RU2648236C2 - Ингибиторы тирозинкиназы брутона - Google Patents
Ингибиторы тирозинкиназы брутона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648236C2 RU2648236C2 RU2016126176A RU2016126176A RU2648236C2 RU 2648236 C2 RU2648236 C2 RU 2648236C2 RU 2016126176 A RU2016126176 A RU 2016126176A RU 2016126176 A RU2016126176 A RU 2016126176A RU 2648236 C2 RU2648236 C2 RU 2648236C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbonyl
- phenoxy
- amino
- pyrazol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 title claims description 13
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 title claims description 13
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 271
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 154
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 147
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 12
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- OXGSVMFOSTVUKX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-(5-bromo-1H-indole-2-carbonyl)pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Br OXGSVMFOSTVUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- ULFBTRQJBNUGPM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-(3-cyanophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)O ULFBTRQJBNUGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ISPUCYKAHULRLP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound CN(CCNC(=O)C=1C=C2C=C(NC2=CC1)C(=O)C=1C=NN(C1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)C(N(C)C)=O)Cl)C ISPUCYKAHULRLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSNCYTRHOZBIJO-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-4-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-5-(2,3-difluorophenoxy)benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C#N)C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 OSNCYTRHOZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SHEGNVHCEQJQOS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 SHEGNVHCEQJQOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NDKPWVRBVLBYPD-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxyphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)OC)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 NDKPWVRBVLBYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LQGGDBKEHYSZCN-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2-fluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 LQGGDBKEHYSZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- IKUGZZGMNVPMDO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C2C=C(NC2=CC1)C(=O)C=1C=NN(C1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)C IKUGZZGMNVPMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FCFRJNBOCYYBBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-3H-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=C(NC(=N2)C(=O)C=2C=NN(C2N)C2=C(C=C(C=C2)OC2=CC(=CC=C2)C#N)C)C=C1 FCFRJNBOCYYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FCBLVBCCQAQQIX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C#N)C=CC=C2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 FCBLVBCCQAQQIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XNDJOBNKFLWXMK-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)O XNDJOBNKFLWXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NFYJJGQALFAWCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-(2-aminoethyl)-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C=1C=C2C=C(NC2=CC1)C(=O)C=1C=NN(C1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)C NFYJJGQALFAWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DXKVGAPNDQXAPY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 DXKVGAPNDQXAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XRMDUUNRWNFGCZ-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(2-chloro-4-phenoxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1h-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C(=O)C=2NC3=CC=C(C=C3C=2)C(=O)N2CCOCC2)C=NN1C(C(=C1)Cl)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XRMDUUNRWNFGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ALZXLQMBUNQGFN-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(2-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)F)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 ALZXLQMBUNQGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YGRJCUYPHRTGLV-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(2-methyl-4-phenoxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 YGRJCUYPHRTGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SCSXQTADRPKLIC-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(2-methyl-4-pyridin-2-yloxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 SCSXQTADRPKLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RVTLUXZXCDOXEX-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(4-methoxy-2-methylphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 RVTLUXZXCDOXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CWOQLWVUANQSDC-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(4-methyl-6-phenoxypyridin-3-yl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1C)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 CWOQLWVUANQSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GKEJAWPZSHGAMG-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(4-phenoxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 GKEJAWPZSHGAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XJAUFLRBJQVPJI-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[2-bromo-4-(2,3-difluorophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)Br)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 XJAUFLRBJQVPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PFPXJKXLIAEWJP-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[2-chloro-4-(2-fluorophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 PFPXJKXLIAEWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MPUWAWPEWIXDBP-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 MPUWAWPEWIXDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UVLGBWNEBAXSLR-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(3-tert-butylphenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C(C)(C)C)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 UVLGBWNEBAXSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HJOAIDTZUYOTOL-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OCC1=CC=C(C=C1)Cl)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 HJOAIDTZUYOTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VXSCQLSRUAXZGX-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[6-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C(=NC(=CC1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)OC)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 VXSCQLSRUAXZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VDYYFVZNNGUYBP-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[6-(2,3-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 VDYYFVZNNGUYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZRBKJQDEBZBSU-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[6-(2,5-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1)OC1=C(C=CC(=C1)F)F)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 FZRBKJQDEBZBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PYMNBPDGSGXXQN-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1)OC1=C(C=CC=C1)F)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 PYMNBPDGSGXXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 5
- KPDJKSBPXDTOOL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 KPDJKSBPXDTOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDQJOUXQTBMULB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-(3-cyanophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-cyclopropylsulfonyl-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)NS(=O)(=O)C1CC1 BDQJOUXQTBMULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SQKQAHGJEIPOSY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)C(N(C)C)=O)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)O SQKQAHGJEIPOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAIWGSNGZQGHPB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-(2-methoxyethyl)-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C=1C=C2C=C(NC2=CC1)C(=O)C=1C=NN(C1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C FAIWGSNGZQGHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NXRYPTQXZOJNOC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)O NXRYPTQXZOJNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHYSSWICUKGRGR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)C)C(=O)C1=NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)O FHYSSWICUKGRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GICYIHRZQFIHTG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCN(CC1)C(=O)C1=CC=C2NC(=CC2=C1)C(=O)C1=C(N)N(N=C1)C1=C(Cl)C=C(OC2=CC=CC(=C2)C#N)C=C1 GICYIHRZQFIHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IFRBUGHFMWMQIE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[6-(morpholine-4-carbonyl)-1H-benzimidazole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C1=NC2=C(N1)C=CC(=C2)C(=O)N2CCOCC2 IFRBUGHFMWMQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDTRISVNYSVZMG-UHFFFAOYSA-N 7-(2,3-difluorophenoxy)-3-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]-4H-pyrazolo[1,5-a]quinazolin-5-one Chemical compound FC1=CC=CC(OC2=CC=C3N4N=CC(C(=O)C5=CC6=CC(=CC=C6N5)C(=O)N5CCOCC5)=C4NC(=O)C3=C2)=C1F MDTRISVNYSVZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NSEDUGIZFVIBTI-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(3-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)F)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 NSEDUGIZFVIBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PYSRXXMVFHPFEL-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(5-fluoro-2-methyl-4-phenoxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C(=C1)F)OC1=CC=CC=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 PYSRXXMVFHPFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTLQGIGMWIPTAG-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-hydroxyphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)O)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 QTLQGIGMWIPTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- JRNZDLALJKOKLS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-[3-(dimethylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical class NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)N1CC(CC1)N(C)C JRNZDLALJKOKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DWFZKHPBAFWVNS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-(3-cyanophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-cyano-1H-indole-5-carboxamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C#N)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)NC#N DWFZKHPBAFWVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUZJVKICBPQRHN-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-[2-(methylamino)ethyl]-1H-indole-5-carboxamide Chemical class CNCCNC(=O)C=1C=C2C=C(NC2=CC=1)C(=O)C=1C=NN(C=1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)C(N(C)C)=O)Cl WUZJVKICBPQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 280
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 275
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 137
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 81
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 79
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 79
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 76
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 74
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 66
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 55
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 27
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 26
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- QIXVIRJDWWSOCB-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-2-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carbonyl]prop-2-enenitrile Chemical compound CN(C=C(C#N)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C)C QIXVIRJDWWSOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QIXVIRJDWWSOCB-HEHNFIMWSA-N CN(/C=C(C#N)/C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C)C Chemical compound CN(/C=C(C#N)/C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C)C QIXVIRJDWWSOCB-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ONTJPHDMEPCFHX-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C2C=C(N(C2=CC1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)C(C#N)=CN(C)C Chemical compound BrC=1C=C2C=C(N(C2=CC1)COCC[Si](C)(C)C)C(=O)C(C#N)=CN(C)C ONTJPHDMEPCFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008360 acrylonitriles Chemical class 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- NSMZCUAVEOTJDS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O NSMZCUAVEOTJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OOHQEOJXUJLPPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-(5-bromo-1H-indole-2-carbonyl)pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Br OOHQEOJXUJLPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KQOOFMWRLDRDAX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl KQOOFMWRLDRDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCCBNNLEOMQTEX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydrazinyl-3-methylphenoxy)benzonitrile Chemical compound N(N)C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C QCCBNNLEOMQTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CRTSAWBQIAXIHC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-(6-bromo-1H-benzimidazole-2-carbonyl)pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C1=NC2=C(N1)C=CC(=C2)Br CRTSAWBQIAXIHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMQIZAJGNVIYCW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-nitrophenoxy)-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound ClC=1C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=CC1[N+](=O)[O-] XMQIZAJGNVIYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QYGROOKKWZGHEY-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-(3-cyano-2-fluorophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)C#N)F)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)O QYGROOKKWZGHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBAYZMJYXBTDBB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1O UBAYZMJYXBTDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQJKWJQKHQBJTL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-hydrazinylphenoxy)benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=C(Cl)C=C(OC2=CC=CC(=C2)C#N)C=C1 AQJKWJQKHQBJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDFAXKJKNXHIMK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-(5-bromo-1H-indole-2-carbonyl)pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Br QDFAXKJKNXHIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KMSDJFMZOKWFID-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C KMSDJFMZOKWFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 4
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GORFVLJQBIYTTA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C GORFVLJQBIYTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- UUEMNIZWHDDNKT-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(4-methoxy-2-methylphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C UUEMNIZWHDDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCAYNDKXJSYVKI-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2,6-dimethylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1C)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 DCAYNDKXJSYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- NNNWDCSNSKABNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C(C(=O)OCC)=CC2=C1 NNNWDCSNSKABNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RATPYWQBBAFDQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-bromo-1h-benzimidazole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C=C2NC(C(=O)OCC)=NC2=C1 RATPYWQBBAFDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- UXOYUQRSZYYRDT-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-phenoxyphenyl)hydrazine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)NN UXOYUQRSZYYRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONUSNKVYKJNZTI-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-phenoxyphenyl)hydrazine Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)NN ONUSNKVYKJNZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFQZXAVPAVKABM-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-phenoxyphenyl)hydrazine Chemical compound C1=C(NN)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SFQZXAVPAVKABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEPKFCKSBRFLHB-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-4-pyridin-2-yloxyphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)OC1=NC=CC=C1)NN IEPKFCKSBRFLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVJGYIOOXNWXDV-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenoxyphenyl)hydrazine Chemical compound FC=1C=C(C=CC1OC1=CC=CC=C1)NN CVJGYIOOXNWXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEPZYFQIOHLXDT-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-6-phenoxypyridin-3-yl)hydrazine Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)OC1=CC=CC=C1)NN KEPZYFQIOHLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYZBJKCNTNCACD-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-methyl-4-phenoxyphenyl)hydrazine Chemical compound FC=1C(=CC(=C(C1)NN)C)OC1=CC=CC=C1 TYZBJKCNTNCACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLHLJNAQIQMKLM-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-(3-methoxy-4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(OC2=CC(=C(C=C2)[N+](=O)[O-])OC)C=CC=C1F SLHLJNAQIQMKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTRPGBDLFSZUDP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-4-nitrophenoxy)-2,3-difluorobenzene Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)[N+](=O)[O-] WTRPGBDLFSZUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQAFYEXGZZEKAJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methyl-5-nitro-2-phenoxybenzene Chemical compound CC1=CC(OC2=CC=CC=C2)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O UQAFYEXGZZEKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXMCSAIRMZCNLR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-difluorophenoxy)-5-nitropyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1F YXMCSAIRMZCNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUJBDNORASXSEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenoxy)-5-nitropyridine Chemical compound FC1=C(OC2=NC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C=C(C=C1)F KUJBDNORASXSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBQFWUDJPLCFND-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenoxy)-5-nitropyridine Chemical compound N1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1F JBQFWUDJPLCFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRWRTJWUIJBYAO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydrazinylphenoxy)-N,N-dimethylbenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)C1=C(OC2=CC(Cl)=C(NN)C=C2)C=CC=C1 KRWRTJWUIJBYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXBSMFZOUDBWHY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-nitrophenoxy)benzonitrile Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=C1 YXBSMFZOUDBWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCVGGZZUXOGRMU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-4-nitrophenoxy)pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2N=CC=CC=2)=C1 PCVGGZZUXOGRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWBMLOPUVLNYRS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-chlorophenoxy)-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl FWBMLOPUVLNYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPNGESDXSKTYFK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-methylphenoxy)benzonitrile Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C#N)=C1 YPNGESDXSKTYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWRAPLBKQBDLNB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydrazinyl-3-methylphenoxy)benzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(NN)C=CC(OC2=C(C=CC=C2)C#N)=C1 MWRAPLBKQBDLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGSRZHXHJOWVOH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,3-difluorophenoxy)benzonitrile Chemical compound NC1=C(C#N)C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F FGSRZHXHJOWVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFQCKXVQTFTEGD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(2,3-difluorophenoxy)aniline Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)N BFQCKXVQTFTEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAYCKKKLMJCWMW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-nitro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZAYCKKKLMJCWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORANZUNVQPTSJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-fluorophenoxy)-1-nitrobenzene Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)[N+](=O)[O-] ORANZUNVQPTSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCGNTNKRHGPHFJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(2-fluorophenoxy)aniline Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)N UCGNTNKRHGPHFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOQDAFBFLFFCMT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-phenoxyaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZOQDAFBFLFFCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INKFGUPTCBATAD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-nitro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C(F)C([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1 INKFGUPTCBATAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCYJINKNZSJACB-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitro-1-phenoxybenzene Chemical compound FC1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MCYJINKNZSJACB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOBANBIDKIFILX-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-phenoxyaniline Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)OC1=CC=CC=C1)N YOBANBIDKIFILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-nitro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 COHVZTXZLIRSTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOXZCYZBCSAIIF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenoxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LOXZCYZBCSAIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYGCVISBMHWEJT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-pyridin-2-yloxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2N=CC=CC=2)=C1 JYGCVISBMHWEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEXAWUBDSMYTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-hydrazinylphenoxy)-2-fluorobenzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=C(Cl)C=C(OC2=CC=CC(C#N)=C2F)C=C1 FEXAWUBDSMYTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYWHQDHCOUVVEO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-hydrazinylphenoxy)-N,N-dimethylbenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=O)C1=CC(OC2=CC(Cl)=C(NN)C=C2)=CC=C1 NYWHQDHCOUVVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGYZWKNAHVVWLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-nitrophenoxy)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC=2C(=C(C#N)C=CC2)F)C=CC1[N+](=O)[O-] CGYZWKNAHVVWLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIICOPBVSBXCCW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-nitrophenoxy)-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound ClC=1C=C(OC=2C=C(C(=O)N(C)C)C=CC2)C=CC1[N+](=O)[O-] NIICOPBVSBXCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWGWCOGRGHLQLT-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-nitrophenoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(OC=2C=C(Cl)C(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 OWGWCOGRGHLQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSLRXISHXJYPNC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-nitrophenoxy)benzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=CC1[N+](=O)[O-] PSLRXISHXJYPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTPVUGSXCLBTKP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-4-nitrophenoxy)benzonitrile Chemical compound CC=1C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=CC1[N+](=O)[O-] VTPVUGSXCLBTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCROMDXYTMYYAT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenoxy)-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=C(OC=2C(=C(C#N)C=CC2)F)C=C1)Cl YCROMDXYTMYYAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXTTVIIVGPAYIK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenoxy)-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=C(OC=2C=C(C(=O)N(C)C)C=CC2)C=C1)Cl KXTTVIIVGPAYIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZYDJXAVAOQHAP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-chlorophenoxy)benzonitrile Chemical compound Nc1ccc(Oc2cccc(c2)C#N)cc1Cl SZYDJXAVAOQHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIPIJMVPCBRFLL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methylphenoxy)benzonitrile Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 KIPIJMVPCBRFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJQJDNAXZUCCKI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-(5-bromo-1H-indole-2-carbonyl)pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C(=C(C#N)C=CC2)F)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Br DJQJDNAXZUCCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKZZKAOWKPTBDV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-(5-bromo-1H-indole-2-carbonyl)pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C(=O)N(C)C)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Br GKZZKAOWKPTBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MECBKJUFHYGTMB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C MECBKJUFHYGTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARVIPGXIAPCCM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]benzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C(=O)N)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 QARVIPGXIAPCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTTKYQNYMNDLHL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzimidazole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C1=NC2=C(N1COCC[Si](C)(C)C)C=CC(=C2)Br PTTKYQNYMNDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVKFRUVYHXGEPY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(morpholine-4-carbonyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-2-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C=1C=C2C=C(N(C2=CC1)COCC[Si](C)(C)C)C(CC#N)=O OVKFRUVYHXGEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXFKOZBGXWAFID-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)benzimidazol-2-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound BrC1=CC2=C(N(C(=N2)C(CC#N)=O)COCC[Si](C)(C)C)C=C1 GXFKOZBGXWAFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIIDCHFQSXMWQY-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-2-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound BrC=1C=C2C=C(N(C2=CC1)COCC[Si](C)(C)C)C(CC#N)=O ZIIDCHFQSXMWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYUZQKSUMLAOIB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-phenoxyaniline Chemical compound FC1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SYUZQKSUMLAOIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBANHDIEERLELS-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluorophenoxy)-2,6-dimethylaniline Chemical compound FC1=C(OC2=CC(=C(C(=C2)C)N)C)C=CC=C1F RBANHDIEERLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMAKCYCUMBMMIJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(OC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=C1 IMAKCYCUMBMMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQKXXNFORPNTFA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=C1 CQKXXNFORPNTFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NZKSEOQQIWRSCX-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-difluorophenoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1F NZKSEOQQIWRSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YVUIYMSXNNADGT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenoxy)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)F)=C1 YVUIYMSXNNADGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFGWIIFHXQFNOT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenoxy)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C(=CC=CC=2)F)=C1 GFGWIIFHXQFNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMYDBCYDHIXMRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 SMYDBCYDHIXMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPOUXLKILSJLTB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C(Br)C=CC=2)=C1 CPOUXLKILSJLTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYAUPODCAXWGBP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenoxy)-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 RYAUPODCAXWGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYZNLAUFYLGCOH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenoxy)-2-methylaniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 BYZNLAUFYLGCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDZKPKHPSKSWEB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-nitro-2-phenoxypyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 GDZKPKHPSKSWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHQKOZUCBUCTDR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-difluorophenoxy)-1,3-dimethyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=CC(C)=C1[N+]([O-])=O SHQKOZUCBUCTDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UVEHSBPCORBIFM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-difluorophenoxy)-2-hydrazinylbenzonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=C(C=C(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)C=C1)C#N UVEHSBPCORBIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMTXJTKZESAETO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-difluorophenoxy)-2-nitrobenzonitrile Chemical compound FC1=C(OC=2C=CC(=C(C#N)C2)[N+](=O)[O-])C=CC=C1F RMTXJTKZESAETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QUTBIZVIKVVJTA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methyl-4-phenoxyaniline Chemical compound FC=1C(=CC(=C(C1)N)C)OC1=CC=CC=C1 QUTBIZVIKVVJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZBQFEFCQUNKSZ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound FC1=C(OC2=CC=C(C(=N2)OC)[N+](=O)[O-])C=CC=C1F JZBQFEFCQUNKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPFOTFUIGQFJDA-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound C1=C(N)C(OC)=NC(OC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=C1 CPFOTFUIGQFJDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTAJMFXJHMYGOB-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1F FTAJMFXJHMYGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUVYAABFTKKTLO-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC(F)=CC=C1F VUVYAABFTKKTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YAFQPQWPYSVBIY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1F YAFQPQWPYSVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUBDIEVHQXJMOV-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(trichloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(Cl)(Cl)Cl)=NC2=C1 KUBDIEVHQXJMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGIINMNDZSYIJL-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC2=C(N(C(=N2)C(=O)C(C#N)=CN(C)C)COCC[Si](C)(C)C)C=C1 Chemical compound BrC1=CC2=C(N(C(=N2)C(=O)C(C#N)=CN(C)C)COCC[Si](C)(C)C)C=C1 DGIINMNDZSYIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- BVAJSAWWSFZLJL-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=NC2=C(N1COCC[Si](C)(C)C)C=CC(=C2)Br Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NC2=C(N1COCC[Si](C)(C)C)C=CC(=C2)Br BVAJSAWWSFZLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- IRULBAARZOZZBV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C#N)C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C#N)C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C IRULBAARZOZZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGILIKLHVQEPEA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C(=C1)F)OC1=CC=CC=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C(=C1)F)OC1=CC=CC=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C DGILIKLHVQEPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BISPFSUTUYAKQB-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)I)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)I)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C BISPFSUTUYAKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VKZRKFBSHDRVTN-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C VKZRKFBSHDRVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPCYGHSJYZBJCU-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)Br)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)Br)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C GPCYGHSJYZBJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZWYDZCYBKPCIC-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C BZWYDZCYBKPCIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJEYAZMLWFDDSD-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C FJEYAZMLWFDDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAJWCWSKQAHDRE-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C QAJWCWSKQAHDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYAGSRWEWQUPMA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1C)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1C)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C FYAGSRWEWQUPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZUFCVVRFIKMSG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C#N)C=CC=C2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C#N)C=CC=C2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C KZUFCVVRFIKMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKMPSKYJMWPCQA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C(=C(C#N)C=CC2)F)C=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C(=C(C#N)C=CC2)F)C=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C BKMPSKYJMWPCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZYUSXBGADIUKT-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C XZYUSXBGADIUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OARSJXKCADOSIM-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C OARSJXKCADOSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCYUKQMWOKTMOV-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C=1C(=NC(=CC1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)OC)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C(=NC(=CC1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)OC)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C MCYUKQMWOKTMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWVHIKGDKQEQBM-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1)OC1=C(C=CC=C1)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1)OC1=C(C=CC=C1)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C SWVHIKGDKQEQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- BRIKLVRYBQPUDA-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(2-methyl-4-pyridin-2-yloxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=NC=CC=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C BRIKLVRYBQPUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAXSHVQGXODDAM-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(3-fluoro-4-phenoxyphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=CC(=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C HAXSHVQGXODDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFBGYKAIQBBFEH-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(4-methyl-6-phenoxypyridin-3-yl)pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1C)OC1=CC=CC=C1)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C JFBGYKAIQBBFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOTRYEOUCOYJOY-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[2-bromo-4-(2,3-difluorophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)Br)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C HOTRYEOUCOYJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYPJCLHQJLMUNQ-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2-fluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C LYPJCLHQJLMUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKPZBFDWRBVARG-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(3-chlorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)Cl)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C KKPZBFDWRBVARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYHJEIWANBXJNS-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(3-tert-butylphenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)C(C)(C)C)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C AYHJEIWANBXJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIAWAEHSSAQSPF-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(methoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COCN1C(=CC2=CC(=CC=C12)C(=O)N1CCOCC1)C(=O)C1=C(N)N(N=C1)C1=C(C)C=C(OCC2=CC=C(Cl)C=C2)C=C1 HIAWAEHSSAQSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBGMXCSZQJURBE-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-4-(2,3-difluorophenoxy)phenyl]hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=C(Br)C=C(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)C=C1 HBGMXCSZQJURBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODTASVHNPOAMIC-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(2-fluorophenoxy)phenyl]hydrazine Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OC1=C(C=CC=C1)F)NN ODTASVHNPOAMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZNSFCVKRGRYCH-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3-difluorophenoxy)-2,6-dimethylphenyl]hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=CC(C)=C1NN VZNSFCVKRGRYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZXFONGNNBHYAL-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxyphenyl]hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=C(NN)C=CC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=C1 RZXFONGNNBHYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBTNKROWHJMNKI-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]hydrazine Chemical compound FC1=C(OC2=CC(=C(C=C2)NN)C)C=CC=C1F ZBTNKROWHJMNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVGLZYHELRXVAX-UHFFFAOYSA-N [4-(2,3-difluorophenoxy)phenyl]hydrazine Chemical compound FC1=C(OC2=CC=C(C=C2)NN)C=CC=C1F WVGLZYHELRXVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYRHTNYANOUHIR-UHFFFAOYSA-N [4-(2-fluorophenoxy)-2-methylphenyl]hydrazine Chemical compound FC1=C(OC2=CC(=C(C=C2)NN)C)C=CC=C1 UYRHTNYANOUHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQHVDXGVOKYQLU-UHFFFAOYSA-N [4-(3-bromophenoxy)-2-methylphenyl]hydrazine Chemical compound BrC=1C=C(OC2=CC(=C(C=C2)NN)C)C=CC1 QQHVDXGVOKYQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVMCUPCQRHTHGQ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-chlorophenoxy)-2-methylphenyl]hydrazine Chemical compound ClC=1C=C(OC2=CC(=C(C=C2)NN)C)C=CC1 HVMCUPCQRHTHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXDDOCSQMJSLFQ-UHFFFAOYSA-N [6-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxypyridin-3-yl]hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=NC(OC2=C(F)C(F)=CC=C2)=CC=C1NN OXDDOCSQMJSLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTLGEZHPWAHAJA-UHFFFAOYSA-N [6-(2,3-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]hydrazine Chemical compound FC1=C(OC2=CC=C(C=N2)NN)C=CC=C1F DTLGEZHPWAHAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSOPNFGGDMFWOA-UHFFFAOYSA-N [6-(2,5-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]hydrazine Chemical compound FC1=C(OC2=CC=C(C=N2)NN)C=C(C=C1)F QSOPNFGGDMFWOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYBRUIAVUGPGJH-UHFFFAOYSA-N [6-(2-fluorophenoxy)pyridin-3-yl]hydrazine Chemical compound FC1=C(OC2=CC=C(C=N2)NN)C=CC=C1 NYBRUIAVUGPGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- CBGJDSHPRADCGH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]hydrazinylidene]propanoate Chemical compound C(C)OC(C(C)=NNC1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1)=O CBGJDSHPRADCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOSOIKQWMBIDNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(morpholine-4-carbonyl)-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C UOSOIKQWMBIDNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNQFYQQGRPCYEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(morpholine-4-carbonyl)-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 JNQFYQQGRPCYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007837 negative regulation of B cell activation Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- BCTUYVACDFZUFZ-UHFFFAOYSA-N (4-iodo-2-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC(I)=CC=C1NN BCTUYVACDFZUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROVDSYQVVLLYLC-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-3-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1F ROVDSYQVVLLYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1 KQNBRMUBPRGXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphoryloxy-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHSMGRRCMKVAFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-(piperazine-1-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical class NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)N1CCNCC1 UHSMGRRCMKVAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQFZZSUPOVVOCR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C VQFZZSUPOVVOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IODXVWPVLGPERS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[4-(3-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-(2-methoxyethyl)-3H-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound COCCNC(=O)C1=CC2=C(NC(=N2)C(=O)C=2C=NN(C2N)C2=C(C=C(C=C2)OC2=CC(=CC=C2)C#N)C)C=C1 IODXVWPVLGPERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOHLFTHFLUDQEV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C(=O)N(C)C)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C ZOHLFTHFLUDQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXTIFQJXJHUPKC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-methylphenoxy]benzonitrile Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C GXTIFQJXJHUPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWFVWXIDUHQCHX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5-amino-1-[2-chloro-4-[2-(dimethylcarbamoyl)phenoxy]phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carbonyl]piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C=CC=C1)C(N(C)C)=O)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C=1)C(=O)N1CCN(CC1)C(=O)O LWFVWXIDUHQCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZPYXYWRNLOBIX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-phenoxypyridin-3-amine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=N1 ZZPYXYWRNLOBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-M 5-bromo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 102100027286 Fanconi anemia group C protein Human genes 0.000 description 2
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 2
- PDHCLIIDUWAWIN-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)pyrazole-4-carbonyl]-1-(methoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound COCN1C(=CC2=CC(=CC=C12)C(=O)N1CCOCC1)C(=O)C1=C(N)N(N=C1)C1=C(C)C=C(O)C=C1 PDHCLIIDUWAWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVLOWBUAEWFERD-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C KVLOWBUAEWFERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZOMKLFWRGDZPZ-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(3-bromophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)Br)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 XZOMKLFWRGDZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLCSAUCJDKLMSW-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(3-chlorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=CC(=CC=C1)Cl)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 NLCSAUCJDKLMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVWHGYOEMOBNR-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[6-(2,3-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C KRVWHGYOEMOBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTJWUBBFDAAGU-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[6-(2,5-difluorophenoxy)pyridin-3-yl]pyrazole-4-carbonyl]-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C=1C=NC(=CC1)OC1=C(C=CC(=C1)F)F)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1)COCC[Si](C)(C)C KZTJWUBBFDAAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDLQPYFOALOYBA-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxyphenyl]pyrazol-4-yl]-(5-bromo-1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)OC)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)Br MDLQPYFOALOYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBVQPBQHZAZFHK-UHFFFAOYSA-N [5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methoxyphenyl]pyrazol-4-yl]-[5-bromo-1-(2-trimethylsilylethoxymethyl)indol-2-yl]methanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)OC)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C JBVQPBQHZAZFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L benzonitrile;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.N#CC1=CC=CC=C1.N#CC1=CC=CC=C1 WXNOJTUTEXAZLD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000723 chemosensory effect Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 2
- HWJRQTQRAADPIC-UHFFFAOYSA-N n-cyanoformamide Chemical group O=CNC#N HWJRQTQRAADPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003873 salicylate salts Chemical group 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBQAYKYNYRCCA-UHFFFAOYSA-N venadaparib Chemical compound C1(CC1)NCC1CN(C1)C(=O)C=1C=C(CC2=NNC(C3=CC=CC=C23)=O)C=CC1F YNBQAYKYNYRCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OIFKWIPSJGNUCC-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NN)C(C)=C1 OIFKWIPSJGNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRURSNANBXOMS-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LGRURSNANBXOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPMVELKOENZIBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CC1C(N)CCN1C RPMVELKOENZIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWNWCROZSHWHSF-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrazino[2,1-c][1,4]oxazine Chemical compound C1COCC2CNCCN21 ZWNWCROZSHWHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZYQMHQOHNGPRR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Br)C(F)=C1 AZYQMHQOHNGPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANZSIRXHCVBVBY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-fluoro-5-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(F)C=C1[N+]([O-])=O ANZSIRXHCVBVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNHOPMIDKWXFMF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN1CCC(N)C1 UNHOPMIDKWXFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1NC2CCC1NC2 DJWDAKFSDBOQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INXKVYFOWNAVMU-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1F INXKVYFOWNAVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11CNC1 UDSAJFSYJMHNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- NZQLLBQLFWYNQV-WKUSAUFCSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;(2s,3s)-1,4-bis(sulfanyl)butane-2,3-diol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O NZQLLBQLFWYNQV-WKUSAUFCSA-N 0.000 description 1
- ASSSZLFXMYRUEW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCN(CC1)C ASSSZLFXMYRUEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGBZRDRXSHIKQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-[3-(methylamino)pyrrolidine-1-carbonyl]-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical class CNC1CCN(C1)C(=O)C1=CC=C2NC(=CC2=C1)C(=O)C1=C(N)N(N=C1)C1=CC=C(OC2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C)C=C1Cl WGBZRDRXSHIKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOYEPRCBNYBFM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-amino-4-[5-[4-(methylamino)piperidine-1-carbonyl]-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C(=O)N(C)C)C=CC=C2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCC(CC1)NC XQOYEPRCBNYBFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJABSIZGUHNXKH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-(3-cyanophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-N-cyano-1H-indole-5-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=C(C=NN1C1=C(Cl)C=C(OC2=CC(=CC=C2)C#N)C=C1)C(=O)C1=CC2=CC(=CC=C2N1)C(=O)NC#N YJABSIZGUHNXKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VGYVBEJDXIPSDL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1Br VGYVBEJDXIPSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(O)=O)C(OCC)C=CC2=C1 YJVXEQJVAOGXKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJVSXKZGFQWJK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1F CVJVSXKZGFQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCYVWWWTHPPJII-UHFFFAOYSA-N 2-methylidenepropanedinitrile Chemical compound N#CC(=C)C#N FCYVWWWTHPPJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1N2 LKDJYZBKCVSODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOUOEIFZZIARMO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-hydrazinylphenoxy)benzonitrile Chemical compound ClC=1C=C(OC=2C=C(C#N)C=CC2)C=CC1NN XOUOEIFZZIARMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMIGWDBNPVZDE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[5-amino-4-[5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1H-indole-2-carbonyl]pyrazol-1-yl]-3-chlorophenoxy]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC=2C=C(C(=O)N(C)C)C=CC2)C=C1)Cl)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCN(CC1)C BVMIGWDBNPVZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1N WIHHVKUARKTSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1F PTCPUGKKWNMITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REKPHUCIBKVXRM-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-6-phenoxypyridin-3-amine Chemical compound C(C)C1=C(C=NC(=C1)OC1=CC=CC=C1)N REKPHUCIBKVXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O WLKUSVNHZXUEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMYXHKGEGNLED-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxyethylamino)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCCNC1=CNC(=O)NC1=O QJMYXHKGEGNLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPQDERPJHLWGF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dimethyl-2-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC(C)=C1[N+]([O-])=O KDPQDERPJHLWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEQYKYTIDJWTD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1C#N VCEQYKYTIDJWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O OVVBXVJFGCFEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 229910014265 BrCl Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940083266 Dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAAQPYUFAOHUMT-UHFFFAOYSA-N N-butyl-N-(3-carboxypropyl)nitrosamine Chemical compound CCCCN(N=O)CCCC(O)=O OAAQPYUFAOHUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- XMZKYJVBCVYRHP-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C#N)C=CC=C2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(OC2=C(C#N)C=CC=C2)C=C1)C)C(=O)C=1N(C2=CC=C(C=C2C1)Br)COCC[Si](C)(C)C XMZKYJVBCVYRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004422 Phospholipase C gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010056751 Phospholipase C gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 102000042834 TEC family Human genes 0.000 description 1
- 108091082333 TEC family Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- XDKBCTBTYKMNQB-UHFFFAOYSA-N [2-[5-amino-1-[4-(2,3-difluorophenoxy)-2-methylphenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound NC1=C(C=NN1C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)F)F)C)C(=O)C=1NC2=CC=C(C=C2C1)C(=O)N1CCOCC1 XDKBCTBTYKMNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAUTWQKYKTZLE-UHFFFAOYSA-N [Cl-].O=C1OCCN1[PH3+] Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH3+] OFAUTWQKYKTZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003363 dihydroorotate dehydrogenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N dilithium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C.CC(C)N([Li])C(C)C JMRYOSQOYJBDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N dioxouranium;nitric acid Chemical compound O=[U]=O.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O MKYNHKOAYQRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- BOBUBHOXRCYKLI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(cyclopenta-2,4-dien-1-yl)phosphane;iron(2+);(2,3,4,5-tetraphenylcyclopenta-1,4-dien-1-yl)benzene Chemical compound [Fe+2].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=C[CH-]1.C1=CC=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)[C-](C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 BOBUBHOXRCYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWRLKENDQISGEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 LWRLKENDQISGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 1
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- VADRKIFJGMFQHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-amino-1-[2-chloro-4-(3-cyano-2-fluorophenoxy)phenyl]pyrazole-4-carbonyl]-1H-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C2C=C(NC2=CC1)C(=O)C=1C=NN(C1N)C1=C(C=C(C=C1)OC1=C(C(=CC=C1)C#N)F)Cl VADRKIFJGMFQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N methyl 7-[(1r,2r,3r)-3-hydroxy-2-[(1e)-4-hydroxy-4-methyloct-1-en-1-yl]-5-oxocyclopentyl]heptanoate Chemical compound CCCCC(C)(O)C\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(=O)OC OJLOPKGSLYJEMD-URPKTTJQSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSKIPUGIPWRCI-UHFFFAOYSA-N methyl(piperidin-4-yl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)C1CCNCC1 HDSKIPUGIPWRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWFODZHVCJONPU-UHFFFAOYSA-N methyl(pyrrolidin-3-yl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)C1CCNC1 CWFODZHVCJONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 229960005249 misoprostol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2h-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000021766 negative regulation of B cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000001818 nuclear effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N potassium;ethenylideneazanide Chemical compound [K+].[CH2-]C#N DMTUQTRZIMTUQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- VATDYQWILMGLEW-UHFFFAOYSA-N sec-butyllithium Chemical compound [Li]C(C)CC VATDYQWILMGLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N spiro[3.3]heptane Chemical compound C1CCC21CCC2 LBJQKYPPYSCCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCN AOCSUUGBCMTKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000007832 transition metal-catalyzed coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKPIQXKEFGLMNA-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-trimethylsilylethoxy)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCC[Si](C)(C)C FKPIQXKEFGLMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094989 trimethylsilane Drugs 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk. Соединения могут применяться для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аберрантной активацией В-клеток. Также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединения Формулы I и по меньшей мере один носитель, разбавитель или эксципиент. 6 н. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.
