JP2016540022A - ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、本明細書において以下に記載する、式IのBtk阻害剤化合物、その使用方法を提供する:
本出願は、式I:
(式中、
Rは、低級アルキル、又は
であり、
nは、0又は1であり;
R1は、存在しないか、ハロ、シアノ、低級アルキル、又は−C(=O)N(CH3)2であり;
R2は、存在しないか、ハロ、シアノ、−C(=O)NH2、又は−C(=O)N(CH3)2であり;
R3は、ハロ又は−C(=O)R3aであり、
R3aは、R3a’又はR3a’’であり、
R3a’は、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はN(CH3)C(=O)OC(CH3)3で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R3a’’は、−OR3b、NH(CH2)2R3c、NHCN、NHS(=O)2R3d、又はNHR3eであり、
R3bは、H又は低級アルキルであり、
R3cは、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R3dは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
R3eは、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は(CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3であり;
R4は、存在しないか、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロであり;
R5は、ハロ又は低級アルキルであり;
R6は、存在しないか、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
R7は、Hであるか、又は、R7とR4は、一緒になって−C(=O)−を形成し;
R8は、存在しないか、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり;
R9は、存在しないか、又はハロであり;
Xは、CH又はNであり;
X’は、CH又はNであり;
Yは、CH又はNである)
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
本明細書において使用される、「一つ(「a」又は「an」)の実体」という表現は、一つ以上のその実体を指す;例えば、化合物(a compound)は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「a」(又は「an」)、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用され得る。
(式中、
Rは、低級アルキル、又は
であり、
nは、0又は1であり;
R1は、存在しないか、ハロ、シアノ、低級アルキル、又は−C(=O)N(CH3)2であり;
R2は、存在しないか、ハロ、シアノ、−C(=O)NH2、又は−C(=O)N(CH3)2であり;
R3は、ハロ又は−C(=O)R3aであり、
R3aは、R3a’又はR3a’’であり、
R3a’は、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はN(CH3)C(=O)OC(CH3)3で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R3a’’は、−OR3b、NH(CH2)2R3c、NHCN、NHS(=O)2R3d、又はNHR3eであり、
R3bは、H又は低級アルキルであり、
R3cは、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R3dは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
R3eは、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は(CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3であり;
R4は、存在しないか、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロであり;
R5は、ハロ又は低級アルキルであり;
R6は、存在しないか、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
R7は、Hであるか、又は、R7とR4は、一緒になって−C(=O)−を形成し;
R8は、存在しないか、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり;
R9は、存在しないか、又はハロであり;
Xは、CH又はNであり;
X’は、CH又はNであり;
Yは、CH又はNである)
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
[5−アミノ−1−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−[5−アミノ−1−(5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
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{5−アミノ−1−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(2−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(2−{5−アミノ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2−{5−アミノ−1−[4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
{5−アミノ−1−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
2−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
{5−アミノ−1−[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
7−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
{5−アミノ−1−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド;
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3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−N−シアノ−1H−インドール−5−カルボン酸アミド;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩;
シクロプロパンスルホン酸(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミド;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩;
[1−(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミド酢酸塩;
{2−[(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド酢酸塩;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド;及び
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸
本発明に包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。これらの下記の実施例及び調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能とするために提供される。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これら化合物を合成するのに好適なプロセスは、実施例に提供される。一般的に、本発明の化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の剤形及び担体で処方してよい。経口投与は、錠剤、コート錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であり得る。本発明の化合物は、その他の投与経路の中でも、連続的(点滴)局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透促進剤を含み得る)、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路によって投与されたときに効果的である。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度及び有効成分に対する患者の反応に従って調整され得る慣用の一日用量レジメンを使用する経口である。
一般式Iの化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ(Btk)を阻害する。上流のキナーゼによるBtkの活性化により、ホスホリパーゼ−Cγが活性化され、続いて、前炎症性メディエーターの放出が刺激される。式Iの化合物は、関節炎、及び他の抗炎症、並びに自己免疫疾患の処置において有用である。したがって、式Iに係る化合物は、関節炎の処置に有用である。式Iの化合物は、細胞内のBtkを阻害するため及びB細胞の発生を調節するために有用である。本発明は、更に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤、又は希釈剤と混合された、式Iの化合物を含有する医薬組成物を含む。
本出願は、炎症性及び/又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。
一般的に使用される略語は、以下のものを含む:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(BINAP)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、Chemical Abstracts Registration Number(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)、ジエチルアゾジカルボキレート(DEAD)、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、エチルイソプロピルエーテル(EtOiPr)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソプロパノール(IPA)、塩化イソプロピルマグネシウム(iPrMgCl)、ヘキサメチルジシラザン(HMDS)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(m−CPBA)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、メチルテトラヒドロフラン(MeTHF)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、n−ブチルリチウム(nBuLi)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、ジクロロ−((ビス−ジフェニルホスフィノ)フェロセニル)パラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)、酢酸パラジウム(II)(Pd(OAc)2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)、ジクロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソプロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(Q−Phos)、室温(周囲温度、rt又はRT)、sec−ブチルリチウム(sBuLi)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル(TEMPO)、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、トリフラート又はCF3SO2 −(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)及びN−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)。接頭語ノルマル(n)、イソ(i−)、第二級(sec−)、第三級(tert−)及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用される場合それらの慣用の意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford)。
本発明の化合物は、市販されている出発物質から開始して、当業者に公知の一般的な合成の技術及び手順を用いて調製することができる。そのような化合物を調製するのに適する反応スキームを以下に要約する。更なる例示を具体的な実施例に見出すことができる。
固有の略号:
μCi:マイクロキュリー
μL:マイクロリットル
AcOH:酢酸
ATP:アデノシン三リン酸
BBr3:三臭化ホウ素
bkg:バックグラウンド
BSA:ウシ血清アルブミン
Calcd.:計算値
CD3OD:重水素化メタノール
CDCl3:重クロロホルム
CH2Cl2:ジクロロメタン
CH3:メチル
CH3CN:アセトニトリル
CHCl3:クロロホルム
conc:濃縮物
cpm:カウント毎分
Cs2CO3:炭酸セシウム
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMSO−d6:重水素化ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
EGTA:エチレン−ビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
g:グラム
h:時間
HCl:塩酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
Hz:ヘルツ
K2CO3:炭酸カリウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
mbar:ミリバール
MeOH:メタノール
mg:ミリグラム
MHz:メガヘルツ
min:分
mL:ミリリットル
mmol:ミリモル
MgCl2:塩化マグネシウム
MnCl2:塩化マンガン(II)
MS:質量スペクトル
Na2CO3:炭酸ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NaNO2:亜硝酸ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
NOE:核オーバーハウザー効果(enhancement)
obsd:実測値
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4:テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
ppm:100万分の1
psi:ポンド毎立方インチ
q:四重線
s:一重線
SEM:2−(トリメチルシリル)エトキシメチル
SOCl2:塩化チオニル
t:三重線
td:二重線の三重線
tdd:二重線の二重線の三重線
THF:テトラヒドロフラン
試薬はAldrich、Oakwood、Matrixその他の供給元より購入し、それ以上精製することなく用いた。加熱のためにマイクロ波照射を用いる反応は、Personal Chemistry Emrys Optimizer System又はCEM Discovery Systemを用いて行った。何ミリグラム〜何グラムというスケールの精製は、シリカゲルフラッシュカラムの溶離のような、当業者に公知の(known know to)方法で行った;ある場合には、分取フラッシュカラム精製はまた、CombiFlash systemで溶離させる使い捨て型(disposal)プレパックマルチグラム(multigram)シリカゲルカラム(RediSep)を用いて行った。Biotage(商標)及びISCO(商標)もまた、本発明において中間体の精製に使用し得たフラッシュカラム器具である。
DMF(100mL)中、2−クロロ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(15g、85mmol)、3−ヒドロキシベンゾニトリル(10.1g、85mmol)及びCs2CO3(30.4g、93.5mmol)の混合物を、120℃において1時間加熱した。EtOAcを加え、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、3−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(23g、99%)を黄色固体として与えた。
HCl(50mL)中、塩化スズ(II)二水和物(75.4g、335mmol)の溶液を、MeOH(500mL)中、3−(3−クロロ−4−ニトロフェノキシ)−ベンゾニトリル(23g、83.9mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。2N NaOHを添加して混合物を塩基性にし、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−ベンゾニトリル(13.8g、67%)を黄色油状物として与えた。
MeOH(30mL)中の、3−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)−ベンゾニトリル(5g、20.4mmol)と濃HCl(30mL)の混合物を、−5℃に冷却した。水(2mL)中の、NaNO2(1.72g、24.5mmol)の溶液を添加し、混合物を−5℃において40分間撹拌した。HCl(20mL)中の、塩化スズ(II)二水和物(23.1g、102mmol)の溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を蒸発させて固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、3−(3−クロロ−4−ヒドラジノフェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩(5.8g、96%)を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.94g、33mmol)を、トルエン(122mL)中、3−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル(10g、25.4mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(7.1g、62%)を黄色油状物として与えた。
Cs2CO3(1.5当量)を、撹拌下、ニトロ化合物(1当量)及びヒドロキシ芳香族化合物(1.2当量)の乾燥THF溶液に添加した。混合物を封管中、150℃において24時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
塩酸中、塩化スズ(II)(3当量)の溶液を、撹拌下の、MeOH中、ニトロ化合物の溶液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた。2N NaOH溶液を添加して残留物をアルカリ性にした。混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
水中、亜硝酸ナトリウム(1.5当量)の溶液を、−5℃において、撹拌下の、塩酸中、アミノ芳香族化合物(1当量)の溶液に添加し、混合物を−5℃において45分間撹拌した。塩酸中、塩化スズ(II)(3当量)の溶液を添加し、混合物を30分間撹拌した。NaOH水溶液を添加して混合物をアルカリ性にし、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて生成物を与え、これをそのまま次の工程に用いた。
EtOH中、式Ar−NH−NH2のアリールヒドラジン(1.5当量)と、3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;1当量)の混合物を、還流下において16時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
撹拌下の、SEM保護インドール(1当量)のTHF溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(20当量)及びエチレンジアミン(10当量)を添加した。混合物を70℃において48時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に蒸発させた。NaHCO3水溶液を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、生成物を与えた。
[5−アミノ−1−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
工程1: [5−アミノ−1−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
(4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジン(Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USAより塩酸塩として購入し得る)を、一般手順Dに要約した条件を用いて、3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、[5−アミノ−1−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C35H40N5O5Si[(M+H)+]についての計算値:638、実測値:638.6
[5−アミノ−1−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いて、エチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、[5−アミノ−1−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率38%及び90%純度で与えた。1H−NMR(400MHz、CD3OD)δppm 8.28(s,1H),7.86(s,1H),7.51−7.63(m,3H),7.32−7.47(m,4H),7.16(d,J=9.5Hz,2H)、7.09(d,J=8.1Hz,1H),3.65−3.78(br.s,8H) MS C29H26N5O4[(M+H)+]についての計算値:508、実測値:508.4
4−クロロ−2−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2−フルオロ−フェノールと反応させて、4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを与えた。
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを与えた。MS C13H13FNO[(M+H)+]についての計算値:218、実測値:218.0
4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを与えた。
[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させ、{5−アミノ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C36H41FN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:670、実測値:670.4
{5−アミノ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率50%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.31(br.s.,1H),8.19(s,1H),7.84(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.27−7.30(m,1H),7.15−7.21(m,5H),6.96−6.98(m,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),3.55−3.72(m,8H),2.15(s,3H) MS C30H27FN5O4[(M+H)+]についての計算値:540、実測値:540.6.
