ES2314633T3 - Tetrahidrocarbazoles y derivados. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) (Ver fórmula) en donde n es un número entero seleccionado de 0 a 3; R 1 es independientemente seleccionado del grupo que contiene halógeno, -CN, -NO2, -SO2Me, alquilo inferior, trifluorometoxilo, -OR 11 , piperidinilo, pirrolidinilo, y -N(R 11 )(R 11 ), en donde R 11 es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H, X 1 , X 2 , X 3 , y X 4 son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono, siempre que no más de dos de X 1 , X 2 , X 3 , y X 4 sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de X 1 , X 2 , X 3 , y X 4 son nitrógeno, n es 0, 1, o 2; k es un número entero de 0 a 1; R 2 es H; R 3 es H, alquilo, o halógeno; R 4 es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que contiene halógeno, alquilo, -OR 41 , alquinilo C2-C7, y NR 42 R 43 , en donde R 41 es alquilo C1-C6 o -H, R 42 y R 43 independientemente de cada uno son hidrógeno o alquilo, o NR 42 R 43 es piperidinilo o pirrolidinilo, o R 4 es alquilo; R 5 es...
Description
Tetrahidrocarbazoles y derivados.
Los receptores hepáticos X (LXRs) son miembros
de la superfamilia de receptores hormonales nucleares. Los LXRs se
activan mediante oxiesteroles endógenos y regulan la transcripción
de genes controlando múltiples vías metabólicas. Se han descrito
dos subtipos, LXR\alpha y LXR\beta (Willy et al., Genes
Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl
Acad Sci USA.1994, 9:10809-13). LXR\beta es
expresado de forma ubícua, mientras que LXR\alpha es expresado
mayoritariamente en tejidos metabolizantes de colesterol como el
hígado, tejido adiposo, intestino y macrófagos. Los LXR\alpha
modulan una variedad de respuestas fisiológicas que incluyen la
regulación de la absorción del colesterol, la eliminación de
colesterol (síntesis de ácidos biliares), y el transporte de
colesterol desde los tejidos periféricos mediante lipoproteínas al
hígado. Los LXR\alpha también están implicados en el metabolismo
de la glucosa, en el metabolismo del colesterol en el cerebro, en la
diferenciación celular, y en la inflamación.
Actualmente, aproximadamente la mitad de todos
los pacientes con enfermedad arterial coronaria tienen bajas
concentraciones en plasma de colesterol de las lipoproteínas de alta
densidad (HDL-C). La función ateroprotectora de las
HDL se manifestó primero hace casi 25 años y estimuló la exploración
de los factores genéticos y ambientales que influyen los niveles
del HDL-C (Miller NE., Lipids
1978,13:914-9). La función protectora de las HDL
proviene de su papel en un proceso llamado transporte reverso de
colesterol. Las HDL median la extracción de colesterol desde las
células en tejidos periféricos, incluyendo células espumosas de
macrófagos en las lesiones ateroescleróticas de la pared arterial.
Las HDL entregan su colesterol al hígado y a los órganos de
metabolización de esteroles para la conversión en bilis y la
eliminación en heces. Hay estudios que han mostrado que los niveles
de HDL-C son pronóstico de riesgo de enfermedad
arterial coronaria independientemente de los niveles de colesterol
de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C)
(Gordon et al., Am J Med. 1977,
62:707-14).
Actualmente, la prevalencia estimada de edad
ajustada entre Americanos de 20 años y más mayores que tienen
niveles de HDL-C inferiores a 35 mg/dl es de un 16%
(hombres) y un 5,7% (mujeres). Un incremento sustancial de
HDL-C se logra actualmente mediante tratamiento con
niacina en varias formulaciones. No obstante, los efectos
secundarios sustanciales desfavorables limitan el potencial
terapéutico de este enfoque.