Description
Оласть изобретения
Настоящее изобретение относится к использованию новых производных, которые ингибируют киназу Btk и являются полезными для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, вызванных аберрантной активацией В-клеток.
Уровень техники
Протеинкиназы являются одним из самых крупных семейств ферментов человека и регулируют различные сигнальные процессы посредством добавления фосфатных групп к белкам (Т. Hunter, Cell 1987 50:823-829). В частности, тирозинкиназы фосфорилируют белки по фенольному остатку тирозина. Семейство тирозинкиназ включает в себя киназы, которые контролируют рост, миграцию и дифференцировку клеток. Аномальная активность киназ наблюдается при различных заболеваниях человека, включая рак, аутоиммунные и воспалительные заболевания. Таким образом, протеинкиназы являются одними из ключевых регуляторов клеточной сигнализации, они являются целью для модуляции клеточных функций посредством небольших молекулярных ингибиторов киназ и, тем самым, являются хорошей целью для разработки лекарственных препаратов. В дополнение к лечению опосредованных киназами процессов заболеваний, селективные и эффективные ингибиторы киназы также полезны при изучении клеточных сигнальных процессов и идентификации других клеточных мишеней в терапевтических целях.
Существуют хорошие доказательства того, что В-клетки играют ключевую роль в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические вещества на основе белков, разрушающие В клетки, такие как Ритуксан, эффективны против вызываемых аутоантителами воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (Rastetter и соавт. Annu Rev Med 2004 55:477). Таким образом, ингибиторы протеинкиназ, которые играют роль в В-клеточной активации, должны быть полезными терапевтическими веществами для патологий, опосредованных В-клетками, таких как производство аутоантител.
Сигналинг, осуществляющийся через рецептор В-клеток (BCR) контролирует ряд ответов В-клетки, включая пролиферацию и дифференцировку в зрелые продуцирующие антитела клетки.
BCR является одним из ключевых регуляторов для В-клеточной активности и аберрантный сигналинг может привести к нерегулируемой В-клеточной пролиферации и образованию патогенных аутоантител, которые вызывают множество аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Тирозинкиназа Брутона (Btk) не является BCR-связанной киназой, она находится вблизи мембраны и следует сразу за BCR по нисходящему пути сигналинга. Было показано, что отсутствие Btk блокирует BCR сигналинг и, следовательно, ингибирование Btk может быть полезным терапевтическим подходом для блокировки патологических процессов, опосредованных В-клетками.
Киназа Btk является членом Тес семейства тирозинкиназ, и, как было показано, является критическим регулятором раннего развития В-клеток и активации и выживания зрелых В-клеток (Khan и соавт. Immunity 1995 3:283; Ellmeier и соавт. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутация киназы Btk у человека приводит к заболеванию агаммаглобулинемии, сцепленной с Х-хромосомой (XLA) (обзор у Rosen и соавт. New Eng. J. Med. 1995 333:431 и Lindvall и соавт. Immunol. Rev. 2005 203:200). У этих пациентов нарушена иммунная реакция, нарушено созревание В-клеток, повышенные уровни иммуноглобулинов и периферических В-клеток, уменьшенный Т-клеточнонезависимый иммунный ответ, а также ослабленная мобилизация кальция после стимуляции BCR
Подтверждение роли Btk в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях также было получено на Btk-дефицитной модели мышей. В доклинических моделях системной красной волчанки (СКВ) на мышах, Btk-дефицитные мыши показывают заметные улучшения прогрессирования заболевания. Кроме того, Btk-дефицитные мыши устойчивы к коллаген-индуцированному артриту (Jansson и Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Была продемонстрирована дозозависимая эффективность селективного ингибитора Btk на мышиной модели артрита (Z. Pan и соавт., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61).
Btk также экспрессируется в клетках, отличных от В-лимфоцитов, которые могут быть вовлечены в патологический процесс. Например, Btk экспрессируется тучными клетками и Btk-дефицитные тучные клетки, полученный из костного мозга демонстрируют нарушение антиген индуцированной дегрануляции (Iwaki и соавт. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Это подтверждает, что киназа Btk могла бы быть полезна для лечения патологического ответа тучных клеток, такого как аллергия и астма. Также моноциты больных сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемией, у которых отсутствует Btk-активность, показали снижение продукции ФНО-альфа после стимуляции (Horwood и соавт. J Exp Med 197:1603, 2003). Таким образом, ФНО-альфа опосредованное воспаление может модулироваться низкомолекулярными ингибиторами Btk. Кроме того, Btk, как сообщается, играют важную роль в апоптозе (Islam и Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) и, таким образом Btk ингибиторы были бы полезны для лечения некоторых В-клеточных лимфом и лейкемий (Feldhahn и соавт. J. Exp. Med. 2005 201:1837).
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложены Btk-ингибирующие соединения Формулы I, способы их применения, как описано в настоящей заявке далее:
В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I,
где:
R представляет собой низший алкил или
n представляет собой 0 или 1
R1 отсутствует, представляет собой галоген, циано, низший алкил или -C(=O)N(CH3)2;
R2 отсутствует, представляет собой галоген, циано, -C(=O)NH2 или -C(=O)N(CH3)2;
R3 представляет собой галоген или -C(=O)R3a,
R3a представляет собой R3a' или R3a'';
R3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкил амино, диалкил амино или N(CH3)C(=O)OC(CH3)3;
R3a'' представляет собой -OR3b, NH(CH2)2R3c; NHCN, NHS(=O)2R3d или NHR3e;
R3b представляет собой Н или низший алкил;
R3c представляет собой низший алкокси, амино, алкил амино или диалкил амино;
R3d представляет собой низший алкил или циклоалкил;
R3e представляет собой гетероциклоалкил, низший алкил гетероциклоалкил или (СН2)2N(СН3)С(=O)ОС(СН3)3;
R4 отсутствует, представляет собой низший алкил, низший алкокси, циано, гидрокси или галоген;
R5 представляет собой галоген или низший алкил;
R6 отсутствует, представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;
R7 представляет собой Н или R7 и R4 взяты вместе с образованием -С(=O)-;
R8 отсутствует, представляет собой низший алкил, гидрокси или галоген;
R9 отсутствует или представляет собой галоген;
X представляет собой СН или N;
X' представляет собой СН или N; и
Y представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного или аутоиммунного состояния, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I, смешанное с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Подробное описание изобретения
Определения
Единственное число как используется в настоящем изобретении относится и к единственному и к множественному числу, например, «соединение» относится к одному или более соединений или по меньшей мере одному соединению. Соответственно единственное число, «один или более» и «по меньшей мере один» могут использоваться в настоящем изобретении взаимозаменяемо.
Фраза «как определено в настоящем изобретении выше» относится к наиболее широкому определению для каждой группы, как указано в разделе краткое описание изобретения или наиболее широком пункте формулы изобретения. Во всех остальных воплощениях приведенных ниже, заместители, которые могут быть представлены в каждом воплощении и которые специально не определены, сохраняют наиболее широкое значение из раздела краткое описание изобретения.
Как используется в данном описании, независимо от того, находится ли термин в переходной фразе или в теле пункта формулы изобретения, термины "содержит (-ат)" и "содержащий" следует толковать как имеющие открытое значение. То есть термины должны быть интерпретированы как синонимы фраз «имеющие по меньшей мере» или «включающие по меньшей мере". При использовании в контексте способа, термин «содержащий» означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать дополнительные стадии. При использовании в контексте соединений или композиций, термин «содержащий» означает, что соединение или композиция содержит по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но также могут включать в себя дополнительные признаки и компоненты.
Как используется в настоящем изобретении, если специально не указано иного, союз «или» используется во «включительном» смысле как «или/и», а не в «исключительном» как «тот или иной».
Термин «независимо» используется в настоящем изобретении для обозначения того, что радикал применяется в отдельно взятом случае независимо от наличия или отсутствия радикала, имеющего то же или другое определение в пределах одного соединения. Таким образом, в соединение, в котором R'' встречается дважды и определяется как "независимо углерод или азот", оба радикала R'' могут быть углеродом, оба R'' могут быть азотом или один R'' может быть углеродом, а другой азотом.
Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом остатке или формуле, изображающей или описывающей соединения, используемые или заявленные в настоящем изобретении, их определение в каждом случае является независимым от их значения в каждом другом случае. Также, комбинации заместителей и/или переменных возможны только в случае, если такие комбинации дают стабильные соединения.
Символы "*" на конце связи или проходящий через связь, каждый относится к точке присоединения функциональной группы или другого химического остатка к остову молекулы, частью которой он является. Так, например:
Связь, нарисованная внутри кольца (в противоположность связанности с отдельной вершиной) означает, что связь может быть присоединена к любому подходящему кольцевому атому.
Термин "необязательный" или "возможно" как используется в настоящем изобретении описывает последующие события или обстоятельства, которые могут, но не обязаны случиться, и что описание включает случаи, при которых события или обстоятельства случаются и случаи, когда их нет. Например, «возможно замещенный» означает, что возможно замещенный остаток может включать атом водорода или заместитель.
Фраза «необязательная связь» означает, что связь может присутствовать или не присутствовать, и что описание включает простую, двойную или тройную связь. Если заместитель определен как «связь» или «отсутствует», атомы, связанные с данным заместителем тогда являются связанными напрямую.
Термин «около» используется в настоящем изобретении для обозначения приблизительно, в области, примерно или вблизи. Когда термин «около» используется вместе с числовым диапазоном, он изменяет этот диапазон расширением верхней и нижней границы указанных числовых значений. В общем, термин «около» используется в настоящем изобретении для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на отклонение в 20%
Соединения формулы I могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопереходящих видов. Прототропные таутомеры образуются в результате миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры обычно существуют в равновесии, и попытки изолировать отдельные таутомеры обычно приводят к получению смеси, химические и физические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств внутри молекулы. Например, у многих алифатических альдегидов и кетонов, таких как ацетальдегид, преобладает кето-форма, в то время как у фенолов преобладает енольная форма. Часто встречающиеся прототропные таутомеры включают кето/енол (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидовая кислота (-C(=O)-NH- ↔ -С(-OH)=N-) и амидиновые (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-) таутомеры. Последние два особенно распространены в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы заявленных соединений.
Технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении, имеют значение, обычно понимаемое квалифицированным специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иного. Различные способы и материалы, на которые ссылается настоящее изобретение, известны специалистам в данной области техники. Стандартные справочные издания, в которых излагаются общие принципы фармакологии включают Goodman и Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие материалы и/или способы, известные квалифицированным специалистам могут быть использованы при осуществлении настоящего изобретения. Однако, предпочтительные материалы и способы описаны. Материалы, реагенты и т.п., на которые ссылается следующее описание и примеры могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иного.
Определения, описанные в настоящем изобретении, могут соединяться с образованием химически релевантных комбинаций, таких как "гетероалкиларил", "галоалкилгетероарил", "арилалкилгетероциклил", "алкилкарбонил", "алкоксиалкил", "циклоалкилалкил" и т.п. Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса после очередного термина, как в "фенилалкиле" или "гидроксиалкиле", это предназначено для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из другой специально обозначенной группы. Так, например, "фенилалкил" относится к алкильной группе, содержащей от одного до двух фенильных заместителей, и, таким образом, включает бензил, фенилэтил и бифенил. "Алкиламиноалкил" представляет собой алкильную группу, имеющую от одного до двух алкиламино заместителей. "Гидроксиалкил" включает в себя 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 2,3-дигидроксибутил, 2-(гидроксиметил), 3-гидроксипропил и т.д. Соответственно, используемый в настоящем изобретении термин «гидроксиалкил» используется для обозначения подгруппы гетероалкильных групп, определенных ниже. Термин -(ар)алкил относится как к незамещенным алкильным или аралкильным группам. Термин (гетеро)алкил или (гет)арил относится как к арильным, так и к гетероарильным группам.
Термин "спироциклоалкил", как используется в настоящем изобретении, означает спироциклическую циклоалкильную группу, такую как, например, спиро[3.3]гептан. Термин спирогетероциклоалкил, как используется в настоящем изобретении, означает спироциклический гетероциклоалкил, такой как, например, 2,6-диазаспиро[3.3]гептан.
Термин "ацил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы -C(=O)R, где R представляет собой водород или низший алкил как определено в настоящем изобретении. Термин "алкилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой алкил, как определено в настоящем изобретении. Термин С1-6 ацил относится к группе -C(=O)R, содержащей 6 атомов углерода. Термин "арилкарбонил", используемый в настоящем изобретении, означает группу формулы C(=O)R, где R представляет собой арильную группу; термин "бензоил", используемый в настоящем изобретении, означает арилкарбонильную группу, где R представляет собой фенил.
Термин «эфир», как используется в настоящем изобретении, обозначает группу формулы -C(=O)OR, где R представляет собой низший алкил, как определено в настоящем изобретении.
Термин "алкил", используемый в настоящем изобретении, означает насыщенный, моновалентный, углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 10 атомов углерода. Термин "низший алкил" означает углеводородный остаток с неразветвленной или разветвленной цепочкой, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, "C1-10 алкил", используемый в настоящем изобретении, относится к алкилу, состоящему из 1-10 углеродных атомов. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, низшие алкильные группы, включая метил, этил, пропил, i-пропил, n-бутил, изобутил, трет-бутил или пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил и октил.
Когда термин "алкил" используется в качестве суффикса со следующим далее термином, как, например, в терминах "фенилалкил" или "гидроксиалкил", он предназначен для обозначения алкильной группы, как определено выше, замещенной от одного до двух заместителей, выбранных из другой специфично названной группы. Так, например, "фенилалкил" обозначает радикал R'R''-, где R' представляет собой фенильный радикал, a R'' представляет собой алкиленовый радикал, как определено в настоящем изобретении, с пониманием того, что точка присоединения фенилалкильного остатка будет на алкиленовом радикале. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения, бензил, фенилэтил, 3-фенилпропил. Термины "арилалкил" или "аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой арильный радикал. Термины "(гет)арилалкил" или "(гет)аралкил" интерпретируются одинаково, исключая R' представляет собой возможно арильный или гетероарильный радикал.
Термин «галоалкил» или «гало-низший алкил» или «низший алкил» относится к углеводородному остатку с прямой или разветвленной цепочкой, содержащему 1-6 атомов углерода, где один или более атомов замещены одним или более атомами галогена.
Термин "алкилен" или «алкиленил», используемый в настоящем изобретении, означает бивалентный насыщенный линейный углеводородный радикал из от 1 до 10 атомов углерода (например, (СН2)n) или разветвленный насыщенный бивалентный углеводородный радикал из 2-10 атомов углерода (например, -СНМе- или -CH2CH(i-Pr)CH2-), если не указано иного. За исключением случая с метиленом, открытые валентности алкиленовой группы не присоединены к одному атому. Примеры алкиленовых радикалов включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен, 2-метил-пропилен, 1,1-диметил-этилен, бутилен, 2-этилбутилен.
Термин "алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает -О-алкил группу, где алкил является таким, как определено выше, такую как метокси, этокси, n-пропилокси, i-пропилокси, n-бутилокси, i-бутилокси, t-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включая их изомеры. "Низший алкокси", используемый в настоящем изобретении, означает алкокси группу с "низшей алкильной" группой, как определено выше. "С1-10 алкокси", используемый в настоящем изобретении, относится к -О-алкилу, где алкил представляет собой С1-10.
Термин "PCy3" относится к фосфину, трехзамещенному тремя циклическими остатками.
Термин "галоалкокси" или "гало-низший алкокси" или "низший галоалкокси" относится к низшей алкоксигруппе, где один или более атомов углерода замещены одним или более атомами галогена.
Термин "гидроксиалкил" как используется в настоящем изобретении, означает алкильный радикал, как определено в настоящем изобретении, где от одного до трех атомов водорода на разных атомах углерода заменены гидроксильными группами.
Термин "алкилсульфонил" и "арилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении. Термин "гетероалкилсульфонил", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -S(=O)2R, где R представляет собой "гетероалкил", как определено в настоящем изобретении.
Термины «алкилсульфониламино» и "арилсульфониламино", как используется в настоящем изобретении, относится к группе формулы -NR'S(=O)2R, где R представляет собой алкил или арил соответственно, R' представляет собой водород или С1-3 алкил, и алкил и арил являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Термин "циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. "С3-7 циклоалкил", используемый в настоящем изобретении, относится к циклоалкилу, содержащему 3-7 атомов углерода в карбоциклическом кольце.
Термин "карбоксиалкил", как используется в настоящем изобретении, относится к алкильному остатку, в котором один атом водорода заменен карбоксилом, с понимание того, что точка присоединения гетероалкильного радикала находится на атоме углерода. Термин "карбокси" или "карбоксил" относится к остатку -CO2H.
Термины "гетероарил" или «гетероароматический», используемые в настоящем изобретении, означают моноциклический или бициклический радикал из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое или частично ненасыщенное кольцо, содержащее от четырех до восьми атомов на кольцо, включающих один или более гетероатомов N, О или S, остальные кольцевые атомы представляют собой углерод, принимая во внимание, что точка присоединения гетероарильного радикала будет находиться на ароматическом или частично ненасыщенном кольце. Как хорошо известно специалистам в области техники, гетероарильные кольца обладают меньшим ароматическим характером, чем их полностью углеродные аналоги. Таким образом, для целей изобретения, гетероарильная группа должна обладать только некоторой степенью ароматического характера. Примеры гетероарильных остатков включают моноциклические ароматические гетероциклы с 5-6 кольцевыми атомами и 1-3 гетероатомами, включая, без ограничения, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, 4,5-дигидро-оксазолил, 5,6-дигидро-4Н-[1,3]оксазолил, изоксазол, тиазол, изотиазола, триазолин, тиадиазол и оксадиаксолин, которые могут быть возможно замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, циано, алкил, алкокси, тио, низший галогеналкокси, алкилтио, гало, низший галогеналкил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галоген, амино, алкиламино, диалкиламино, аминоалкил, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, нитро, алкоксикарбонил и карбамоил, алкилкарбамоил, диалкилкарбамоил, арилкарбамоил, алкилкарбониламино и арикарбониламино. Примеры бициклических остатков включают, без ограничения, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, нафтиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,6]нафтиридинил и бензизотиазол. Бициклические остатки могут быть возможно замещены в любом кольце, однако точки присоединения находятся на кольце, содержащем гетероатом.
Термины «гетероциклил», «гетероциклоалкил» или «гетероцикл», как используется в настоящем изобретении обозначает моновалентный насыщенный циклический радикал, состоящий из одного или более колец, предпочтительно одного или двух колец, включая спироциклические кольцевые системы, из 3-8 атомов на кольцо, включающих один или более кольцевых гетероатомов (выбранных из N,O или S(O)0-2), и которые возможно могут быть независимо замещены одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, оксо, циано, низший алкил, низший алкокси, низший галогеналкокси, алкилтио, галоген, низший галогеналкил, гидроксиалкил, нитро, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкилкарбониламино, арилкарбониламино и их ионных форм, если не указано иное. Примеры гетероциклических радикалов включают, без ограничения, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, азетидинил, пирролидинил, гексагидроазепинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, оксазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, хинуклидинил и имидазолинил и их ионные формы. Примерами могут быть также бициклические, такие как, например, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан или октагидро-пиразино[2,1-с][1,4]оксазин.
В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I,
где:
R представляет собой низший алкил или
n представляет собой 0 или 1;
R1 отсутствует, представляет собой галоген, циано, низший алкил или -C(=O)N(CH3)2;
R2 отсутствует, представляет собой галоген, циано, -C(=O)NH2 или -C(=O)N(CH3)2;
R3 представляет собой галоген или -C(=O)R3a,
R3a представляет собой R3a' или R3a'';
R3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкил амино, диалкил амино или N(CH3)C(=O)OC(CH3)3;
R3a'' представляет собой -OR3b, NH(CH2)2R3c; NHCN, NHS(=O)2R3d или NHR3e;
R3b представляет собой H или низший алкил;
R3c представляет собой низший алкокси, амино, алкил амино или диалкил амино;
R3d представляет собой низший алкил или циклоалкил;
R3e представляет собой гетероциклоалкил, низший алкил гетероциклоалкил или (CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3;
R4 отсутствует, представляет собой низший алкил, низший алкокси, циано, гидрокси или галоген;
R5 представляет собой галоген или низший алкил;
R6 отсутствует, представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;
R7 представляет собой Н или R7 и R4 взяты вместе с образованием -С(=O)-;
R8 отсутствует, представляет собой низший алкил, гидрокси или галоген;
R9 отсутствует или представляет собой галоген;
X представляет собой СН или N;
X' представляет собой СН или N; и
Y представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где R представляет собой
Альтернативно, в настоящем изобретении предложено вышеуказанное соединение Формулы I, где n представляет собой 1.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R7 представляет собой Н.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где Y представляет собой СН.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где X представляет собой СН.
Альтернативно, в настоящем изобретении предложены вышеуказанные соединения Формулы I, где X представляет собой N.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где X' представляет собой СН.
Альтернативно, в настоящем изобретении предложены вышеуказанные соединения Формулы I, где X представляет собой N.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R4 представляет собой метил или Cl.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R2 представляет собой F, циано или -C(=O)N(CH3)2.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R1 отсутствует или представляет собой галоген.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R1 представляет собой -C(=O)N(CH3)2.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R1 представляет собой Cl.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R1 представляет собой F.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R1 представляет собой метил.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкил амино, диалкил амино или N(CH3)C(=O)OC(CH3)3.
В настоящем изобретении предложено любое из вышеуказанных соединений Формулы I, где R3 представляет собой морфолин.
В настоящем изобретении предложено соединение Формулы I, выбранное из группы, состоящей из:
[5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
[5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
[5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон;
{2-[5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон;
{2-[5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон;
[5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
[5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
(2-{5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон;
(2-{5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил;
{5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
[5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрил;
{5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
7-(2,3-дифтор-фенокси)-3-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-4Н-пиразоло[1,5-а]хиназолин-5-он;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;
{5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидрокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрил;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;
3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрил;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;
2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амид;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амид;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензамид;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-carb;onyl}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амид
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-N-циано-1Н-индол-5-карбоновой кислоты амид;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновая кислота;
2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил;
3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила хлористоводородная соль;
Циклопропансульфоновой кислоты (2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амид;
2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид;
3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амид;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амид;
2-(4-{5-амино-4-[5-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидная соль уксусной кислоты;
[1-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;
2-(4-{5-амино-4-[5-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидная соль уксусной кислоты;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (1-метил-пирролидин-3-ил)-амидная соль уксусной кислоты;
{2-[(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метиламино-этил)-амидная соль уксусной кислоты;
2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид;
2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метиламино-пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид; и
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота.