2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジンを、一般手順Aに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、4−メチル−5−ニトロ−2−フェノキシ−ピリジンを与えた。MS C12H11N2O3[(M+H)+]についての計算値:231、実測値:230.8
4−メチル−5−ニトロ−2−フェノキシ−ピリジンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、4−エチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イルアミンを与えた。MS C12H13N2O[(M+H)+]についての計算値:201、実測値:201.4
4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、(4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−ヒドラジンを与えた。
(4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、[5−アミノ−1−(4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS :C35H41N6O5Si[(M+H)+]についての計算値653、実測値:653.5
[5−アミノ−1−(4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、[5−アミノ−1−(4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率50%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.31(br.s.,1H),8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.85(s,1H),7.40−7.49(m,4H),7.33−7.35(m,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),6.94(s,1H),5.76(br.s.,2H),3.67−3.77(m,8H),2.22(s,3H) MS C29H27N6O4[(M+H)+]についての計算値:523、実測値:523.4.
1−ブロモ−2−フルオロ−4−−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、2−フルオロ−4−ニトロ−1−フェノキシ−ベンゼンを与えた。
2−フルオロ−4−ニトロ−1−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。MS C12H11FNO[(M+H)+]についての計算値:204、実測値:204.2
3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、(3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを与えた。
(3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、[5−アミノ−1−(3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C35H38FN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:656、実測値:656.4
[5−アミノ−1−(3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率22%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.30(br.s.,1H),8.20(s,1H),7.47−7.51(m,2H),7.31−7.42(m,6H),7.15−7.19(m,2H),7.04(d,J=7.9Hz,1H),6.07(br.s.,2H),3.67−3.77(m,8H),2.22(s,3H) MS C29H25FN5O4[(M+H)+]についての計算値:526、実測値:526.2
4−クロロ−2−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2,3−ジフルオロ−フェノールと反応させて、2−メチル−1−ニトロ−4−(2,3−ジフルオロ)−フェノキシ−ベンゼンを与えた。MS C13H10F2NO3[(M+H)+]についての計算値:266、実測値:266.2
2−メチル−1−ニトロ−4−(2,3−ジフルオロ)−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを与えた。MS C13H12F2NO[(M+H)+]についての計算値:236、実測値:235.8
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを与えた。
[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C36H40F2N5O5Si[(M+H)+]についての計算値:688、実測値:688.4
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノンを収率38%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.37(br.s.,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.34−7.36(m,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),6.99−7.10(m,3H),6.89−7.10(m,2H),3.72(br.s.,8H),2.17(s,3H) MS C30H26F2N5O4[(M+H)+]についての計算値:558、実測値:558.2
1−クロロ−2−フルオロ−5−メチル−4−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、1−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−2−フェノキシ−ベンゼンを与えた。
1−フルオロ−4−メチル−5−ニトロ−2−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。MS C13H13FNO[(M+H)+]についての計算値:218、実測値:218.3
5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、(5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを与えた。
(5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−35、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、[5−アミノ−1−(5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C36H41FN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:670、実測値:670.6
[5−アミノ−1−(5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{2−[5−アミノ−1−(5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノンを収率60%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.32(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.35−7.42(m,4H),7.20−7.24(m,1H),7.16−7.19(m,1H),7.06(d,J=8.2Hz,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),5.81(br.s.,2H),3.55−3.76(m,8H),2.11(s,3H) MS C30H27FN5O4[(M+H)+]についての計算値:540、実測値:540.4
4−クロロ−2−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、2−メチル−1−ニトロ−4−フェノキシ−ベンゼンを与えた。MS C13H12NO3[(M+H)+]についての計算値:230、実測値:230.0
2−メチル−1−ニトロ−4−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、2−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。MS C13H14NO[(M+H)+]についての計算値:200、実測値:200.0
2−メチル−4−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、(2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを与えた。
(2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、[5−アミノ−1−(2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C36H42N5O5Si[(M+H)+]についての計算値:652、実測値:652.2
[5−アミノ−1−(2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノンを収率26%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.34(br.s.,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.35−7.41(m,4H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),7.18(t,J=7.4Hz,1H),7.07(d,J=7.9Hz,2H),6.97−7.02(m,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),5.76(br.s.,2H),3.53−3.76(m,8H),2.15(s,3H) MS C30H28N5O4[(M+H)+]についての計算値:522、実測値:522.2
4−クロロ−2−フルオロ−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、2−フルオロ−1−ニトロ−4−フェノキシ−ベンゼンを与えた。MS C12H9FNO3[(M+H)+]についての計算値:234、実測値:234.2
2−フルオロ−1−ニトロ−4−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。MS C12H11FNO[(M+H)+]についての計算値:204、実測値:204.2
2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを与えた。
(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、[5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C35H39FN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:656、実測値:656.4
[5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、[5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率50%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.28(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.82(s,1H),7.53−7.56(m,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.32−7.40(m,4H),7.28(br.s.,1H),7.16(t,J=7.2Hz,1H),6.97−7.03(m,3H),6.74(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),6.05(br.s.,2H),3.55−3.72(m,8H),2.15(s,3H) MS C29H25FN5O4[(M+H)+]についての計算値:526、実測値:526.4
2−クロロ−5−ニトロ−ピリジンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2,3−ジフルオロ−フェノールと反応させて、2−(2−フルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリジンを与えた。MS C11H8FN2O3[(M+H)+]についての計算値:235、実測値:235.4
6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ヒドラジンを与えた。
[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C34H38FN6O5Si[(M+H)+]についての計算値:657、実測値:657.3
{5−アミノ−1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率22%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.26(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.94(d,J=8.7Hz,1H),7.84(br.s.,1H),7.47−7.51(m,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.18−7.23(m,2H),6.00(br.s.,2H),3.51−3.72(m,8H) MS C28H24FN6O4[(M+H)+]についての計算値:527、実測値:527.0
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
2−クロロ−5−ニトロ−ピリジンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2,3−ジフルオロ−フェノールと反応させて、2−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリジンを与えた。MS C11H7F2N2O3[(M+H)+]についての計算値:253、実測値:252.8
2−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリジンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミンを与えた。MS C11H9F2N2O[(M+H)+]についての計算値:223、実測値:223.2
6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[6−(2,3−ジフルオロ(difluoro)−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ヒドラジンを与えた。
[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C34H37F2N6O5Si[(M+H)+]についての計算値:675、実測値:675.4
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率17%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.30(br.s.,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.84(s.,1H),7.47−7.51(m,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.20−7.23(m,1H),7.08−7.16(m,2H),7.02−7.07(m,1H),6.02(br.s.,2H),3.51−3.75(m,8H) MS C28H23F2N6O4[(M+H)+]についての計算値:545、実測値:545.5
{5−アミノ−1−[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
4−クロロ−2−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2−ヒドロキシピリジンと反応させて、2−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリジンを与えた。MS C12H11N2O3[(M+H)+]についての計算値:231、実測値:231.1
2−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−ピリジンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニルアミンを与えた。MS C12H13N2O[(M+H)+]についての計算値:201、実測値:201.2
2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−ヒドラジンを与えた。
[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C35H41N6O5Si[(M+H)+]についての計算値:653、実測値:653.0
{5−アミノ−1−[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率38%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.33(br.s.,1H),8.23(s,1H),7.85(s,1H),7.39−7.52(m,6H),7.33−7.35(m,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),6.30(t,J=6.7Hz,1H),5.94(br.s.,2H),3.52−3.74(m,8H),2.27(s,3H)MS C29H27N7O4[(M+H)+]についての計算値:523、実測値:523.2
1−クロロ−4−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2,3−ジフルオロ−フェノールと反応させて、2−メチル−1−ニトロ−4−(2,3−ジフルオロ)−フェノキシ−ベンゼンを与えた。MS C12H8F2NO3[(M+H)+]についての計算値:252、実測値:252.0
1,2−ジフルオロ−3−(4−ニトロ−フェノキシ)−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニルアミンを与えた。MS C12H10F2NO[(M+H)+]についての計算値:222、実測値:222.2
4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ヒドラジンを与えた。
[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C35H38F2N5O5Si[(M+H)+]についての計算値:674、実測値:674.0
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率21%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.29(br.s.,1H),8.19(s,1H),7.85(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,2H),7.47−7.51(m,2H),7.41(d,J=7.7Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.02−7.10(m,2Hz,1H),6.90(t,J=7.4Hz,1H),6.01(br.s.,2H),3.50−3.74(m,8H) MS C29H24F2N5O4[(M+H)+]についての計算値:544、実測値:544.4
{5−アミノ−1−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
2−クロロ−5−ニトロ−ピリジンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2,5−ジフルオロ-フェノールと反応させて、2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリジンを与えた。MS C11H7F2N2O3[(M+H)+]についての計算値:253、実測値:253.1
2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−5−ニトロ−ピリジンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミンを与えた。MS C11H9F2N2O[(M+H)+]についての計算値:223、実測値:223.0
6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[6−(2,5−ジフルオロ-フェノキシ)-ピリジン−3−イル]-ヒドラジンを与えた。
[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C34H37F2N6O5Si[(M+H)+]についての計算値:675、実測値:675.4
{5−アミノ−1−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率50%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.28(br.s.,1H),8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J=8.6Hz,1H),7.84(s.,1H),7.47−7.51(m,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.33(br.s.,1H),7.15−7.23(m,2H),6.93−7.05(m,2H),6.01(br.s.,2H),3.51−3.75(m,8H)MS C29H24F2N5O4[(M+H)+]についての計算値:544、実測値:545.2
2,4−ジクロロ−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いてフェノールと反応させて、2−クロロ−1−ニトロ−4−フェノキシ−ベンゼンを与えた。MS C12H9ClNO3[M+]についての計算値:249、実測値:249
2−クロロ−1−ニトロ−4−フェノキシ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、2−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミンを与えた。MS C12H11ClNO[(M+H)+]についての計算値:220、実測値:219.8
2−クロロ−4−フェノキシ−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、(2−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを与えた。
(2−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、[5−アミノ−1−(2−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C35H39ClN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:672、実測値:672.6
