发明实施例1制备得到的ACP-196晶型1的PLM图谱

图8本发明实施例1制备得到的ACP-196晶型1的等温吸附曲线

图9本发明实施例7制备得到的ACP-196晶型2的XRPD图谱

图10本发明实施例7制备得到的ACP-196晶型2的PLM图谱

图11本发明实施例7制备得到的ACP-196晶型2的TGA图谱

图12本发明实施例11制备得到的ACP-196晶型3的XRPD图谱

图13本发明实施例27制备得到的ACP-196晶型4的XRPD图谱

具体实施方案

通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。

检测仪器及方法：

X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8 Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3～40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。

偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP～500E偏振光显微镜。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油分散样品，盖上盖玻片，放置在载物台上进行观测并拍照。

差热分析数据采自于TA Instruments Q200 DSC。检测方法为：取1～10mg的样品放置于小孔铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至200℃。

热重分析数据采自于TAInstruments Q500 TGA。检测方法为：取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至350℃。

动态水份吸附分析数据和等温吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000 TGA。检测方法为：取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，检测相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。

实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。

实施例中如无特别说明均为室温操作。

制备例1 ACP-196的制备

参照CN103889987A中实例6方法制备得到ACP-196固体，数据：LCMS(B)Rt：2.08min；m/z 466.1(M+H)⁺。

其XRPD图谱如图1所示。

其TGA图谱如图2所示。

其PLM图谱如图3所示。

其等温吸附曲线如图4所示。

以上表征结果表明：参照CN100352817A实施例6制备方法得到的ACP-196为无定型物。

实施例1

取500mg制备例1的ACP-196，加20mL含75％水的乙腈溶液形成悬浮液，40℃搅拌析晶，7天后过滤，室温真空干燥过夜得到400mgACP-196晶型1，产率为74％。

其XRPD图谱如图5所示。

其TGA图谱如图6所示。

其PLM图谱如图7所示。

其等温吸附曲线如图8所示。

实施例2

取100mg制备例1的ACP-196，加1mL含80％水的乙腈溶液形成悬浮液，25℃搅拌析晶7天后过滤，室温真空干燥过夜得到90mg ACP-196晶型1，产率为84％。

实施例3

取200mg制备例1的ACP-196，加4mL含50％水的乙腈溶液形成悬浮液，30℃搅拌析晶，3天后过滤，室温真空干燥过夜得到175mg ACP-196晶型1，产率为81％。

实施例4

取20mg制备例1的ACP-196，加0.8mL水形成悬浮液，40℃搅拌析晶，5天后过滤，室温真空干燥过夜得到10mgACP-196晶型1，产率为46％。

实施例5

取50mg制备例1的ACP-196，加1mL含70％水的乙腈溶液形成悬浮液，40℃搅拌析晶7天后过滤，室温真空干燥过夜得到30mgACP-196晶型1，产率为56％。

实施例6

对实施例5中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ACP-196的晶型1。

实施例7

取200mg制备例1的ACP-196，加入1mL二甲亚砜溶清，加入2mL水，析出晶体，室温搅拌析晶，3小时后过滤，室温真空干燥过夜得到150mgACP-196晶型1，产率为70％。

实施例8

取50mg制备例1的ACP-196，加入1mL乙醇溶清，加入4mL水，析出晶体，室温搅拌析晶，24小时后过滤，室温真空干燥过夜得到35mgACP-196晶型1，产率为65％。

实施例9

对实施例8中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ACP-196的晶型1。

实施例10

取200mg制备例1的ACP-196，60℃条件下，加入0.5mL乙醇溶清，4℃搅拌析晶，2天后过滤，室温真空干燥过夜得到120mgACP-196晶型1，产率为56％。

实施例11

取150mg制备例1的ACP-196，60℃条件下，加入1mL含80％水的乙醇溶液溶清，4℃搅拌析晶，3天后过滤，室温真空干燥过夜得到86mgACP-196晶型1，产率为53％。

实施例12

取150mg制备例1的ACP-196，80℃条件下，加入0.5mL含50％水的乙醇溶液溶清，4℃搅拌析晶，3天后过滤，室温真空干燥过夜得到103mgACP-196晶型1，产率为64％。

实施例13

对实施例12中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ACP-196的晶型1。

实施例2～13制备得到的样品与实施例1的样品具有相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、TGA图谱和等温吸附曲线(未示出)，说明实施例2～13样品与实施例1的样品是相同的晶型。

实施例14

取200mg本发明的ACP-196晶型1以20℃/min的升温速率加热至120℃，5min后，以20℃/min的降温速率降至室温。得到286mgACP-196晶型2，产率为93％。

其XRPD图谱如图9所示。

其PLM图谱如图10所示。

其TGA图谱如图11所示。

实施例15

取150mg制备例1的ACP-196，加入1mL乙酸乙酯形成悬浮液添加45mg实施例14得到的ACP-196晶型2，室温搅拌析晶，3天后过滤，室温真空干燥过夜得到119mgACP-196晶型2，产率为61％。

实施例16

取300mg制备例1的ACP-196，加入1mL乙酸乙酯形成悬浮液添加30mg实施例14得到的ACP-196晶型2，室温搅拌析晶，7天后过滤，室温真空干燥过夜得到232mgACP-196晶型2，产率为70％。

实施例17

对实施例16中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ACP-196的晶型2。

实施例18

取200mg制备例1的ACP-196，加入1mL丙酮溶清，将溶清夜滴加到含有20mg实施例17得到的ACP-196晶型2的甲基叔丁基醚中，室温搅拌析晶，12小时后过滤，室温真空干燥过夜得到173mgACP-196晶型2，产率为79％。