В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения астмы, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения рака, содержащий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция содержащая соединение Формулы I.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция содержащая соединение Формулы I, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения воспалительного нарушения.
В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения аутоиммунного заболевания.
В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения ревматоидного артрита.
В настоящем изобретении предложено применение соединения Формулы I для производства лекарственного средства для лечения астмы.
В настоящем изобретении предложено применение соединения, как описано выше для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
В настоящем изобретении предложено применение соединения, как описано выше для лечения ревматоидного артрита.
В настоящем изобретении предложено применение соединения, как описано выше для лечения астмы.
В настоящем изобретении предложено соединение, как описано выше, для применения для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
В настоящем изобретении предложено соединение, как описано выше, для применения для лечения ревматоидного артрита.
В настоящем изобретении предложено соединение, как описано выше, для применения для лечения астмы.
В настоящем изобретении предложено соединение, способ или композиция, как здесь описано.
Соединения и Получение
Примеры репрезентативных соединений, охватываемых настоящим изобретением и находящихся в объеме настоящего изобретения, приведены в следующей таблице. Эти примеры и методики, следующие далее, приведены для более ясного понимания квалифицированными специалистами настоящего изобретения и для облегчения его осуществления. Они не должны рассматриваться в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, но только в качестве его иллюстрации и отображения.
В основном, номенклатура, использованная в настоящем изобретении, основана на AUTONOMTM v.4.0, компьютеризованной системе генерации названий химических соединений по ИЮПАК института Бельштейн. Если наблюдается несоответствие между изображенной структурой и названием, данным для этой структуры, изображенная структура обладает более высоким весом. Кроме того, если стереохимия структуры или части структуры не обозначена, например, связью или пунктирной линией, структура или часть структуры должны интерпретироваться как охватывающие все их стереоизомеры.
В ТАБЛИЦЕ I показаны примеры соединений в соответствии с общей Формулой I:
Общие Схемы Синтеза
Соединения настоящего изобретения могут быть получены любыми обычными средствами. Подходящие методики для синтеза этих соединений предложены в примерах. В основном, соединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со схемами, данными ниже.
Схема 1
Соединения формулы 8, где Ar, А, М, R1 и R2 являются такими, как описано выше в определении соединений формулы I, могут быть получены с использованием пути, изображенном на Схеме 1. В соответствии с этой методикой, соединение формулы 1, 5-бромо-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (который является коммерчески доступным) или 5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (который может быть получен, как описано в разделе примеров ниже или который может быть получен в соответствии со способом, описанным у Branco, P.S. et al. Tetrahedron 1992, 48, 6335-5360), могут быть конвертированы в 2-(триметилсилил)этоксиметил-защищенное (SEM-защищенное) производное формулы 2. Эфир 2 затем может подвергаться взаимодействию с анионным производным из ацетонитрила с получением цианоацетил производного формулы 3. Взаимодействие с диметилформамид диметилацеталем дает акрилонитриловое производное 4 и оно взаимодействует с арил-гидразиновым производным формулы 5 с получением аминопиразола формулы 6. Затем может быть введена группа R2 с использованием реакции связывания, катализируемой переходными металлами, как показано ниже, с получением соединения формулы 7. Последующее удаление защитной группы SEM дает соединение по изобретению формулы 8.
Соединение формулы 1, может быть подходяще обработано основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид или смеси этих двух растворителей, при температуре приблизительно 0°С для получения соответствующего аниона. Он может быть обработан (2-Хлорметокси-этил)-триметил-силаном и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно часа с получением SEM-защищенного производного формулы 2.
Соединение формулы 2 может быть подходяще конвертировано в цианоацетил производное формулы 3 посредством его обработки смесью ацетонитрила и сильного основания, такого как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, такой как при приблизительно -78°С. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811, с. 163.
Соединение формулы 3 может быть конвертировано в акрилонитриловое производное формулы 4 посредством обработки N,N-диметилформамид диметилацеталем в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород (например, толуол) или тетрагидрофуран, при приблизительно комнатной температуре. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811 с. 132.
Акрилонитриловое производное формулы 4 может быть конвертировано в аминопиразольное производное формулы 6 посредством обработки промежуточного соединения формулы 5, где Ar, А, и R1 являются такими, как описано выше в определении соединений формулы I, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол или изопропанол, при приблизительно температуре кипения растворителя. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811 с. 94.
Соединения формулы 7, в которых R2 представляет собой карбоксамидную или карбоксилатную эфирную группу с карбонильным углеродом, присоединенным к индольному кольцу, могут быть подходяще получены с использованием реакции карбонильного связывания, катализируемой переходным металлом. В соответствии с этой методикой соединение формулы 6 нагревают с амином (с получением карбоксамидного продукта) или замещенным или незамещенным низшим спиртом (с получением карбоксилатного эфира) в присутствии газообразного монооксида углерода, основания, такого третичный амин (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) и каталитического количества палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинации палладиевого катализатора, такого как бис(бензонитрил)палладий(II) дихлорид или палладия(II) ацетат с лигандом, таким как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, в закрытой пробирке при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 110°С. Примеры конкретных условий, которые могут применяться для такой реакции могут быть найдены в литературе, например у Kumar, K. et al. Org. Letters 2004, 6, 7-10.
Соединения формулы 7, в которых R2 представляет собой ацилсульфонамидную группу или N-циано-карбоксамидную группу с карбонильным углеродом, присоединенным к индольному кольцу, могут быть подходяще получены с использованием реакции карбонильного связывания, катализируемой переходным металлом. В соответствии с этой методикой, соединение формулы 6 нагревают с сульфонамидом (с получением ацилсульфонамидного продукта)или цианамидом (с получением N-циано-карбоксамидного продукта) в присутствии газообразного монооксида углерода, основания, такого как третичный амин (например, триэтиламин или диизопропилэтиламин) и каталитического количества палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или комбинации палладиевого катализатора, такого как бис(бензонитрил)палладий(II) дихлорид или палладия(II) ацетат, с лигандом, таким как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен в растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, в закрытой пробирке при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 110°С.
Конверсия соединения формулы 7 в соединение по изобретению формулы 8 может быть проведено с использованием любой обычной методики. Например, реакция может быть проведена посредством обработки соединения формулы 7 смесью тетрабутиламмония фторида и этилендиамина в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно температурой кипения смеси. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например у Barrett, Т.D. et al. WO 2004007463 с. 182; у Kerns, J.K. et al. WO 2007062318 Pc. 47; и у Degnan, A.P. et al. US 20090018132 c. 119. Альтернативно, соединение формулы 7 может быть обработано концентрированной соляной кислотой в спиртовом растворителе (таком как метанол, этанол или изопропанол) или в тетрагидрофуране при температуре кипения с получением соединения по изобретению формулы 8. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например у Muneau, Y. et al. US 20080262020 с. 24.
Схема 2
Для квалифицированного специалиста в области органического синтеза будет очевидно, что, как показано на Схеме 2, множество соединений формулы 11 также могут быть получены посредством введения заместителей в различной последовательности.
В соответствии с этой методикой соединение формулы 9 (которое может быть получено, как описано в Pierson, P.D. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 3855-3868) может быть конвертировано в эфир формулы 10, где X представляет собой замещенную или незамещенную группу низшего алкила или амид формулы 10, где X представляет собой первичный амин или циклический или нециклический вторичный амин. Соединение формулы 10 затем подвергается индольной циклизации Фишера с получением индола формулы 11. Защита азота индола с помощью защитной группы SEM с получением соединения формулы 12, с последующим взаимодействием с анионом ацетонитрила дает цианоацетильное производное формулы 13. Взаимодействие соединения формулы 13 с диметилформамида диметилацеталем затем дает цианоакрилонитрильное производное формулы 14, которое взаимодействует с арилгидразином с получением амино-пиразольного производного формулы 15. Последующее удаление защитной группы SEM дает соединение по изобретению формулы 16.
Связывание соединения формулы 9 со спиртом или амином с получением соединения формулы 10 представляет собой реакцию, хорошо известную в области органического синтеза. Различные условия для взаимодействия со спиртом с получением карбоксилатного эфира показаны в Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [Wuts, P.G. M and Greene, T.W., 4th Edition, Wiley-Interscience, New York, 2006, pages 553 et seq.]. Способы, применяемые для взамодействия карбоновой кислоты с амидом с образованием карбоксамида были опубликованы в обзоре Han, S.-Y. and Kim, Y.-A. Tetrahedron 2004, 60, 2447-2467 и более свежем El-Faham, A. and Albericio, F. Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602. Например, взаимодейтсвие может быть легко проведено посредством обработки соединения формулы 9 спиртом или амином в присутствии одного из ряда связывающих агентов, катализатора, такого как 1-гидроксибензотриазол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол. И основания, такого как пиридин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или триэтиламин, в инертном растворителе, таком как хлорированный углеводород (например, дихлорметан) или N,N-диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре между приблизительно 0°С и приблизительно комнатной температурой, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре. Примеры связывающих агентов, которые могут быть использованы, включают ВОР (бензотриазол-1-илокситрис (диметил-амино)-фосфония гексафторфосфат); BOP-Cl (N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфония хлорид); DCC (N,N'-дициклогексилкарбодиимид); DIC (N,N'-диизопропилкарбодиимид); EDC (1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорид); FDPP (пентафторфенила дифенилфосфинат); HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат); HBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат); PyBOP (бензотриазол-1-илокситри(пирролидино)-фосфония гексафторфосфат); PyBroP (бромотри(пирролидино)фосфония гексафторфосфат); и TSTU (2-сукцинимидо-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат).
Индольная циклизация по Фишеру рассмотрена в Humphrey, G.R. and Kuethe, J.Т. Chem. Rev. 2006, 106, 2875-2911; в Gribble, G.W. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000, 1045-1075; и в Robinson, В. Chem. Rev. 1969, 69, 227-250. Взаимодействие может быть удобно проведено посредством обработки арилгидразона формулы 10 кислотным катализатором (который может быть либо протонной кислотой, такой как соляная или полифосфорная кислота) или кислотой Льюиса, такой как трифторид бора, хлорид меди (I) или хлорид цинка, либо чистыми, либо в присутствии инертного растворителя, такого как хлороформ или толуол, при температуре, которая зависит от природы субстрата и выбранного катализатора. Например, реакция может быть проведена посредством обработки соединения формулы 10 полифосфорной кислотой в толуоле при температуре между приблизительно 100°С и приблизительно 120°С с получением индольного производного формулы 11.
Соединение формулы 11 может быть удобно обработано основанием, таким как гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид или смеси этих двух растворителей, при температуре около 0°С для получения соответствующего аниона. Он может быть обработан (2-хлорметокси-этил)-триметил-силаном и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно часа с получением SEM-защищенного производного формулы 12.
Соединение формулы 12 может быть удобно конвертировано в цианоацетил производное формулы 13 посредством его обработки смесью ацетонитрила и сильного основания, такого как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, такой как при приблизительно -78°С. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например у Taka, N. et al. US 20120208811 с. 163.
Соединение формулы 13 может быть конвертировано в акрилонитрильное производное формулы 14 посредством обработки N,N-диметилформамида диметилацталем в инертном растворителе, таком как ароматический углеводород (например, толуол) или тетрагидрофуран, при приблизительно комнатной температуре. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811, с. 132.
Акрилонитрильное производное формулы 14 может быть конвертировано в аминопиразольное производное формулы 15 посредством обработки промежуточного соединения формулы 5, где Ar, А, и R1 являются такими, как описано выше в определении соединений формулы I, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол или изопропанол, при приблизительно температуре кипения растворителя. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811, с. 94.
Конверсия соединения формулы 15 в соединение по изобретению формулы 16 может быть проведено с использованием любой походящей методики. Например, реакция может быть проведена посредством обработки соединения формулы 15 смесью тетрабутиламмония фторида и этилендиамина в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно температурой кипения смеси. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например в Barrett, Т.D. et al. WO 2004007463 с. 182; в Kerns, J.K. et al. WO 2007062318, с. 47; и в Degnan, А.P. et al. US 20090018132, c. 119. Альтернативно, соединение формулы 15 может быть обработано концентрированной соляной кислотой в спиртовом растворителе (таком как метанол, этанол или изопропанол) или в тетрагидрофуране при температуре кипения с получением соединения по изобретению формулы 16. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например в Muneau, Y. et al. US 20080262020, с. 24.
Схема 3
Соединения по изобретению также могут быть получены, как показано на Схеме 3. В соответствии с этой методикой соединение формулы 14 (которое может быть получено, как описано выше) может быть обработано арилгидразиновым производным формулы 17 с получением аминопиразолового производного формулы 18. Реакция связывания, катализируемая металлом, с гидроксиароматическими соединениями затем дает соединение формулы 19. Последующее удаление защитной группы SEM дает соединение по изобретению формулы 20.
Акрилонитрильное производное формулы 14 может быть конвертировано в аминопиразоловое производное формулы 18 посредством обработки промежуточного соединения формулы 17, где А и R1 являются такими, как описано выше в определении соединений формулы I, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол или изопропанол, при приблизительно температуре кипения растворителя. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811, с. 94.
Соединение формулы 18 может быть обработано гидроксиароматическим соединением в присутствии металлического катализатора, такого как йодид меди (I) или бромид меди (I) или оксид меди (I) и в дополнительном присутствии солянокислой соли N,N-диметилглицина и основания, такого как фосфат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид или диоксан, при температуре между приблизительно 80°С и приблизительно 100°C с получением соединения формулы 19. Примеры условий, которые могут быть использованы для такого взаимодействия могут быть найдены в литературе, например в Ma, D. and Cai, Q. Org. Lett. 2003, 5, 3799-3802.
Конверсия соединений формулы 19 в соединение по изобретению формулы 20 может быть проведено с использованием любой подходящей методики. Например, реакция может быть проведена посредством обработки соединения формулы 19 смесью тетрабутиламмония фторида и этилендиамина в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно температурой кипения смеси. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например в Barrett, Т.D. et al. WO 2004007463 с. 182; в Kerns, J.K. et al. WO 2007062318, с. 47; и в Degnan, А.P. et al. US 20090018132, c. 119. Альтернативно, соединение формулы 19 может быть обработано концентрированной соляной кислотой в спиртовом растворителе (таком как метанол, этанол или изопропанол) или в тетрагидрофуране при температуре кипения с получением соединения по изобретению формулы 20. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например в Muneau, Y. et al. US 20080262020, с. 24.
Схема 4
Соединения по изобретению формулы 25 могут также быть поучены, как показано на Схеме 4. В соответствии с этой методикой, соединение формулы 14 (которое может быть получено, как описано выше) может быть обработано арилгидразиновым производным формулы 21 с получением аминопиразольного производного формулы 22. Отщепление метилового эфира дает фенольное производное формулы 23. Алкилирование фенола алкил или аралкилгалидом формулы R3-X (где R3 представляет собой низший алкил или аралкил и X представляет собой уходящую группу, такую как бром или хлор) дает соединение формулы 24. Последующее удаление защитной группы SEM дает соединение по изобретению формулы 25.
Акрилонитрильное производное формулы 14 может быть конвертировано в аминопиразольное производное формулы 22 посредством обработки промежуточного соединения формулы 21, где R1 является таким, как описано выше в определении соединений формулы I, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол или изопропанол, при приблизительно температуре кипения растворителя. Условия для такого взаимодействия могут быть найдены в патентной литературе, например в Taka, N. et al. US 20120208811, с. 94.
Соединение формулы 22 может быть конвертировано в соединение по изобретению формулы 25, где R3 является метилом, посредством последующего удаления защитной группы SEM. Это может быть осуществлено с использованием любой подходящей методики. Например, реакция может быть проведена посредством обработки соединения формулы 22 со смесью тетрабутиламмония фторида и этилендиамина в растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно температурой кипения смеси. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например в Barrett, Т.D. et al. WO 2004007463, с. 182; в Kerns, J.K. et al. WO 2007062318 с. 47; и Degnan, A.P. et al. US 20090018132, c. 119. Альтернативно, соединение формулы 22 может быть обработано концентрированной соляной кислотой в спиртовом растворителе (таком как метанол, этанол или изопропанол) or в тетрагидрофуране при температуре кипения с получением соединения по изобретению формулы 25. Примеры условий, которые могут быть использованы для таких реакций, могут быть найдены в литературе, например в Muneau, Y. et al. US 20080262020, с. 24.
Альтернативно, несколько различных реакционных условий могут быть применены для отщепления метоксигруппы в соединении формулы 22. Например, взаимодействие может быть удобно проведено посредством нагревания метоксипиридина формулы 5 триметилсилилхлоридом и йодидом натрия в растворителе, таком как ацетонитрил в течение нескольких часов. Примеры конкретных условий, которые могут быть использованы для этого взаимодействия могут быть найдены в литературе, например в Litchfield, J. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6262-6267; в Ando, M. et al. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 6106-6122; или в Bigg, D. et al. US 20010000521. Реакция также может быть проведена посредством обработки метоксипиридина формулы 22 триметилсилилйодидом в хлороформе или дихлорметане или ацетонитриле при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 50°С, как описано в Van Eis, М. et al. WO 2008122614 с. 35; в Leznoff, С.С. et al. J. Heterocycl. Chem. 1985, 22, 145-147; и в Hadida Ruah, S. WO 2008141119, c. 143. Взаимодействие также может быт проведено посредством обработки соединения формулы 22 трехбромистым бором в дихлорметане при приблизительно 0°С как описано в Williams, Т.М. et al. US 5,527,819 Пример 76. Взаимодействие также может быть проведено посредством обработки соединения формулы 22 трибромидом фосфора в 1,2-дихлорэтане при кипении с обратным холодильником, как описано в Berdini, V. et al. 20100120761 Page 75; и в McElroy W.Т. and DeShong, P. Tetrahedron 2006, 62, 6945-6954. В присутствии метанола, ацеталь-защитная группа подвергается трансацетилизации с получением метоксиметильной защитной группы вместо защитной группы SEM.
Соединение формулы 23 затем может быть обработано алкилгалидом или аралкилгалидом, таким как этилбромид или изопропилйодид или бензилбромид или 4-хлор-бензилбромид или аналогичным, в присутствии основания, такого как карбонат цезия или карбонат калия, в возможно дополнительном присутствии катализатора, такого как йодид калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид или ацетон при температуре между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 100°C с получением алкилированного производного формулы 24. Примеры условий, применимых для проведения такого взаимодействия могут быть найдены в литературе, например в Sandanayaka, V. et al. US 20080033013, с. 3; в Verhoest, P.R. et al. US 20060154931, c. 33.
Соединение формулы 24 может быть затем обработано кислотой, такой как соляная кислота, в присутствии спирта, такого как метанол или этанол, и возможно дополнительном присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре между приблизительно 50°С и приблизительно 80°C с получением соединения по изобретению формулы 25. Примеры состояний, применимых для осуществления такого взаимодействия могут быть найдены в литературе, например в Yasuma Т. et al. US 20090247746 Page 108; in Dehmlow, H. et al. US 20050215577 c. 27; и в Meyers, A.I. et al. J. Org. Chem. 1986, 51, 3108-3112.
Схема 5
Промежуточные соединения формулы 30, где Ar, А, и R1 являются такими, как описано выше в определении соединений формулы I, могут быть получены в соответствии со схемой 5. Соединение формулы 26, где X представляет собой бром или хлор или фтор, подвергается реакции нуклеофильного ароматического замещения с гидроксиароматическим производным формулы 27 с получением соединения формулы 28. Восстановление нитрогруппы в соединении формулы 28, с последующим диазотированием и восстановлением дает арил-гидразиновое производное формулы 30.
Соединение формулы 26, где X представляет собой бром или хлор или фтор, может быть обработано гидроксиароматическим производным формулы 27 в присутствии основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид при температуре между приблизительно 100°С и приблизительно 150°С, возможно при воздействии микроволнового излучения, с получением нитросоединения формулы 28. Примеры конкретных условий, которые могут быть использованы для такого взаимодействия могут быть найдены в литературе, например в Chee, G.-L et al. US 20040266738 С. 5; и в Cui, S.-L. et al. Synlett 2004, 1829-1831.
Восстановление нитрогруппы соединения формулы 28 может быть достигнуто с использованием различных методик, хорошо известных квалифицированным в области органического синтеза специалистам. Большое количество этих методик показаны в Larock, R. С. Comprehensive Organic Transformations John Wiley & Sons Inc. NY 1999, cc. 823 и далее. Одним подходящим подходом является обработка соединения формулы 28 газообразным водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла, такого как палладий на угле, в растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), при давлении между приблизительно одной атмосферой водорода и приблизительно тремя атмосферами водорода при приблизительно комнатной температуре. Примеры конкретных условий, которые могут быть использованы для такого взаимодействия, могут быть найдены в литературе, например в Chee, G.-L et al. US 20040266738 с. 5; и в Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 с. 18. Другим подходящим подходом является обработка нитросоединения формулы 28 хлоридом олова (II) в смеси соляной кислоты и метанола между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 70°С. Примеры конкретных условий, которые могут быть использованы для такого взаимодействия, могут быть найдены в литературе, например в Musgrave, О.C. and Webster, С.J. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I 1974, 2263-2265; в Zhu, B.-Y. et al. c. 67; и в Parhi, A.K. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 6673-6684.
Диазотирование и восстановление анилиновой группы в соединении формулы 29 может быть проведено с использованием любой подходящей методики. Например, взаимодействие удобно осуществляется посредством обработки соединения формулы 29 нитритом натрия в водном растворе в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота при температуре ниже приблизительно 5°С и предпочтительно ниже приблизительно 0°С, с последующим добавлением восстанавливающего агента, такого как хлорид олова (II) или дитионит натрия при приблизительно такой же температуре. Примеры конкретных условий, которые могут быть использованы для такого взаимодействия, могут быть найдены в литературе, например в Wipf, P. and Qiming, J. WO 2012078859 с. 47; в Rewolinski, М.V. et al. WO 2009055721 с. 82; и в Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 с. 18.
Схема 6
Промежуточные соединения формулы 32, где А и R1 являются такими, как описано выше в определении соединений формулы I и где X представляет собой йод или метокси, могут быть получены в соответствии со схемой 6. Соединение формулы 26, где X представляет собой йод или метокси восстанавливают с получением соединения формулы 31. Диазотирование и восстановление затем дают промежуточное соединение формулы 32.
Соединение формулы 26, где X представляет собой йод или метокси, могут быть обработаны хлоридом олова (II) в смеси соляной кислоты и метанола между приблизительно комнатной температурой и приблизительно 70°C с получением соединения формулы 31. Примеры конкретных условий, которые могут быть использованы для такого взаимодействия, могут быть найдены в литературе, например в Musgrave, О.C. and Webster, С.J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1974, 2263-2265; в Zhu, B.-Y. et al. c. 67; и в Parhi, A.K. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 6673-6684.
Диазотирование и восстановление анилиновой группы в соединении формулы 31 может быть проведено с использованием любой подходящей методики. Например, взаимодействие удобно проводится посредством обработки соединения формулы 31 нитритом натрия в водном растворе в присутствии неорганической кислоты, такой как соляная кислота, при температуре ниже приблизительно 5°С и предпочтительно ниже приблизительно 0°С, с последующим добавлением восстанавливающего агента, такого как хлорид олова (II) или дитионит натрия при приблизительно такой же температуре. Примеры конкретных условий, которые могут быть использованы для такого взаимодействия, могут быть найдены в литературе, например в Wipf, P. and Qiming, J. WO 2012078859 с. 47; в Rewolinski, М.V. et al. WO 2009055721 с. 82; и в Schoenafinger, K. et al. US 20030236288 с. 18.
Фармацевтические композиции и введение
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде различных лекарственных форм и носителей для перорального введения. Пероральный прием может быть проведен в форме таблеток, покрытых оболочкой таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения настоящего изобретения являются эффективными при введении другими путями, включая непрерывное (внутривенно-капельное) местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать агент для улучшения проникновения), буккальное, носовое, ингаляцию и ведение суппозиториев среди других путей введения. Предпочтительным способом введения является, как правило, пероральное с использованием удобного ежедневного режима дозирования, который может быть скорректирован в зависимости от степени заболевания и реакции пациента на активный ингредиент.
Соединение или соединения по настоящему изобретению, а также их фармацевтически используемые соли, вместе с одним или более традиционными эксципиентами, носителями или разбавителями, могут быть сделаны в форме фармацевтических композиций и единичных дозированных форм. Фармацевтические композиции и единичные дозированные формы могут состоять из обычных ингредиентов в обычных пропорциях, с или без дополнительных активных соединений или основ, и единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемым используемым дневным диапазоном дозировки. Фармацевтические композиции могут быть использованы в качестве твердых веществ, таких как таблетки или наполненные капсулы, полутвердых веществ, порошков, препаратов с замедленным высвобождением или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального применения, или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения, или в виде стерильных растворов для инъекций для парентерального применения. Типичный препарат будет содержать примерно от 5% до примерно 95% активного соединения или соединений (масс/масс). Термин "препарат" или "дозированная форма" используется для обозначения твердых и жидких лекарственных форм активного соединения и квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что активный ингредиент может существовать в форме различных препаратов, в зависимости от органа-мишени или ткани и желаемой дозы и фармакокинетических параметров.
Термин "эксципиент", как используется в настоящем изобретении, относится к соединению, которое полезно при получении фармацевтической композиции, оно, как правило, безопасно, нетоксично и ни биологически, ни еще каким-либо образом не является нежелательным, и включает эксципиенты, которые приемлемы для применения в ветеринарии, а также для фармацевтического использования для людей. Соединения по настоящему изобретению могут быть вводиться отдельно, однако обычно их вводят в смеси с одним или несколькими подходящими фармацевтическими эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого способа введения и обычной фармацевтической практикой.
"Фармацевтически приемлемый" означает такой, который полезен при приготовлении фармацевтической композиции, и, как правило, безопасный, нетоксичный и ни биологически, ни по иному нежелательный и включает в себя такой, который приемлем для ветеринарии а также для фармацевтического использования для людей.
Форма активного ингредиента "фармацевтически приемлемая соль" может также изначально придать желательные фармакокинетические свойства активному ингредиенту, которые отсутствовали в не-солевой форме, и даже может положительно влиять на фармакодинамику активного ингредиента в отношении его терапевтической активности в организме. Фраза «фармацевтически приемлемая соль" соединения означает, соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает требуемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая, капроновая кислоты, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуол сульфоновая кислота, камфор сульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная капроновая кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п., или (2) соли, образованные в случае, когда протон кислоты присутствует в исходном соединении или он заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия, или связан с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п.
Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или несколькими веществами, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые добавки, растворители, ароматизаторы, солюбилизаторы, любриканты, суспендирующие агенты, связующие вещества, консерванты, разрыхлители для таблеток или инкапсулирующий материал. В порошках носитель обычно представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое является смесью с мелко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность в подходящих пропорциях и спрессовывают до нужной формы и размера. Подходящие носители включают, без ограничения, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Твердые лекарственные формы могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и т.п.
Жидкие препараты также подходящие для перорального введения включают жидкие препараты, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают в себя твердые формы препаратов, которые предназначены для превращения в жидкую форму незадолго до использования. Эмульсии могут быть получены в растворах, например, в водном растворе пропиленгликоля, или могут содержать эмульгаторы, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или камедь. Водные растворы могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии могут быть получены диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для парентерального введения (например, путем инъекции, например болюсной инъекции или инфузии) и могут быть представлены в единичной дозированной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, растворов для инфузий небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут быть в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например, растворы в водном растворе полиэтиленгликоля. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (например, этилолеат), и могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, увлажняющие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора для разбавления перед использованием подходящим носителем, например, стерильной, апирогенной водой.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы могут, например, быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и обычно также содержат один или несколько эмульгаторов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загустителей или красителей. Препараты, подходящие для местного применения в полости рта, включают пастилки, содержащие активные вещества в ароматизированной основе, как правило, сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик, и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для введения в виде суппозиториев. Легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, расплавляются сначала и активный компонент равномерно диспергируют, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, дают остыть и затвердеть.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для вагинального применения. Подходящими являются вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены или спреи, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые известны в уровне техники.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в полость носа с помощью обычных средств, например, капельницей, пипеткой или распылителем. Композиции могут быть представлены в одной или многодозовой формах. В последнем случае для капельницы или пипетки, это может быть достигнуто путем введения пациенту необходимого, заданного объема раствора или суспензии. В случае распыления, это может быть достигнуто, например, путем регулировки распылительной помпы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены для аэрозольного введения, в частности, в дыхательные пути и в том числе для интраназального введения. Соединение обычно имеет небольшой размер частиц, например, порядка пяти (5) микрон или менее. Такой размер частиц может быть получен с помощью известных в данной области способов, например, путем измельчения. Активный ингредиент содержится в герметичной упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например, дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан или диоксид углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль для удобства может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Доза препарата может контролироваться дозирующим клапаном. Кроме того, активные ингредиенты могут быть представлены в виде сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). Порошок-носитель образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в виде единичной дозированной формы, например, в капсулах или картриджах, например, желатиновых или блистерной упаковке, из которой порошок может быть введен с помощью ингалятора.