[5−アミノ−1−(2−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、[5−アミノ−1−(2−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率25%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.32(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.39−7.49(m,5H),7.35(br.s.,1H),7.20−7.24(m,1H),7.17(br.s.,1H),7.10(d,J=7.9Hz,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),5.85(br.s.,2H),3.52−3.74(m,8H) MS C29H25ClN5O4[(M+H)+]についての計算値:542、実測値:542.0
{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
2,4−ジクロロ−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いて2−フルオロ−フェノールと反応させて、2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−1−ニトロ−ベンゼンを与えた。MS C12H7ClFNO3[M+]についての計算値:267、実測値:267
2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−1−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニルアミンを与えた。MS C12H10ClFNO[(M+H)+]についての計算値:238、実測値:237.7
2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ヒドラジンを与えた。
[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C35H38ClFN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:690、実測値:690.4
{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを収率23%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.31(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.39−7.49(m,5H),7.34(br.s.,1H),7.20−7.25(m,2H),7.14(br.s.,1H),6.99−7.02(m,1H),5.84(br.s.,2H),3.52−3.74(m,8H) MS C29H24ClFN5O4[(M+H)+]についての計算値:560、実測値:560.3
4−クロロ−2−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いて3−クロロ−フェノールと反応させて、4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを与えた。MS C13H11ClNO3[(M+H)+]についての計算値:264、実測値:264.3。
4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを与えた。MS C13H13ClNO[(M+H)+]についての計算値:234、実測値:234.3
4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを与えた。
[4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C36H41ClN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:686、実測値:686.4。
{5−アミノ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、(2−{5−アミノ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノンを収率23%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.33(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.29−7.36(m,3H),7.15(d,J=8.2Hz,1H),7.06(br.s.,1H),7.02(d,J=1.6Hz,1H),6.95−6.98(m,2H),5.77(br.s.,2H),3.60−3.75(m,8H),2.18(s,3H) MS C30H27ClN5O4[(M+H)+]についての計算値:556、実測値:556.2
4−クロロ−2−メチル−ニトロベンゼンを、一般手順Aに要約した条件を用いて3−ブロモ−フェノールと反応させて、4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを与えた。
MS C13H11BrNO3[(M+H)+]についての計算値:310、実測値:310.3
4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼンを、一般手順Bに要約した条件を用いて還元して、4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを与えた。MS C13H13BrNO[(M+H)+]についての計算値:280、実測値:280.2
4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニルアミンを、一般手順Cに要約した条件を用いてジアゾ化及び還元して、[4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを与えた。
[4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−ヒドラジンを、一般手順Dに要約した条件を用いて3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る)と反応させて、{5−アミノ−1−[4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを与えた。MS C36H41BrN5O5Si[(M+H)+]についての計算値:732、実測値:732.4
{5−アミノ−1−[4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノンを、一般手順Eに要約した条件を用いてエチレンジアミン及びTHF中のテトラブチルアンモニウムフルオリド(20当量)で処理して、(2−{5−アミノ−1−[4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノンを収率22%で与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.38(br.s.,1H),8.21(s,1H),7.85(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.26−7.36(m,4H),7.21−7.24(m,1H),6.95−7.01(m,3H),5.77(br.s.,2H),3.60−3.75(m,8H),2.15(s,3H) MS C30H27BrN5O4[(M+H)+]についての計算値:602、実測値:602.2
DMF(100mL)中、4−フルオロ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(13.1g、84mmol)、3−ヒドロキシベンゾニトリル(10g、84mmol)及びCs2CO3(30.1g、92mmol)の混合物を、120℃において3時間加熱した。Et2Oを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて3−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(19.2g、90%)を与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.71−7.77(m,2H),7.62−7.70(m,1H),7.48−7.55(m,1H),7.16(d,J=2.8Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,2.9Hz,1H) MS C14H11N2O3[(M+H)+]についての計算値:255、実測値:254.9
濃HCl(35mL)中、塩化スズ(II)二水和物(34.9g、155mmol)の溶液を、MeOH(300mL)中、3−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(9.85g、38.7mmol)の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物に2N NaOHを添加して塩基性にした。得られた混合物をEtOAcで4回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(4.6g、53%)を黒色液体として与えた。MS C14H13N2O([M+H]+)についての計算値:225、実測値:225.0
水(1mL)中、NaNO2(340mg、4.9mmol)の溶液を、4℃において、3−(4−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(1g、4.46mmol)、濃HCl(2mL)、水(4mL)及びMeOH(2mL)の混合物に添加した。混合物を30分間撹拌した。濃HCl(10mL)中、塩化スズ(II)(4.23g、22mmol)の溶液をゆっくり添加し、混合物を3時間撹拌した。MeOH(10mL)、次いで10M NaOH(注意:発熱性)を添加した。混合物を冷却し、EtOAc及び10M NaOHを添加した。有機相をブラインで洗浄し、蒸発させて粗3−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(600mg、56%)を赤褐色油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。MS C14H14N3O([M+H]+)についての計算値:240、実測値:222.9
3−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(297mg、1.24mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;300mg、0.62mmol)及びEtOH(5mL)の混合物を、78℃において16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(101mg、24%)を泡状物として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.43−7.55(m,3H),7.39(d,J=8.5Hz,1H),7.29−7.35(m,2H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),7.00(dd,J=8.5,2.8Hz,1H),5.98(s,2H),5.82(br.s.,1H),3.74(br.s.,7H),−0.11(s,9H) MS C37H41N6O5Si([M+H]+)についての計算値:677、実測値:677.1
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(46mg、0.068mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;1.4mL、1.4mmol)、エチレンジアミン(40.8mg、0.68mmol)及びTHF(2mL)の混合物を、70℃において週末にかけて加熱した。溶媒を蒸発させ、EtOAcを添加した。混合物をNH4Cl水溶液で洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液をNH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(16mg、43%)を明黄色泡状物として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.71(s,1H),8.35(s,1H),7.98(s,1H),7.48−7.66(m,6H),7.41−7.47(m,2H),7.39(s,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.11(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),5.95(s,2H),3.85(br.s.,8H),2.33(s,3H) MS C31H27N6O4([M+H]+)についての計算値:547、実測値:547.1
{5−アミノ−1−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
水(30mL)中、NaNO2(2.96g、42.9mmol)の溶液を、−5℃において、4−ヨード−2−メチル−アニリン(Aldrichより入手可能;5g、21.5mmol)とHCl(30mL)の混合物に添加した。混合物を−5℃において45分間撹拌した。塩化スズ(II)二水和物(24.1g、107mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。NaOH水溶液を添加して混合物をアルカリ性にした。固体を濾別し、クロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、(4−ヨード−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン(1g、19%)を与えた。1H−NMR(300MHz、DMSO−d6),δppm 7.33(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),7.23(d,J=1.3Hz,1H),6.87(d,J=8.5Hz,1H),6.37(s,1H),3.98(s,2H),2.01(s,3H,残留EtOAc溶媒からのCH3ピークと重複) MS C7H10IN2([M+H]+)についての計算値:249、実測値:231.8
(4−ヨード−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン(411mg、1.66mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;400mg、0.83mmol)及びEtOH(5mL)の混合物を、78℃において16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、[5−アミノ−1−(4−ヨード−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(471mg、83%)を与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.00(s,1H),7.82(d,J=10.7Hz,2H),7.68−7.75(m,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.45(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(d,J=8.3Hz,1H),5.97(s,2H),5.79(br.s.,1H)3.74(br.s.,7H)3.45−3.54(m,2H)2.20(s,3H)0.79−0.90(m,2H)−0.12(s,9H).MS C30H36IN5O4Si([M+H]+)についての計算値:686、実測値:685.9
DMSO(2mL)中、[5−アミノ−1−(4−ヨード−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(60mg、0.088mmol)、N,N−ジメチルグリシン塩酸塩(3mg、0.022mmol)及び3−tert−ブチルフェノール(19.7mg、0.13mmol)の溶液に、リン酸カリウム(37mg、0.175mmol)及びヨウ化銅(I)(3mg、0.016mmol)を添加した。混合物を80℃において16時間加熱した。すべての試薬を更なる量添加し、混合物を110℃において8時間加熱した。混合物をEtOAcとブラインの間で分配し、有機相を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(13mg、21%)を与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.99(br.s.,1H),7.84(s,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,1.3Hz,1H),7.28−7.37(m,2H),7.20−7.25(m,2H),7.15(t,J=2.0Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.83−6.96(m,2H),5.97(s,2H),5.78(br.s.,2H),3.74(br.s.,8H),3.47−3.55(m,2H),2.17(s,2H),0.81−0.89(m,2H),−0.12(s,9H) MS C40H50N5O5Si([M+H]+)についての計算値:708、実測値:708.2
{5−アミノ−1−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(30mg、0.042mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;1mL、1mmol)、エチレンジアミン(25.5mg、0.42mmol)及びTHF(1mL)の混合物を、70℃において週末にかけて加熱した。溶媒を蒸発させて、EtOAcを添加した。混合物をNH4Cl水溶液で洗浄し、水相をEtOAcで抽出した。合わせたEtOAc溶液をNH4Cl水溶液で洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(14mg、57%)を明黄色油状物として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.65(s,1H),8.22(s,1H),7.86(s,1H),7.45−7.52(m,1H),7.35−7.43(m,2H),7.28−7.34(m,2H),7.20−7.25(m,1H),7.15(t,J=1.9Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.83−6.97(m,2H),5.80(s,2H),3.73(br.s.,9H),2.17(s,3H),1.34(s,9H) MS C34H36N5O4([M+H]+)についての計算値:578、実測値:578.2
(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン塩酸塩(ALFA AESAR, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835-8099, USAより購入し得る;391mg、2.07mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;500mg、1.04mmol)及びEtOH(10mL)の混合物を、80℃において一晩撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、[5−アミノ−1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(80mg、13%)を与えた。MS C31H40N5O5Si[(M+H)+]についての計算値:590、実測値:590.1
[5−アミノ−1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(70mg、0.119mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;2.4mL、2.4mmol)、エチレンジアミン(71.3mg、1.19mmol)及びTHF(1mL)の混合物を、70℃において一晩加熱した。更なるテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;2mL、2mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌した。EtOAcを添加して、混合物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、[5−アミノ−1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(25mg、46%)を明褐色粉末として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.36(s,1H),8.21(s,1H),7.81−7.90(m,1H),7.48−7.53(m,1H),7.40−7.45(m,1H),7.36−7.39(m,1H),6.85−6.95(m,2H),5.73(s,2H),3.88(s,3H),3.75(br.s.,8H),2.18(s,3H) MS C35H26N5O4[(M+H)+]についての計算値:460、実測値:460.0
DMF(50mL)中、2−シアノ−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(6.42g、38.4mmol)、2,3−ジフルオロフェノール(5g、38.4mmol)及びCs2CO3(18.8g、57.7mmol)の混合物を、120℃において3時間加熱した。EtOAcを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ニトロ−ベンゾニトリル(6.0g、56%)を黄色固体として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.40(d,J=9.0Hz,1H),7.97(d,J=3.0Hz,1H),7.51−7.56(m,1H),7.47(dddd,J=10.2,8.6,7.2,1.6Hz,1H),7.35(tdd,J=8.4,8.4,6.1,2.0Hz,1H),7.22−7.30(m,1H)
濃HCl(5mL)中、塩化スズ(II)二水和物(6.13g、27.2mmol)の溶液を、MeOH(100mL)中、5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ニトロ−ベンゾニトリル(2.5g、9.05mmol)の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物に2N NaOHを添加して塩基性にした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−アミノ−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(1.13g、51%)を褐色油状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.24(d,J=2.8Hz,1H),7.10−7.20(m,3H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),6.72−6.79(m,1H),6.04(s,2H)
水(0.3mL)中、NaNO2(102mg、1.5mmol)の溶液を、2−アミノ−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(0.3g、1.22mmol)、濃HCl(2.8mL)及びMeOH(2.8mL)の混合物に添加した。混合物を−5℃において45分間撹拌した。HCl(2mL)及び水(0.1mL)中、塩化スズ(II)二水和物(1.37g、6.1mmol)の溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し減圧下で乾燥させて、5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ヒドラジノ−ベンゾニトリル塩酸塩(203mg、56%)を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ヒドラジノ−ベンゾニトリル塩酸塩(203mg、0.78mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;250mg、0.521mmol)、K2CO3(215mg、1.55mmol)及びEtOH(3mL)の混合物を、80℃において12時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(248mg、69%)を黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 9.41(br.s.,2H),8.83(s,1H),7.89(dd,J=9.4,0.6Hz,1H),7.76−7.86(m,2H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.54(dd,J=9.4,2.4Hz,1H),7.44−7.49(m,1H),7.19−7.33(m,3H),6.96−7.03(m,1H),5.92(s,2H),3.48−3.67(m,8H),3.40−3.47(m,2H),0.70−0.76(m,2H),−0.22(s,9H)