Se ha observado que casi el 90% de los 14
millones de pacientes diagnosticados con diabetes de tipo 2 en los
Estados Unidos tienen sobrepeso o son obesos, y una alta proporción
de pacientes diabéticos de tipo 2 tienen concentraciones anormales
de lipoproteínas. Los estudios han mostrado que la prevalencia de
colesterol total >240 mg/dl es del 37% en hombres diabéticos y
del 44% en mujeres. Los porcentajes para LDL-C >
160 mg/dl son 31% y 44%, y para HDL-C < 35 mg/dl
son 28% y 11%, en hombres y mujeres diabéticos respectivamente. La
diabetes es una enfermedad en la que la capacidad del paciente para
controlar los niveles de glucosa en sangre se disminuye a causa del
deterioro parcial en la respuesta a la acción de la insulina. La
diabetes tipo II (DT2) también se llama diabetes mellitus no
dependiente de insulina (NIDDM) y se ha demostrado que afecta al
80-90% de todos los pacientes diabétios en países
desarrollados. En la DT2, los islotes pancreáticos de Langerhans
continúan produciendo insulina. No obstante, los órganos diana para
la acción de la insulina, principalmente músculo, hígado y tejido
adiposo, exhiben una profunda resistencia para la estimulación de
insulina. El cuerpo intenta compensar produciendo altos niveles de
insulina no fisiológicos, que al final disminuye en las etapas
posteriores de la enfermedad, debido al agotamiento y fallo de la
capacidad pancreática de producción de insulina. De esta manera, la
DT2 es un síndrome metabólico-cardiovascular
asociado a múltiples comorbilidades, incluyendo resistencia a la
insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y
ateroesclerosis inflamatoria.
La primera línea de tratamiento para la
dislipidemia y la diabetes actualmente implica generalmente una
dieta baja en grasas y baja en glucosa, ejercicio y pérdida de
peso. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado, y como la
enfermedad progresa, es necesario el tratamiento de las varias
deficiencias metabólicas con agentes moduladores de lípidos como
estatinas y fibratos para las dislipidemias, y fármacos
hipoglucémicos, por ejemplo sulfonilureas, metformina, o
sintetizadores de insulina de la clase de tiazolidinedionas (TZD) de
agonistas PPAR\gamma, para la resistencia a insulina. Recientes
estudios suministran evidencias que los moduladores de LXRs
resultarían en compuestos con potencial terapéutico mejorado, y como
tales, los moduladores de los LXRs mejorarían el perfil de lípidos
en plasma, y elevarían los niveles de HDL-C (Lund
et al., Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 2003,
23:1169-77). Los LXRs se conocen también por
controlar el flujo de colesterol de las células espumosas de los
macrófagos de la lesión ateroesclerótica, y los agonistas de los
LXRs se han mostrado que son ateroprotectores (Joseph and Tontonoz,
Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7). De esta
manera, los moduladores de los LXRs serían tratamientos efectivos
para la enfermedad ateroesclerótica que está bajo la morbilidad
cardiovascular y la mortalidad de apoplejías y enfermedades
cardíacas. Observaciones recientes también sugieren que hay un
efecto independiente mediado por los LXR en la sensibilización a
insulina para su papel en la ateroprotección (Cao et al., J
Biol Chem. 2003, 278:1131-6). De esta manera los
moduladores de LXR pueden también mostrar eficacia terapéutica
superior en el incremento de las HDL y la ateroprotección, con
efectos adicionales en la diabetes, comparada con terapias
actuales.
\newpage
La presente invención tiene que ver con nuevos
moduladores de los receptores hepáticos X, su preparación y su uso
como medicamentos. En particular, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
en
donde
- n
- es un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{1}
- es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}Me, alquilo inferior, trifluorometoxilo, -OR^{11}, piperidinilo, pirrolidinilo, y -N(R^{11})(R^{11}), en donde R^{11} es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H,
X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono,
excepto cuando dos de X^{1}, X^{2}, X^{3}, y X^{4} sean
nitrógeno a la vez, y cuando dos de X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son nitrógeno, n es 0, 1, o
2;
- k
- es un número entero de 0 a 1;
- R^{2}
- es H;
- R^{3}
- es H, alquilo, o halógeno;
- R^{4}
- es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OR^{41}, alquinilo superior, y NR^{42}R^{43}, en donde R^{41} es alquilo inferior o -H, R^{42} y R^{43} independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo, o NR^{42}R^{43} es piperidinilo o pirrolidinilo, o R^{4} es alquilo;
- R^{5}
- es seleccionado del grupo que consiste en
dicho arilo y heteroarilo siendo
opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste
en H, halógeno, alquilo inferior y (CH_{2})_{v}R^{53},
en
donde
- \quad
- R^{51} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo inferior y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, -COOR^{54}, y -CH_{2}OR^{54}, en donde R^{54} es alquilo o -H;
- \quad
- R^{52} es alquilo o -H;
- \quad
- R^{53} es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR^{55}, -N(R^{55})(R^{56}), -CH_{2}OH, -CN, CF_{3}, -CONH_{2}, -CH_{2}OR^{55} o -CONR^{55}R^{56}, en donde R^{55} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, o -C(O)-heteroarilo, y R^{56} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, C(O)CF_{3}, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR^{57}, y -CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es alquilo inferior o -H, o R^{55} y R^{56} junto con el átomo al que son unidos formando un anillo; o
- \quad
- R^{53} es arilo que puede opcionalmente ser sustituido con benciloxilo, carboxilo, carbonilo de alcoxi inferior, hidroxi alquilo inferior, halógeno, carbamoilo, carbamoilo de alquilo inferior, carbamoilo de dialquilo inferior,
- m
- es un número entero seleccionado de 0 a 2;
- v
- es un número entero seleccionado de 0 a 4;
y sales aceptables
farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos compuestos de la presente invención
se han encontrado para unir a y selectivamente activar los
LXR\alpha o LXR\beta o coactivar los LXR\alpha y LXR\beta.