При желании, препараты могут быть приготовлены с кишечными покрытиями, адаптированными для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть загружены в трансдермальные или подкожные устройства доставки лекарственных средств. Эти системы доставки желательны, когда необходимо длительное высвобождение соединения и когда соблюдение пациентом режима лечения имеет решающее значение. Соединения в трансдермальных системах доставки часто присоединяются к твердой подложке, адгезивной в отношении кожи. Соединение настоящего изобретения также может быть комбинировано с усилителем проникновения, например, Азон (1-додецилаза-циклогептан-2-оном). Системы доставки с непрерывным высвобождением вводятся подкожно в субдермальный слой хирургическим путем или инъекций. Подкожные имплантаты инкапсулируют соединения в жирорастворимых мембранах, например, силиконовом каучуке или биоразлагаемом полимере, например, полимолочной кислоте.
Подходящие препараты наряду с фармацевтическими носителями, разбавителями и эксципиентами описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, под редакцией E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Квалифицированный специалист может изменить композиции в рамках раскрытого в настоящем изобретении для получения множества препаратов для конкретного пути введения, не делая композиции настоящего изобретения нестабильными или снижая их терапевтическую активность.
Изменение соединений по настоящему изобретению с целью сделать их более растворимыми в воде или другом носителе, например, может быть легко достигнуто путем незначительных изменений (образование соли, этерификация и т.д.), которые находятся в пределах знаний квалифицированного специалиста в данной области. Также вполне укладывается в обычные для данной области техники знания изменения способа введения и режима дозирования конкретного соединения для того, чтобы управлять фармакокинетикой соединений настоящего изобретения для максимально положительного эффекта у больных.
Термин "терапевтически эффективное количество", как используется в настоящем изобретении, означает количество, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у человека. Доза будет скорректирована с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. Эта дозировка может варьироваться в широких пределах в зависимости от многих факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, которые принимает пациент, пути и формы введения и предпочтения и опыт лечащего врача. Для перорального введения подходящей для монотерапии и/или в комбинированной терапии является суточная доза примерно от 0,01 до примерно 1000 мг/кг веса тела в день. Предпочтительная суточная доза составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно 1,0 и около 10 мг/кг массы тела в сутки. Таким образом, для введения пациенту весом 70 кг, диапазон доз будет от около 7 мг до 0,7 г в день. Суточная доза может вводиться в виде одной дозы или в виде разделенных доз, как правило, от 1 до 5 доз в день. Как правило, лечение начинают с меньших доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. После этого доза увеличивается на малое количество, пока не будет достигнут оптимальный эффект для конкретного пациента. Специалист в лечении заболеваний, описанных в настоящем изобретении, сможет без дополнительных экспериментов и в зависимости от личных знаний, опыта и раскрытия настоящего изобретения, установить терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для конкретного заболевания и пациента.
Фармацевтические препараты предпочтительно находятся в единичных дозированных формах. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичная дозированная форма может быть упакованным препаратом, упаковкой, содержащей дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, единичная дозированная форма может быть капсулой, таблеткой, саше или пастилкой или она может быть соответствующим числом любой из них в упакованном виде.
Показания и способы лечения
Соединения общей Формулы I ингибируют тирозинкиназу Брутона (Btk). Активация Btk вышестоящими киназами приводит к активации фосфолипазы-Cγ, которая, в свою очередь, стимулирует высвобождение провоспалительных медиаторов. Соединения Формулы I полезны при лечении артрита и других воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Соединения в соответствии с Формулой I являются, соответственно, полезными для лечения артритов. Соединения Формулы I полезны для ингибирования киназы Btk в клетках и для модуляции развития В-клеток. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение Формулы I, смешанное с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентами или разбавителями.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются ингибиторами киназ, в частности ингибиторами киназы Btk Эти ингибиторы могут быть полезны для лечения одного или более заболеваний, чувствительных к ингибированию киназ, в том числе заболеваний чувствительных к ингибированию Btk киназы и/или ингибированию В-клеточной пролиферации у млекопитающих. Не желая быть связанным с какой-либо конкретной теорией, полагают, что взаимодействие соединения по изобретению с Btk приводит к ингибированию активности Btk и, следовательно, к фармацевтической полезности этих соединений. Таким образом, настоящее изобретение включает в себя способ лечения млекопитающих, например, человека, с заболеванием, чувствительным к ингибированию активности Btk и/или ингибированию В-клеточной пролиферации, содержащий введение млекопитающим с таким заболеванием эффективного количества по крайней мере одного химического соединения, заявленного в настоящем изобретении. Эффективная концентрация может быть установлена экспериментально, например, путем анализа концентрации соединения в крови или теоретически, путем расчета биодоступности. Другие киназы, которые могут быть затронуты в дополнение к Btk включают, без ограничения, другие тирозинкиназы и серин/треонин киназы.
Киназ играют существенную роль в сигнальных путях, контролирующих основные клеточные процессы, таких как пролиферация, дифференцировка и смерть (апоптоз) клеток. Аномальная киназная активность участвует в широком круге заболеваний, в том числе различных видах рака, аутоиммунных и/или воспалительных заболеваниях и острой воспалительной реакции. Разнообразная роль киназ в ключевых сигнальных путях клетки предоставляет значительные возможности для выявления новых лекарственных препаратов, нацеленных на киназы и сигнальные пути.
Один из вариантов настоящего изобретения включает в себя способ лечения пациента, имеющего аутоиммунное и/или воспалительное заболевание или острую воспалительную реакцию, чувствительные к ингибированию активности Btk и/или В-клеточной пролиферации.
Аутоиммунные и/или воспалительные заболевания, на которые можно воздействовать соединениями и композициями в соответствии с настоящим изобретением, включают, без ограничения: псориаз, аллергию, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, болезнь Шегрена, отторжение трансплантата ткани и сверхострое отторжение трансплантированных органов, бронхиальную астму, системную красную волчанку (и связанный с ней гломерулонефрит), дерматомиозит, рассеянный склероз, склеродермию, васкулиты (ANCA-ассоциированные и другие васкулиты), аутоиммунное гемолитическое состояние и тромбоцитопению, синдром Гудпасчера (и связанный с ним гломерулонефрит и легочное кровотечение), атеросклероз, ревматоидный артрит, хроническую идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (ИТП), болезнь Аддисона, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, септический шок и миастению.
В настоящее изобретение включены способы лечения, при которых по крайней мере одно химическое соединение, предусмотренное настоящим изобретением, вводят в комбинации с противовоспалительным средством. Противовоспалительные средства включают, без ограничения, НПВП, неспецифические и СОХ-2 специфические ингибиторы циклооксигеназ, соединения золота, кортикостероиды, метотрексат, антагонисты рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), иммунодепрессанты и метотрексат.
Примеры НПВП включают, без ограничения, ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и напроксен натрия, диклофенак, комбинации диклофенака натрия и мизопростола, сулиндак, оксапрозин, дифлунизал, пироксикам, индометацин, этодолак, фенопрофен кальция, кетопрофен, натрия набуметон, сульфасалазин, толметин натрия и гидроксихлорохин. Примеры НПВП также включают СОХ-2 специфичные ингибиторы, такие как целекоксиб, вальдекоксиб, лумиракоксиб и/или эторикоксиб.
В некоторых воплощениях противовоспалительным средством является салицилат. Салицилаты включают, без ограничения, ацетилсалициловую кислоту или аспирин, салицилат натрия, а также холин и салицилат магния.
Противовоспалительное средство также может быть кортикостероидом. Например, кортикостероидом может быть кортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизолон фосфат натрия или преднизон.
В дополнительных воплощениях противовоспалительным агентом является соединение золота, такое как ауротиомалат натрия или ауранофин.
Изобретение также включает воплощения, в которых противовоспалительным средством является метаболический ингибитор, такой как ингибитор дигидрофолатредуктазы, такой как метотрексат или ингибитор дигидрооротатдегидрогеназы, такой как лефлуномид.
Другие воплощения настоящего изобретения относятся к комбинациям, в которых по крайней мере одно противовоспалительное соединения является анти-С5 моноклональным антителом (например, экулизумаб или пекселизумаб), антагонистом ФНО, таким как инфликсимаб или энтанерцепт, который является анти-ФНО-альфа моноклональным антителом.
Кроме того другие воплощения изобретения относятся к комбинациям, в которых по крайней мере один активный агент является иммунодепрессантом, таким как иммунодепрессант, выбранный из метотрексата, лефлуномида, циклоспорина, такролимуса, азатиоприна и микофенолятмофетила.
В-клетки и предшественники В-клеток, экспрессирующие Btk, вовлечены в патологию В-клеточных злокачественных новообразований, в том числе, без ограничения, В-клеточной лимфомы, лимфомы (в том числе лимфомы Ходжкина и неходжкинскую лимфому), волосатоклеточной лимфомы, множественной миеломы, хронического и острого миелоцитарного лейкоза и острого и хронического лимфоцитарного лейкоза.
Было показано, что Btk является ингибитором сигнального комплекса Fas/APO-1 (CD-95) индуцирующего гибель (DISC) в линиях лимфоидных В-клеток. Судьба лейкемических/лимфомных клеток может постоянно находиться в равновесии между противостоянием проапоптотических эффектов каспаз, активируемых DISC и вышестоящего антиапоптотического регуляторного механизма с участием Btk и/или ее субстратов. (Vassilev и соавт., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656).
Кроме того, было обнаружено, что Btk ингибиторы являются полезными в качестве хемосенсорных агентов, и, таким образом, могут быть использованы в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, в частности, препаратами, которые индуцируют апоптоз. Примеры других химиотерапевтических препаратов, которые могут быть использован в комбинации с хемосенсорными Btk ингибиторами включают ингибиторы топоизомеразы I (камптотецин или топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (например, дауномицин и этопозид), алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, мелфалан и BCNU), агенты, направленные на тубулин (например, таксол и винбластин) и биологические агенты (например, антитела, такие как антитела к CD20, IDEC 8, иммунотоксины и цитокины).
Btk активность также может быть связана с некоторыми экспрессирующимися при лейкемии слитыми в результате транслокации частей хромосом 9 и 22 генами bcr-abl. Это нарушение обычно наблюдается при хронической миелоидной лейкемии. Btk конститутивно фосфорилируется bcr-abl киназой, которая инициирует нисходящие сигналы выживания, который предотвращает апоптоз в bcr-abl клетках. (N. Feldhahn и соавт. J. Exp. Med. 2005 201(11): 1837-1852).
Способы лечения
В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения астмы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Btk ингибирующего соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения артрита, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Btk ингибирующего соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения рака, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Btk ингибирующего соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения астмы, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Btk ингибирующего соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ ингибирования пролиферации В-клеток, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Btk ингибирующего соединения Формулы I.
В настоящем изобретении предложено способ ингибирования активности Btk, включающий введение Btk ингибирующего соединения Формулы I, где соединение Btk ингибитора показывает IC50 50 мкмоль или менее в in vitro биохимическом анализе активности Btk.
В одном варианте вышеуказанного способа, соединение Btk ингибитора показывает IC50 100 нмоль или менее в in vitro биохимическом анализе активности Btk.
В другом варианте вышеуказанного способа, соединение Btk ингибитора показывает IC50 10 нмоль или менее в in vitro биохимическом анализе активности Btk.
В настоящем изобретении предложен способ лечения воспалительного состояния, включающий совместное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в комбинации с соединением Btk ингибитора Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения артрита, включающий совместное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества противовоспалительного соединения в комбинации с соединением Btk ингибитора Формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ лечения лимфомы или BCR-ABL1+ лейкозных клеток посредством введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества Btk ингибирующего соединения Формулы II.
Примеры
Общие Аббревиатуры
Обычно используемые сокращения включают: ацетил (Ас), азо-бис-изобутирилнитрил (AIBN), атмосферы (атм), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN или BBN), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), трет-бутоксикарбонил (Boc), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (BOC2O), бензил (Bn), бутил (Bu), регистрационный номер в системе кодирования в реферативном журнале "Chemical Abstracts" (CASRN), бензилоксикарбонил (CBZ или Z), карбонилдиимидазол (CDI), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), диэтиламиносеры трифторид (DAST), дибензилиденацетон (DBA), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,2-дихлорэтан (DCE), дихлорметан (ДХМ), 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), диэтилазодикарбоксилат (DEAD), ди-изо-пропилазодикарбоксилат (DIAD), ди-изо-бутилалюминия гидрид (DIBAL или DIBAL-H), ди-изо-пропилэтиламин (DIPEA), N,N-диметилацетамид (DMA), 4-N,N-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)этан (DPPE), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (DPPF), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (EEDQ), этил (Et), этилацетат (EtOAc), этанол, (EtOH), 2-этокси-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты этиловый эфир (EEDQ), диэтиловый эфир (Et2O), этилизопропиловый эфир (EtOiPr), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатуксусная кислота (HATU), уксусная кислота (НОАс), 1-N-гидроксибензотриазол (HOBt), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), изопропанол (IPA), изопропилмагнийхлорид (iPrMgCl), гексаметилдисилазан (HMDS), гексан (hex), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией (ЖХ-МС), лития гексаметилдисилазан (LiHMDS), мета-хлорпербензойная кислота (m-СРВА), метанол (МеОН), температура плавления (т.пл. или MP), MeSO2-(мезил или Ms), метил (Me), ацетонитрил (MeCN), м-хлорпербензойная кислота (МСРВА), масс-спектр (ms или MS), метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метил-тетрагидрофуран (МеТГФ), N-бромсукцинимид (NBS), н-бутиллитий (nBuLi), N-карбоксиангидрид (NCA), N-хлорсукцинимид (NCS), N-метилморфолин (НММ), N-метилпирролидон (NMP), хлорхромат (РСС), дихлор-((бис-дифенилфосфино)ферроценил)палладий(II) (Pd(dppf)Cl2), палладия(II)ацетат (Pd(OAc)2), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (Pd2(DBA)3), дихромат пиридиния (PDC), фенил (Ph), пропил (Pr), изо-пропил (i-Pr), фунт на квадратный дюйм (PSI), пиридин (pyr), 1,2,3,4,5-пентафенил-1-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (Q-Phos), комнатная температура (собственная температура, кт или КТ), втор-бутиллитий (sBuLi), трет-бутилдиметилсилил или трет-BuMe2Si (TBDMS), тетра-н-бутиламмония фторид (TBAF), триэтиламин (TEA или Et3N), 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (TEMPO), триметилсилилэтоксиметил (SEM), трифлат или CF3SO2-(Tf), трифторуксусная кислота (ТФУ), 1,1'-бис-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-дион (TMHD), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), тонкослойная хроматография (ТСХ), тетрагидрофуран (ТГФ), триметилсилил или Me3Si (TMS), р-толуолсульфокислота (TsOH или pTsOH), 4-Me-C6H4SO2 или тозил (Ts) и N-уретан-N-карбоксиангидрид (UNCA). Обычные номенклатуры, включая префиксы нормальный (N), изо (I-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео имеют свои обычные значения при использовании их с алкильной частью. (J. Rigaudy и D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford).
Общие условия
Соединения настоящего изобретения могут быть получены с использованием коммерчески доступных исходных соединений посредством обычных способов и методик синтеза, известных квалифицированным специалистам. Ниже показаны реакционные схемы, подходящие для получения таких соединений. Дополнительные иллюстрации можно найти в конкретных примерах.
Препаративные примеры
Специфичные аббревиатуры:
мкКи | Микрокюри |
мкл | Микролитры |
АсОН | Уксусная кислота |
АТФ | Аденозинтрифосфат |
BBr3 | Трехбромистый бор |
bkg | Фон |
БСА | Бычий сывороточный альбумин |
Рассч. | Рассчитанный |
CD3OD | Дейтерированный метанол |
CDCl3 | Дейтерированный хлороформ |
CH2Cl2 | Дихлорметан |
СН3 | Метил |
CH3CN | Ацетонитрил |
CHCl3 | Хлороформ |
конц | Концентрированный |
cpm | Импульсов в минуту |
Cs2CO3 | Карбонат цезия |
DIPEA | Диизопропилэтиламин |
DMF | N,N-диметилформамид |
DMSO | Диметилсульфоксид |
DMSO-d6 | Дейтерированный диметилсульфоксид |
DTT | Дитиотрейтол |
ЭДТА | Этилендиаминтетраацетат |
EGTA | Этилен-бис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусная кислота |
Et2O | Диэтиловый эфир |
EtOAc | Этилацетат |
EtOH | Этанол |
г | Граммы |
ч | Час |
HCl | Соляная кислота |
ВЭЖХ | Высокоэффективная жидкостная хроматография |
Hz | Герц |
K2CO3 | Карбонат калия |
LDA | Диизопропиламид лития |
мбар | Милибар |
МеОН | Метанол |
мг | Миллиграммы |
MHz | Мегагерцы |
мин | Минуты |
мл | Миллилитры |
ммоль | Миллимоли |
MgCl2 | Хлорид магния |
MnCl2 | Хлорид марганца (II) |
MS | Масс-спектр |
Na2CO3 | Карбонат натрия |
Na2SO4 | Сульфат натрия |
NaCl | Хлорид натрия |
NaH | Гидрид натрия |
NaHCO3 | Гидрокарбонат натрия |
NaNO2 | Нитрит натрия |
NaOH | Гидроксид натрия |
NH4Cl | Хлорид аммония |
NMR | Ядерный магнитный резонанс |
NOE | Ядерный эффект Оверхаузера |
Набл. | Наблюдаемый |
Pd(OAc)2 | Ацетат палладия (II) |
Pd(PPh3)4 | Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) |
ppm | Милионных частей |
фунт/кв. дюйм | Фунтов на квадратный дюйм |
q | Квартет |
s | Синглет |
SEM | 2-(Триметилсилил)этоксиметил |
SOCl2 | Тионилхлорид |
t | триплет |
td | триплет дуплетов |
tdd | трипет дуплетов дуплетов |
ТГФ | Тетрагидрофуран |
Подробное описание общих экспериментов
Реагенты покупали у компаний Aldrich, Oakwood, Matrix или других поставщико и использовали без дополнительной очистки. Реакции, использующие микроволновое излучение для нагревания, проводились с использованием или системы Personal Chemistry Emrys Optimizer или системы СЕМ Discovery. Очистка в милиграммовом или граммовом масштабе проводилась способами, известными квалифицированным специалистам, такими как элюция с силикагелевой флеш колонки; препаративная очистка на флеш колонках также в некоторых случаях проводилась не предварительно заполненных мультиграммовых силикагелевых колонках (RediSep) элюируемых с помощью системы CombiFlash. Biotage™ и ISCO™ также представляют собой флеш-колоночные средства, которые могут применяться в настоящем изобретении для очистки промежуточных соединений.
С целью оценки идентичности и чистоты соединения, проводили запись LC/MS (жидкостная хроматография/масс-спектроскопия) спектра с использованием следующей системы. Для измерения масс-спектра - система, состоящая из спектрометра Micromass Platform II: Электроспрей ионизация в режиме детекции положительно заряженных ионов (диапазон масс: 150-1200). Одновременное хроматографическое разделение проводилось с помощью следующей ВЭЖХ системы: ES Industries Chromegabond WR С-18 3u (3.2×30 мм) катридж для колонки; Подвижная фаза А: вода (0.02% ТФУ) и Фаза В: ацетонитрил (0.02% ТФУ); градиент от 10% В до 90% В за 3 минуты; время уравновешивания - 1 минута; скорост потока 2 мл/минуту.
Многие соединения формулы 1 также очищали обратно-фазовой ВЭЖХ, с использованием способов, хорошо известных квалифицированным специалистам. В некоторых случаях, препаративная ВЭЖХ очистка проводилась с использованием РЕ Sciex 150 EX Mass Spec, управляющим сборником фракций Gilson 215, соединенным с системой препаративной ВЭЖХ Shimadzu и автоинжектором Leap. Соединения собирались из элюирующего потока с использованием LC/MS детекции в режиме детекции положительно заряженных ионов: Элюция соединений с колонок С-18 (2.0×10 см, элюируемых при 20 мл/мин) проводилась с использованием подходящего линейного режима градаций в течение 10 минут Растворителя (А) 0.05% ТФУ/H2O и Растворителя (В) 0.035% ТФУ/CH3CN. Для внесения в систему ВЭЖХ, неочищенные образцы растворили в смеси МеОН, CH3CN и ДМСО.
Характеризация 1H-NMR проводилась с использованием Bruker или Varian 300 или 400 МГЦ ЯМР спектрометров.
Соединения настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с известными методиками. Следующие примеры и ссылки приведены с целью понимания настоящего изобретения. Примеры, однако, не предназначены для ограничения изобретения, действительный объем прав которого изложен в прилагаемой формуле изобретения. Название реагирующих веществ и конечных продуктов в примерах были созданы с использованием программного обеспечения AutoNom 2000.
Получение промежуточных соединений
Промежуточное соединение 1
3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-бензонитрил
Стадия 1: 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-бензонитрил
Смесь 2-хлор-4-фтор-1-нитро-бензола (15 г, 85 ммоль), 3-гидроксибензонитрила (10.1 г, 85 ммоль) и Cs2CO3 (30.4 г, 93.5 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч. EtOAc добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-бензонитрила (23 г, 99%) в виде желтого осадка.
Стадия 2: 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-бензонитрил
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (75.4 г, 335 ммоль) в HCl (50 мл) добавили в раствор 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-бензонитрила (23 г, 83.9 ммоль) в МеОН (500 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Смесь сделали щелочной добавлением 2 н NaOH, и получившуюся смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-30% EtOAc/гексаны) с получением 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (13.8 г, 67%) в виде желтого масла.
Стадия 3: 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-бензонитрила хлористоводородная соль
Смесь 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (5 г, 20.4 ммоль) и конц. HCl (30 мл) в МеОН (30 мл) охладили до -5°С. Раствор NaNO2 (1.72 г, 24.5 ммоль) в воде (2 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 40 мин при -5°С. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (23.1 г, 102 ммоль) в HCl (20 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь эвапорировали и осадок отфильтровали и высушили под вакуумом с получением 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-бензонитрила хлористоводородной соли (5.8 г, 96%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 2
(Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрил
Стадия 1: 5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Реакция проводилась двумя порциями. Порции объединили для очистки.
Гидрид натрия (60% дисперсия; 821 мг, 20.5 ммоль) добавили малыми порциями в раствор 5-бромо-1Н-индол-2-карбоксилата (4.40 г, 16.4 ммоль) в безводном ТГФ (23.3 мл) и ДМФ (9.3 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. (2-Хлорметокси-этил)-триметил-силан (3.11 г, 18.6 ммоль) добавили при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Гидрид натрия (60% дисперсия; 722 мг, 18.1 ммоль) добавили малыми порциями в раствор 5-бромо-1Н-индол-2-карбоксилата (4.40 г, 16.4 ммоль) в безводном ТГФ (20.5 мл) и ДМФ (8.2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. (2-Хлорметокси-этил)-триметил-силан (2.74 г, 16.4 ммоль) добавили при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч.
Реакционные смеси разбавили EtOAc и получившуюся смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением 5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (11.3 г, 85%) в виде желтого масла. MS рассч. для C17H24BrNNaO3Si [(M+Na)+] 420, набл. 421.
Стадия 2: 3-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-3-оксо-пропионитрил
Реакция проводилась двумя порциями. Порции объединили для очистки.
Раствор 5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (3.00 г, 7.53 ммоль) и CH3CN (1.85 г, 45.2 ммоль) в ТГФ (50 мл) охладили до -78°С. LDA (2 M в ТГФ; 7.5 мл, 15 ммоль) добавили медленно в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавили насыщенный раствор NH4Cl (40 мл). Воду (150 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением масла.
Раствор 5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (6.00 г, 15.1 ммоль) и CH3CN (3.71 г, 90.4 ммоль) в ТГФ (100 мл) охладили до -78°С. LDA (2M в ТГФ; 15 мл, 30 ммоль) добавили медленно в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавили насыщенный раствор NH4Cl (40 мл). Воду (150 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением масла.
Неочищенные продукты от двух реакций объединили, тритурировали с гексанами, и отфильтровали с получением 3-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-3-оксо-пропионитрилаО (8.2 г, 89%) в виде желтого осадка.
Стадия 3: (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрил
N,N-диметилформамида диметилацеталь (3.94 г, 33 ммоль) добавили в раствор 3-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-3-оксо-пропионитрила (10 г, 25.4 ммоль) в толуоле (122 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 50% EtOAc/гексаны) с получением (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (7.1 г, 62%) в виде желтого масла.
Общая методика А: Нуклеофильное ароматическое замещение
Cs2CO3 (1.5 эквивалентов) добавили к перемешанному раствору нитросоединения (1 эквивалент) и гидроксиароматического соединения (1.2 эквивалентов) в безводном ТГФ. Смесь нагревали в закрытой пробирке при 150°С в течение 24 ч. Реакционную смесь отфильтровали, и фильтрат эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением продукта.
Общая методика В: Восстановление нитрогруппы
Раствор хлорида олова (II) (3 эквивалентов) в соляной кислоте добавили к перемешанному раствору нитросоединения в МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, и затем эвапорировали при пониженном давлении. Остаток сделали щелочным добавлением 2 н раствора NaOH. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением продукта.
Общая методика С: Получение арилгидразинов
Раствор нитрита натрия (1.5 эквивалентов) в воде добавили к перемешанному раствору аминоароматического соединения (1 эквивалент) в соляной кислоте при -5°С и смесь перемешивали при -5°С в течение 45 мин. Раствор хлорида олова (II) (3 эквивалента) в соляной кислоте добавили и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор сделали щелочным посредством добавления водного раствор NaOH, и смесь экстрагировали EtOAc. Органический экстракт высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением продукта, который сразу использовали на следующей стадии.
Общая методика D: Образование пиразольного кольца
Смесь арилгидразина формулы Ar-NH-NH2 (1.5 эквивалентов) и 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 1 эквивалент) в EtOH нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель эвапорировали при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением продукта.
Общая методика Е: Депротекция защитной группы SEM
К перемешанному раствору SEM-защищенного индола (1 эквивалент) в ТГФ добавили раствор тетрабутиламмония фторида в ТГФ (20 эквивалентов) и этилендиамина (10 эквивалентов). Смесь нагревали при 70°С в течение 48 ч. Смесь охладили и эвапорировали при пониженном давлении. Водный раствор NaHCO3 добавили и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли водой, высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле с получением продукта.
Пример I-1
[5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: [5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
(4-фенокси-фенил)-гидразин (который можно приобрести в виде хлористоводородной соли от компании Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USA) взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D с получением [5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H40N5O5Si [(М+Н)+] 638, набл. 638.6.
Стадия 2: [5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е с получением [5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 38% выходом и 90% чистотой. 1Н NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (s, 1 Н), 7.86 (s, 1 Н), 7.51-7.63 (m, 3 Н), 7.32-7.47 (m, 4 Н), 7.16 (d, J=9.5 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.65-3.78 (br. s., 8 H). MS рассч. для C29H26N5O4 [(M+H)+] 508, набл. 508.4.
Пример I-2
{5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензол
4-хлор-2-метил-нитробензол взаимодействовал с 2-фтор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А с получением 4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензола.
Стадия 2: 4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фениламин
4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фениламина. MS рассч. для C13H13FNO [(М+Н)+] 218, набл. 218.0.
Стадия 3: [4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин
4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С с получением [4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C36H41FN5O5Si [(М+Н)+] 670, набл. 670.4.
Стадия 5: {5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
{5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 50% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (br. s., 1 Н), 8.19 (s, 1 Н), 7.84 (s, 1 Н), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1 Н), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.27-7.30 (m, 1 H), 7.15-7.21 (m, 5 H), 6.96-6.98 (m, 1 H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 3.55-3.72 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H). MS рассч. для C30H27FN5O4 [(M+H)+] 540, набл. 540.6.
Пример I-3
[5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 4-метил-5-нитро-2-фенокси-пиридин
2-хлор-4-метил-5-нитропиридин взаимодействовал с фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А с получением 4-метил-5-нитро-2-фенокси-пиридин. MS рассч. для C12H11N2O3 [(М+Н)+] 231, набл. 230.8.
Стадия 2: 4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ylamine
4-метил-5-нитро-2-фенокси-пиридин восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В с получением 4-этил-6-фенокси-пиридин-3-иламина. MS рассч. для C12H13N2O [(М+Н)+] 201, набл. 201.4.
Стадия 3: (4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-гидразин
4-метил-6-фенокси-пиридин-3-иламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением (4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-гидразина.
Стадия 4: [5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением [5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H41N6O5Si [(М+Н)+] 653, набл. 653.5
Стадия 5: [5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е с получением [5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 50% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (br.s., 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.40-7.49 (m, 4 H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 5.76 (br.s., 2 H), 3.67-3.77 (m, 8 H), 2.22 (s, 3 H). MS рассч. для C29H27N6O4 [(M+H)+] 523, набл. 523.4.
Пример I-4
[5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-фтор-4-нитро-1-фенокси-бензол
1-бромо-2-фтор-4-нитробензол взаимодействовал с фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-фтор-4-нитро-1-фенокси-бензола.
Стадия 2: 3-фтор-4-фенокси-фениламин
2-фтор-4-нитро-1-фенокси-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 3-фтор-4-фенокси-фениламина. MS рассч. для C12H11FNO [(М+Н)+] 204, набл. 204.2
Стадия 3: (3-фтор-4-фенокси-фенил)-гидразин
3-фтор-4-фенокси-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением (3-фтор-4-фенокси-фенил)-гидразина.