2−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(50mg、0.072mmol)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;0.7mL、0.7mmol)、エチレンジアミン(21.5mg、0.36mmol)及びTHF(1mL)の混合物を、マイクロ波オーブン内で80℃において20分間加熱した。更なる量のテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;0.7mL、0.7mmol)及びエチレンジアミン(25μL)を添加し、混合物をマイクロ波オーブン内で100℃において30分間、次いで110℃において30分間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(15mg、37%)を、不純物を含有する固体として与えた。MS C30H23F2N6O4[(M+H)+]についての計算値:569、実測値:569.0
{5−アミノ−1−[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
DMF(30mL)中、2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(4.42g、20mmol)、2,3−ジフルオロフェノール(1.91g、14.7mmol)及びCs2CO3(7.18g、22mmol)の混合物を、120℃において3時間加熱した。EtOAcを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−1−ニトロ−ベンゼン(4.1g、70%)を明黄色固体として与えた。
濃HCl(5mL)中、塩化スズ(II)二水和物(4.1g、18.2mmol)の溶液を、MeOH(100mL)中、2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−1−ニトロ−ベンゼン(2.0g、6.1mmol)の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物に2N NaOHを添加して塩基性にした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニルアミン(1.23g、68%)を褐色油状物として与えた。MS C12H9BrF2NO[(M+H)+]についての計算値:302、実測値:301.9
水(0.5mL)中、NaNO2(168mg、2.4mmol)の溶液を、2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニルアミン(0.6g、2mmol)、濃HCl(4.6mL)及びMeOH(4.6mL)の混合物に添加した。混合物を−5℃において45分間撹拌した。HCl(2mL)及び水(0.1mL)中、塩化スズ(II)二水和物(2.26g、10mmol)の溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し減圧下で乾燥させて、[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ヒドラジン塩酸塩(630mg、90%)を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−ヒドラジン塩酸塩(630mg、2mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;483mg、1mmol)、K2CO3(415mg、3mmol)及びEtOH(3mL)の混合物を、80℃において12時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、{5−アミノ−1−[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(396mg、53%)を明黄色泡状物として与えた。MS C35H37BrF2N5O5Si[(M+H)+]についての計算値:754、実測値:754.1
{5−アミノ−1−[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(50mg、0.066mmol)、10M HCl(2mL)及びEtOH(4mL)の混合物を、85℃において10分間加熱した。溶媒を蒸発させて、EtOAcを添加した。混合物をブライン及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、{5−アミノ−1−[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(20mg、48%)を黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.89(s,1H),8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.60(dd,J=5.6,2.9Hz,2H),7.49−7.57(m,2H),7.31(d,J=8.8Hz,3H),7.13−7.27(m,2H),7.10(s,2H),3.48−3.69(m,8H) MS C29H23BrF2N5O4[(M+H)+]についての計算値:622、実測値:623
7−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン
2−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(実施例I−21、工程5に記載のようにして調製し得る;20mg、0.035mmol)、ヒドリド (dimethylphosphinousacid-kP)[hydrogenbis(dimethylphosphinito-kP)]白金(II)(Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950-4098, USAより入手可能;1.5mg)、水(0.5mL)及びEtOH(5mL)の混合物を、80℃において4時間加熱した。EtOAcを添加し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、7−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン(12mg、60%)とした。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.39(br.s.,1H),9.17(s,1H),7.79(s,1H),7.73(dd,J=9.3,0.8Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.36−7.50(m,4H),7.22(d,J=1.5Hz,1H),6.89−7.05(m,2H),6.75−6.86(m,1H),3.66(br.s.,8H)
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
DMF(30mL)中、2,6−ジメチル−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(2.49g、14.7mmol)、2,3−ジフルオロフェノール(1.91g、14.7mmol)及びCs2CO3(7.18g、22mmol)の混合物を、120℃において3時間加熱した。EtOAcを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−1,3−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼン(2.90g、79%)を明黄色固体として与えた。MS C14H12F2NO3[(M+H)+]についての計算値:280、実測値:279.8
5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−1,3−ジメチル−2−ニトロ−ベンゼン(3.8g、13.5mmol)、炭素上のパラジウム(10%;0.3g)、濃HCl(5mL)及びMeOH(70mL)の混合物を、一晩水素化した。溶媒を蒸発させ、2N NaOH溶液を添加して混合物を塩基性にした。EtOAcを添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニルアミン(1.0g、77%)を与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.00−7.13(m,2H),6.57−6.69(m,3H),4.50(s,2H),2.08(s,6H)
水(0.3mL)中、NaNO2(101mg、1.44mmol)の溶液を、−5℃において、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニルアミン(0.3g、1.2mmol)、濃HCl(2.3mL)及びMeOH(2.3mL)の混合物に添加した。混合物を−5℃において1時間撹拌した。HCl(2mL)中、塩化スズ(II)二水和物(1.36g、6mmol)の溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し減圧下で乾燥させて[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−ヒドラジン塩酸塩(317mg、88%)を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−ヒドラジン塩酸塩(317mg、1.2mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;362mg、0.75mmol)、K2CO3(311mg、2.25mmol)及びEtOH(3mL)の混合物を、80℃において12時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(140mg、27%)を黄色泡状物として与えた。MS C37H42F2N5O5Si[(M+H)+]についての計算値:702、実測値:702.4
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(90mg、0.13mmol)、濃HCl(1.5mL)及びEtOH(3mL)の混合物を、85℃において5分間加熱した。EtOAcを添加し、混合物をブライン及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(45mg、61%)を黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.90(s,1H),8.36(s,1H),7.78(s,1H),7.49−7.57(m,2H),7.24−7.40(m,3H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),6.97(s,2H),6.92(s,2H),3.50−3.68(m,8H),2.01(s,6H) MS C31H26F2N5O4[(M−H)+]についての計算値:570、実測値:570.1
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
DMF(30mL)中、6−クロロ−2−メトキシ−3−ニトロピリジン(Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAより入手可能;3g、15.8mmol)、2,3−ジフルオロフェノール(2.06g、15.8mmol)及びCs2CO3(7.73g、23.7mmol)の混合物を、120℃において3時間加熱した。EtOAcを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(2.26g、50%)を明黄色固体として与えた。MS C12H9F2N2O4[(M+H)+]についての計算値:283、実測値:283
濃HCl(2mL)中、塩化スズ(II)二水和物(2.03g、9mmol)の溶液を、MeOH(30mL)中、6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−3−ニトロ−ピリジン(847mg、3mmol)の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物に2N NaOHを添加して塩基性にし、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(2.45g、72%)を褐色油状物として与えた。MS C12H11F2N2O2[(M+H)+]についての計算値:253、実測値:252.9
水(0.2mL)中、NaNO2(83.3mg、1.2mmol)の溶液を、6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン(0.25g、0.99mmol)、HCl(2mL)及びMeOH(2mL)の混合物に添加した。混合物を−5℃において1時間撹拌した。HCl(1.5mL)中、塩化スズ(II)二水和物(1.12g、5mmol)の溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。固体を濾別し減圧下で乾燥させて、[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−ヒドラジン塩酸塩(257mg、85%)を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−ヒドラジン塩酸塩(257mg、0.96mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;290mg、0.6mmol)、K2CO3(249mg、1.8mmol)及びEtOH(3mL)の混合物を、80℃において3時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(240mg、57%)を与えた。MS C31H32BrF2N4O4Si[(M+H)+]についての計算値:705、実測値:705.2
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(50mg、0.07mmol)、HCl(2mL),及びEtOH(4mL)の混合物を、85℃において10分間加熱した。溶媒を蒸発させて、EtOAcを添加した。混合物をブライン及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(32mg、79%)を黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.88(s,1H),8.27(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.48−7.54(m,2H),7.37−7.46(m,1H),7.28−7.34(m,3H),7.09(s,2H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),3.51−3.66(m,11H).
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例I−5、工程5について記載したようにして調製し得る;60mg、0.108mmol)、NaOH(172mg、4.3mmol)、EtOH(4mL)及び水(2mL)の混合物を、80℃において一晩加熱した。反応混合物を10% HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。EtOAc層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて、2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(40mg、76%)を黄色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 10.23(s,1H),8.64(s,1H),8.28(s,1H),8.09(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.46(d,J=1.1Hz,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.00−7.16(m,4H),6.87−6.98(m,2H),5.85(br.s.,2H),2.20(s,3H) MS C26H19F2N4O4[(M+H)+]についての計算値:489、実測値:488.8
{5−アミノ−1−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
[5−アミノ−1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例I−20、工程1について記載したようにして調製し得る;150mg、0.254mmol)を、4℃において、CH2Cl2(5mL)中、BBr3(1M;1.27mL、1.27mmol)と合わせた。冷却浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。MeOH、ブライン及びEtOAcを添加した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、[5−アミノ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[1−メトキシメチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(52mg、42%)を与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.95(s,1H),7.82(s,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.44(d,J=8.7Hz,1H),7.20−7.32(m,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),6.57−6.68(m,2H),5.91(s,2H),5.79(br.s.,2H),3.74(br.s.,8H),3.45(s,5H),3.29(s,3H),2.01(s,3H) MS C26H28N5O5[(M+H)+]についての計算値:490、実測値:489.7
DMF(4mL)中、[5−アミノ−1−(4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[1−メトキシメチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(50mg、0.10mmol)、4−クロロ−ベンジルブロミド(25.1mg、0.123mmol)及びK2CO3(42.3mg、0.31mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて粗{5−アミノ−1−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[1−メトキシメチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(40mg、64%)を与えた。この物質を、それ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。MS C33H33ClN5O5[(M+H)+]についての計算値:614、実測値:613.9
{5−アミノ−1−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[1−メトキシメチル−5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(20mg、0.033mmol)、10%水性HCl(1mL)及びEtOH(1mL)の混合物を、80℃において1時間加熱した。EtOAcを添加し、混合物をブラインで洗浄した。有機相を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(7mg、36%)を明黄色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.34(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.35−7.42(m,1H),7.31(s,1H),7.25(br.s.,1H),7.17(s,1H),7.15(s,3H),6.85(s,1H),6.75−6.83(m,1H),5.62(s,2H),4.97(s,2H),3.61(br.s.,8H),2.05(s,3H) MS C31H29ClN5O4[(M+H)+]についての計算値:570、実測値:570.0
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
DMF中、4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼン(3g、17.4mmol)、2,3−ジフルオロフェノール(2.27g、17.4mmol)及びCs2CO3(6.81g、20.9mmol)の混合物を、120℃において3時間加熱した。混合物を冷却した。EtOAcを添加し、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼン(4.80g、98%)を黄色固体として与えた。
HCl(9mL)中、塩化スズ(II)二水和物(9.11g、40.4mmol)の溶液を、MeOH(100mL)中、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼン(3.8g、13.5mmol)の溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物に2NNaOHを添加して塩基性にし、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、(Na2SO4)で乾燥させて濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニルアミン(2.45g、72%)を黒色油状物として与えた。
水(2mL)中、NaNO2(1.72g、24.5mmol)の溶液を、−5℃において、4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニルアミン(0.9g、3.6mmol)、濃HCl(2.3mL)及びMeOH(2.3mL)の混合物に添加した。混合物を−5℃において40分間撹拌した。HCl(2mL)中、塩化スズ(II)二水和物(1.12g、5mmol)の溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−ヒドラジン塩酸塩(953mg、88%)を与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−ヒドラジン塩酸塩(953mg、3.6mmol)、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(中間体2について記載したようにして調製し得る;628mg、1.4mmol)、Cs2CO3(967mg、7mmol)及びEtOH(10mL)の混合物を、80℃において12時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20% EtOAc/ヘキサン)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(210mg、22%)を与えた。MS C31H32BrF2N4O4Si[(M+H)+]についての計算値:669、実測値:669