实施例19

取200mg制备例1的ACP-196，加入2mL丙酮溶清，将溶清夜滴加到含有60mg实施例17得到的ACP-196晶型2的甲基叔丁基醚中，室温搅拌析晶，12小时后过滤，室温真空干燥过夜得到173mgACP-196晶型2，产率为66％。

实施例20

对实施例19中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ACP-196的晶型2。

实施例21

取150mg制备例1的ACP-196，60℃条件下，加入1.5mL异丙醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1的混合溶剂液溶清，降温至35℃，加入30mg实施例17得到的ACP-196晶型2，1小时后，置于室温下搅拌析晶，2天后过滤，室温真空干燥过夜得到101mgACP-196晶型2，产率为56％。

实施例22

取200mg制备例1的ACP-196，60℃条件下，加入1mL异丙醚与乙酸乙酯的体积比为1∶1的混合溶剂液溶清，降温至40℃，加入60mg实施例17得到的ACP-196晶型2，1小时后，置于室温下搅拌析晶，3天后过滤，室温真空干燥过夜得到101mgACP-196晶型2，产率为56％。

实施例23

对实施例22中的溶剂按以下表格进行替换均可获得ACP-196的晶型2。

实施例24

取30mg本发明的ACP-196晶型1以50℃/min的升温速率加热至125℃，5min后，以30℃/min的降温速率降至室温。得到26mgACP-196晶型2，产率为87％。

实施例25

取40mg本发明的ACP-196晶型1以30℃/min的升温速率加热至130℃，5min后，以40℃/min的降温速率降至室温。得到36mgACP-196晶型2，产率为90％。

实施例15～25制备得到的样品与实施例14的样品具有相同或相似的XRPD图谱、PLM图和TGA图(未示出)，说明实施例15～25样品与实施例14的样品是相同的晶型。

实施例26

取100mg制备例1的ACP-196，加1mL含85％水的丙酮溶液形成悬浮液，5℃搅拌析晶，7天后过滤，得到ACP-196晶型3。

其XRPD图谱如图12所示。

实施例27

取适量实施例1中的晶型1，以20℃/min的升温速率加热至130℃，得到ACP-196晶型4。

其XRPD图谱如图13所示。

实施例28

将ACP-196晶型1或晶型2、可压淀粉、微晶纤维素和交联聚维酮混合，然后通过二氧化硅润滑混合物，最后将其压制成片剂。

实施例29

将ACP-196晶型1或晶型2、乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖和微晶纤维素混合，用75％乙醇制粒，烘干，粉碎，过80目筛，然后加入硬脂酸镁和滑石粉混匀，填充到胶囊中。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (25)

1.结构式如下式(I)所示的ACP-196晶型1，

其特征在于，所述晶型1为二水合物，使用Cu-Kα辐射，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.6±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、15.2±0.2°、17.9±0.2°和21.7±0.2°。

2.根据权利要求1所述的ACP-196晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.6±0.2°、10.5±0.2°、12.6±0.2°、14.1±0.2°、14.6±0.2°、15.2±0.2°、17.9±0.2°、21.7±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、25.2±0.2°和27.0±0.2°。

3.根据权利要求2所述的ACP-196晶型1，其特征在于，所述晶型1以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：

4.权利要求1～3中任一项所述ACP-196晶型1的制备方法，所述制备方法包括以下方法中的任意一种：

(1)将ACP-196固体在溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型1；

所述溶剂选自含水的醇类、含水的酮类、含水的四氢呋喃、含水的1，4-二氧六环或含水的乙腈；

(2)将ACP-196固体在溶剂中形成溶液，加入抗溶剂，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型1；

所述溶剂选自醇类、酮类、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙腈或二甲亚砜；

所述抗溶剂为水；

(3)60℃下ACP-196固体在溶剂中形成溶液，搅拌析晶，进而分离晶体，干燥，得到ACP-196晶型1；

所述溶剂选自含水的醇类、含水的酮类、含水的四氢呋喃、含水的1，4-二氧六环或含水的乙腈。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中所述溶剂为乙腈与水的混合溶剂。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中所述溶剂中水的体积百分比为50％～100％。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂中水的体积百分比为75％～80％。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为25～100mg∶1mL。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中所述搅拌时间为1～7天。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌时间为3～7天。

11.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(1)中所述搅拌过程在25～40℃下进行。

12.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中所述溶剂为乙醇或二甲亚砜。

13.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为50～200mg∶1mL。

14.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中所述搅拌时间为3小时～24小时。

15.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(2)中所述搅拌析晶过程在室温下进行。

16.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中所述溶剂为乙醇与水的混合溶剂。

17.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中所述溶剂中水的体积百分比为0％～80％。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂中水的体积百分比为50％～80％。

19.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中所述ACP-196固体与溶剂的质量体积比为150～400mg∶1mL。

20.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中所述形成溶液的温度为50～80℃。

21.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法(3)中所述析晶温度为4℃，析晶时间为2～3天。

22.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量一种或多种选自权利要求1～3中任一项所述的ACP-196晶型1以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自适合口服、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部或直肠给药的制剂；或者选自片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液或混悬剂的口服制剂。

24.权利要求1～3中任一项所述的ACP-196晶型1在制备用于治疗和/或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病或病况的药物中的用途；所述BTK介导的疾病或病况是指由B细胞、肥大细胞、骨髓细胞或破骨细胞起主要作用的任何疾病状态或其它有害病况。

25.权利要求1～3中任一项所述的ACP-196晶型1在制备用于治疗和/或预防布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)介导的疾病或病况的药物中的用途；所述BTK介导的疾病或病况选自免疫和炎性疾病、过敏症、感染性疾病、骨吸收病症和增生性疾病。

Images