Стадия 4: [5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
(3-фтор-4-фенокси-фенил)-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D с получением [5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H38FN5O5Si [(М+Н)+] 656, набл. 656.4.
Стадия 5: [5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон. обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 22% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (br.s., 1 Н), 8.20 (s, 1 Н), 7.47-7.51 (m, 2 Н), 7.31-7.42 (m, 6 Н), 7.15-7.19 (m, 2 Н), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1 Н), 6.07 (br.s., 2 H), 3.67-3.77 (m, 8 H), 2.22 (s, 3 H). MS рассч. для C29H25FN5O4 [(М+Н)+] 526, набл. 526.2.
Пример I-5
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон
Стадия 1: 2-метил-1-нитро-4-(2,3-дифтор)-фенокси-бензол
4-хлор-2-метил-нитробензол взаимодействовал с 2,3-дифтор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-метил-1-нитро-4-(2,3-дифтор)-фенокси-бензола. MS рассч. для C13H10F2NO3 [(М+Н)+] 266, набл. 266.2
Стадия 2: 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фениламин
2-метил-1-нитро-4-(2,3-дифтор)-фенокси-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фениламина. MS рассч. для C13H12F2NO [(М+Н)+] 236, набл. 235.8.
Стадия 3: [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин
4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C36H40F2N5O5Si [(М+Н)+] 688, набл. 688.4.
Стадия 5: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанона с 38% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.37 (br.s., 1 Н), 8.20 (s, 1 Н), 7.85 (s, 1 Н), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 6.89-7.10 (m, 2 H), 3.72 (br.s., 8 H), 2.17 (s, 3 H). MS рассч. для C30H26F2N5O4 [(M+H)+] 558, набл. 558.2.
Пример I-6
{2-[5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон
Стадия 1: 1-фтор-4-метил-5-нитро-2-фенокси-бензол
1-хлор-2-фтор-5-метил-4-нитробензол взаимодействовал с фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 1-фтор-4-метил-5-нитро-2-фенокси-бензола.
Стадия 2: 5-фтор-2-метил-4-фенокси-фениламин
1-фтор-4-метил-5-нитро-2-фенокси-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 5-фтор-2-метил-4-фенокси-фениламина. MS рассч. для C13H13FNO [(М+Н)+] 218, набл. 218.3
Стадия 3: (5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-гидразин
5-фтор-2-метил-4-фенокси-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением (5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-гидразина.
Стадия 4: [5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-35 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением [5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C36H41FN5O5Si [(М+Н)+] 670, набл. 670.6
Стадия 5: {2-[5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон
[5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е с получением {2-[5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанона с 60% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.32 (br.s., 1 Н), 8.21 (s, 1 Н), 7.85 (s, 1 Н), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.35-7.42 (m, 4 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.16-7.19 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.81 (br.s., 2 H), 3.55-3.76 (m, 8 H), 2.11 (s, 3 H). MS рассч. для C30H27FN5O4 [(M+H)+] 540, набл. 540.4.
Пример I-7
{2-[5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон
Стадия 1: 2-метил-1-нитро-4-фенокси-бензол
4-хлор-2-метил-нитробензол взаимодействовал с фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А с получением 2-метил-1-нитро-4-фенокси-бензола. MS рассч. для C13H12NO3 [(М+Н)+] 230, набл. 230.0
Стадия 2: 2-метил-4-фенокси-фениламин
2-метил-1-нитро-4-фенокси-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 2-метил-4-фенокси-фениламина. MS рассч. для C13H14NO [(М+Н)+] 200, набл. 200.0.
Стадия 3: (2-метил-4-фенокси-фенил)-гидразин
2-метил-4-фенокси-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С с получением (2-метил-4-фенокси-фенил)-гидразина.
Стадия 4: [5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
(2-метил-4-фенокси-фенил)-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением [5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C36H42N5O5Si [(М+Н)+] 652, набл. 652.2.
Стадия 5: {2-[5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанон
[5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {2-[5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанона с 26% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.34 (br.s., 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 4 H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 6.97-7.02 (m, 1 H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.76 (br.s., 2 H), 3.53-3.76 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H). MS рассч. для C30H28N5O4 [(M+H)+] 522, набл. 522.2.
Пример I-8
[5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-фтор-1-нитро-4-фенокси-бензол
4-хлор-2-фтор-нитробензол взаимодействовал с фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-фтор-1-нитро-4-фенокси-бензола. MS рассч. для C12H9FNO3 [(М+Н)+] 234, набл. 234.2
Стадия 2: 2-фтор-4-фенокси-фениламин
2-фтор-1-нитро-4-фенокси-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 2-фтор-4-фенокси-фениламина. MS рассч. для C12H11FNO [(М+Н)+] 204, набл. 204.2
Стадия 3: (2-фтор-4-фенокси-фенил)-гидразин
2-фтор-4-фенокси-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением (2-фтор-4-фенокси-фенил)-гидразина.
Стадия 4: [5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
(2-фтор-4-фенокси-фенил)-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением [5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H39FN5O5Si [(М+Н)+] 656, набл. 656.4
Стадия 5: [5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением [5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 50% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (br.s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.53-7.56 (m, 1 H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.32-7.40 (m, 4 H), 7.28 (br.s., 1 H), 7.16 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.97-7.03 (m, 3 H), 6.74 (dd, J=9.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.05 (br.s., 2 H), 3.55-3.72 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H). MS рассч. для C29H25FN5O4 [(M+H)+] 526, набл. 526.4.
Пример I-9
{5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-(2-фтор-фенокси)-5-нитро-пиридин
2-хлор-5-нитро-пиридин взаимодействовал с 2,3-дифтор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-(2-фтор-фенокси)-5-нитро-пиридина. MS рассч. для C11H8FN2O3 [(М+Н)+] 235, набл. 235.4.
Стадия 2: 6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-иламин
2-(2-фтор-фенокси)-5-нитро-пиридин восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-иламина. MS рассч. для C11H10FN2O [(М+Н)+] 205, набл. 205.2
Стадия 3: [6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразин
6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-иламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением [6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C34H38FN6O5Si [(М+Н)+] 657, набл. 657.3.
Стадия 5: {5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
{5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 22% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (br.s., 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (br.s., 1 H), 7.47-7.51 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.32 (br.s., 1 H), 7.18-7.23 (m, 2 H), 6.00 (br.s., 2 H), 3.51-3.72 (m, 8 H). MS рассч. для C28H24FN6O4 [(M+H)+] 527, набл. 527.0.
Пример I-10
{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-(2,3-дифтор-фенокси)-5-нитро-пиридин
2-хлор-5-нитро-пиридин взаимодействовал с 2,3-дифтор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-(2,3-дифтор-фенокси)-5-нитро-пиридина. MS рассч. для C11H7F2N2O3 [(М+Н)+] 253, набл. 252.8.
Стадия 2: 6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-иламин
2-(2,3-дифтор-фенокси)-5-нитро-пиридин восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-иламина. MS рассч. для C11H9F2N2O [(М+Н)+] 223, набл. 223.2
Стадия 3: [6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразин
6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-иламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С с получением [6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C34H37F2N6O5Si [(М+Н)+] 675, набл. 675.4.
Стадия 5: {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е с получением {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 17% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (br.s., 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.84 (s., 1 H), 7.47-7.51 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 (br.s., 1 H), 7.20-7.23 (m, 1 H), 7.08-7.16 (m, 2 H), 7.02-7.07 (m, 1 H), 6.02 (br.s., 2 H), 3.51-3.75 (m, 8 H). MS рассч. для C28H23F2N6O4 [(M+H)+] 545, набл. 545.5.
Пример I-11
{5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-(3-метил-4-нитро-фенокси)-пиридин
4-хлор-2-метил-нитробензол взаимодействовал с 2-гидроксипиридином с использованием условий, приведенных в Общей Методике А с получением 2-(3-метил-4-нитро-фенокси)-пиридина. MS рассч. для C12H11N2O3 [(М+Н)+] 231, набл. 231.1.
Стадия 2: 2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фениламин
2-(3-метил-4-нитро-фенокси)-пиридин восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В с получением 2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фениламина. MS рассч. для C12H13N2O [(М+Н)+] 201, набл. 201.2
Стадия 3: [2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-гидразин
2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С с получением [2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H41N6O5Si [(М+Н)+] 653, набл. 653.0.
Стадия 5: {5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
{5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 38% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.33 (br.s., 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.39-7.52 (m, 6 H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 6.70 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.30 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 5.94 (br.s., 2 H), 3.52-3.74 (m, 8 H), 2.27 (s, 3 H). MS рассч. для C29H27N7O4 [(M+H)+] 523, набл. 523.2.
Пример I-12
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 1,2-дифтор-3-(4-нитро-фенокси)-бензол
1-хлор-4-нитробензол взаимодействовал с 2,3-дифтор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-метил-1-нитро-4-(2,3-дифтор)-фенокси-бензола. MS рассч. для C12H8F2NO3 [(М+Н)+] 252, набл. 252.0.
Стадия 2: 4-(2,3-дифтор-фенокси)-фениламин
1,2-дифтор-3-(4-нитро-фенокси)-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 4-(2,3-дифтор-фенокси)-фениламина. MS рассч. для C12H10F2NO [(М+Н)+] 222, набл. 222.2
Стадия 3: [4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-гидразин
4-(2,3-дифтор-фенокси)-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С с получением [4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H38F2N5O5Si [(М+Н)+] 674, набл. 674.0.
Стадия 5: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 21% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.29 (br.s., 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.47-7.51 (m, 2 H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.33 (br.s., 1 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.02-7.10 (m, 2 Hz, 1 H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.01 (br.s., 2 H), 3.50-3.74 (m, 8 H). MS рассч. для C29H24F2N5O4 [(M+H)+] 544, набл. 544.4.
Пример I-13
{5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-(2,5-дифтор-фенокси)-5-нитро-пиридин
2-хлор-5-нитро-пиридин взаимодействовал с 2,5-дифтор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-(2,5-дифтор-фенокси)-5-нитро-пиридина. MS рассч. для C11H7F2N2O3 [(М+Н)+] 253, набл. 253.1.
Стадия 2: 6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-иламин
2-(2,5-дифтор-фенокси)-5-нитро-пиридин восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-иламина. MS рассч. для C11H9F2N2O [(М+Н)+] 223, набл. 223.0
Стадия 3: [6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразин
6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-иламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением [6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C34H37F2N6O5Si [(М+Н)+] 675, набл. 675.4.
Стадия 5: {5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
{5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 50% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.28 (br.s., 1 Н), 8.35 (s, 1 Н), 8.21 (s, 1 Н), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.84 (s., 1 H), 7.47-7.51 (m, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.33 (br.s., 1 H), 7.15-7.23 (m, 2 H), 6.93-7.05 (m, 2 H), 6.01 (br.s., 2 H), 3.51-3.75 (m, 8 H). MS рассч. для C29H24F2N5O4 [(M+H)+] 544, набл. 545.2.
Пример I-14
[5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-хлор-1-нитро-4-фенокси-бензол
2,4-дихлор-нитробензол взаимодействовал с фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-хлор-1-нитро-4-фенокси-бензола. MS рассч. для C12H9ClNO3 [М+] 249, набл. 249.
Стадия 2: 2-хлор-4-фенокси-фениламин
2-хлор-1-нитро-4-фенокси-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 2-хлор-4-фенокси-фениламина. MS рассч. для C12H11ClNO [(М+Н)+] 220, набл. 219.8
Стадия 3: (2-хлор-4-фенокси-фенил)-гидразин
2-хлор-4-фенокси-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением (2-хлор-4-фенокси-фенил)-гидразина.
Стадия 4: [5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
(2-хлор-4-фенокси-фенил)-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением [5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H39ClN5O5Si [(М+Н)+] 672, набл. 672.6.
Стадия 5: [5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением [5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон с 25% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.32 (br.s., 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.39-7.49 (m, 5 H), 7.35 (br.s., 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.17 (br.s., 1 H), 7.10 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 5.85 (br.s., 2 H), 3.52-3.74 (m, 8 H). MS рассч. для C29H25ClN5O4 [(M+H)+] 542, набл. 542.0.
Пример I-15
{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-1-нитро-бензол
2,4-дихлор-нитробензол взаимодействовал с 2-фтор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-1-нитро-бензола. MS рассч. для C12H7ClFNO3 [М+] 267, набл. 267.
Стадия 2: 2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фениламин
2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-1-нитро-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фениламина. MS рассч. для C12H10ClFNO [(М+Н)+] 238, набл. 237.7
Стадия 3: [2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-гидразин
2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением [2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C35H38ClFN5O5Si [(М+Н)+] 690, набл. 690.4
Стадия 5: {5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением {5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона с 23% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.31 (br.s., 1 Н), 8.22 (s, 1 Н), 7.84 (s, 1 Н), 7.39-7.49 (m, 5 Н), 7.34 (br.s., 1 Н), 7.20-7.25 (m, 2 Н), 7.14 (br.s., 1 Н), 6.99-7.02 (m, 1 Н), 5.84 (br.s., 2 Н), 3.52-3.74 (m, 8 Н). MS рассч. для C29H24ClFN5O4 [(М+Н)+] 560, набл. 560.3.
Пример I-16
(2-{5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон
Стадия 1: 4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензол
4-хлор-2-метил-нитробензол взаимодействовал с 3-хлор-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензола. MS рассч. для C13H11ClNO3 [(М+Н)+] 264, набл. 264.3.
Стадия 2: 4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фениламин
4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фениламина. MS рассч. для C13H13ClNO [(М+Н)+] 234, набл. 234.3
Стадия 3: [4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин
4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением [4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C36H41ClN5O5Si [(М+Н)+] 686, набл. 686.4.
Стадия 5: (2-{5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон
{5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением (2-{5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанона с 23% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.33 (br.s., 1 Н), 8.21 (s, 1 Н), 7.85 (s, 1 Н), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.29-7.36 (m, 3 H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.06 (br.s., 1 H), 7.02 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 2 H), 5.77 (br.s., 2 H), 3.60-3.75 (m, 8 H), 2.18 (s, 3 H). MS рассч. для C30H27ClN5O4 [(M+H)+] 556, набл. 556.2.
Пример I-17
(2-{5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон
Стадия 1: 4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензол
4-хлор-2-метил-нитробензол взаимодействовал с 3-бромо-фенолом с использованием условий, приведенных в Общей Методике А, с получением 4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензола.
MS рассч. для C13H11BrNO3 [(М+Н)+] 310, набл. 310.3.
Стадия 2: 4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фениламин
4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-1-нитро-бензол восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике В, с получением 4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фениламина. MS рассч. для C13H13BrNO [(М+Н)+] 280, набл. 280.2
Стадия 3: [4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин
4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фениламин диазотировали и восстановили с использованием условий, приведенных в Общей Методике С, с получением [4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразина.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-гидразин взаимодействовал с 3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрилом (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5) с использованием условий, приведенных в Общей Методике D, с получением {5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона. MS рассч. для C36H41BrN5O5Si [(М+Н)+] 732, набл. 732.4.
Стадия 5: (2-{5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанон
{5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон обработали этилендиамином и терабутиламмония фторидом в ТГФ (20 эквивалентов) с использованием условий, приведенных в Общей Методике Е, с получением (2-{5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанона с 22% выходом. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.38 (br.s., 1 Н), 8.21 (s, 1 Н), 7.85 (s, 1 Н), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.26-7.36 (m, 4 H), 7.21-7.24 (m, 1 H), 6.95-7.01 (m, 3 H), 5.77 (br.s., 2 H), 3.60-3.75 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H). MS рассч. для C30H27BrN5O4 [(M+H)+] 602, набл. 602.2.
Пример I-18
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Стадия 1: 3-(3-метил-4-нитро-фенокси)-бензонитрил
Смесь 4-фтор-2-метил-1-нитро-бензола (13.1 г, 84 ммоль), 3-гидроксибензонитрила (10 г, 84 ммоль) и Cs2CO3 (30.1 г, 92 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. Et2O добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали, с получением 3-(3-метил-4-нитро-фенокси)-бензонитрила (19.2 г, 90%). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.71-7.77 (m, 2 H), 7.62-7.70 (m, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.16 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1 H). MS рассч. для C14H11N2O3 [(M+H)+] 255, набл. 254.9.
Стадия 2: 3-(4-амино-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (34.9 г, 155 ммоль) в конц. HCl (35 мл) добавили в раствор 3-(3-метил-4-нитро-фенокси)-бензонитрила (9.85 г, 38.7 ммоль) в МеОН (300 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь эвапорировали и остаток сделали щелочным посредством добавления 2 N NaOH. Получившуюся смесь экстрагировали четыре раза с помощью EtOAc. Органический слой промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-30% EtOAc/гексаны), с получением 3-(4-амино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (4.6 г, 53%) в виде черной жидкости. MS рассч. для C14H13N2O ([M+H]+): 225, набл. 225.0.
Стадия 3: 3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Раствор NaNO2 (340 мг, 4.9 ммоль) в воде (1 мл) добавили к смеси 3-(4-амино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (1 г, 4.46 ммоль), конц. HCl (2 мл), воды (4 мл) и МеОН (2 мл) при 4°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Медленно добавили раствор хлорида олова (II) (4.23 г, 22 ммоль) в конц. HCl (10 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч. МеОН (10 мл) добавили, с последующим 10 М NaOH (осторожно: экзотермично). Смесь охладили, и добавили EtOAc и 10 М NaOH. Органическую фазу промыли солевым раствором и эвапорировали с получением неочищенного 3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (600 мг, 56%) в виде красно-коричневого масла. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS рассч. для C14H14N3O ([M+H]+): 240, набл. 222.9.
Стадия 4: 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (297 мг, 1.24 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 300 мг, 0.62 ммоль), и EtOH (5 мл) перемешивали при 78°С в течение 16 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель), с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (101 мг, 24%) в виде пены. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1 Н), 7.84 (s, 1 Н), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.43-7.55 (m, 3 H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.00 (dd, J=8.5, 2.8 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 5.82 (br.s., 1 H), 3.74 (br.s., 7 H), -0.11 (s, 9 H). MS рассч. для C37H41N6O5Si ([M+H]+): 677, набл. 677.1.
Стадия 5: 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (46 мг, 0.068 ммоль), тетрабутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 1.4 мл, 1.4 ммоль), этилендиамина (40.8 мг, 0.68 ммоль) и ТГФ (2 мл) нагревали при 70°С в течение выходных. Растворитель эвапорировали и добавили EtOAc. Смесь промыли водным раствором NH4Cl, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные растворы EtOAc промыли водным раствором NH4Cl, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель), с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (16 мг, 43%) в виде светло-желтой пены. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.71 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.48-7.66 (m, 6 H), 7.41-7.47 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 3.85 (br.s., 8 H), 2.33 (s, 3 H). MS рассч. для C31H27N6O4 ([M+H]+): 547, набл. 547.1.
Пример I-19
{5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: (4-йодо-2-метил-фенил)-гидразин
Раствор NaNO2 (2.96 г, 42.9 ммоль) в воде (30 мл) добавили к смеси 4-йод-2-метил-анилина (который является доступным от компании Aldrich; 5 г, 21.5 ммоль) и HCl (30 мл) при -5°С. Смесь перемешивали при -5°С в течение 45 мин. Добавили дигидрат хлорида олова (II) (24.1 г, 107 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор сделали щелочным посредством добавления водного раствора NaOH. Осадок отфильтровали и очистили посредством хроматографии (силикагель), с получением (4-йод-2-метил-фенил)-гидразина (1 г, 19%). 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ ppm 7.33 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 2.01 (s, 3 H, перекрывание с пиком CH3 от остаточного EtOAc растворителя). MS рассч. для C7H10IN2 ([М+Н]+): 249, набл. 231.8.
Стадия 2: [5-амино-1-(4-йод-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь (4-йод-2-метил-фенил)-гидразина (411 мг, 1.66 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 400 мг, 0.83 ммоль), и EtOH (5 мл) перемешивали при 78°С в течение 16 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением [5-амино-1-(4-йод-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (471 мг, 83%). 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (s, 1 Н), 7.82 (d, J=10.7 Hz, 2 H), 7.68-7.75 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 5.79 (br.s., 1 H) 3.74 (br.s., 7 H) 3.45-3.54 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 0.79-0.90 (m, 2 H) -0.12 (s, 9 H). MS рассч. для C30H36IN5O4Si ([M+H]+): 686, набл. 685.9.
Стадия 3: {5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
К раствору [5-амино-1-(4-йод-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (60 мг, 0.088 ммоль), солянокислой соли N,N-диметилглицина (3 мг, 0.022 ммоль) и 3-трет-бутилфенола (19.7 мг, 0.13 ммоль) в ДМСО (2 мл) добавили фосфат калия (37 мг, 0.175 ммоль) и йодид меди (I) (3 мг, 0.016 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Дополнительное количество всех реагентов добавили и смесь нагревали при 110°С в течение 8 ч. Смесь разделили между EtOAc и солевым раствором, и органическую фазу эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель), с получением {5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (13 мг, 21%).1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (br.s., 1 Н), 7.84 (s, 1 Н), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=8.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.28-7.37 (m, 2 H), 7.20-7.25 (m, 2 H), 7.15 (t, J=2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.83-6.96 (m, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 5.78 (br.s., 2 H), 3.74 (br.s., 8 H), 3.47-3.55 (m, 2 H), 2.17 (s, 2 H), 0.81-0.89 (m, 2 H), -0.12 (s, 9 H). MS рассч. для C40H50N5O5Si ([М+Н]+): 708, набл. 708.2.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (30 мг, 0.042 ммоль), тетрабутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 1 мл, 1 ммоль), этилендиамина (25.5 мг, 0.42 ммоль) и ТГФ (1 мл) нагревали при 70°С в течение выходных. Растворитель эвапорировали и EtOAc добавили. Смесь промыли водным раствором NH4Cl, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные раствор EtOAc промыли водным раствором NH4Cl, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель), с получением {5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (14 мг, 57%) в виде светло-желтого масла. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.65 (s, 1 Н), 8.22 (s, 1 Н), 7.86 (s, 1 Н), 7.45-7.52 (m, 1 Н), 7.35-7.43 (m, 2 Н), 7.28-7.34 (m, 2 Н), 7.20-7.25 (m, 1 Н), 7.15 (t, J=1.9 Hz, 1 Н), 7.01 (d, J=2.4 Hz, 1 Н), 6.83-6.97 (m, 2 Н), 5.80 (s, 2 Н), 3.73 (br.s., 9 Н), 2.17 (s, 3 Н), 1.34 (s, 9 Н). MS рассч. для C34H36N5O4 ([M+H]+): 578, набл. 578.2.
Пример I-20
[5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: [5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь (4-метокси-2-метил-фенил)-гидразина гидрохлорида (который можно приобрести от компании ALFA AESAR, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835-8099, USA; 391 мг, 2.07 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 500 мг, 1.04 ммоль), и EtOH (10 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении, с получением [5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (80 мг, 13%). MS рассч. для C31H40N5O5Si [(М+Н)+] 590, набл. 590.1.
Стадия 2: [5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь [5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (70 мг, 0.119 ммоль), тетрабутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 2.4 мл, 2.4 ммоль), этилендиамина (71.3 мг, 1.19 ммоль) и ТГФ (1 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Другую часть тетрабутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 2 мл, 2 ммоль) добавили и смесь перемешивали в течение 2 ч. EtOAc добавили и смесь промыли солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель), с получением [5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (25 мг, 46%) в виде ветло-коричневого порошка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.36 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.81-7.90 (m, 1 H), 7.48-7.53 (m, 1 H), 7.40-7.45 (m, 1 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 6.85-6.95 (m, 2 H), 5.73 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.75 (br.s., 8 H), 2.18 (s, 3 H). MS рассч. для C35H26N5O4 [(M+H)+] 460, набл. 460.0.
Пример I-21
2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрил
Стадия 1: 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-нитро-бензонитрил
Смесь 2-циано-4-фтор-1-нитро-бензола (6.42 г, 38.4 ммоль), 2,3-дифторфенола (5 г, 38.4 ммоль) и Cs2CO3 (18.8 г, 57.7 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. EtOAc добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили, отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны), с получением 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-нитро-бензонитрила (6.0 г, 56%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 7.51-7.56 (m, 1 H), 7.47 (dddd, J=10.2, 8.6, 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.35 (tdd, J=8.4, 8.4, 6.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.22-7.30 (m, 1 H).
Стадия 2: 2-амино-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрил
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (6.13 г, 27.2 ммоль) в конц. HCl (5 мл) добавили в раствор 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-нитро-бензонитрила (2.5 г, 9.05 ммоль) в МеОН (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь эвапорировали и остаток сделали щелочным посредством добавления 2 н NaOH. Получившуюся смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2S04), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны), с получением 2-амино-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрила (1.13 г, 51%) в виде коричневого масла. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.72-6.79 (m, 1 H), 6.04 (s, 2 H).
Стадия 3: 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидразино-бензонитрила хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (102 мг, 1.5 ммоль) в воде (0.3 мл) добавили к смеси 2-амино-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрила (0.3 г, 1.22 ммоль), конц. HCl (2.8 мл), и МеОН (2.8 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин при -5°С. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (1.37 г, 6.1 ммоль) в HCl (2 мл) и воде (0.1 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь эвапорировали и осадок отфильтровали и высушили под вакуумом, с получением 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидразино-бензонитрила хлористоводородной соли (203 мг, 56%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрил
Смесь 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидразино-бензонитрила хлористоводородной соли (203 мг, 0.78 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 250 мг, 0.521 ммоль), K2CO3 (215 мг, 1.55 ммоль) и EtOH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь охладили, и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны), с получением 2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрила (248 мг, 69%) в виде желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (br.s., 2 Н), 8.83 (s, 1 Н), 7.89 (dd, J=9.4, 0.6 Hz, 1 H), 7.76-7.86 (m, 2 H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=9.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.44-7.49 (m, 1 H), 7.19-7.33 (m, 3 H), 6.96-7.03 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 3.48-3.67 (m, 8 H), 3.40-3.47 (m, 2 H), 0.70-0.76 (m, 2 H), -0.22 (s, 9 H).
Стадия 5: 2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрил
Смесь 2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрила (50 мг, 0.072 ммоль), тетра-н-бутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 0.7 мл, 0.7 ммоль), этилендиамина (21.5 мг, 0.36 ммоль) и ТГФ (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 80°С в течение 20 мин. Добавили дополнительное количество тетра-н-бутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 0.7 мл, 0.7 ммоль) и этилендиамина (25 мкл) добавили и смесь нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 30 мин и затем при 110°С в течение 30 мин. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны), с получением 2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрила (15 мг, 37%) в виде осадка, который содержал примеси. MS рассч. для C30H23F2N6O4 [(М+Н)+] 569, набл. 569.0.
Пример I-22
{5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-1-нитро-бензол
Смесь 2-бромо-4-фтор-1-нитро-бензола (4.42 г, 20 ммоль), 2,3-дифторфенола (1.91 г, 14.7 ммоль) и Cs2CO3 (7.18 г, 22 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. EtOAc добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили, отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-10% EtOAc/гексаны), с получением 2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-1-нитро-бензола (4.1 г, 70%) в виде светло-желтого осадка.
Стадия 2: 2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фениламин
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (4.1 г, 18.2 ммоль) в конц. HCl (5 мл) добавили в раствор 2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-1-нитро-бензола (2.0 г, 6.1 ммоль) в МеОН (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь эвапорировали и остаток сделали щелочным посредством добавления 2 н NaOH. Получившуюся смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны), с получением 2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фениламина (1.23 г, 68%) в виде коричневого масла. MS рассч. для C12H9BrF2NO [(М+Н)+] 302, набл. 301.9.
Стадия 3: [2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-гидразина хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (168 мг, 2.4 ммоль) в воде (0.5 мл) добавили к смеси 2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фениламина (0.6 г, 2 ммоль), конц. HCl (4.6 мл), и МеОН (4.6 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин при -5°С. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (2.26 г, 10 ммоль) в HCl (2 мл) и воде (0.1 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь эвапорировали и осадок отфильтровали и высушили под вакуумом, с получением [2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-гидразина хлористоводородной соли (630 мг, 90%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: {5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь [2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-гидразина хлористоводородной соли (630 мг, 2 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 483 мг, 1 ммоль), K2CO3 (415 мг, 3 ммоль) и EtOH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь охладили и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-3% MeOH/CH2Cl2), с получением {5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (396 мг, 53%) в виде светло-желтой пены. MS рассч. для C35H37BrF2N5O5Si [(М+Н)+] 754, набл. 754.1.
Стадия 5: {5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (50 мг, 0.066 ммоль), 10 М HCl (2 мл), и EtOH (4 мл) нагревали при 85°С в течение 10 мин. Растворитель эвапорировали и добавили EtOAc. Смесь промыли солевым раствором и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-3% MeOH/CH2Cl2), с получением {5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (20 мг, 48%) в виде желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 7.77 (s, 1Н), 7.60 (dd, J=5.6, 2.9 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.13-7.27 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 3.48-3.69 (m, 8H). MS рассч. для C29H23BrF2N5O4 [(M+H)+] 622, набл. 623.