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(210mg、0.31mmol)、濃HCl(4mL)及びEtOH(12mL)の混合物を、83℃において30分間加熱した。CH2Cl2を添加し、混合物をブライン及び飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させて(Na2SO4)濾過した。溶媒を減圧下に除去して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(140mg、83%)を与えた。MS C25H18BrF2N4O3[(M+H)+]についての計算値:541、実測値:540.8 NMRスペクトルが不純物の存在を示していたが、この物質をそれ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン(70mg、0.13mmol)、Pd(OAc)2(2.9mg、0.013mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(15mg、0.026mmol)、モルホリン(226mg、2.6mmol)、トリエチルアミン(0.2mL)及びDMF(2mL)の混合物を、一酸化炭素でフラッシュした。一酸化炭素の風船を付けて、反応混合物を90℃において一晩加熱した。反応混合物を冷却した。CH2Cl2を添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−4% MeOH/CH2Cl2)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(52mg、70%)を黄色油状物として与えた。MS C30H26F2N5O5[(M+H)+]についての計算値:574、実測値:574.1
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン
CH2Cl2(4.5mL)中、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(実施例I−28、工程6について記載したようにして調製し得る;45mg、0.079mmol)の溶液を−78℃に冷却し、BBr3(2M;200μL、0.4mmol)を添加した。冷却浴を除去し、混合物を5時間撹拌されるにまかせた。EtOAcを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−6% MeOH/CH2Cl2)により精製して、{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン(20mg、46%)を与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.82−11.94(m,1H),8.26(s,1H),7.78(s,1H),7.45−7.59(m,2H),7.25−7.42(m,5H),7.07−7.21(m,1H),6.58−6.72(m,3H),3.70−3.50(m,8H)
4−{N’−[1−エトキシカルボニル−エト−(E)−イリデン]−ヒドラジノ}−安息香酸(Pierson, P. D. et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 3855-3868に記載されているようにして製造し得る;12.75g、50.9mmol)、モルホリン(4.88g、56mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(10.7g、56mmol)及びDMF(51mL)の混合物を3時間撹拌し、次いで40℃において減圧下に蒸発させた。EtOAcを添加し、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させ、粗2−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−プロピオン酸エチルエステル(17.5g)を褐色泡状物として与え、推定純度90%であった。この物質を、それ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
粗2−{[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−ヒドラゾノ}−プロピオン酸エチルエステル(19g、〜53.5mmol、純度90%と推定)、ポリリン酸(272g)及びトルエン(70mL)の混合物を、120℃において3時間加熱し、次いで氷水(500mL)中に注いだ。EtOAc(500mL)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、20−80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(4.6g、28%)を与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 12.09(br.s.,1H),7.76(s,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.22(s,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),3.45−3.65(m,8H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)
水素化ナトリウム(60%分散液;147mg、3.7mmol)を、0℃において、乾燥THF(4mL)及びDMF(2mL)中、5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、3.3mmol)の溶液に少量ずつ添加した。混合物を0℃において30分間撹拌した。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(634mg、3.8mmol)を0℃において添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAcを添加し、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(1.40g、98%)を黄色油状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.81(d,J=0.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.38−7.46(m,2H),5.98(s,2H),4.33(d,J=7.0Hz,2H),3.48−3.68(m,7H),3.44(t,J=7.9Hz,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),0.77(t,J=7.9Hz,2H),−0.14(s,9H)
5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(800mg、1.85mmol)、CH3CN(0.6mL、11.5mmol)及びTHF(20mL)の混合物を、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M;1.4mL、2.8mmol)を添加し、混合物を−78℃において30分間撹拌した。飽和水性NH4Clを添加した。混合物をEtOAc(350mL)で抽出した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−70% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル(420mg、53%)を与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.86(d,J=0.8Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.48(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),5.95(s,2H),4.77(s,2H),3.45−3.66(m,10H),0.74−0.82(m,2H),−0.12(s,9H)
3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル(1.71g、4mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.9g、15.9mmol)及びトルエン(31.7mL)の混合物を、15時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40−90% EtOAc/ヘキサン)により精製して、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(1.51g、78%)を与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.04(s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.20(s,1H),5.79(s,2H),3.47−3.64(m,7H),3.40(s,3H),3.34−3.39(m,3H),3.31(s,3H),−0.13(s,9H)
3−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩(中間体1について記載したようにして調製し得る;242mg、0.93mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(150mg、0.31mmol)、Cs2CO3(258mg、1.86mmol)及びEtOH(80mL)の混合物を、80℃において2時間加熱した。混合物を冷却し、EtOAcを添加した。混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(201mg、93%)を明黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 7.97(s,1H),7.79−7.82(m,1H),7.63−7.76(m,4H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.48−7.54(m,2H),7.40(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.18(s,2H),5.97(s,2H),3.49−3.68(m,8H),3.35−3.41(m,2H),−0.18(m,9H)
反応は2バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
3−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(実施例I−18、工程3に記載したようにして調製し得る;840mg、3.51mmol)、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(中間体2について記載したようにして調製し得る;787mg、1.76mmol)及びEtOH(35mL)の混合物を、還流下に一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(745mg、66%)を泡状物として与えた。
2−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(820mg、1.28mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;25.5mL、25.5mmol)及びエチレンジアミン(767mg、12.8mmol)の混合物を、75℃において8時間加熱した。水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(308mg、47%)を油状物として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.26(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.86−7.98(m,1H),7.30−7.54(m,7H),6.97−7.07(m,2H),5.80(s,2H),2.21(s,3H)
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(305mg、0.595mmol)、Pd(PPh3)4(206mg、0.18mmol)、DIPEA(1.04mL、5.95mmol)、MeOH(2mL、49mmol)及びTHF(30mL)の混合物を含む密閉できる管を、30psiの一酸化炭素で満たし、密閉して95℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、45% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(178mg、61%)を明黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.37(brs.,1H),8.53−8.60(m,1H),8.24(s,1H),8.05(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.37−7.56(m,6H),7.30−7.36(m,2H),6.96−7.10(m,3H),5.80(s,2H),3.97(s,3H),2.22(s,3H)
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(実施例I−30、工程3について記載したようにして調製し得る;164mg、0.334mmol)、1M NaOH水溶液(0.4mL、0.4mmol)及びTHF(25mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃HClで中和し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取HPLCにより精製し、2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(48mg、30%)を明黄色粉末として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.77(br.s.,1H),8.40(s,1H),8.35(s,1H),7.92(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.69−7.73(m,2H),7.63−7.66(m,1H),7.59(s,1H),7.43−7.55(m,3H),7.26(d,J=2.5Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.98(s,2H),2.17(s,3H)
3−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩(中間体1について記載したようにして調製し得る;5.92g、20mmol)、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(中間体2について記載したようにして調製し得る;4.48g、10mmol)、Cs2CO3(9.77g、30mmol)及びEtOH(80mL)の混合物を、室温で30分間、次いで80℃において2時間撹拌した。混合物を冷却し、EtOAcを添加した。混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(4.05g、61%)を黄色泡状物として与えた。MS C31H30BrClN5O3Si[(M+H)+]についての計算値:662、実測値:662.1
反応は2バッチで行った。精製のためにそれらのバッチを合わせた。
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−ベンゾニトリル(実施例I−33、工程2に記載したようにして調製し得る;200mg、0.375mmol)、Pd(OAc)2(8.4mg、0.038mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(43mg、0.075mmol)、2−トリメチルシリルエタノール(1mL、7mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)及びDMF(2mL)の混合物を、45psiの一酸化炭素下に2日間加熱した。バルブを交換し、一酸化炭素下に混合物を110℃において一晩加熱した。EtOAcを添加し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(76mg、34%)を与えた。
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸2−トリメチルシラニル−エチルエステル(270mg、0.45mmol)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;2.3mL、2.3mmol)及びDMF(3.4mL)の混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで45℃において1時間加熱した。EtOAcを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をCH2Cl2でトリチュレートして、2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(135mg、60%)を黄色固体として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.60(br.s.,1H),12.01(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),7.85(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.59−7.74(m,5H),7.49−7.58(m,3H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.14(s,2H)
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(実施例I−26について記載したようにして調製し得る;30mg、0.061mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(30mg、0.16mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(30mg、0.2mmol),2−メトキシエタナミン(60mg、0.8mmol)及びDMFの混合物を、室温で24時間撹拌した。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(20mg、60%)を与えた。1H−NMR(300MHz,CD3OD)δppm 8.41−8.48(m,2H),7.93(dd,J=8.7,1.7Hz,1H),7.61−7.75(m,2H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.28−7.41(m,2H),7.24(d,J=2.6Hz,1H),7.10−7.20(m,2H),3.76(s,4H),3.56(s,3H),3.47(d,J=1.5Hz,4H) MS C29H26F2N5O4[(M+H)+]についての計算値:546、実測値:546.1
密閉できる管に、3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(実施例I−31、工程2に記載したようにして調製し得る;157mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)4(106mg、0.092mmol)、N−(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチル(TCIより入手可能;245mg、1.53mmol)、DIPEA(0.54mL)及びTHF(15mL)を入れた。反応管を30psiの一酸化炭素で満たし、密閉し、100℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、80% EtOAc/ヘキサン)により精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入している{2−[(2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(220mg、36%)を油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなくそのまま次の工程に用いた。
{2−[(2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(220mg、0.36mmol)、トリフルオロ酢酸(5mL、65mmol)及びCH2Cl2(10mL)の混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド(46mg、25%)をオフホワイト固体として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.40(br.s.,1H),8.20−8.31(m,2H),7.75−7.86(m,1H),7.42−7.56(m,3H),7.36−7.43(m,2H),7.29−7.35(m,2H),7.06(d,J=2.8Hz,1H),6.97−7.02(m,1H),5.81(s,2H),4.13(q,J=7.0Hz,1H),3.51−3.80(m,3H),3.01(t,J=5.8Hz,1H),2.22(s,3H)
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンズアミド
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(実施例I−30、工程7に記載したようにして調製し得る;30mg、0.053mmol)、ヒドリド(ジメチル亜ホスフィン酸−kP)[ハイドロジェンビス(ジメチルホスフィニト−kP)]白金(II)(Strem Chemicals, Inc., 7 Mulliken Way, Dexter Industrial Park, Newburyport, MA 01950-4098, USAより入手可能;2mg)、水(0.5mL)及びTHF(1.5mL)の混合物を、60℃において1時間、次いで70℃において1時間加熱した。CH2Cl2を添加し、溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンズアミド(23mg、74%)を明黄色粉末として与えた。1H−NMR(DMSO−d6)δppm 11.91(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.73−7.84(m,2H),7.67(s,1H),7.51−7.65(m,5H),7.40(d,J=2.5Hz,1H),7.30−7.38(m,2H),7.10−7.18(m,3H),3.49−3.69(m,8H) MS C30H26ClN6O5[(M+H)+]についての計算値:585、実測値:585
この中間体は、Anikin, A. V. et al. 国際公開公報第2007056155号、第264頁に記載の手順を用いて調製した。
5−ブロモ−2−トリクロロメチル−1H−ベンゾイミダゾール(5g、15.9mmol)、Na2CO3(1.69g、15.9mmol)及びEtOH(100mL)の混合物を、70℃において一晩加熱した。更なるNa2CO3(1g)を添加し、混合物を80℃において加熱した。水を添加し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、蒸発からの残留物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて、5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル(3.9g、91%)を褐色油状物として与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 13.64(br.s.,1H),7.86(br.s.,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.47(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H) MS C10H10BrN2O2[(M+H)+]についての計算値:269、実測値:268.9