Consecuentemente, la absorción de colesterol se reduce, el
colesterol de las HDL se incrementa, y la ateroesclerosis
inflamatoria se reduce. Desde que múltiples facetas de
dislipidemias combinadas y homeostasis de colesterol son dirigidas
mediante moduladores de los LXR, los compuestos nuevos de la
presente invención tienen un potencial terapéutico mejorado
comparado con los compuestos ya conocidos en el campo. Pueden ser
por tanto usados en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades
que son moduladas mediante agonistas de los LXR\alpha y/o
LXR\beta. Tales enfermedades incluyen niveles incrementados de
lípidos y colesterol, particularmente bajo colesterol de las HDL,
alto colesterol de las LDL, enfermedades ateroescleróticas,
diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de
insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de
Alzheimer, sepsis, y enfermedades inflamatorias como colitis,
pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que
tienen un componente inflamatorio como la enfermedad de Alzheimer o
función cognitiva deteriorada/mejorable. Los nuevos compuestos de la
presente invención pueden además ser usados para el tratamiento y
la profilaxis de la degeneración macular relacionada con la
edad.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que consisten de un compuesto de la
fórmula I y un transportador farmacéuticamente aceptable y/o
adyuvante. Además, la presente invención se refiere al uso de tales
compuestos como sustancias terapéuticas activas así como su uso para
la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de
enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXR\alpha
y/o LXR\beta. La invención además se refiere a procesos para la
preparación de los compuestos de la fórmula I.
En más detalle, la invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
en
donde
- n
- es un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{1}
- es independientemente seleccionado del grupo que contiene halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}Me, alquilo inferior, trifluorometoxi, -OR^{11}, piperidinilo, pirrolidinilo, y -N(R^{11})(R^{11}), en donde R^{11} es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H,
X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son independientemente seleccionados de nitrógeno y
carbono, excepto que dos de X^{1}, X^{2}, X^{3}, y X^{4}
sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de X^{1}, X^{2}, X^{3},
y X^{4} son nitrógeno, n es 0, 1, o
2;
- k
- es un número entero de 0 a 1;
- R^{2}
- es H;
- R^{3}
- es H, alquilo, o halógeno;
- R^{4}
- es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con desde uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OR^{41}, alquinilo superior, y NR^{42}R^{43}, en donde R^{41} es alquilo inferior o -H, R^{42} y R^{43} independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo, o NR^{42}R^{43} es piperidinilo o pirrolidinilo, o R^{4} es alquilo;
- R^{5}
- es seleccionado del grupo que consiste en
dicho arilo y heteroarilo siendo
opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en H, halógeno, alquilo inferior y
(CH_{2})_{v}R^{53}, en
donde
- \quad
- R^{51} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo inferior y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, -COOR^{54}, y -CH_{2}OR^{54}, en donde R^{54} es alquilo o -H;
- \quad
- R^{52} es alquilo inferior o -H;
- \quad
- R^{53} es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR^{55}, -N(R^{55})(R^{56}), -CH_{2}OH, -CN, CF_{3}, -CONH_{2}, -CH_{2}OR^{55} o -CONR^{55}R^{56}, en donde R^{55} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, o-C(O)-heteroarilo, y R^{56} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, C(O)CF_{3}, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR^{57}, y-CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es alquilo inferior o -H, o R^{55} y R^{56} junto con el átomo al que están unidos formando un anillo; o
- \quad
- R^{53} es arilo que puede opcionalmente ser sustituido con benciloxilo, carboxilo, carbonilo de alcoxi inferior, hidroxi alquilo inferior, halógeno, carbamoilo, carbamoilo de alquilo inferior, carbamoilo de dialquilo inferior,
- m
- es un número entero seleccionado de 0 a 2;
- v
- es un número entero seleccionado de 0 a 4;
y sales aceptables
farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de la fórmula (I) como se
definieron anteriormente son aquellos, en donde
- n
- es un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{1}
- es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}Me, alquilo inferior, trifluorometoxi, -OR^{11}, y -N(R^{11})(R^{11}), en donde R^{11} es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H,