Пример I-23
7-(2,3-дифтор-фенокси)-3-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-4Н-пиразоло[1,5-а]хиназолин-5-он
Смесь 2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-21 Стадия 5; 20 мг, 0.035 ммоль), гидридо(диметилфосфиновая кислота-kP)[водородбис(диметилфосфинито-kP)]платины (II) (доступную от компании Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950-4098, USA; 1.5 мг), воды (0.5 мл), и EtOH (5 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. EtOAc добавили и раствор промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-3% MeOH/CH2Cl2) to 7-(2,3-дифтор-фенокси)-3-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-4Н-пиразоло[1,5-а]хиназолин-5-она (12 мг, 60%). 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.39 (br.s., 1 Н), 9.17 (s, 1 Н), 7.79 (s, 1 Н), 7.73 (dd, J=9.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.36-7.50 (m, 4 H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.89-7.05 (m, 2 H), 6.75-6.86 (m, 1 H), 3.66 (br.s., 8 H).
Пример I-24
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 5-(2,3-дифтор-фенокси)-1,3-диметил-2-нитро-бензол
Смесь 2,6-диметил-4-фтор-1-нитро-бензола (2.49 г, 14.7 ммоль), 2,3-дифторфенола (1.91 г, 14.7 ммоль) и Cs2CO3 (7.18 г, 22 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. EtOAc добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили, отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-10% EtOAc/гексаны), с получением 5-(2,3-дифтор-фенокси)-1,3-диметил-2-нитро-бензола (2.90 г, 79%) в виде светло-желтого осадка. MS рассч. для C14H12F2NO3 [(М+Н)+] 280, набл. 279.8.
Стадия 2: 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фениламин
Смесь 5-(2,3-дифтор-фенокси)-1,3-диметил-2-нитро-бензола (3.8 г, 13.5 ммоль), палладия на угле (10%; 0.3 г), конц. HCl (5 мл) и МеОН (70 мл) гидрогенизировали в течение ночи. Растворитель эвапорировали и смесь сделали щелочной посредством добавления 2 н раствора NaOH. EtOAc добавили и смесь промыли солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны), с получением 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фениламина (1.0 г, 77%). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00-7.13 (m, 2 Н), 6.57-6.69 (m, 3 Н), 4.50 (s, 2 Н), 2.08 (s, 6 Н).
Стадия 3: [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-гидразина хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (101 мг, 1.44 ммоль) в воде (0.3 мл) добавили к смеси 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фениламина (0.3 г, 1.2 ммоль), конц. HCl (2.3 мл), и МеОН (2.3 мл) при -5°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -5°С. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (1.36 г, 6 ммоль) в HCl (2 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь эвапорировали и осадок отфильтровали и высушили под вакуумом с получением [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-гидразина хлористоводородной соли (317 мг, 88%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-гидразина хлористоводородной соли (317 мг, 1.2 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 362 мг, 0.75 ммоль), K2CO3 (311 мг, 2.25 ммоль) и EtOH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь охладили и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-3% МеОН/CH2Cl2), с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (140 мг, 27%) в виде желтой пены. MS рассч. для C37H42F2N5O5Si [(М+Н)+] 702, набл. 702.4.
Стадия 5: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (90 мг, 0.13 ммоль), конц. HCl (1.5 мл), и EtOH (3 мл) нагревали при 85°С в течение 5 мин. EtOAc добавили, и смесь промыли солевым раствором и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-3% MeOH/CH2Cl2), с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (45 мг, 61%) в виде желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.90 (s, 1Н), 8.36 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.49-7.57 (m, 2Н), 7.24-7.40 (m, 3Н), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 3.50-3.68 (m, 8H), 2.01 (s, 6H). MS рассч. для C31H26F2N5O4 [(M-H)+] 570, набл. 570.1.
Пример I-25
{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-3-нитро-пиридин
Смесь 6-хлор-2-метокси-3-нитропиридина (доступного от компании Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USA; 3 г, 15.8 ммоль), 2,3-дифторфенола (2.06 г, 15.8 ммоль) и Cs2CO3 (7.73 г, 23.7 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч. EtOAc добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны), с получением 6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-3-нитро-пиридина (2.26 г, 50%) в виде светло-желтого осадка. MS рассч. для C12H9F2N2O4 [(М+Н)+] 283, набл. 283.
Стадия 2: 6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-иламин
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (2.03 г, 9 ммоль) в конц. HCl (2 мл) добавили в раствор 6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-3-нитро-пиридина (847 мг, 3 ммоль) в МеОН (30 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь сделали щелочным посредством добавления 2 н NaOH, и получившуюся смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны), с получением 6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-иламина (2.45 г, 72%) в виде коричневого масла. MS рассч. для C12H11F2O2[(М+Н)+] 253, набл. 252.9.
Стадия 3: [6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-гидразина хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (83.3 мг, 1.2 ммоль) в воде (0.2 мл) добавили к смеси 6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-иламина (0.25 г, 0.99 ммоль), HCl (2 мл), и МеОН (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -5°С. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (1.12 г, 5 ммоль) в HCl (1.5 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадок отфильтровали и высушили под вакуумом с получением [6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-гидразина хлористоводородной соли (257 мг, 85%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь [6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-гидразина хлористоводородной соли (257 мг, 0.96 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 290 мг, 0.6 ммоль), K2CO3 (249 мг, 1.8 ммоль) и EtOH (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охладили и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-70% EtOAc/гексаны), с получением {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (240 мг, 57%). MS рассч. для C31H32BrF2N4O4Si [(М+Н)+] 705, набл. 705.2.
Стадия 5: {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (50 мг, 0.07 ммоль), HCl (2 мл), и EtOH (4 мл) нагревали при 85°С в течение 10 мин. Растворитель эвапорировали и добавили EtOAc. Смесь промыли солевым раствором и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-3% MeOH/CH2Cl2), с получением {5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (32 мг, 79%) в виде желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1 Н), 8.27 (s, 1 Н), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 7.37-7.46 (m, 1 H), 7.28-7.34 (m, 3 H), 7.09 (s, 2 H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.51-3.66 (m, 11 H).
Пример I-26
2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (который можно получить, как описано для Примера I-5 Стадия 5; 60 мг, 0.108 ммоль), NaOH (172 мг, 4.3 ммоль), EtOH (4 мл) и воды (2 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь подкислили с помощью 10% HCl и экстрагировали EtOAc. Слой EtOAc высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (40 мг, 76%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (s, 1 Н), 8.64 (s, 1 Н), 8.28 (s, 1 Н), 8.09 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 Н), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.00-7.16 (m, 4 H), 6.87-6.98 (m, 2 H), 5.85 (br.s., 2 H), 2.20 (s, 3 H). MS рассч. для C26H19F2N4O4 [(M+H)+] 489, набл. 488.8.
Пример I-27
{5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: [5-амино-1-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1-метоксиметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
[5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон (который можно получить, как описано для Примера I-20 Стадия 1; 150 мг, 0.254 ммоль) объединили с BBr3 (1 М; 1.27 мл, 1.27 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при 4°С. Охлаждающую ванну удалили и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавили МеОН, солевой раствор и EtOAc. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель) с получением [5-амино-1-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1-метоксиметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (52 мг, 42%). 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (s, 1 Н), 7.82 (s, 1 Н), 7.62 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20-7.32 (m, 1 H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.57-6.68 (m, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 5.79 (br.s., 2 H), 3.74 (br.s., 8 H), 3.45 (s, 5 H), 3.29 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H). MS рассч. для C26H28N5O5 [(M+H)+] 490, набл. 489.7.
Стадия 2: {5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[1-метоксиметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь [5-амино-1-(4-гидрокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1-метоксиметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (50 мг, 0.10 ммоль), 4-хлор-бензилбромида (25.1 мг, 0.123 ммоль) и K2CO3 (42.3 мг, 0.31 ммоль в ДМФ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. EtOAc добавили и смесь промыли солевым раствором. Органическую фазу высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением неочищенного {5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[1-метоксиметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (40 мг, 64%). Этот материал сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS рассч. для C33H33ClN5O5 [(М+Н)+] 614, набл. 613.9.
Стадия 3: {5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[1-метоксиметил-5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (20 мг, 0.033 ммоль), 10% водной HCl (1 мл) и EtOH (1 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. EtOAc добавили и смесь промыли солевым раствором. Органическую фазу высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель) с получением {5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (7 мг, 36%) в виде светло-желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.34 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.25 (br.s., 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.15 (s, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 6.75-6.83 (m, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 4.97 (s, 2 H), 3.61 (br.s., 8 H), 2.05 (s, 3 H). MS рассч. для C31H29ClN5O4 [(M+H)+] 570, набл. 570.0.
Пример I-28
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Стадия 1: 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-1-нитро-бензол
Смесь 4-фтор-2-метокси-1-нитро-бензола (3 г, 17.4 ммоль), 2,3-дифторфенола (2.27 г, 17.4 ммоль) и Cs2CO3 (6.81 г, 20.9 ммоль) в ДМФ нагревали при 120°С в течение 3 ч. Смесь охладили. EtOAc добавили и смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали с получением 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-1-нитро-бензола (4.80 г, 98%) в виде желтого осадка.
Стадия 2: 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фениламин
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (9.11 г, 40.4 ммоль) в HCl (9 мл) добавили в раствор 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-1-нитро-бензола (3.8 г, 13.5 ммоль) в МеОН (100 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Смесь сделали щелочной посредством добавления 2 н NaOH, и получившуюся смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны) с получением 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фениламина (2.45 г, 72%) в виде черного масла.
Стадия 3: [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-гидразина хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (1.72 г, 24.5 ммоль) в воде (2 мл) добавили к смеси 4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фениламина (0.9 г, 3.6 ммоль), конц. HCl (2.3 мл), и МеОН (2.3 мл) при -5°С. Смесь перемешивали в течение 40 мин при -5°С. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (1.12 г, 5 ммоль) в HCl (2 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь эвапорировали и осадок отфильтровали и высушили под вакуумом с получением [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-гидразина хлористоводородной соли (953 мг, 88%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь [4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-гидразина хлористоводородной соли (953 мг, 3.6 ммоль), (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 2; 628 мг, 1.4 ммоль), Cs2CO3 (967 мг, 7 ммоль) и EtOH (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Смесь охладили и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-20% EtOAc/гексаны) с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (210 мг, 22%). MS рассч. для C31H32BrF2N4O4Si [(М+Н)+] 669, набл. 669.
Стадия 5: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(5-бромо-1Н-индол-2-ил)-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (210 мг, 0.31 ммоль), конц. HCl (4 мл), и EtOH (12 мл) нагревали при 83°С в течение 30 мин. CH2Cl2 добавили и смесь промыли солевым раствором и насыщенным водным раствором Na2CO3. Органическую фазу высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении, с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(5-бромо-1Н-индол-2-ил)-метанона (140 мг, 83%). MS рассч. для C25H18BrF2N4O3 [(М+Н)+] 541, набл. 540.8. ЯМР спектр показал присутствие примесей, однако материал сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Смесь {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-(5-бромо-1Н-индол-2-ил)-метанона (70 мг, 0.13 ммоль), Pd(OAc)2 (2.9 мг, 0.013 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (15 мг, 0.026 ммоль), морфолина (226 мг, 2.6 ммоль), триэтиламина (0.2 мл) и ДМФ (2 мл) продули монооксидом углерода. Реакционную смесь нагревали под баллоном монооксида углерода при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили. CH2Cl2 добавили и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-4% МеОН/CH2Cl2) с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (52 мг, 70%) в виде желтого масла. MS рассч. для C30H26F2N5O5 [(М+Н)+] 574, набл. 574.1.
Пример I-29
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидрокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанон
Раствор {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (который можно получить, как описано для Примера I-28 Стадия 6; 45 мг, 0.079 ммоль) в CH2Cl2 (4.5 мл) охладили до -78°С и добавили BBr3 (2 М; 200 мкл, 0.4 ммоль). Охлаждающую ванну удалили и смесь оставили перемешиваться в течение 5 ч. EtOAc добавили и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-6% MeOH/CH2Cl2) с получением {5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидрокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона (20 мг, 46%). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.82-11.94 (m, 1Н), 8.26 (s, 1Н), 7.78 (s, 1Н), 7.45-7.59 (m, 2Н), 7.25-7.42 (m, 5Н), 7.07-7.21 (m, 1Н), 6.58-6.72 (m, 3Н), 3.70-3.50 (m, 8Н).
Пример I-30
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрил
Стадия 1: 2-{[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-гидразоно}-пропионовой кислоты этиловый эфир
Смесь 4-{N'-[1-этоксикарбонилэт-(Е)-илиден]-гидразино}-бензойной кислоты (которая может быть получена, как описано в Pierson, P.D. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 3855-3868; 12.75 г, 50.9 ммоль), морфолина (4.88 г, 56 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (10.7 г, 56 ммоль), и ДМФ (51 мл) перемешивали в течение 3 ч и затем эвапорировали при пониженном давлении при 40°С. EtOAc добавили и получившуюся смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением неочищенного 2-{[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-гидразоно}-пропионовой кислоты этилового эфира (17.5 г) в виде коричневой пены с приблизительно 90% чистотой. Этот материал сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 5-(Морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Смесь неочищенного 2-{[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-гидразоно}-пропионовой кислоты этилового эфира (19 г, ~53.5 ммоль, приблизительно 90% чистотой), полифосфорной кислоты (272 г), и толуола (70 мл) нагревали при 120°С в течение 3 ч и затем влили в воду со льдом (500 мл). EtOAc (500 мл) добавили и получившуюся смесь перемешивали в течение 30 мин. Слои разделили и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, и затем высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 20-80% EtOAc/гексаны) с получением 5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (4.6 г, 28%). 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.09 (br.s., 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.45-3.65 (m, 8 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
Стадия 3: 5-(Морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Гидрид натрия (60% дисперсия; 147 мг, 3.7 ммоль) добавили малыми порциями в раствор 5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.0 г, 3.3 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) и ДМФ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. (2-Хлорметокси-этил)-триметил-силан (634 мг, 3.8 ммоль) добавили при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. EtOAc добавили и получившуюся смесь промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением 5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (1.40 г, 98%) в виде желтого масла. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.38-7.46 (m, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 4.33 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.48-3.68 (m, 7 H), 3.44 (t, J=7.9 Hz, 3 H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 0.77 (t, J=7.9 Hz, 2 H), -0.14 (s, 9 H).
Стадия 4: 3-[5-(Морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-3-оксо-пропионитрил
Смесь 5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (800 мг, 1.85 ммоль), CH3CN (0.6 мл, 11.5 ммоль) и ТГФ (20 мл) охладили до -78°С. LDA (2 M в ТГФ; 1.4 мл, 2.8 ммоль) добавили и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавили насыщенный водный NH4Cl. Смесь экстрагировали EtOAc (350 мл). Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-70% EtOAc/гексаны) с получением 3-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-3-оксо-пропионитрила (420 мг, 53%). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.48 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 4.77 (s, 2 H), 3.45-3.66 (m, 10 H), 0.74-0.82 (m, 2 H), -0.12 (s, 9 H).
Стадия 5: (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрил
Смесь 3-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-ил]-3-оксо-пропионитрила (1.71 г, 4 ммоль), N,N-диметилформамида диметилацеталя (1.9 г, 15.9 ммоль), и толуола (31.7 мл) перемешивали в течение 15 ч. Растворитель эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 40-90% EtOAc/гексаны) с получением (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (1.51 г, 78%). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.79 (s, 2 H), 3.47-3.64 (m, 7 H), 3.40 (s, 3 H), 3.34-3.39 (m, 3 H), 3.31 (s, 3 H), -0.13 (s, 9 H).
Стадия 6: 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-бензонитрила хлористоводородной соли (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 1; 242 мг, 0.93 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (150 мг, 0.31 ммоль), Cs2CO3 (258 мг, 1.86 ммоль) и EtOH (80 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Смесь охладили и добавили EtOAc. Смесь промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4) и отфильтровали, и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (201 мг, 93%) в виде светло-желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.79-7.82 (m, 1 H), 7.63-7.76 (m, 4 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 2 H), 7.40 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 (s, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 3.49-3.68 (m, 8 H), 3.35-3.41 (m, 2 H), -0.18 (m, 9 H).
Стадия 7: 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрил
Реакция проводилась двумя порциями. Порции объединили для очистки.
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (50 мг, 0.072 ммоль), конц. HCl (1 мл), и EtOH (2 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор эвапорировали и добавили EtOAc. Раствор промыли солевым раствором насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении.
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (150 мг, 0.215 ммоль), конц. HCl (3 мл), и EtOH (6 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 мин. Раствор эвапорировали и добавили EtOAc. Раствор промыли солевым раствором и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении.
Остатки от двух реакций объединили и очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-3% MeOH/CH2Cl2) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (118 мг, 74%) в виде желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1 Н), 8.32 (s, 1 Н), 7.78 (s, 1 Н), 7.61-7.72 (m, 4 Н), 7.47-7.55 (m, 4 Н), 7.31 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 2 H), 3.47-3.67 (m, 8 H).
Пример I-31
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
Стадия 1: 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-18 Стадия 3; 840 мг, 3.51 ммоль), (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 2; 787 мг, 1.76 ммоль), и EtOH (35 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 30% EtOAc/гексаны) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (745 мг, 66%) в виде пены.
Стадия 2: 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил
Смесь 2-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (820 мг, 1.28 ммоль), тетрабутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 25.5 мл, 25.5 ммоль), и этилендиамина (767 мг, 12.8 ммоль) нагревали при 75°С в течение 8 ч. Воду (50 мл) добавили, и смесь экстрагировали EtOAc (150 мл). EtOAc слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) с получением 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (308 мг, 47%) в виде масла. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.26 (br.s., 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.86-7.98 (m, 1 H), 7.30-7.54 (m, 7 H), 6.97-7.07 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 2.21 (s, 3 H).
Стадия 3: 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
Закрывающуюся пробирку, содержащую смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (305 мг, 0.595 ммоль), Pd(PPh3)4 (206 мг, 0.18 ммоль), DIPEA (1.04 мл, 5.95 ммоль), МеОН (2 мл, 49 ммоль), и ТГФ (30 мл) заполнили 30 фунт/кв. дюйм монооксида углерода, закрыли, и нагревали при 95°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 45% EtOAc/гексаны) с получением 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метилового эфира (178 мг, 61%) в виде светло-желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.37 (br.s., 1 H), 8.53-8.60 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.05 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.37-7.56 (m, 6 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 6.96-7.10 (m, 3 H), 5.80 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H).
Пример I-32
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Смесь 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метилового эфира (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 3; 164 мг, 0.334 ммоль), 1 М водного раствора NaOH (0.4 мл, 0.4 ммоль), и ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь нейтрализовали конц. HCl и растворители удалили при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (48 мг, 30%) в виде светло-желтого порошка. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.77 (br.s., 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.69-7.73 (m, 2 H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.43-7.55 (m, 3 H), 7.26 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 2 H), 2.17 (s, 3 H).
Пример I-33
3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрил
Стадия 1: 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-бензонитрила хлористоводородной соли (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 1; 5.92 г, 20 ммоль), (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 2; 4.48 г, 10 ммоль), Cs2CO3 (9.77 г, 30 ммоль) и EtOH (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при 80°С в течение 2 ч. Смесь охладили и добавили EtOAc. Смесь промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали, и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-30% EtOAc/гексаны) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (4.05 г, 61%) в виде желтой пены. MS рассч. для C31H30BrClN5O3Si [(М+Н)+] 662, набл. 662.1
Стадия 2: 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрил
Реакция проводилась двумя порциями. Порции объединили для очистки.
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (3.0 г, 4.52 ммоль), конц. HCl (28 мл), и EtOH (90 мл) нагревали на 80°С бане в течение 30 мин.
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (1.0 г, 1.51 ммоль), конц. HCl (9.3 мл), и EtOH (31 мл) нагревали на 80°С бане в течение 30 мин.
Два раствора объединили. EtOAc добавили и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-40% EtOAc/гексаны) с получением 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила (1.74 г, 54%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.62-7.76 (m, 4 H), 7.50-7.57 (m, 2 H), 7.42-7.49 (m, 2 H), 7.37 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.13 (s, 2 H). MS рассч. для C25H16BrClN5O2 [(M+H)+] 534, набл. 533.8.
Пример I-34
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты 2-триметилсиланил-этиловый эфир
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-33 Стадия 2; 200 мг, 0.375 ммоль), Pd(OAc)2 (8.4 мг, 0.038 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (43 мг, 0.075 ммоль), 2-триметилсилилэтанола (1 мл, 7 ммоль), триэтиламина (0.5 мл) и ДМФ (2 мл) нагревали при давлении монооксида углерода 45 фунт/кв. дюйм в течение 2 дней. Клапан заменили и смесь нагревали под монооксидом углерода при 110°С в течение ночи. EtOAc добавили и раствор промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты 2-триметилсиланил-этилового эфира (76 мг, 34%).
Стадия 2: 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Смесь 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты 2-триметилсиланил-этилового эфира (270 мг, 0.45 ммоль), тетра-н-бутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 2.3 мл, 2.3 ммоль) и ДМФ (3.4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 45°С в течение 1 ч. EtOAc добавили и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток тритурировали с помощью CH2Cl2, с получением 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (135 мг, 60%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (br.s., 1 H), 12.01 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.85 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.59-7.74 (m, 5 H), 7.49-7.58 (m, 3 H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.14 (s, 2 H).
Пример I-35
2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амид
Смесь 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (которую можно получить, как описано для Примера I-26; 30 мг, 0.061 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (30 мг, 0.16 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (30 мг, 0.2 ммоль), 2-метоксиэтанамина (60 мг, 0.8 ммоль), и ДМФ перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. EtOAc добавили и смесь промыли водой. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель) с получением 2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амида (20 мг, 60%). 1Н NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41-8.48 (m, 2 Н), 7.93 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H), 7.61-7.75 (m, 2 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.28-7.41 (m, 2 H), 7.24 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.10-7.20 (m, 2 H), 3.76 (s, 4 H), 3.56 (s, 3 H), 3.47 (d, J=1.5 Hz, 4 H). MS рассч. для C29H26F2N5O4 [(M+H)+] 546, набл. 546.1.
Пример I-36
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амид
Стадия 1: {2-[(2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Закрывающуюся пробирку заполнили 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрилом (который может быть получен, как описано в примере I-31 Стадия 2; 157 мг, 0.31 ммоль), Pd(PPh3)4 (106 мг, 0.092 ммоль), трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбаматом (доступному от компании TCI; 245 мг, 1.53 ммоль), DIPEA (0.54 мл) и ТГФ (15 мл). Реакционную пробирку заполнили монооксидом углерода при давлении 30 фунт/кв. дюйм, закрыли, и нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 80% EtOAc/гексаны) с получением {2-[(2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (220 мг, 36%) в виде масла, загрязненного оксидом трифенилфосфина. Этот материал сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амид
Смесь {2-[(2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (220 мг, 0.36 ммоль), трифторуксусной кислоты (5 мл, 65 ммоль) и CH2Cl2 (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амида (46 мг, 25%) в виде серо-белого осадка. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.40 (br.s., 1 H), 8.20-8.31 (m, 2 H), 7.75-7.86 (m, 1 H), 7.42-7.56 (m, 3 H), 7.36-7.43 (m, 2 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 7.06 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.97-7.02 (m, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 1 H), 3.51-3.80 (m, 3 H), 3.01 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 2.22 (s, 3 H).
Пример I-37
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензамид
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-30 Стадия 7; 30 мг, 0.053 ммоль), гидридо(диметилфосфиновая кислота-kP)[водородбис(диметилфосфинито-kP)]платины (II) (доступна от компании Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950-4098, USA; 2 мг), воды (0.5 мл), и ТГФ (1.5 мл) нагревали при 60°С в течение 1 ч и затем при 70°С в течение 1 ч. CH2Cl2 добавили и раствор промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензамида (23 мг, 74%) в виде светло-желтого порошка. 1Н NMR (DMSO-d6) δ ppm 11.91 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.73-7.84 (m, 2Н), 7.67 (s, 1Н), 7.51-7.65 (m, 5Н), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.10-7.18 (m, 3H), 3.49-3.69 (m, 8H). MS рассч. для C30H26ClN6O5 [(M+H)+] 585, набл. 585.
Пример I-38
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
Стадия 1: 5-бромо-2-трихлорметил-1Н-бензоимидазол
Это промежуточное соединение получили с использованием методики, описанной в Anikin, А.V. et al. WO 2007056155 с. 264.
Метил 2,2,2-трихлорацетамидат (8.55 г, 48.5 ммоль) добавили к 0°С раствору 4-бромо-бензол-1,2-диамина (5 г, 26.7 ммоль) в АсОН (60 мл). Смеси дали нагреться до комнатной температуры и добавили воду со льдом. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровали и высушили на воздухе с получением 5-бромо-2-трихлорметил-1Н-бензоимидазола (7.95 г, 95%) в виде коричневого порошка. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.32 (br.s., 1 H) 7.87 (br.s., 1 H) 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.48 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H). MS рассч. для C8H5BrCl3N2 [(M+H)+] 313, набл. 312.8.
Стадия 2: 5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Смесь 5-бромо-2-трихлорметил-1Н-бензоимидазола (5 г, 15.9 ммоль), Na2CO3 (1.69 г, 15.9 ммоль) и EtOH (100 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Дополнительную порцию Na2CO3 (1 г) добавили и смесь нагревали при 80°С. Добавили воду и смесь отфильтровали. Фильтрат эвапорировали и остаток от эвапорации экстрагировали EtOAc. EtOAc экстракт высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали с получением 5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (3.9 г, 91%) в виде коричневого масла. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.64 (br.s., 1 Н), 7.86 (br.s., 1 H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3 H). MS рассч. для C10H10BrN2O2 [(M+H)+] 269, набл. 268.9.
Стадия 3: 5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир
Гидрид натрия (60% дисперсия; 640 мг, 26.7 ммоль) добавили в раствор этил 5-бромо-1Н-бензо[d]имидазол-2-карбоксилата (3.9 г, 14.5 ммоль) и хлорметокси-этил)-триметил-силан (2.75 г, 16.5 ммоль) добавили при 0°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Воду (150 мл) добавили и получившуюся смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 15% EtOAc/гексаны) с получением двух региоизомерных продуктов. Необходимый изомер, 5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты этиловый эфир (2.36 г, 41%), идентифицировали посредством выполнения NOE эксперимента в ЯМР. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (dd, J=1.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=6.0, 1.3 Hz, 2 H), 6.06 (s, 1 H), 4.54 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 3.49-3.62 (m, 2 H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.82-0.93 (m, 2 H), -0.06 (s, 9 H).
Стадия 4: 3-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-оксо-пропионитрил
Раствор 5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбоновой кислоты этилового эфира (2.34 г, 5.86 ммоль) и CH3CN (1.44 г, 35.2 ммоль) в ТГФ (40 мл) охладили до -78°С. LDA (2 M в ТГФ; 5.9 мл, 11.7 ммоль) добавили медленно в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем добавили насыщенный раствор NH4Cl (40 мл). Воду (150 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (500 мл). Органический слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением масла. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 30% EtOAc/гексаны) с получением 3-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-оксо-пропионитрила (1.73 г, 75%) в виде осадка.
Стадия 5: (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрил
Смесь 3-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-ил]-3-оксо-пропионитрила (1.73 г, 4.4 ммоль), N,N-диметилформамида диметилацеталя (784 мг, 6.6 ммоль), и толуола (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 70% EtOAc) с получением (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (976 мг, 50%). 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 8.00 (t, J=1.1 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=1.3 Hz, 2 H) 5.88 (s, 2 H) 3.51-3.57 (m, 5 H) 3.33 (s, 3 H) 0.82-0.92 (m, 2 H) -0.05 (s, 9 H).
Стадия 6: 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 3-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-18 Стадия 3, за исключением того, что материал в данном случае был 60% чистоты; 2.1 г, 5.3 ммоль), (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (450 мг, 1 ммоль), и EtOH (20 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 30% EtOAc/гексаны) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (560 мг, 87%) в виде масла.
Стадия 7: 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрил
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (400 мг, 0.62 ммоль), тетрабутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 12.4 мл, 12.4 ммоль), и этилендиамина (374 мг, 6.2 ммоль) нагревали при 80°С в течение 14 ч. Воду (50 мл) добавили и смесь экстрагировали EtOAc (150 мл). EtOAc слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны) с получением 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (132 мг, 41%) в виде масла. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (s, 1 Н), 7.26-7.39 (m, 4 Н), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1 Н), 7.11-7.18 (m, 2 Н), 6.78-6.92 (m, 2 Н), 5.73 (br s, 2 Н), 2.04 (s, 3 Н).
Стадия 8: 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метиловый эфир
Закрывающуюся пробирку, содержащую смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (82 мг, 0.16 ммоль), Pd(PPh3)4 (55.4 мг, 0.048 ммоль), DIPEA (206 мг, 1.6 ммоль), МеОН (426 мг, 13.3 ммоль), и ТГФ (6.5 мл) заполнили монооксидом углерода 30 фунт/кв. дюйм, закрыли, и нагревали при 95°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 40% EtOAc/гексаны), с получением 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метилового эфира (45 мг, 57%), в виде светло-желтого порошка. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1 Н), 8.16 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 Н), 8.10 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.41-7.57 (m, 4 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 5.94 (br.s., 1 H), 4.01 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H).