水素化ナトリウム(60%分散液;640mg、26.7mmol)を、5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−カルボン酸エチル(3.9g、14.5mmol)の溶液に添加し、0℃においてクロロメトキシ−エチル−トリメチル−シラン(2.75g、16.5mmol)を添加した。混合物を室温まで加温し、3時間撹拌した。水(150mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、2種の位置異性体生成物を与えた。所望の異性体である5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル(2.36g、41%)を、NMRにおけるNOE実験を行って同定した。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.06(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.53(dd,J=6.0,1.3Hz,2H),6.06(s,1H),4.54(q,J=7.3Hz,2H),3.49−3.62(m,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H),0.82−0.93(m,2H),−0.06(s,9H)
THF(40mL)中、5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル(2.34g、5.86mmol)及びCH3CN(1.44g、35.2mmol)の溶液を、−78℃に冷却した。LDA(THF中2M;5.9mL、11.7mmol)を5分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を−78℃において30分間撹拌し、次いで飽和NH4Cl溶液(40mL)を添加した。水(150mL)を添加し、混合物をEtOAc(500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて油状物を与えた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル(1.73g、75%)を固体として与えた。
3−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−3−オキソ−プロピオニトリル(1.73g、4.4mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(784mg、6.6mmol)及びトルエン(25mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、70% EtOAc)により精製して、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(976mg、50%)を与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00(t,J=1.1Hz,1H)7.51(d,J=1.3Hz,2H)5.88(s,2H)3.51−3.57(m,5H)3.33(s,3H)0.82−0.92(m,2H)−0.05(s,9H)
3−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(実施例I−18、工程3に記載したようにして調製し得るが、この反応に用いた物質は純度60%であった;2.1g、5.3mmol)、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(450mg、1mmol)及びEtOH(20mL)の混合物を、還流下に一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、30% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(560mg、87%)を油状物として与えた。
3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(400mg、0.62mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;12.4mL、12.4mmol)及びエチレンジアミン(374mg、6.2mmol)の混合物を、80℃において14時間加熱した。水(50mL)を添加し、混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(132mg、41%)を油状物として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.57(s,1H),7.26−7.39(m,4H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),7.11−7.18(m,2H),6.78−6.92(m,2H),5.73(brs,2H),2.04(s,3H)
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(82mg、0.16mmol)、Pd(PPh3)4(55.4mg、0.048mmol)、DIPEA(206mg、1.6mmol)、MeOH(426mg、13.3mmol)及びTHF(6.5mL)の混合物を含む管を、30psiの一酸化炭素で満たし、密閉して95℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(45mg、57%)を明黄色粉末として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.36(s,1H),8.16(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.41−7.57(m,4H),7.31−7.37(m,2H),6.99−7.10(m,3H),5.94(br.s.,1H),4.01(s,3H),2.24(s,3H)
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(実施例I−38、工程7に記載したようにして調製し得る;50mg、0.097mmol)、Pd(PPh3)4(33.8mg、0.029mmol)、モルホリン(170mg、2mmol)及びTHF(6.5mL)の混合物を含む管を、30psiの一酸化炭素で満たし、密閉して95℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取HPLCにより精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(39mg、73%)を黄色固体として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 8.82(s,1H),7.74−7.80(m,2H),7.62−7.68(m,3H),7.54−7.61(m,2H),7.43−7.51(m,2H),7.37−7.42(m,1H),7.22(d,J=2.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),3.63(br.s.,7H),2.11(s,3H)
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−メチル−フェノキシ}−ベンゾニトリル(実施例I−38、工程7に記載したようにして調製し得る;78mg、0.15mmol)、Pd(PPh3)4(52.7mg、0.046mmol)、2−メトキシエタナミン(456mg、6.1mmol)及びTHF(6mL)の混合物を含む管を、30psiの一酸化炭素で満たし、密閉して95℃において一晩加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取HPLCにより精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド(16mg、16%)を黄色油状物として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(br.s.,1H),7.44−7.54(m,3H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.29−7.35(m,2H),5.31(s,3H),3.70−3.75(m,2H),3.63(d,J=5.3Hz,2H),3.43(s,3H),2.22(s,3H)
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−N−シアノ−1H−インドール−5−カルボン酸アミド
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−ベンゾニトリル(実施例I−33、工程2に記載したようにして調製し得る;200mg、0.375mmol)、Pd(OAc)2(8mg、0.036mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(40mg、0.07mmol)、シアナミド(327mg、3.75mmol)、トリエチルアミン(1mL)及びDMF(4mL)の混合物を、45psiの一酸化炭素下に100℃において一晩加熱した。EtOAcを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−N−シアノ−1H−インドール−5−カルボン酸アミド塩酸塩(102mg、52%)を黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.92(br.s.,1H),8.34−8.38(m,2H),7.85(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.64−7.74(m,4H),7.58(d,J=1.3Hz,1H),7.51−7.55(m,2H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.12(s,2H) MS C27H17ClN7O3[(M+H)+]についての計算値:522、実測値:521.9
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル(実施例I−38、工程7に記載したようにして調製し得る;109mg、0.22mmol)、ヨウ化リチウム(296mg、2.2mmol)及びピリジン(5mL)の混合物を、130℃において一晩加熱した。反応混合物を濃HClで酸性にし、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(350mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製して、2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(50mg、47%)を明黄色油状物として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.16(br.s.,2H),7.41−7.54(m,4H),7.30−7.36(m,2H),6.99−7.10(m,3H),2.23(s,3H)
アセトン(100mL)中、4−フルオロ−2−メチル−1−ニトロ−ベンゼン(13.1g、84mmol)、2−ヒドロキシベンゾニトリル(10g、84mmol)及びK2CO3(23.5g、168mmol)の混合物を、70℃において一晩加熱した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して蒸発させた。MeOHを添加し、混合物を週末にかけて室温で放置した。固体を濾過して、2−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(7.5g、35%)を黄色固体として与え、この製造を2回行った(in two crops)。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J=8.9Hz,1H),7.75(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.56−7.68(m,1H),7.33(td,J=7.6,0.9Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.88−7.00(m,2H),2.64(s,3H) MS C14H11N2O3[(M+H)+]についての計算値:255、実測値:255.0
塩化スズ(II)(18.6g、98.3mmol)、2−(3−メチル−4−ニトロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル(5g、19.7mmol)、MeOH(60mL)、THF(100mL)及び水(30mL)の混合物を、70℃において4時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物に10N NaOHを添加して塩基性にした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−(4−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(3.5g、79%)を固体として与えた。MS C14H13N2O[(M+H)+]についての計算値:225、実測値:224.9
水(10mL)中、NaNO2(1.23g、17.8mmol)の溶液を、4℃において、2−(4−アミノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(2g、8.92mmol)、HCl(10mL)、水(20mL)及びMeOH(15mL)の混合物に添加した。混合物を4℃において45分間撹拌した。濃HCl(10mL)中、塩化スズ(II)(10g、44.6mmol)の溶液を添加し、混合物を4時間撹拌した。混合物を濾過して、粗2−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩(600mg、28%)を黄色塩として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
2−(4−ヒドラジノ−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩(200mg、0.84mmol)、(E)−3−ジメチルアミノ−2−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−アクリロニトリル(実施例I−30、工程5について記載したようにして調製し得る;200mg、0.42mmol)、K2CO3(229mg、1.66mmol)及びEtOH(4mL)の混合物を、80℃において一晩加熱した。EtOAcを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(160mg、57%)を油状物として与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 7.92−7.99(m,1H),7.81(d,J=0.9Hz,1H),7.68−7.77(m,2H),7.38−7.44(m,2H),7.31−7.37(m,2H),7.27(d,J=2.6Hz,1H),7.10−7.18(m,2H),7.02(s,2H),5.97(s,2H),3.48−3.69(m,8H),3.35−3.43(m,2H),2.11(s,3H),0.68−0.79(m,2H),−0.19(s,9H) MS C37H41N6O5Si[(M+H)+]についての計算値:677、実測値:677.3
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(140mg、0.21mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;5mL、5mmol)及びエチレンジアミン(124mg、2.1mmol)の混合物を、70℃において一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。EtOAcを添加し、混合物をブライン及び水で洗浄した。EtOAc抽出物を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製して、2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル(67mg、59%)を黄色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.89(s,1H),8.32(s,1H),7.95(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.70−7.80(m,2H),7.53(dd,J=4.9,3.4Hz,2H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.26−7.39(m,3H),7.10−7.18(m,2H),6.97(s,2H),3.48−3.66(m,8H),3.16(br.s.,6H),2.11(s,3H) MS C31H27N6O4[(M+H)+]についての計算値:547、実測値:547.1
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−ベンゾニトリル(実施例I−33、工程2に記載したようにして調製し得る;100mg、0.19mmol)、Pd(OAc)2(4.2mg、0.019mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(22mg、0.038mmol)、N−メチル−ピペラジン(188mg、1.88mmol)、トリエチルアミン(0.2mL)及びDMF(1mL)の混合物を、一酸化炭素でフラッシュした。一酸化炭素の風船を付けて、反応混合物を100℃において一晩加熱した。反応混合物を冷却した。EtOAcを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−4% MeOH/CH2Cl2)により精製した。生成物を含む画分を蒸発させた。2M HCl(40μL)、次いでMeOHを添加した。混合物を蒸発させ、残留物をヘキサンでトリチュレートして、3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩を黄色粉末として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 11.95(s,1H),8.33(s,1H),7.85(s,1H),7.61−7.75(m,3H),7.50−7.60(m,3H),7.33−7.50(m,3H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15(br.s.,2H),3.59−3.40(m,8H),2.82(d,J=3.8Hz,3H)
シクロプロパンスルホン酸(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミド
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−ベンゾニトリル(実施例I−33、工程2に記載したようにして調製し得る;200mg、0.375mmol)、Pd(OAc)2(8.4mg、0.038mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(43.4mg、0.075mmol)、シクロプロパンスルホンアミド(455mg、3.75mmol)、トリエチルアミン(1mL)及びDMF(4mL)の混合物を、45psiの一酸化炭素下に100℃において一晩加熱した。EtOAcを添加し、溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−6%MeOH/CH2Cl2)により精製して、シクロプロパンスルホン酸(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミド(65mg、29%)を黄色泡状物として与えた。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 12.07(br.s.,1H),11.99(s,1H),8.41(s,1H),8.37(s,1H),7.84(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.64−7.75(m,4H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.49−7.59(m,3H),7.24(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.15(s,2H),3.11−3.22(m,1H),1.04−1.21(m,4H) MS C29H22ClN6O5S[(M+H)+]についての計算値:601、実測値:602.8
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
2−ヒドロキシ安息香酸(5g、36.2mmol)とSOCl2(13.2mL)の混合物を、ヒーティングブロック内で88℃において3時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ(70℃、100mbar)、残留物に、氷浴で冷却しつつEt2Oを添加した。ジメチルアミン(THF中2M;45.3mL、90.6mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水(25mL)を添加し、有機溶媒を蒸発させた。混合物を6M HCl(25mL)で酸性にし、次いでEtOAcで4回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物を熱CH3CNから結晶化させて、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチル−ベンズアミド(4.55g、76%)をオフホワイトの結晶として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.01(br.s.,1H),7.34−7.37(m,1H),7.32−7.33(m,1H),7.01−7.04(m,1H),6.77−6.91(m,1H),3.19(s,6H)
水(1mL)中、NaNO2(214mg、3.1mmol)の溶液を、−10℃の、2−(4−アミノ−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(750mg、2.6mmol)、濃HCl(5mL)及びMeOH(6mL)の混合物に添加した。混合物を撹拌1.5時間した。濃HCl(4mL)中、塩化スズ(II)二水和物(2.91g、12.9mmol)の溶液を滴下し、混合物を2時間撹拌した。混合物を一晩フリーザー内に保管した。MeOH(5mL)を添加し、6M NaOH水溶液を添加してpHを8−9に調整した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて、2−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩塩(840mg、95%)を粘性の黄色油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
2−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩(832mg、2.7mmol)、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(中間体2について記載したようにして調製し得る;610mg、1.36mmol)及びEtOH(27mL)の混合物を、90℃において6時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により2回精製して、2−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(249mg、26%)を黄色固体として与えた。
2−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(247mg、0.35mmol)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;3.5mL、3.5mmol)及びエチレンジアミン(0.47mL、7mmol)の混合物を、ヒートブロック内で70℃において一晩、次いで80℃において6時間加熱した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド(161mg、80%)を明黄色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 9.22(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.90(s,1H),7.39−7.52(m,5H),7.28−7.38(m,3H),6.99−7.11(m,2H),5.88(br.s.,2H),3.08(s,3H),2.98(s,3H).