X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono,
excepto cuando dos de X^{1}, X^{2}, X^{3}, y X^{4} sean
nitrógeno a la vez, y cuando dos de X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son nitrógeno, n es 0, 1, o
2;
- k
- es un número entero de 0 a 1;
- R^{2}
- es H;
- R^{3}
- es H, alquilo, o halógeno;
- R^{4}
- es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OR^{41}, en donde R^{41} es alquilo inferior o -H, o R^{4} es alquilo;
- R^{5}
- es seleccionado de grupo que consiste en
- \quad
- dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH_{2})_{v}R^{53}, en donde
- \quad
- R^{51} se selecciona del grupo que contiene H, alquilo, alilo, y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, -COOR^{54}, y -CH_{2}OR^{54}, en donde R^{54} es alquilo o -H;
- \quad
- R^{52} es alquilo inferior o -H;
- \quad
- R^{53} es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR^{55}, -N(R^{55})(R^{56}), -CH_{2}OH, -CN, -CONH_{2}, -CH_{2}OR^{55} o -CONR^{55}R^{56}, en donde R^{55} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, o -C(O)-heteroarilo, y R^{56} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR^{57}, y -CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es alquilo inferior o -H, o R^{55} y R^{56} tomado junto con el átomo al que están unidos formando un anillo;
- m
- es un número entero seleccionado de 0 a 2;
- v
- es un número entero seleccionado de 0 a 4;
y sales aceptables
farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los
mismos.
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Si no se indica lo contrario, las siguientes
definiciones se listan para ilustrar y definir el significado y el
alcance de los diversos términos usados para describir la invención
de aquí.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, con flúor, cloro y bromo siendo preferidos.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático
monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a veinte
átomos de carbono preferiblemente de uno a dieciséis átomos de
carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. Grupos
alquilo inferior como se describen a continuación son también grupos
alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término es además ejemplificado por tales radicales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo y similares.
El término "alquenilo inferior", solo o en
combinación, significa un residuo de hidrocarburo ramificado o de
cadena lineal que consiste en un enlace olefínico y 2 a 8,
preferiblemente 2 a 6, particularmente preferidos 2 a 4 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquenilos son etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
3-metil-but-2-enilo
e isobutenilo.
El término "alquinilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, indica un residuo de hidrocarburo
ramificado o de cadena lineal que consiste en un triple enlace y
hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, como por ejemplo
2-propinilo o etinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término "arilo" se refiere a cualquier
sistema monocíclico aromático que contiene seis átomos de carbono o
un sistema bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono.
Por ejemplo, el término arilo incluye un sistema de anillo fenilo o
naftilo, preferiblemente el grupo fenilo. El término
"alquilarilo" se refiere a un grupo arilo que está enlazado
mediante un grupo alquilo, por ejemplo bencilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo aromático de 5 a 6 miembros que puede contener
1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y/o sulfuro, como furilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o
pirrolilo. El término "heteroarilo" también incluye un
heteroarilo como se definió anteriormente fusionado a uno o más
otro ciclo siendo un heterociclo, arilo, o heteroarilo, por ejemplo
benzotiazolilo. El término "alquilheteroarilo" se refiere a un
grupo heteroarilo que se enlaza mediante un grupo alquilo.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales de los compuestos de la fórmula (I) con
ácidos inorgánicos u orgánicos como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son
tóxicos para organismos vivos. Sales preferidas son sales de
fosfatos, citratos, fumaratos, formatos, hidrocloruros,
hidrobromuros y ácidos metanosulfónicos.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca ésteres de los compuestos de la fórmula (I),
en la que grupos hidroxi se han convertido en los correspondientes
ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos como, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y
similares, que no son tóxicos para organismos vivos.