Пример I-39
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Закрывающуюся пробирку, содержащую смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-38 Стадия 7; 50 мг, 0.097 ммоль), Pd(PPh3)4 (33.8 мг, 0.029 ммоль), морфолина (170 мг, 2 ммоль), и ТГФ (6.5 мл) заполнили монооксидом углерода 30 фунт/кв. дюйм, закрыли, и нагревали при 95°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (39 мг, 73%), в виде желтого осадка. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 1 H), 7.74-7.80 (m, 2 H), 7.62-7.68 (m, 3 H), 7.54-7.61 (m, 2 H), 7.43-7.51 (m, 2 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 7.22 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H), 3.63 (br.s., 7 H), 2.11 (s, 3 H).
Пример I-40
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амид
Закрывающуюся пробирку, содержащую смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-бензоимидазол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-метил-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-38 Стадия 7; 78 мг, 0.15 ммоль), Pd(PPh3)4 (52.7 мг, 0.046 ммоль), 2-метоксиэтанамина (456 мг, 6.1 ммоль), и ТГФ (6 мл) заполнили монооксидом углерода 30 фунт/кв. дюйм, закрыли, и нагревали при 95°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амида (16 мг, 16%), в виде желтого масла. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (br.s., 1 H), 7.44-7.54 (m, 3 H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 5.31 (s, 3 H), 3.70-3.75 (m, 2 H), 3.63 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H).
Пример I-41
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-N-циано-1Н-индол-5-карбоновой кислоты амид
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-33 Стадия 2; 200 мг, 0.375 ммоль), Pd(OAc)2 (8 мг, 0.036 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (40 мг, 0.07 ммоль), цианамида (327 мг, 3.75 ммоль), триэтиламина (1 мл) и ДМФ (4 мл) нагревали под давлением 45 фунт/кв. дюйм монооксида углерода при 100°С в течение ночи. EtOAc добавили и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-10% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-N-циано-1Н-индол-5-карбоновой кислоты амида хлористоводородной соли (102 мг, 52%) в виде желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.92 (br.s., 1 H), 8.34-8.38 (m, 2 H), 7.85 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.64-7.74 (m, 4 H), 7.58 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.51-7.55 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.12 (s, 2 H). MS рассч. для C27H17ClN7O3 [(M+H)+] 522, набл. 521.9.
Пример I-42
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновая кислота
Смесь 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метилового эфира (который может быть получен, как описано в примере I-38 Стадия 7; 109 мг, 0.22 ммоль), йодида лития (296 мг, 2.2 ммоль), и пиридина (5 мл) нагревали при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь подкислили конц. HCl и добавили воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (350 мл). EtOAc слой промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, с получением 2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (50 мг, 47%) в виде светло-желтого масла. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (br.s., 2 H), 7.41-7.54 (m, 4 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 6.99-7.10 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H).
Пример I-43
2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Стадия 1: 2-(3-метил-4-нитро-фенокси)-бензонитрил
Смесь 4-фтор-2-метил-1-нитро-бензола (13.1 г, 84 ммоль), 2-гидроксибензонитрила (10 г, 84 ммоль) и K2CO3 (23.5 г, 168 ммоль) в ацетоне (100 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. МеОН добавили и смесь оставили при комнатной температуре в течение выходных. Осадок отфильтровали с получением 2-(3-метил-4-нитро-фенокси)-бензонитрила (7.5 г, 35%) в двух частях в виде желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.56-7.68 (m, 1 H), 7.33 (td, J=7.6, 0.9 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.88-7.00 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H). MS рассч. для C14H11N2O3 [(M+H)+] 255, набл. 255.0.
Стадия 2: 2-(4-амино-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь хлорида олова (II) (18.6 г, 98.3 ммоль), 2-(3-метил-4-нитро-фенокси)-бензонитрила (5 г, 19.7 ммоль), МеОН (60 мл), ТГФ (100 мл) и воды (30 мл) нагревали при 70°С в течение 4 ч. Смесь эвапорировали и остаток сделали щелочным посредством добавления 10 н NaOH. Получившуюся смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-30% EtOAc/гексаны) с получением 2-(4-амино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (3.5 г, 79%) в виде осадка. MS рассч. для C14H13N2O [(М+Н)+] 225, набл. 224.9.
Стадия 3: 2-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (1.23 г, 17.8 ммоль) в воде (10 мл) добавили к смеси 2-(4-амино-3-метил-фенокси)-бензонитрила (2 г, 8.92 ммоль), HCl (10 мл), воды (20 мл) и МеОН (15 мл) при 4°С. Смесь перемешивали при 4°С в течение 45 мин. Раствор хлорида олова (II) (10 г, 44.6 ммоль) в конц. HCl (10 мл) добавили и смесь перемешивали в течение 4 ч. Смесь отфильтровали с получением неочищенной 2-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила хлористоводородной соли (600 мг, 28%) в виде желтой соли. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 2-(4-гидразино-3-метил-фенокси)-бензонитрила хлористоводородной соли (200 мг, 0.84 ммоль), (Е)-3-диметиламино-2-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Примера I-30 Стадия 5; 200 мг, 0.42 ммоль), K2CO3 (229 мг, 1.66 ммоль) и EtOH (4 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. EtOAc добавили и смесь промыли водой. Органическую фазу высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель) с получением 2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (160 мг, 57%) в виде масла. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92-7.99 (m, 1 H), 7.81 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 7.68-7.77 (m, 2 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 7.27 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.10-7.18 (m, 2 H), 7.02 (s, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 3.48-3.69 (m, 8 H), 3.35-3.43 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 0.68-0.79 (m, 2 H), -0.19 (s, 9 H). MS рассч. для C37H41N6O5Si [(M+H)+] 677, набл. 677.3.
Стадия 5: 2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрил
Смесь 2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (140 мг, 0.21 ммоль), тетрабутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 5 мл, 5 ммоль), и этилендиамина (124 мг, 2.1 ммоль) нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили и растворитель эвапорировали. EtOAc добавили, и смесь промыли солевым раствором и водой. EtOAc экстракты высушили (Na2SO4), отфильтровали и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель) с получением 2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила (67 мг, 59%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.89 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.95 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.70-7.80 (m, 2 H), 7.53 (dd, J=4.9, 3.4 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.26-7.39 (m, 3 H), 7.10-7.18 (m, 2 H), 6.97 (s, 2 H), 3.48-3.66 (m, 8 H), 3.16 (br.s., 6 H), 2.11 (s, 3 H). MS рассч. для C31H27N6O4 [(M+H)+] 547, набл. 547.1.
Пример I-44
3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила хлористоводородная соль
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-33 Стадия 2; 100 мг, 0.19 ммоль), Pd(OAc)2 (4.2 мг, 0.019 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (22 мг, 0.038 ммоль), N-метил-пиперазина (188 мг, 1.88 ммоль), триэтиламина (0.2 мл) и ДМФ (1 мл) продули монооксидом углерода. Реакционную смесь нагревали под баллоном монооксида углерода при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили. EtOAc добавили и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-4% MeOH/CH2Cl2). Фракции, содержащие продукт, эвапорировали. 2 М HCl (40 мкл) добавили, с последующим МеОН. Смесь эвапорировали и остаток тритурировали гексанами, с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила хлористоводородной соли (34 мг, 29%) в виде желтого порошка. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95 (s, 1Н), 8.33 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.61-7.75 (m, 3Н), 7.50-7.60 (m, 3Н), 7.33-7.50 (m, 3Н), 7.24 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.15 (br.s., 2H), 3.59-3.40 (m, 8H), 2.82 (d, J=3.8 Hz, 3H).
Пример I-45
Циклопропансульфоновой кислоты (2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амид
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила (который может быть получен, как описано в примере I-33 Стадия 2; 200 мг, 0.375 ммоль), Pd(OAc)2 (8.4 мг, 0.038 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (43.4 мг, 0.075 ммоль), циклопропансульфонамида (455 мг, 3.75 ммоль), триэтиламина (1 мл) и ДМФ (4 мл) нагревали при давлении монооксида углерода 45 фунт/кв. дюйм при 100°С в течение ночи. EtOAc добавили и раствор промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), и отфильтровали. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-6% MeOH/CH2Cl2) с получением циклопропансульфоновой кислоты (2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амида (65 мг, 29%) в виде желтой пены. 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.07 (br.s., 1 H), 11.99 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.84 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.64-7.75 (m, 4 H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.49-7.59 (m, 3 H), 7.24 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.15 (s, 2 H), 3.11-3.22 (m, 1 H), 1.04-1.21 (m, 4 H). MS рассч. для C29H22ClN6O5S [(M+H)+] 601, набл. 602.8.
Пример I-46
2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Стадия 1: 2-гидрокси-N,N-диметил-бензамид
Смесь 2-гидроксибензойной кислоты (5 г, 36.2 ммоль) и SOCl2 (13.2 мл) нагревали в термостате при 88°С в течение 3 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь эвапорировали (70°С, 100 мбар) и Et2O добавили к остатку на льду. Диметиламин (2 M в ТГФ; 45.3 мл, 90.6 ммоль) добавили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду (25 мл) добавили и органические растворители эвапорировали. Смесь подкислили 6 М HCl (25 мл) и затем экстрагировали четыре раза с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток кристаллизовали из горячего CH3CN, с получением 2-гидрокси-N,N-диметил-бензамида (4.55 г, 76%) в виде серо-белых кристаллов. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.01 (br.s., 1 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.32-7.33 (m, 1 H), 7.01-7.04 (m, 1 H), 6.77-6.91 (m, 1 H), 3.19 (s, 6 H).
Стадия 2: 2-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Реакция проводилась двумя порциями. Порции объединили для очистки.
Смесь 2-хлор-4-фтор-1-нитро-бензола (61 мг, 0.35 ммоль), 2-гидрокси-N,N-диметил-бензамида (65 мг, 0.39 ммоль) и Cs2CO3 (0.24 г, 0.74 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) нагревали при 120°С в течение 1.5 ч.
Смесь 2-хлор-4-фтор-1-нитро-бензола (500 мг, 2.85 ммоль), 2-гидрокси-N,N-диметил-бензамида (475 мг, 2.88 ммоль) и Cs2CO3 (1.86 г, 5.71 ммоль) в ДМФ (3.6 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч.
Реакционные смеси объединили. Добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (986 мг, 96%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.41-7.52 (m, 2 H), 7.30-7.39 (m, 1 H), 7.10 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H).
Стадия 3: 2-(4-амино-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Реакция проводилась двумя порциями. Порции объединили для очистки.
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (67 мг, 0.3 ммоль) в конц. HCl (0.1 мл) добавили в раствор 2-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (24 мг, 0.075 ммоль) в МеОН (1 мл) и смесь перемешивали в течение 5 ч.
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (2.7 г, 12 ммоль) в конц. HCl (4 мл) добавили в раствор 2-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (962 мг, 3 ммоль) в МеОН (30 мл) и смесь перемешивали в течение 6 ч.
Реакционные смеси объединили. 2 М водный раствор NaOH добавили для доведения до pH 9, и смесь экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-(4-амино-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (757 мг, 85%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.34 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H, перекрывание с CHCl3 пиком), 7.06-7.13 (m, 1 Н), 7.01 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.74-6.84 (m, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H).
Стадия 4: 2-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-N,N-диметил-бензамида хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (214 мг, 3.1 ммоль) в воде (1 мл) добавили к -10°С смеси 2-(4-амино-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (750 мг, 2.6 ммоль), конц. HCl (5 мл), и МеОН (6 мл). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (2.91 г, 12.9 ммоль) в конц. HCl (4 мл) добавили по каплям и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь хранили в морозильник в течение ночи. МеОН (5 мл) добавили, и pH довели до 8-9 посредством добавления водного раствора 6М NaOH. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением 2-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-N,N-диметил-бензамида хлористоводородной соли (840 мг, 95%) в виде вязкого желтого масла. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 2-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Смесь 2-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-N,N-диметил-бензамида хлористоводородной соли (832 мг, 2.7 ммоль), (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 2; 610 мг, 1.36 ммоль), и EtOH (27 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили дважды посредством хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН/CH2Cl2) с получением 2-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (249 мг, 26%) в виде желтого осадка.
Стадия 6: 2-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамид
Смесь 2-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (247 мг, 0.35 ммоль), тетра-н-бутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 3.5 мл, 3.5 ммоль), и этилендиамина (0.47 мл, 7 ммоль) нагревали в термостате при 70°С в течение ночи и затем при 80°С в течение 6 ч. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамида (161 мг, 80%) в виде светло-желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.22 (br.s., 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.39-7.52 (m, 5 H), 7.28-7.38 (m, 3 H), 6.99-7.11 (m, 2 H), 5.88 (br.s., 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H).
Стадия 7: 2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Смесь 2-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамида (160 мг, 0.28 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (32 мг, 0.055 ммоль), триэтиламина (0.77 мл, 5.5 ммоль), 1-метил-пиперазина (277 мг, 2.76 ммоль) и ДМФ (4.6 мл) продули аргоном. Pd(OAc)2 (6.2 мг, 0.028 ммоль) добавили и смесь продули монооксидом углерода и затем нагревали в термостате при 100°С в течение 16 ч под баллоном монооксида углерода. Дополнительное количество ксантфоса, триэтиламина, 1-метил-пиперазина и ацетата палладия добавили (еще 0.5 эквивалентов) и реакционную смесь нагревали в течение 7 ч и затем при 50°С в течение ночи. Добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические фазы промыли водой и солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-10% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (66 мг, 38%) в виде серо-белого осадка. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.48-7.54 (m, 3 H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.19-7.31 (m, 3 H), 7.06-7.18 (m, 4 H), 3.55 (br.s., 4 H), 2.97 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H).
Пример I-47
3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Стадия 1: 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-бензойная кислота
Смесь 2-хлор-4-фтор-1-нитро-бензола (1 г, 5.7 ммоль), 3-гидроксибензойной кислоты (0.79 г, 5.7 ммоль) и Cs2CO3 (3.7 г, 11.4 ммоль) в ДМФ (7 мл) нагревали при 120°С в течение 1.5 ч. Добавили воду и EtOAc, и смесь сделали кислой с pH 2 посредством добавления водной 1 М HCl. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-7% МеОН/CH2Cl2) с получением 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-бензойной кислоты (1 г, 60%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (m, J=8.5, 0.9 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.79-7.83 (m, 1 H), 7.55-7.60 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J=8.1, 2.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H). MS рассч. для C13H7ClNO5 [(M-H)-] 292, набл. 292.
Стадия 2: 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Смесь 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-бензойной кислоты (0.52 г, 1.8 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N,N-тетраметилурония гексафторфосфата (0.8 г, 2.1 ммоль), DIPEA (0.6 мл, 3.5 ммоль) и ДМФ (6 мл) перемешивали в течение 30 мин. Добавили раствор диметиламина (2 M в ТГФ; 1.3 мл, 2.6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Добавили воду, разбавленную водную HCl и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-25% МеОН/CH2Cl2) с получением 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (0.51 г, 91%) в виде вязкого желтого масла. MS рассч. для C15H14ClN2O4 [(M+H)+] 321, набл. 321.
Стадия 3: 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (1.44 г, 6.36 ммоль) в конц. HCl (2 мл) добавили в раствор 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (0.51 г, 1.6 ммоль) в МеОН (16 мл) и смесь перемешивали в течение 4.5 ч. 6 М водный раствор NaOH добавили для доведения pH до 9, и смесь экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% МеОН/CH2Cl2) с получением 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (0.38 г, 82%) в виде светло-коричневого осадка. MS рассч. для C15H16ClN2O2 [(M+H)+] 291, набл. 291.
Стадия 4: 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-N,N-диметил-бензамида хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (135 мг, 1.95 ммоль) в воде (1 мл) добавили к -10°С смеси 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (0.378 г, 1.3 ммоль), конц. HCl (1.3 мл), и МеОН (1.5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (1.17 г, 5.2 ммоль) в конц. HCl (2 мл) добавили по каплям и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь снова охладили, МеОН (2 мл) добавили, и pH довели до 9 посредством добавления водного раствора 6М NaOH. Добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-N,N-диметил-бензамида хлористоводородной соли (0.37 г, 83%) в виде желтого осадка. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Смесь 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-N,N-диметил-бензамида хлористоводородной соли (0.368 г, 1.08 ммоль), (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 2; 270 мг, 0.6 ммоль), и EtOH (12 мл) перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (190 мг, 44%) в виде желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.85-7.88 (m, 1 H), 7.44-7.49 (m, 4 H), 7.29-7.32 (m, 1 H), 7.21-7.24 (m, 1 H), 7.13-7.19 (m, 3 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 5.91-5.95 (m, 2 H), 5.84-5.89 (m, 2 H), 3.46-3.54 (m, 2 H), 2.95-3.16 (m, 6 H), 0.81-0.89 (m, 2 H), -0.11 (s, 9 H). MS рассч. для C38H44ClN6O6Si [(М+Н)+] 708, набл. 708.
Стадия 6: 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамид
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (190 мг, 0.27 ммоль), тетра-н-бутиламмония фторида (1 M в ТГФ; 1 мл, 1 ммоль), и этилендиамина (0.36 мл, 5.4 ммоль) нагревали в термостате при 80°С в течение 24 ч. Добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамида (106 мг, 68%) в виде светло-желтого осадка. MS рассч. для C27H22BrClN5O3 [(М+Н)+] 578, набл. 579.
Стадия 7: 3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Смесь 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамида (106 мг, 0.18 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Xantphos) (21 мг, 0.036 ммоль), триэтиламина (0.51 мл, 3.7 ммоль), 1-метил-пиперазина (275 мг, 2.75 ммоль) и ДМФ (3 мл) продули аргоном. Pd(OAc)2 (4.1 мг, 0.018 ммоль) добавили и смесь продули монооксидом углерода и затем нагревали в термостате при 100°С в течение 16 ч под баллоном монооксида углерода. Дополнительное количество ксантфоса и ацетата палладия добавили (еще 0.5 эквивалентов) и реакционную смесь нагревали в течение 8 ч. Реакционную смесь охладили и добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-10% MeOH/CH2Cl2) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида (24 мг, 19%) в виде коричневого осадка. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.85-11.92 (m, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.47-7.55 (m, 3 H), 7.39-7.45 (m, 1 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.09-7.17 (m, 4 H), 3.50-3.59 (m, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 2.21-2.45 (m, 8 H). MS рассч. для C33H33ClN7O4 [(M+H)+] 626, набл. 626.
Пример I-48
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Стадия 1: 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-2-фтор-бензонитрил
Смесь 2-хлор-4-фтор-1-нитро-бензола (1 г, 5.7 ммоль), 2-фтор-3-гидроксибензонитрила (0.78 г, 5.7 ммоль) и Cs2CO3 (1.95 г, 6 ммоль) в ДМФ (7 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч. Смесь охладили, и добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-2-фтор-бензонитрила (1.67 г, 64%) в виде светло-желтого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.58 (ddd, J=7.6, 5.5, 1.7 Hz, 1 H), 7.47 (td, J=7.9, 1.9 Hz, 1 H), 7.31-7.40 (m, 1 H), 7.10 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1 H).
Стадия 2: 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-2-фтор-бензонитрил
Раствор дигидрата хлорида олова (II) (3.33 г, 14.8 ммоль) в конц. HCl (5 мл) добавили в раствор 3-(3-хлор-4-нитро-фенокси)-2-фтор-бензонитрила (1.08 г, 3.7 ммоль) в МеОН (37 мл) и смесь перемешивали в течение 6 ч. Добавили 2 М водный раствор NaOH для доведения pH до 9, и смесь экстрагировали три раза EtOAc. Объединенные органические экстракты промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-40% EtOAc/гексаны) с получением 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-2-фтор-бензонитрила (879 мг, 82%) в виде желтого масла. MS рассч. для C15H16ClN2O2 [(M+H)+] 291, набл. 291. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28-7.34 (m, 1 Н), 7.12-7.17 (m, 2 Н), 6.99-7.03 (m, 1 Н), 6.76-6.86 (m, 2 Н). MS рассч. для C13H9ClFN2O [(М+Н)+] 263, набл. 263.
Стадия 4: 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-2-фтор-бензонитрила хлористоводородная соль
Раствор NaNO2 (257 мг, 3.7 ммоль) в воде (2 мл) добавили к -10°С смеси 3-(4-амино-3-хлор-фенокси)-2-фтор-бензонитрила (0.815 г, 3.1 ммоль), конц. HCl (5 мл), и МеОН (15 мл). Смесь перемешивали в течение 1.5 ч. Раствор дигидрата хлорида олова (II) (3.5 г, 15.5 ммоль) в конц. HCl (6 мл) добавили по каплям и смесь перемешивали в течение 2 ч. Воду добавили и pH довели до 9 посредством добавления водного раствора 6М NaOH. Смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали с получением 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-2-фтор-бензонитрила хлористоводородной соли (0.77 г, 79%) в виде оранжевого масла. Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73-7.82 (m, 1 Н), 7.55-7.64 (m, 1 Н), 7.44 (s, 1 Н), 7.24-7.29 (m, 1 Н), 7.20-7.24 (m, 1 Н), 7.03-7.09 (m, 1 Н).
Стадия 5: 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-2-фтор-бензонитрил
Смесь 3-(3-хлор-4-гидразино-фенокси)-2-фтор-бензонитрила хлористоводородной соли (0.755 г, 2.45 ммоль), (Е)-2-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-3-диметиламино-акрилонитрила (который можно получить, как описано для Промежуточного соединения 2; 610 мг, 1.4 ммоль), и EtOH (27 мл) перемешивали при 95°С в течение 16 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-50% EtOAc/гексаны) с получением 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-2-фтор-бензонитрила (204 мг, 22%) в виде светло-коричневого осадка. 1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.84-7.89 (m, 1 H), 7.42-7.50 (m, 3 H), 7.29-7.37 (m, 2 H), 7.20-7.23 (m, 1 H), 7.13-7.14 (m, 1 H), 7.05-7.09 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 1 H), 5.91-5.95 (m, 2 H), 5.85-5.89 (m, 2 H), 3.47-3.53 (m, 2 H), 0.82-0.88 (m, 2 H), -0.11 (s, 9 H).
Стадия 6: 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-2-фтор-бензонитрил
Смесь 3-(4-{5-амино-4-[5-бромо-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-2-фтор-бензонитрила (200 мг, 0.29 ммоль), EtOH (6 мл) и 6 М водной HCl (2.5 мл) нагревали в термостате при 90°С в течение 30 мин. Раствор охладили, и добавили EtOAc, воду и 10% водный раствор NaHCO3. Фазы разделили, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-2-фтор-бензонитрила (81 мг, 50%) в виде светло-коричневого осадка. MS рассч. для C25H13BrClN5O2 [(М-H)-] 548, набл. 548.
Стадия 7: 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота
Раствор 3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-2-фтор-бензонитрила (80 мг, 0.145 ммоль) в ДМФ (2.5 мл) продули аргоном. 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xantphos) (17 мг, 0.029 ммоль), триэтиламин (0.4 мл, 2.9 ммоль), и Pd(OAc)2 (3.3 мг, 0.0145 ммоль) добавили и смесь продули монооксидом углерода. Добавили метанол (0.06 мл) и смесь нагревали в термостате при 100°С в течение 16 ч под баллоном монооксида углерода. Реакционную смесь охладили и добавили воду и EtOAc. Фазы разделили и водную фазу экстрагировали дважды с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метилового эфира (24 мг, 31%) в виде коричневого осадка [1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21-8.29 (m, 1 Н), 8.00-8.08 (m, 1 Н), 7.52-7.55 (m, 1 Н), 7.40-7.45 (m, 2 Н), 7.32-7.38 (m, 2 Н), 7.15-7.23 (m, 2 Н), 7.02-7.08 (m, 1 Н), 6.86-6.93 (m, 1 Н), 3.96 (s, 3 Н)] и получением 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (3 мг, 4%) в виде светло-коричневого осадка. 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.96-12.06 (m, 1 Н), 8.32-8.40 (m, 1 Н), 7.77-7.89 (m, 2 Н), 7.57-7.76 (m, 3 Н), 7.41-7.57 (m, 3 Н), 7.20-7.27 (m, 1 Н), 7.10-7.16 (m, 1 Н). MS рассч. для C26H14ClFN5O4 [(М-Н)-] 514, набл. 514.
Пример I-49
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амид
К дегазированному раствору 2-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамида (полученному из I-46, стадия 6) (300.0 мг, 0.51 ммоль) в диоксане (10.0 мл) добавили N,N-диметил-этан-1,2-диамин (0.964 мл, 8.82 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (21 мг, 0.05 ммоль) и Pd(OAc)2 (5.5 мг, 0.025 ммоль). Получившуюся смесь снова дегазировали в атмосфере аргона в течение дополнительных 15 мин, продули монооксидом углерода и затем нагревали при 105°С в течение 3 дней под баллоном с монооксидом углерода. После прохождения реакции, реакционную смесь разбавили с помощью ДХМ и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии (силикагель, 0-3% MeOH/CH2Cl2) с получением 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амида (61 мг, 19%) в виде светло-желтого осадка. MS рассч. для C32H32ClN7O4 [(М+Н)+] 614, набл. 614.2.
Пример I-50
2-(4-{5-амино-4-[5-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием диметил-пирролидин-3-ил-амида и в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-49. 2-(4-{5-амино-4-[5-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид получили (39 мг, 12%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C34H34ClN7O4 [(М+Н)+] 640, набл. 640.2.
Пример I-51
2-(4-{5-амино-4-[5-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидная соль уксусной кислоты
Стадия 1: 4-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира и в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-49. 4-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир получили (320 мг, 65%) в виде коричневого осадка. MS рассч. для C37H38ClN7O6 [(М+Н)+] 712, набл. 712.2.
Стадия 2: 2-(4-{5-амино-4-[5-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидная соль уксусной кислоты
К перемешанному раствору 4-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (320.0 мг, 0.45 ммоль) в ДХМ (3.0 мл) добавили HCl в диоксане (0.2 мл, 0.81 ммоль, 4М) при КТ и перемешивали в течение 4 ч. После завершения реакции, смесь погасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили (Na2SO4), отфильтровали, и эвапорировали. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ, с получением 2-(4-{5-амино-4-[5-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидной соли уксусной кислоты (30.0 мг, 11%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C32H30ClN7O4 [(М+Н)+] 612, набл. 612.4.
Пример I-52
[1-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием метил-пирролидин-3-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-49. [1-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получили (15 мг, 8%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C38H40ClN7O6 [(М+Н)+] 726, набл. 726.6.
Пример I-53
2-(4-{5-амино-4-[5-(3-метиламино-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидная соль уксусной кислоты
Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-51, стадия 2. 2-(4-{5-амино-4-[5-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидную соль уксусной кислоты получили (54 мг, 21%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C33H32ClN7O4 [(М-Н)-] 624, набл. 624.2.
Пример I-54
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (1-метил-пирролидин-3-ил)-амидная соль уксусной кислоты
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием 1-метил-пирролидин-3-иламина и в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-49. 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (1-метил-пирролидин-3-ил)-амидную соль уксусной кислоты получили (40 мг, 15%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C33H32ClN7O4 [(М+Н)+] 626, набл. 626.6.
Пример I-55
{2-[(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием 2-амино-этил)-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-49. {2-[(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получили (10 мг, 8%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C36H38ClN7O6 [(М+Н)+] 700, набл. 700.6.
Пример I-56
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метиламино-этил)-амидная соль уксусной кислоты
Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-51, стадия 2. 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метиламино-этил)-амидную соль уксусной кислоты получили (15 мг, 6%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C31H30ClN7O4 [(М+Н)+] 600, набл. 600.4.
Пример I-57
2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием морфолина и в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-49. 2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид получили (8 мг, 3%) в виде желтого осадка. MS рассч. для C32H29ClN6O5 [(М+Н)+] 613, набл. 613.4.
Пример I-58
2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метиламино-пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Стадия 1: [1-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пиперидин-4-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир
Соединение, указанное в заголовке, получили с использованием метил-пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-49. [1-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пиперидин-4-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир получили в виде черного вязкого осадка. MS рассч. для C39H42ClN7O6 [(М+Н)+] 740, набл. 740.2.
Стадия 2: 2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метиламино-пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид
Соединение, указанное в заголовке, получили в соответствии с аналогичной методикой, как описано в I-51, стадия 2. 2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метиламино-пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамид получили (32 мг, 3%) в виде серо-белого осадка. MS рассч. для C34H34ClN7O4 [(М+Н)+] 640, набл. 640.2.
Пример I-59
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновая кислота
К дегазированному раствору 2-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-N,N-диметил-бензамида (получен из I-46, стадия 6) (250 мг, 0.43 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (32 мг, 0.078 ммоль) и Pd(OAc)2 (8 мг, 0.035 ммоль). Получившуюся смесь снова дегазировали в атмосфере аргона в течение дополнительных 15 мин, продули монооксидом углерода и затем нагревали при 95°С в течение 3 дней под баллоном с монооксидом углерода. После завершения реакции, реакционную смесь разбавили EtOAc и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очистили с помощью преп. ВЭЖХ, с получением 2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (8 мг, 3%) в виде светло-желтого осадка. MS рассч. для C32H32ClN7O4 [(М+Н)+] 544, набл. 544.2.
Биологические примеры
Анализ ингибирования тирозинкиназы Брутона
Анализ представляет собой захват радиоактивного 33Р фосфорилированного продукта посредством фильтрации. Взаимодействие Btk, биотинилированного SH2 пептидного субстрата (Src гомология) и АТФ приводит к фосфорилированию пептидного субстрата. Биотинилированный продукт связан с шариками стрептавидинсефарозы. Все связи, меченные продукты обнаруживались сцинтилляционным счетчиком.