2−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド(160mg、0.28mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(32mg、0.055mmol)、トリエチルアミン(0.77mL、5.5mmol)、1−メチル−ピペラジン(277mg、2.76mmol)及びDMF(4.6mL)の混合物を、アルゴンでパージした。Pd(OAc)2(6.2mg、0.028mmol)を添加し、混合物を一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、ヒートブロック内で100℃において16時間加熱した。更なる(0.5当量以上)Xantphos、トリエチルアミン、1−メチル−ピペラジン及び酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を7時間加熱し、次いで50℃において一晩加熱した。水及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(66mg、38%)をオフホワイトの固体として与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.88(s,1H),8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.48−7.54(m,3H),7.41(d,J=2.6Hz,1H),7.19−7.31(m,3H),7.06−7.18(m,4H),3.55(br.s.,4H),2.97(s,3H),2.91(s,3H)
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
DMF(7mL)中、2−クロロ−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(1g、5.7mmol)、3−ヒドロキシ安息香酸(0.79g、5.7mmol)及びCs2CO3(3.7g、11.4mmol)の混合物を、120℃において1.5時間加熱した。水及びEtOAcを添加し、水性1M HClを添加して混合物をpH2まで酸性にした。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−7% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−安息香酸(1g、60%)を黄色固体として与えた。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03(m,J=8.5,0.9Hz,1H),8.00(d,J=9.1Hz,1H),7.79−7.83(m,1H),7.55−7.60(m,1H),7.35(ddd,J=8.1,2.5,1.0Hz,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,2.7Hz,1H) MS C13H7ClNO5[(M−H)−]についての計算値:292、実測値:292
3−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−安息香酸(0.52g、1.8mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(0.8g、2.1mmol)、DIPEA(0.6mL、3.5mmol)及びDMF(6mL)の混合物を30分間撹拌した。ジメチルアミン溶液(THF中2M;1.3mL、2.6mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。水、希水性HCl及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−25% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(0.51g、91%)を粘性黄色油状物として与えた。MS C15H14ClN2O4[(M+H)+]についての計算値:321、実測値:321
濃HCl(2mL)中、塩化スズ(II)二水和物(1.44g、6.36mmol)の溶液を、MeOH(16mL)中、3−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(0.51g、1.6mmol)の溶液に添加し、混合物を4.5時間撹拌した。6M NaOH水溶液を添加してpHを9にし、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−(4−アミノ−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(0.38g、82%)を明褐色固体として与えた。MS C15H16ClN2O2[(M+H)+]についての計算値:291、実測値:291
水(1mL)中、NaNO2(135mg、1.95mmol)の溶液を、−10℃の、3−(4−アミノ−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(0.378g、1.3mmol)、濃HCl(1.3mL)及びMeOH(1.5mL)の混合物に添加した。混合物を1時間撹拌した。濃HCl(2mL)中、塩化スズ(II)二水和物(1.17g、5.2mmol)の溶液を滴下し、混合物を2時間撹拌した。混合物を再度冷却し、MeOH(2mL)を添加し、6M NaOH水溶液を添加してpHを9に調整した。水及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて、3−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩(0.37g、83%)を黄色固体として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。
3−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド塩酸塩(0.368g、1.08mmol)、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(中間体2について記載したようにして調製し得る;270mg、0.6mmol)及びEtOH(12mL)の混合物を、90℃において16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(190mg、44%)を黄色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.99(s,1H),7.85−7.88(m,1H),7.44−7.49(m,4H),7.29−7.32(m,1H),7.21−7.24(m,1H),7.13−7.19(m,3H),7.05−7.10(m,1H),5.91−5.95(m,2H),5.84−5.89(m,2H),3.46−3.54(m,2H),2.95−3.16(m,6H),0.81−0.89(m,2H),−0.11(s,9H) MS C38H44ClN6O6Si[(M+H)+]についての計算値:708、実測値:708
3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(190mg、0.27mmol)、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M;1mL、1mmol)及びエチレンジアミン(0.36mL、5.4mmol)の混合物を、ヒートブロック内で80℃において24時間加熱した。水及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド(106mg、68%)を明黄色固体として与えた。MS C27H22BrClN5O3[(M+H)+]についての計算値:578、実測値:579
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド(106mg、0.18mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(21mg、0.036mmol)、トリエチルアミン(0.51mL、3.7mmol)、1−メチル−ピペラジン(275mg、2.75mmol)及びDMF(3mL)の混合物を、アルゴンでパージした。Pd(OAc)2(4.1mg、0.018mmol)を添加し、混合物を一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、ヒートブロック内で100℃において16時間加熱した。更なる(0.5当量以上)Xantphos及び酢酸パラジウムを添加し、反応混合物を8時間加熱した。反応混合物を冷却し、水及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−10% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(24mg、19%)を褐色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.85−11.92(m,1H),8.31(s,1H),7.72−7.77(m,1H),7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.47−7.55(m,3H),7.39−7.45(m,1H),7.34−7.36(m,1H),7.26−7.33(m,2H),7.09−7.17(m,4H),3.50−3.59(m,3H),2.95(s,3H),2.89(s,3H),2.21−2.45(m,8H) MS C33H33ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:626、実測値:626
DMF(7mL)中、2−クロロ−4−フルオロ−1−ニトロ−ベンゼン(1g、5.7mmol)、2−フルオロ−3−ヒドロキシベンゾニトリル(0.78g、5.7mmol)及びCs2CO3(1.95g、6mmol)の混合物を、120℃において1時間加熱した。混合物を冷却し、水及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル(1.67g、64%)を明黄色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.01(d,J=9.1Hz,1H),7.58(ddd,J=7.6,5.5,1.7Hz,1H),7.47(td,J=7.9,1.9Hz,1H),7.31−7.40(m,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),6.95(dd,J=9.1,2.6Hz,1H)
濃HCl(5mL)中、塩化スズ(II)二水和物(3.33g、14.8mmol)の溶液を、MeOH(37mL)中、3−(3−クロロ−4−ニトロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル(1.08g、3.7mmol)の溶液に添加し、混合物を6時間撹拌した。2M NaOH水溶液を添加してpHを9にし、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−40% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−アミノ−3−クロロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル(879mg、82%)を黄色油状物として与えた。MS C15H16ClN2O2[(M+H)+]についての計算値:291、実測値:291 1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 7.28−7.34(m,1H),7.12−7.17(m,2H),6.99−7.03(m,1H),6.76−6.86(m,2H) MS C13H9ClFN2O[(M+H)+]についての計算値:263、実測値:263
水(2mL)中、NaNO2(257mg、3.7mmol)の溶液を、−10℃の、3−(4−アミノ−3−クロロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル(0.815g、3.1mmol)、濃HCl(5mL)及びMeOH(15mL)の混合物に添加した。混合物を1.5時間撹拌した。濃HCl(6mL)中、塩化スズ(II)二水和物(3.5g、15.5mmol)の溶液を滴下し、混合物を2時間撹拌した。水を添加し、6M NaOH水溶液を添加してpHを9に調整した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させて、3−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩(0.77g、79%)を橙色油状物として与えた。この物質を、それ以上精製することなく次の工程に用いた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 7.73−7.82(m,1H),7.55−7.64(m,1H),7.44(s,1H),7.24−7.29(m,1H),7.20−7.24(m,1H),7.03−7.09(m,1H)
3−(3−クロロ−4−ヒドラジノ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩(0.755g、2.45mmol)、(E)−2−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−3−ジメチルアミノ−アクリロニトリル(中間体2について記載したようにして調製し得る;610mg、1.4mmol)及びEtOH(27mL)の混合物を、95℃において16時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−50% EtOAc/ヘキサン)により精製して、3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル(204mg、22%)を明褐色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.00(s,1H),7.84−7.89(m,1H),7.42−7.50(m,3H),7.29−7.37(m,2H),7.20−7.23(m,1H),7.13−7.14(m,1H),7.05−7.09(m,1H),7.02−7.05(m,1H),5.91−5.95(m,2H),5.85−5.89(m,2H),3.47−3.53(m,2H),0.82−0.88(m,2H),−0.11(s,9H)
3−(4−{5−アミノ−4−[5−ブロモ−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−2−フルオロ−ベンゾニトリル(200mg、0.29mmol)、EtOH(6mL)及び6M 水性HCl(2.5mL)の混合物を、ヒートブロック内で90℃において30分間加熱した。混合物を冷却し、EtOAc、水及び10%NaHCO3水溶液を添加した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−2−フルオロ−ベンゾニトリル(81mg、50%)を明褐色固体として与えた。MS C25H13BrClN5O2[(M−H)−]についての計算値:548、実測値:548
DMF(2.5mL)中、3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−2−フルオロ−ベンゾニトリル(80mg、0.145mmol)の溶液を、アルゴンでパージした。4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(17mg、0.029mmol)、トリエチルアミン(0.4mL、2.9mmol)及びPd(OAc)2(3.3mg、0.0145mmol)を添加し、混合物を一酸化炭素でパージした。メタノール(0.06mL)を添加し、一酸化炭素の風船を付けて、混合物をヒートブロック内で100℃において16時間加熱した。反応混合物を冷却し、水及びEtOAcを添加した。相を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0−5% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(24mg、31%)[1H−NMR(300MHz,CDCl3)δppm 8.21−8.29(m,1H),8.00−8.08(m,1H),7.52−7.55(m,1H),7.40−7.45(m,2H),7.32−7.38(m,2H),7.15−7.23(m,2H),7.02−7.08(m,1H),6.86−6.93(m,1H),3.96(s,3H)]を褐色固体として与え、また2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(3mg、4%)を明褐色固体として与えた。1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 11.96−12.06(m,1H),8.32−8.40(m,1H),7.77−7.89(m,2H),7.57−7.76(m,3H),7.41−7.57(m,3H),7.20−7.27(m,1H),7.10−7.16(m,1H) MS C26H14ClFN5O4[(M−H)−]についての計算値:514、実測値:514
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド
ジオキサン(10.0mL)中、2−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド(I−46、工程6から得られる)(300.0mg、0.51mmol)の脱気した溶液に、N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(0.964mL、8.82mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(21mg、0.05mmol)及びPd(OAc)2(5.5mg、0.025mmol)を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下に更に15分間再度脱気し、一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、105℃において3日間加熱した。反応完結後、反応混合物をDCMで希釈し、セライトの床を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0−3% MeOH/CH2Cl2)により精製して、2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド(61mg、19%)を明黄色固体として与えた。MS C32H32ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:614、実測値:614.2
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1yl}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
ジメチル−ピロリジン−3−イル−アミンを用い、I−49に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。2−(4−{5−アミノ−4−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(39mg、12%)を、オフホワイトの固体として得た。MS C34H34ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:640、実測値:640.2
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩
ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用い、I−49に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。4−(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(320mg、65%)を、褐色固体として得た。MS C37H38ClN7O6[(M+H)+]についての計算値:712、実測値:712.2
撹拌下の、DCM(3.0mL)中、4−(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(320.0mg、0.45mmol)の溶液に、室温でジオキサン中のHCl(0.2mL,0.81mmol、4M)を添加し、4時間撹拌した。反応完結後、混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させて(Na2SO4)濾過し、蒸発させた。残留物をPrep−HPLCにより精製して、2−(4−{5−アミノ−4−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩(acetic salt)(30.0mg、11%)をオフホワイトの固体として与えた。MS C32H30ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:612、実測値:612.4
[1−(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1Hピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メチル−ピロリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、I−49に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。[1−(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1Hピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15mg、8%)を、オフホワイトの固体として得た。MS C38H40ClN7O6[(M+H)+]についての計算値:726、実測値:726.6
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩
I−51、工程2に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。2−(4−{5−アミノ−4−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩(54mg、21%)を、オフホワイトの固体として得た。MS C33H32ClN7O4[(M−H)−]についての計算値:624、実測値:624.2
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミド酢酸塩
1−メチル−ピロリジン−3−イルアミンを用い、I−49に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミド酢酸塩(40mg、15%)を、オフホワイトの固体として得た。MS C33H32ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:626、実測値:626.6