Son preferidos los compuestos de la fórmula (I)
en donde cada uno de los X^{1}, X^{2}, X^{3}, y X^{4} son
carbonos. También son preferidos los compuestos de la fórmula (I),
en donde X^{1} es nitrógeno y cada uno de X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son carbonos.
En otra realización, compuestos de la fórmula
(I) son preferidos en donde n es 1, X^{2} es carbono y R^{1}
está directamente unido al carbono X^{2}. Son más particularmente
preferidos los compuestos en donde R^{1} se selecciona del grupo
que consiste en halógeno preferiblemente Cl, ciano, nitro,
SO_{2}Me, alquilo inferior, y N(Me)_{2}. Otra
realización preferida se refiere a compuestos en donde R^{1} se
selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro,
SO_{2}Me, alquilo inferior, N(Me)_{2}, NHMe y
piperidinilo.
También son preferidos los compuestos según la
fórmula (I), en donde R^{1} es halógeno. Particularmente
preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde
R^{1} es Cl.
Compuestos preferidos además de la fórmula (I)
son aquellos, en dónde n es 2.
En otra realización, compuestos de la fórmula
(I) son preferidos en donde n es 2, y cada R^{1} es halógeno. Más
preferiblemente, X^{2} es carbono, y uno de los dos grupos de
R^{1} está directamente unido al carbono X^{2}.
En otra realización preferida, compuestos de la
fórmula (I) son preferidos en donde k es 0 o 1, más preferiblemente
en donde k es 0. Compuestos en donde k es 0 y en donde k es 1
individualmente constituyen realizaciones preferidas.
En otra realización preferida de la presente
invención, R^{3} de la fórmula (I) es H, halógeno o metilo.
Preferiblemente, R^{3} es F o metilo. F y metilo individualmente
constituyen realizaciones preferidas.
Otra realización preferida se refiere a
compuestos como se definen anteriormente, en donde R^{4} es arilo
o heteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a
cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en halógeno, alquilo, -OR^{41}, alquinilo inferior, y
NR^{42}R^{43}, en donde R^{41} es alquilo inferior o
-H, R^{42} y R^{43} independientemente el uno del
otro son hidrógeno o alquilo, o NR^{42}R^{43} es piperidinilo o
pirrolidinilo, o R^{4} es alquilo inferior.
Compuestos como se definen anteriormente, en
donde R^{4} se selecciona del grupo que consiste en naftilo,
piridinilo, metilo, fenilo o fenilo mono o disustituido, en donde
los sustituyentes de fenilo son halógeno, N (alquilo
inferior)_{2} o OR^{41}, y en donde R^{41} se define
como anteriormente, son también preferidos.
También preferidos son aquellos compuestos de la
fórmula (I), en donde R^{4} es arilo, heteroarilo, o alquilo
inferior.
Compuestos más preferidos de la fórmula (I) son
aquellos, en donde R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
naftilo, piridinilo, metilo, fenilo o fenilo mono o disustituido, en
donde los sustituyentes de fenilo son halógeno o OR^{41}, y en
donde R^{41} es alquilo inferior o hidrógeno.
Más compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos en donde R^{4} es arilo o heteroarilo que
es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo
inferior. Más particularmente, compuestos en donde R^{4} se
selecciona del grupo que consiste en fenilo; fenilo mono o
disustituido en donde uno o más sustituyentes son halógeno o
OR^{41}; naftilo; piridinilo; o metilo son preferidos. Más
particularmente, compuestos de la fórmula (I) son preferidos en
donde R^{4} es fenilo, o fenilo mono o disustituido en donde uno
o más sustituyentes es halógeno, más preferiblemente R^{4} es
fenilo, 4-clorofenilo,
3-fluorofenilo, o
3,4-difluorofenilo. Otra realización preferida de la
presente invención se refiere a compuestos como se describieron
anteriormente, en donde R^{4} es fenilo,
3-bromofenilo o
3-dimetilaminofenilo.