Планшеты для анализа представляли собой 96-луночные полипропиленовые (Greiner) и 96-луночные 1.2 мкм гидрофильные планшеты с PVDF фильтром (Millipore). Приведенные здесь концентрации являются конечными концентрациями при анализе: 10- 100 мкмоль соединений в ДМСО (Burdick и Jackson), 5-10 нмоль фермент Btk (His-меченый, полноцепочечный), 30 мкмоль пептидынй субстрат (Biotin-Aca-AAAEEIYGEI-NH2), 100 мкмоль АТФ (Sigma), 8 ммоль имидазол (Sigma, pH 7.2), 8 ммоль глицерол-2-фосфат (Sigma), 200 мкмоль EGTA (Roche Diagnostics), 1 ммоль MnCl2 (Sigma), 20 ммоль MgCl2 (Sigma), 0.1 мг/мл БСА (Sigma), 2 ммоль DTT (Sigma), 1 μCi 33P ATP (Amersham), 20% стрептавидинсефарозные шарики (Amersham), 50 ммоль ЭДТА (Gibco), 2 M NaCl (Gibco), 2 M NaCl мас./1% фосфорная кислота (Gibco), microscint-20 (Perkin Elmer).
Значения IC50 рассчитывались на основании 10 точек данных на одно соединение, используя данные полученные на стандартном шаблоне анализа 96-луночных планшет. Одно контрольное соединение и семь неизвестных ингибиторов тестировались на одном планшете в двух повторах. Обычно, соединения разводились полулогарифмично, начиная со 100 мкмоль и заканчивая 3 нмоль. Контрольным соединением выступал стауроспорин. Фон подсчитывали в отсутствии пептидного субстрата. Общую активность определяли в присутствии пептидного субстрата. Следующий протокол использовали для определения ингибирования Btk.
Подготовка проб: тест-соединения разводили с полулогарифмическим шагом в буфере для анализа (имидазол, глицерин-2-фосфат, EGTA, MnCl2, MgCl2, БСА).
Подготовка шариков
1) Шарики промывали при центрифугировании 500 g
2) Ресуспендировали шарики с PBS и ЭДТА, с получением 20% суспензии шариков
3) Преинкубационная реакционная смесь без субстрата (буфер для анализа, DTT, АТФ, 33Р АТФ) и смесь с субстратом (буфер для анализа, DTT, АТФ, 33Р АТФ, пептидный субстрат) 30°С в течение 15 мин.
4) Для начала анализа, преинкубировали 10 мкл Btk в ферментном буфере (имидазол, глицерин-2-фосфат, БСА) и 10 мкл тестовых соединений в течение 10 мин при комнатной температуре.
5) Добавили 30 мкл реакционной смеси без или с субстратом к Btk и соединениям.
6) Инкубировали 50 мкл общей реакционной смеси в течение 30 мин при 30°С.
7) Перенесли 40 мкл анализируемой смеси к 150 мкл суспензии шариков в фильтр-планшет для остановки реакции.
8) Промыли фильтр-планшеты через 30 мин, со следующими стадиями
3×250 мкл NaCl
3×250 мкл NaCl, содержащий 1% фосфорной кислоты
1×250 мкл H2O
9) Сушили планшеты в течение 1 ч при 65°С или в течение ночи при комнатной температуре
10) Добавили 50 мкл жидкости microscint-20 и посчитали 33Р ед/мин на сцинтиляционном счетчике.
Посчитали процент активности из полученных данных в ед/мин
процент активности = (образец - фон) / (общая активность - фон) × 100
Посчитали IC50 из процентной активности, используя сигмоидальную модель односайтового дозового ответа
y=A+((B-A)/(1+((x/C)D))))
x = конц. соед., y = % активности, А = мин, В = макс, С=IC50, D=1 (наклон кривой)
Анализ TR-FRET (FRET с разрешением по времени) ингибирования тирозинкиназы Брутона (BTK)
Этот анализ конкурирования BTK измеряет эффективность соединения (IC50) для инактивирования состояния тирозинкиназы Брутона с использованием FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции) технологии. Комплекс BTK-Eu инкубировали на льду в течение одного часа перед использованием при исходной концентрации 50 нМ BTK-BioeaseTm: 10 нМ Eu-стрептавидин (Perkin-Elmer Catalog # AD0062). Буфер для анализа состоял из 20 мМ HEPES (pH 7.15), 0.1 мМ DTT, 10 мМ MgCl2, 0.5 мг/мл БСА с 3% стабилизатором киназ (Fremont Biosolutions, Catalog # STB-K02). Через 1 ч, вышеуказанную реакционную смесь разбавили в 10 раз буфером для анализа для получения 5 нМ BTK: 1нМ Eu-стрептавидинового комплекса (донор флуорофора). 18 мкл смеси 0.11 нМ BTK-Eu и 0.11 нМ Kinase Tracer 178 (Invitrogen, Catalog # PV5593,) с одним BTK-Eu в качестве не отрицательного контроля, затем разлили в 384-луночные планшеты с плоским дном (Greiner, 784076). Соединения для тестирования в данном анализе получили в виде 10× концентраций и провели серийное полулогарифмическое разведение в ДМСО, таким образом, чтобы получить 10-точененые кривые. Для активации FRET реакции, соединения получили в виде 10× стоков в ДМСО, добавили в планшеты и планшеты инкубировали 18-24 ч при 14°С.
После инкубирования планшеты считывали на планшетном ридере BMG Pherastar Fluorescent (или эквивалентном) и использовали для измерения энергии эмиссии от европия донора флуорофора (эмиссия при 620 нм) и FRET (эмиссия при 665 нм). Значения лунок отрицательного контроля усреднялись для получения среднего минимума. Положительные значения контролей "без ингибитора" усреднялись для получения среднего максимума. Процент максимальных значений FRET рассчитывался с использованием следующего уравнения:
% макс FRET = 100×[(FSRсоед - FSRсредн мин) / (FSRcpeдн макс - FSRсредн мин)]
где FSR = соотношение сигнала FRET. Кривые % макс FRET строились с помощью Activity Base (Excel) и определялись IC50 (%), наклон кривой, z' и %CV. Значения IC50 и стандартное отклонение получены из дублированных кривых (синглетные кривые ингибирования от двух независимых разведений) с использованием Microsoft Excel.
Данные для соединения согласно данному анализу показаны ниже в Таблице II.
Ингибирование В-клеточной активации в цельной крови, измеренное по экспрессии CD69
Процедура проверки способности ингибиторов Btk подавлять В-клеточный рецептор-опосредованной активацию В-клеток в крови человека выглядит следующим образом:
Цельную кровь человека (HWB) получили от здоровых добровольцев, со следующими ограничениями: 24 ч без приема лекарств, некурящие.
Кровь брали из вены в вакутайнеры, обработанные антикоагулянтом - гепарином натрия. Тестируемые соединения разводили в десять раз от желаемой начальной концентрации препарата в PBS (20×), с последующими трехкратными серийными разведениями в 10% ДМСО в PBS, чтобы получить девятиточечную кривую доза-реакция. 5.5 мкл каждого разведения соединения добавляют в двух повторах в 2 мл 96-луночной планшеты с V-образным дном (Analytical Sales и Services, #59623-23); 5.5 мкл 10% ДМСО в PBS добавили в контрольные и лунки без соединений. В каждую лунку добавили HWB (100 мкл), и после смешивания планшеты инкубировали при 37°С, 5% CO2, 100% влажности в течение 30 минут. F(ab')2 противо-человеческий козий IgM (Southern Biotech, # 2022-14) (10 мкл 500 мкг/мл раствора, 50 мкг/мл конечная концентрация) добавили в каждую лунку (кроме лунок без соединений) с перемешиванием и планшеты инкубировали дополнительно 20 часов.
В конце 20-ти часовой инкубации образцы инкубировали с мечеными флуоресцентной пробой антителами (15 мкл РЕ Mouse anti-Human CD20, BD Pharmingen, #555623, и/или 20 мкл АРС Mouse anti-Human CD69, BD Pharmingen #555533) в течение 30 минут, при 37С, 5% CO2, 100% влажности. Включая индуцированный контроль, неокрашенные и одиночные пятна для компенсации корректировки и начальной настройки напряжения. Затем образцы лизировали 1 мл 1Х лизирующего буфера Pharmingen (BD Pharmingen # 555899), и планшеты центрифугировали при 1800 оборотов в течение 5 минут. Супернатанты удалили отсасыванием и оставшиеся гранулы лизировали еще раз с другим 1 мл 1Х лизирующего буфера Pharmingen, и планшеты развернули вниз, как раньше. Супернатанты аспирировали и оставшиеся гранулы промыли FACs буфером (PBS + 1% FBS). После окончательного центрифугирования, супернатант удалили и гранулы суспендировали в 180 мкл буфера FACs. Образцы перенесли в 96-луночный планшет подходящий для работы на HTS 96 луночной системе на проточном цитофлюориметре BD LSR II.
Используя соответствующие длины волн возбуждения и излучения для использующихся флуорофоров, получили данные и процент положительных клеточных значений получили с использованием программного обеспечения Cell Quest. Результаты первоначально анализировали с помощью программного обеспечения для анализа FACS (Flow Jo). IC50 для тестируемых соединений определяли как концентрацию, которая уменьшала на 50% количество CD69-позитивных клеток, которые также являлись CD20-положительными после стимуляции анти-IgM (среднее по 8 лункам контроля, после вычитания среднего по 8-ми фоновым лункам без соединений). IC50 значения рассчитывались с использованием XLfit версии 3, уравнение 201.
Ингибирование активации В-клеток - В клеточный FLIPR анализ на клетках Ramos
Ингибирование активации В-клеток соединениями настоящего изобретения продемонстрировали посредством определения эффекта тестовых соединений на стимулированные антителами против IgM ответы В-клеток.
В-клеточный FLIPR анализ это основанный на клетках функциональный метод определения эффекта потенциальных ингибиторов на повышение уровня внутриклеточного кальция в ответ на стимуляцию анти IgM антителами. Клетки Ramos (клеточная линия лимфомы Беркитта человека. ATCC-No. CRL-1596) культивировали в Питательной Среде (описана ниже). За один день до анализа клетки Ramos ресуспендировали в свежей питательной среде (такой же, как выше) и поместили при концентрации 0.5×106 клеток/мл в колбы для культивирования тканей. В день анализа, клетки подсчитывали и устанавливали концентрацию 1×106 клеток/мл в питательной среде с добавлением 1 мкМ FLUO-3AM (TefLabs Кат номер. 0116, подготовленный в безводном ДМСО и 10% плюрониловой кислоте) колбе для культивирования тканей, и инкубировали при 37°С (4% CO2) в течение 1 часа. Для удаления внеклеточного красителя, клетки собрали центрифугированием (5 мин, 1000 оборотов в минуту), ресуспендировали в FLIPR буфере (см. ниже) при концентрации 1×106 клеток/мл и затем распределили в 96-и луночные покрытые поли-D-лизином черные/прозрачные планшеты (BD-Cat No. 356692) при концентрации 1×105 клеток на лунку. Тестируемые соединения добавили в различных концентрациях в диапазоне от 100 мкМ до 0,03 мкМ (7 концентраций, подробности ниже) и инкубировали с клетками в течение 30 мин при комнатной температуре. Са2+ сигналинг в клетках Ramos был вызван добавлением 10 мг/мл анти-IgM (Southern Biotech, Кат номер. 2020-01) и измерялся на FLIPR (Molecular Devices, захватывает изображения из 96-луночных планшет с помощью ПЗС-камеры с аргоновым лазером при возбуждении 480 нм).
Среда/Буферы:
Питательная среда: RPMI 1640 с L-глутамином (Invitrogen, Кат номер 61870-010.), 10% эмбриональная телячья сыворотка (FBS, Summit Biotechnology Кат номер. FP-100-05), 1 мМ пируват натрия (Invitrogen кат. номер 11360-070).
FLIPR буфер: HBSS (Invitrogen, Кат номер 141175-079), 2 мМ CaCl2 (Sigma Кат номер С-4901), HEPES (Invitrogen, Кат номер 15630-080), 2,5 мм пробенецид (Sigma, Кат номер Р-8761), 0,1% БСА (Sigma, Кат номер А-7906), 11 мМ глюкоза (Sigma, Кат номер G-7528)
Подробности разведения соединений:
С целью получить самую высокую концентрацию для конечного анализа 100 мкМ, 24 мкл 10 мМ стокового раствора соединений (приготовленного в ДМСО) добавляли непосредственно в 576 мкл FLIPR буфера. Тестовые соединения разводили в FLIPR буфере (используя роботизированный пипеттор Biomek 2000) с получением следующей схемы разведения: носитель, 1.00×10-4 М, 1.00×10-5, 3.16×10-6, 1.00×10-6, 3.16×10-7, 1.00×10-7, 3.16×10-8.
Образцы и анализ:
Внутриклеточное увеличение кальция было зарегистрировано с использованием мин-макс статистики (за вычетом спокойной базовой линии из пика, вызванного добавлением стимулирующих антител с использованием программного обеспечения экспорта управления и статистики Molecular Devices FLIPR. IC50 определяли с помощью нелинейного подбора кривой (программное обеспечение GraphPad Prism).
Мышиный коллаген-индуцированный артрит (mCIA)
В день 0 мышам вводили в основание хвоста или несколько точек на спине с эмульсию коллагена типа II (ID) в полном адъюванте Фрейнда (CFA). После коллагеновой иммунизации у животных будет развиваться артрит в пределах от 21 до 35 дней. Начало артрита является синхронизированным (вторичным) из-за системного введения коллагена в неполном адъюванте Фрейнда (IFA, ID) на 21 день. Животные осматривались каждый день после 20-го дня на предмет любого начала мягкого артрита (оценка 1 или 2, см. описание оценок ниже), который является сигналом для увеличения. После повышения, мышей считали и вводили им терапевтические агенты-кандидаты на указанный период времени (обычно 2-3 недели) и дозировочной частотой, ежедневно (QD) или дважды в день (BID).
Крысиный коллаген-индуцированный артрит (rCIA)
В день 0 крысам вводили эмульсию бычьего коллагена типа II в неполном адъюванте Фрейнда (IFA) внутрикожно (ID) в нескольких местах на спине. Бустер-инъекции коллагеновой эмульсии дается примерно на 7 день (ID) в основание хвоста или альтернативные места на спине. Артрит, как правило, наблюдается на 12-14 дни после первой инъекции коллагена. Животные могут быть оценены на развитие артрита, как описано ниже (оценка артрита) с 14-го дня. Животным вводили терапевтические агенты-кандидаты в профилактической манере, начиная с момента вторичного изменения и в течение предписанного времени (обычно 2-3 недели) и частоты дозирования, ежедневно (QT) или дважды в день (BID).
Оценка артрита:
В обеих моделях развивающееся воспаление лап суставов и конечностей оценивали количественно с помощью балльной системы, что предполагает оценку 4 лап в соответствии с критериями, описанными ниже:
Оценка:
1 = отек и/или покраснение лапы или одного места.
2 = отек двух или нескольких суставов.
3 = общий отек лапы с более чем двумя вовлеченными суставами.
4 = тяжелый артрит всей лапы и мест.
Оценка производится в день 0 для базовых измерений и снова начинается при первых признаках или отечности до трех раз в неделю до конца эксперимента. Артритный индекс для каждой мыши получают путем добавления четырех оценок отдельных лап, давая максимальный балл 16 за животное.
Модель in vivo астмы у крыс
Самцов серой крысы сенсибилизировали интраперитонеально 100 мкг О.А. (овальбумин) в 0,2 мл квасцов один раз в неделю в течение трех недель (дни 0, 7 и 14). В день 21 (через неделю после последней сенсибилизации), крысы получали один раз в день либо носитель либо композицию соединения подкожно за 0,5 часа до заражения О.А. аэрозолем (1% О.А. в течение 45 минут) и прекращали через 4 или 24 часа после заражения. Во время умерщвления, сыворотку и плазму собрали из всех животных для серологии и PK, соответственно. Трахейные канюли вставляли и легкие промывали 3 раза PBS. Жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) анализировалась на общее число лейкоцитов и дифференциальные лейкоциты подсчитывались. Общее число лейкоцитов в аликвоте клеток (20-100 мкл) определяли с помощью Coulter Counter. Для дифференциальной лейкоцитарной формулы, 50-200 мкл пробы центрифугировали в Cytospin и слайд окрашивали Diff-Quik. Пропорции моноцитов, эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов подсчитывали под световым микроскопом с использованием стандартных морфологических критериев и выразили в процентном виде. Репрезентативные ингибиторы Btk показали снижение общего количества лейкоцитов в БАЛ сенсибилизированных и нагруженных О.А. крыс по сравнению с контрольным уровнем.
Приведенное выше изобретение было описано в некоторых деталях в качестве иллюстрации и, например, с целью понимания и ясности. Для специалиста в данной области очевидно, что изменения и модификации могут быть осуществлены в рамках формулы изобретения. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Объем изобретения должен быть, следовательно, определен не по отношению к приведенному выше описанию, а с учетом следующей прилагаемой формулы изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, к которым такие требования применимы.
Все патенты, патентные заявки и публикации, цитируемые в данной заявке, включены в качестве ссылки в полном объеме для всех целей в той же степени, как если бы каждый отдельный патент, заявка на патент или публикации были отдельно индивидуально указаны.
Claims (106)
1. Соединение Формулы I:
где
R представляет собой низший алкил или
n представляет собой 0 или 1;
R1 отсутствует, представляет собой галоген, циано, низший алкил или -C(=O)N(CH3)2;
R2 отсутствует, представляет собой галоген, циано, -C(=O)NH2, или -C(=O)N(CH3)2;
R3 представляет собой галоген или -C(=O)R3a,
R3a представляет собой R3a' или R3a'';
R3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, или N(CH3)C(=O)OC(CH3)3;
R3a'' представляет собой -OR3b, NH(CH2)2R3c; NHCN, NHS(=O)2R3d, или NHR3e;
R3b представляет собой H или низший алкил;
R3c представляет собой низший алкокси, амино, алкиламино или диалкиламино;
R3d представляет собой низший алкил или циклоалкил;
R3e представляет собой гетероциклоалкил, низший алкил гетероциклоалкил или (CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3;
R4 отсутствует, представляет собой низший алкил, низший алкокси, циано, гидрокси, или галоген;
R5 представляет собой галоген или низший алкил;
R6 отсутствует, представляет собой галоген, низший алкил или низший алкокси;
R7 представляет собой Н или R7 и R4 взяты вместе с образованием -С(=O)-;
R8 отсутствует, представляет собой низший алкил, гидрокси или галоген;
R9 отсутствует или представляет собой галоген;
X представляет собой СН или N;
X' представляет собой СН или N; и
Y представляет собой СН или N;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где R представляет собой
и n представляет собой 0.
3. Соединение по п. 1, где R7 представляет собой Н.
4. Соединение по п. 1, где Y представляет собой СН.
5. Соединение по п. 1, где X представляет собой СН.
6. Соединение по п. 1, где R4 представляет собой метил или Cl.
7. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой F, циано или -C(=O)N(CH3)2.
8. Соединение по п. 1, где R1 отсутствует или представляет собой галоген.
9. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -C(=O)N(CH3)2.
10. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой Cl.
11. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой F.
12. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой метил.
13. Соединение по п. 1, где R3a' представляет собой гетероциклоалкил, возможно замещенный низшим алкилом, амино, алкиламино, диалкиламино, или N(CH3)C(=O)OC(CH3)3.
14. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой морфолин.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
[5-амино-1-(4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2-фтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
[5-амино-1-(4-метил-6-фенокси-пиридин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
[5-амино-1-(3-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанона;
{2-[5-амино-1-(5-фтор-2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанона;
{2-[5-амино-1-(2-метил-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-карбонил]-1Н-индол-5-ил}-морфолин-4-ил-метанона;
[5-амино-1-(2-фтор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[6-(2-фтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[2-метил-4-(пиридин-2-илокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[6-(2,5-дифтор-фенокси)-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
[5-амино-1-(2-хлор-4-фенокси-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
(2-{5-амино-1-[4-(3-хлор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанона;
(2-{5-амино-1-[4-(3-бромо-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-ил)-морфолин-4-ил-метанона;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
{5-амино-1-[4-(3-трет-бутил-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
[5-амино-1-(4-метокси-2-метил-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
2-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-5-(2,3-дифтор-фенокси)-бензонитрила;
{5-амино-1-[2-бромо-4-(2,3-дифтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
7-(2,3-дифтор-фенокси)-3-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-4Н-пиразоло[1,5-а]хиназолин-5-она;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2,6-диметил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[6-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-пиридин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
{5-амино-1-[4-(4-хлор-бензилокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-гидрокси-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-ил]-метанона;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты метилового эфира;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
3-{4-[5-амино-4-(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-пиразол-1-ил]-3-хлор-фенокси}-бензонитрила;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
2-{5-амино-1-[4-(2,3-дифтор-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амида;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-амино-этил)-амида;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензамида;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты метилового эфира;
3-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-бензоимидазол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-carb;onyl}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты (2-метокси-этил)-амида;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-N-циано-1Н-индол-5-карбоновой кислоты амида;
2-{5-амино-1-[4-(3-циано-фенокси)-2-метил-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты;
2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-метил-фенокси)-бензонитрила;
3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-бензонитрила хлористоводородной соли;
циклопропансульфоновой кислоты (2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амида;
2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида;
3-(4-{5-амино-4-[5-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(3-циано-2-фтор-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амида;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-диметиламино-этил)-амида;
2-(4-{5-амино-4-[5-(пиперазин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидной соли уксусной кислоты;
[1-(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-пирролидин-3-ил]-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира;
2-(4-{5-амино-4-[5-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамидной соли уксусной кислоты;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (1-метил-пирролидин-3-ил)-амидной соли уксусной кислоты;
{2-[(2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбонил)-амино]-этил}-метил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира;
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты (2-метиламино-этил)--амидной соли уксусной кислоты;
2-(4-{5-амино-4-[5-(морфолин-4-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида;
2-(4-{5-амино-4-[5-(4-метиламино-пиперидин-1-карбонил)-1Н-индол-2-карбонил]-пиразол-1-ил}-3-хлор-фенокси)-N,N-диметил-бензамида; и
2-{5-амино-1-[2-хлор-4-(2-диметилкарбамоил-фенокси)-фенил]-1Н-пиразол-4-карбонил}-1Н-индол-5-карбоновой кислоты.
16. Способ лечения состояния, при котором полезно ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk), включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15.
17. Фармацевтическая композиция, ингибирующая тирозинкиназу Брутона (Btk), содержащая соединение по любому из пп. 1-15, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
18. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для лечения состояния, при котором полезно ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk).
19. Соединение по любому из пп. 1-15 для применения для лечения состояния, при котором полезно ингибирование тирозинкиназы Брутона (Btk).
20. Применение соединения по любому из пп. 1-15 для производства лекарственного средства для лечения воспалительного и/или аутоиммунного состояния.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361915582P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
US61/915,582 | 2013-12-13 | ||
PCT/EP2014/077124 WO2015086642A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-10 | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2648236C2 true RU2648236C2 (ru) | 2018-03-23 |
Family
ID=52016584
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016126176A RU2648236C2 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-10 | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9556150B2 (ru) |
EP (1) | EP3080099B1 (ru) |
JP (1) | JP6219523B2 (ru) |
KR (1) | KR101768402B1 (ru) |
CN (1) | CN105793252B (ru) |
CA (1) | CA2931189C (ru) |
MX (1) | MX2016006744A (ru) |
RU (1) | RU2648236C2 (ru) |
TW (1) | TW201534600A (ru) |
WO (1) | WO2015086642A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101824346B1 (ko) | 2013-12-13 | 2018-01-31 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 브루톤 티로신 키나아제의 억제제 |
US10391081B2 (en) | 2013-12-27 | 2019-08-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | FGFR gatekeeper mutant gene and drug targeting same |
EP3312172B1 (en) | 2015-06-17 | 2020-05-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Aminopyrazole derivatives useful as src kinase inhibitors |
CN113480542A (zh) | 2015-07-02 | 2021-10-08 | 安塞塔制药公司 | 化合物的固体形式和制剂 |
WO2018152434A1 (en) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | The Regents Of The University Of California | Systems and methods for making assignments in isotope-labelled proteins using nuclear magnetic resonance data |
US20240100172A1 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-28 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2011101774A (ru) * | 2008-06-24 | 2012-07-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны |
RU2012108164A (ru) * | 2009-08-07 | 2013-09-20 | Чугаи Сеияку Кабушики Каиша | Производное аминопиразола |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5527819A (en) | 1991-09-06 | 1996-06-18 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of HIV reverse transcriptase |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
US6316466B1 (en) * | 1998-05-05 | 2001-11-13 | Syntex (U.S.A.) Llc | Pyrazole derivatives P-38 MAP kinase inhibitors |
US20030236288A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-12-25 | Karl Schoenafinger | Use of substituted 3-phenyl-5-alkoxy-3H-(1,3,4)-oxadizol-2-ones for inhibiting pancreatic lipase |
UA79804C2 (en) | 2002-07-03 | 2007-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Cck-1 receptor modulators |
EA014191B1 (ru) | 2003-06-24 | 2010-10-29 | Юнироял Кемикал Компани, Инк. | Фунгицидные феноксифенилгидразиновые производные |
CA2560700A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Henrietta Dehmlow | Tetrahydrocarbazoles and derivatives |
PL1841757T3 (pl) | 2005-01-07 | 2010-10-29 | Pfizer Prod Inc | Heteroaromatyczne związki chinoliny i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE10 |
US8957070B2 (en) | 2005-04-20 | 2015-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity |
FR2892416B1 (fr) | 2005-10-20 | 2008-06-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 6-heteroarylpyridoindolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
WO2007056155A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Chembridge Research Laboratories, Inc. | Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators |
US20080269291A1 (en) | 2005-11-18 | 2008-10-30 | Kerns Jeffrey K | Chemical Compounds |
WO2008019302A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-14 | Decode Genetics Ehf | Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of lta4h for treating inflammation |
AR064491A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de imidazo[1, 2-a]pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por las quinasas fgfr. |
MX2009010696A (es) | 2007-04-06 | 2009-10-20 | Novartis Ag | Derivados de 2,6-naftiridina como moduladores de cinasa de proteina. |
EP2164840A2 (en) | 2007-05-09 | 2010-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of cftr |
US8026257B2 (en) | 2007-07-11 | 2011-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted heterocyclic ethers and their use in CNS disorders |
TW200920369A (en) | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
WO2012078859A2 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protein kinase d inhibitors |
JP5620417B2 (ja) | 2011-02-07 | 2014-11-05 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体を含む医薬 |
-
2014
- 2014-12-10 CN CN201480066841.0A patent/CN105793252B/zh active Active
- 2014-12-10 RU RU2016126176A patent/RU2648236C2/ru active
- 2014-12-10 KR KR1020167018757A patent/KR101768402B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-10 WO PCT/EP2014/077124 patent/WO2015086642A1/en active Application Filing
- 2014-12-10 US US15/102,832 patent/US9556150B2/en active Active
- 2014-12-10 CA CA2931189A patent/CA2931189C/en active Active
- 2014-12-10 EP EP14809645.6A patent/EP3080099B1/en active Active
- 2014-12-10 JP JP2016539166A patent/JP6219523B2/ja active Active
- 2014-12-10 MX MX2016006744A patent/MX2016006744A/es active IP Right Grant
- 2014-12-11 TW TW103143358A patent/TW201534600A/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2011101774A (ru) * | 2008-06-24 | 2012-07-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Новые замещенные пиридин-2-оны и пиридазин-3-оны |
RU2012108164A (ru) * | 2009-08-07 | 2013-09-20 | Чугаи Сеияку Кабушики Каиша | Производное аминопиразола |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YAN LOU et al. "Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitors: Approaches to Potent and Selective Inhibition, Preclinical and Clinical Evaluation for Inflammatory Diseases and B Cell Malignancies", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2012, vol. 55, no. 10, pages 4539 - 4550. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015086642A1 (en) | 2015-06-18 |
CN105793252B (zh) | 2018-01-30 |
KR20160097353A (ko) | 2016-08-17 |
JP6219523B2 (ja) | 2017-10-25 |
CA2931189A1 (en) | 2015-06-18 |
KR101768402B1 (ko) | 2017-08-14 |
TW201534600A (zh) | 2015-09-16 |
CA2931189C (en) | 2017-09-26 |
EP3080099A1 (en) | 2016-10-19 |
CN105793252A (zh) | 2016-07-20 |
JP2016540022A (ja) | 2016-12-22 |
EP3080099B1 (en) | 2018-04-11 |
US9556150B2 (en) | 2017-01-31 |
MX2016006744A (es) | 2016-09-08 |
US20160311801A1 (en) | 2016-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9458105B2 (en) | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase | |
EP2421854B1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
RU2648236C2 (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы брутона | |
TW201300374A (zh) | 布魯頓氏酪氨酸激酶(bruton’s tyrosine kinase)之抑制劑 | |
US10640491B2 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
CA2893637A1 (en) | Thiazole derivatives as inhibitors of bruton's tyrosine kinase | |
TWI540130B (zh) | 布魯頓氏(bruton's)酪胺酸激酶抑制劑 | |
RU2634723C2 (ru) | Ингибиторы тирозинкиназы брутона |