{2−[(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−アミノ−エチル−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、I−49に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。{2−[(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10mg、8%)を、オフホワイトの固体として得た。MS C36H38ClN7O6[(M+H)+]についての計算値:700、実測値:700.6
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド酢酸塩
I−51、工程2に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド酢酸塩(15mg、6%)を、オフホワイトの固体として得た。MS C31H30ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:600、実測値:600.4
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
モルホリンを用い、I−49に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(8mg、3%)を、黄色固体として得た。MS C32H29ClN6O5[(M+H)+]についての計算値:613、実測値:613.4
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
メチル−ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、I−49に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。[1−(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、粘着性の黒色固体として得た。MS C39H42ClN7O6[(M+H)+]についての計算値:740、実測値:740.2
I−51、工程2に記載のものと同様の手順に従って、標記化合物を調製した。2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド(32mg、3%)を、オフホワイトの固体として得た。MS C34H34ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:640、実測値:640.2
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸
ジオキサン(5mL)中、2−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド(I−46、工程6から得られる)(250mg、0.43mmol)の脱気した溶液に、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(32mg、0.078mmol)及びPd(OAc)2(8mg、0.035mmol)を添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下に更に15分間再度脱気し、一酸化炭素でパージし、次いで一酸化炭素の風船を付けて、95℃において3日間加熱した。反応完結後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトの床を通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。粗物質をprepHPLCにより精製して、2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(8mg、3%)を明黄色固体として与えた。MS C32H32ClN7O4[(M+H)+]についての計算値:544、実測値:544.2
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害アッセイ
このアッセイは、濾過を通した放射性33Pリン酸化生成物の捕捉である。BTK、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)、及びATPの相互作用により、ペプチド基質がリン酸化される。ビオチン化生成物を、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合させる。すべての結合している放射標識された生成物をシンチレーションカウンターで検出する。
1)500gで遠心分離することによって、ビーズをすすぐ。
3×NaCl 250μL
3×1%リン酸を含有するNaCl 250μL
1×H2O 250μL
cpmの生データから%活性を計算する。
%活性=(サンプル−bkg)/(総活性−bkg)×100
1サイト用量応答シグモイドモデルを用い、%活性からIC50を計算する。
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D))))
x=化合物の濃度、y=%活性、A=最小、B=最大、C=IC50、D=1(ヒル勾配)
このBTK競合アッセイは、FRET(フェルスター/蛍光共鳴エネルギー転移)技術を用いて、ブルトン型チロシンキナーゼの不活性化状態についての化合物の力価(IC50)を測定する。50nM BTK-Bioease(商標):10nM Eu−ストレプトアビジン(Perkin-Elmer カタログ番号AD0062)の開始濃度で用いる1時間前に、BTK−Eu複合体を氷上でインキュベートした。アッセイ緩衝液は、20mM HEPES(pH 7.15)、0.1mM DTT、10mM MgCl2、3%キナーゼ安定化剤(Fremont Biosolutions、カタログ番号STB−K02)を含む0.5mg/mL BSAからなっていた。1時間後、上記で得られた反応混合物をアッセイ緩衝液中10倍希釈して、5nM BTK:1nM Eu−ストレプトアビジン複合体(ドナーフルオロフォア)を作製した。次いで、0.11nM BTK−Eu及び0.11nM キナーゼトレーサー178(Invitrogen、カタログ番号PV5593)の混合物 18μLを、ネガティブコントロールなしとしてのBTK−Euのみと共に、384ウェル平底プレート(Greiner、784076)に分注した。アッセイにおいて試験する化合物は、10倍濃縮物として調製し、10点曲線を作成するために半対数増分の連続希釈をDMSO中で行った。FRET反応を開始させるために、DMSO中の10倍ストックとして調製した化合物をプレートに添加し、プレートを14℃において18〜24時間インキュベートした。
%最大FRET=100×[(FSR化合物−FSR平均最小値)/(FSR平均最大値−FSR平均最小値)]
(式中、FSR=FRETシグナル比)。%最大FRET曲線をActivity Base(Excel)にプロットし、IC50(%)、ヒル勾配、z’及び%CVを決定した。Microsoft Excelを用いて、二連曲線(2つの独立な希釈液から得た1本の阻害曲線)から平均IC50及び標準偏差を得る。
ヒト血液におけるB細胞のB細胞受容体媒介活性化を抑制するBtk阻害剤の能力を試験するための手順は、以下のとおりである:
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害は、抗IgMで刺激されたB細胞の応答に対する試験化合物の効果を決定することによって示される。
増殖培地:L−グルタミン(Invitrogen、カタログ番号61870−010)、10%ウシ胎児血清(FBS、Summit Biotechnology、カタログ番号FP−100−05);1mM ピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、カタログ番号11360−070)を含むRPMI1640培地。
最大最終アッセイ濃度100μMを達成するために、10mM 化合物ストック溶液(DMSO中に作製)24μLを、FLIPR緩衝液 576μLに直接添加する。FLIPR緩衝液中に試験化合物を希釈(Biomek 2000ロボットピペッター使用)し、以下の希釈スキームを得る:ビヒクル、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
カルシウムの細胞内増加を、最大−最小統計値(Molecular DevicesのFLIPRコントロール及び統計学的エクスポートソフトウェアを用いて、刺激性抗体の添加によって引き起こされるピークから静止ベースラインを減じる)を用いて報告した。非線形曲線フィット(GraphPad Prismソフトウェア)を用いてIC50を決定した。
0日目に、完全フロイントアジュバント(CFA)中II型コラーゲンのエマルションを、マウスの尾の付け根又は背中の数ヶ所に注射する(i.d.)。コラーゲン免疫後、動物は、約21〜35日目に関節炎を発症する。関節炎の発症は、21日目に不完全フロイントアジュバント(IFA;i.d.)中コラーゲンを全身投与することによって同期(追加免疫)される。追加免疫に対するシグナルである軽度の関節炎(スコア1又は2;以下のスコアの詳細を参照)の任意の発症について、20日目後から毎日動物を検査する。追加免疫後、マウスをスコアリングし、所定の期間(典型的には、2〜3週間)及び投与頻度(1日1回(QD)又は1日2回(BID))で、候補治療剤を投与する。
0日目に、不完全フロイントアジュバント(IFA)中ウシII型コラーゲンのエマルションを、ラットの背中の数ヶ所に皮内(i.d.)注射する。約7日目、尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲンエマルションの追加免疫注射(i.d.)を行う。関節炎は、一般的に、最初のコラーゲン注射の12〜14日後に観察される。14日目以降、下記(関節炎の評価)のとおり関節炎の発症について動物を評価し得る。2回目のチャレンジ時点から始めて、所定の期間(典型的には、2〜3週間)及び投与頻度(1日1回(QD)又は1日2回(BID))で、動物に候補治療剤を予防的に投与する。
両モデルにおいて、下記基準に従って4本の足を評価することを含む採点システムを用いて、足及び肢関節の発症している炎症を数値化する。
採点:1=足又は1本の指の腫脹及び/又は発赤
2=2つ以上の関節における腫脹
3=2つ超の関節が関与する、足の肉眼的腫脹
4=足及び指全体の重篤な関節炎
雄性Brown-Norwayラットを、ミョウバン 0.2mL中OA(オボアルブミン) 100μgで3週間にわたって週1回(0、7、及び14日目)i.p.で感作する。21日目(最後の感作の1週間後)に、OAエアゾールでチャレンジ(1%OAで45分間)する0.5時間前に、ラットにビヒクル又は化合物処方物のいずれかをq.d.で皮下投与し、チャレンジの4又は24時間後に死亡させる(terminated)。供死時に、おのおの血清検査及びPKのために、すべての動物から血清及び血漿を回収する。気管カニューレを挿入し、肺をPBSで3回洗浄する。BAL液を全白血球数及び白血球百分率について分析する。細胞のアリコート(20〜100μL)中の全白血球数は、Coulter Counterにより決定する。白血球百分率については、サンプル 50〜200μLをCytospinで遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。標準的な形態学的基準を用いて光学顕微鏡下で単球、好酸球、好中球及びリンパ球の割合を計数し、百分率として表す。Btkの代表的な阻害剤は、対照レベルと比較して、OA感作及びチャレンジしたラットのBALにおいて全白血球数の減少を示す。
Claims (27)
- 式I:
(式中、
Rは、低級アルキル、又は
であり、
nは、0又は1であり;
R1は、存在しないか、ハロ、シアノ、低級アルキル、又は−C(=O)N(CH3)2であり;
R2は、存在しないか、ハロ、シアノ、−C(=O)NH2、又は−C(=O)N(CH3)2であり;
R3は、ハロ又は−C(=O)R3aであり、
R3aは、R3a’又はR3a’’であり、
R3a’は、低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はN(CH3)C(=O)OC(CH3)3で場合により置換されているヘテロシクロアルキルであり、
R3a’’は、−OR3b、NH(CH2)2R3c、NHCN、NHS(=O)2R3d、又はNHR3eであり、
R3bは、H又は低級アルキルであり、
R3cは、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノであり、
R3dは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、
R3eは、ヘテロシクロアルキル、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又は(CH2)2N(CH3)C(=O)OC(CH3)3であり;
R4は、存在しないか、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、又はハロであり;
R5は、ハロ又は低級アルキルであり;
R6は、存在しないか、ハロ、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
R7は、Hであるか、又は、R7とR4は、一緒になって−C(=O)−を形成し;
R8は、存在しないか、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロであり;
R9は、存在しないか、又はハロであり;
Xは、CH又はNであり;
X’は、CH又はNであり;
Yは、CH又はNである)
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R7がHである、請求項1又は2記載の化合物。
- YがCHである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- XがCHである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R4がメチル又はClである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2がF、シアノ又は−C(=O)N(CH3)2である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R1が存在しないか又はハロである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R1が−C(=O)N(CH3)2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R1がClである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1がFである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R3a’が、場合により低級アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はN(CH3)C(=O)OC(CH3)3で置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R3がモルホリンである、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- [5−アミノ−1−(4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(4−メチル−6−フェノキシ−ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(3−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−[5−アミノ−1−(5−フルオロ−2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
[5−アミノ−1−(2−フルオロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[6−(2−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[2−メチル−4−(ピリジン−2−イルオキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[6−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(2−クロロ−4−フェノキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(2−{5−アミノ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
(2−{5−アミノ−1−[4−(3−ブロモ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
{5−アミノ−1−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
[5−アミノ−1−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
2−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−5−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
{5−アミノ−1−[2−ブロモ−4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
7−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−3−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−5−オン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2,6−ジメチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[6−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
{5−アミノ−1−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メトキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−ヒドロキシ−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
3−{4−[5−アミノ−4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピラゾール−1−イル]−3−クロロ−フェノキシ}−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
2−{5−アミノ−1−[4−(2,3−ジフルオロ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−アミノ−エチル)−アミド;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンズアミド;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチルエステル;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−アミド
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−N−シアノ−1H−インドール−5−カルボン酸アミド;
2−{5−アミノ−1−[4−(3−シアノ−フェノキシ)−2−メチル−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−メチル−フェノキシ)−ベンゾニトリル;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−ベンゾニトリル塩酸塩;
シクロプロパンスルホン酸(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミド;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
3−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(3−シアノ−2−フルオロ−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミド;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩;
[1−(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−ピロリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1yl}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド酢酸塩;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−アミド酢酸塩;
{2−[(2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル;
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸(2−メチルアミノ−エチル)−アミド酢酸塩;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド;
2−(4−{5−アミノ−4−[5−(4−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボニル]−ピラゾール−1−イル}−3−クロロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−ベンズアミド;及び
2−{5−アミノ−1−[2−クロロ−4−(2−ジメチルカルバモイル−フェノキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボニル}−1H−インドール−5−カルボン酸
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 炎症性及び/又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 炎症性状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 癌を処置するための方法であって、それを必要とする患者に対し、治療有効量の、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物を、少なくとも1種の薬学的に許容し得る担体、賦形剤又は希釈剤と混合されて含む、医薬組成物。
- 炎症性及び/又は自己免疫状態の処置のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 炎症性及び/又は自己免疫状態の処置に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 関節リウマチの処置に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 喘息の処置に使用するための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- 炎症性及び/又は自己免疫状態の処置のための医薬の調製のための、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載される発明。
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