En otra realización preferida de los compuestos
de la fórmula (I) de la presente invención, R^{5} se selecciona
del grupo que consiste en
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dicho heteroarilo siendo
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en H, halógeno, alquilo inferior y
(CH_{2})_{v}R^{53}, en donde R^{51} es seleccionado
del grupo que consiste en H, alquilo, y alquilarilo, dicho
alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones
con uno o más alquilos inferiores, -CN, halógeno, -COOR^{54}, y
-CH_{2}OR^{54}, en donde R^{54} es alquilo o
-H; R^{52} es alquilo inferior o -H;
R^{53} es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR^{55},
-N(R^{55})(R^{56}), -CH_{2}OH, -CN, -CONH_{2},
-CH_{2}OR^{55} o -CONR^{55}R^{56}, en donde
R^{55} es independientemente seleccionado del grupo que consiste
en alquilo, -H, -C(O)-arilo,
-C(O)-alquilo, o
-C(O)-heteroarilo, y R^{56} se
selecciona del grupo que consiste en H, alquilo,
-C(O)-arilo,
-C(O)-alquilo,
-C(O)-heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR^{57}, y
-CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es alquilo inferior o -H, o R^{55} y R^{56} tomados juntos con el átomo al que están unidos formando un anillo; m es un número entero seleccionado de 0 a 2; y v es un número entero seleccionado de 0 a 4. En una realización preferida, m es 0.
-C(O)-heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR^{57}, y
-CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es alquilo inferior o -H, o R^{55} y R^{56} tomados juntos con el átomo al que están unidos formando un anillo; m es un número entero seleccionado de 0 a 2; y v es un número entero seleccionado de 0 a 4. En una realización preferida, m es 0.
En aún otra realización preferida de compuestos
de la presente invención, R^{5} es seleccionado del grupo que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{51} es seleccionado
del grupo que consiste en H; alquilo; alquilarilo opcionalmente
mono- o di-sustituido con uno o más
alquilo inferior, -CN, halógeno, o -COOR^{54} en donde
R^{54} es alquilo o -H; y R^{52} es alquilo inferior
o H y, en donde m es definido como
antes.
Alternativamente, compuestos de la fórmula (I)
en donde R^{5} es seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
dicho heteroarilo siendo
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste en H, halógeno, alquilo inferior y
(CH_{2})_{v}R^{53} son también preferidos, en donde m,
v y R^{53} están definidos como antes. Más preferiblemente, el
heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste
en
en donde v y R^{53} son definidos
cómo antes, R^{58} es independientemente seleccionado de H,
halógeno y alquilo inferior, D^{1} es O o S, y D^{2} es O, S, o
NR^{58}, y en donde, cuando dicho compuesto contiene dos grupos
(CH_{2})_{v}R^{53}, dichos grupos pueden ser
opcionalmente unidos juntos con los átomos a los que están unidos
para formar un
anillo.
En una realización preferida alternativa, los
compuestos de la fórmula (I) preferidos son aquellos en donde
R^{5} es seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
en donde el arilo es seleccionado
del grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{53} es descrito como
antes, y en donde X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} y X^{9} son
seleccionados de carbono y nitrógeno con la condición que no más de
dos de X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} y X^{9} pueden ser N a
la vez, y en donde m y v son definidos como antes. Preferiblemente,
m es 0. Preferiblemente, arilo es fenilo sustituido con
-(CH_{2})_{v}R^{53}, en donde R^{53} y v
son como se describieron
antes.
Realizaciones preferidas cómo se describen
anteriormente son aquellas, en donde R^{5} es un heteroarilo
seleccionado del grupo que consiste en oxadiazolilo, oxazolilo y
benzotiazolilo, que el heteroarilo es opcionalmente sustituido con
alquilo inferior, carbonilo alcoxi inferior o fenilo, que el fenilo
es opcionalmente sustituido con carboxilo, carbonil alquilo
inferior, carbamoilo o di(alquilo inferior)carbamoilo.
Más preferidos son aquellos compuestos, en donde R^{5} es
5-metil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(4-benzoato de
metilo)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(ácido
4-benzoico)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(4-benzamida)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(4-dimetilbenzamida)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
4-(carboxato de
metilo)-oxazo-2-ilo
o benzotiazol-2-ilo.
Compuestos preferidos de la fórmula (I) son
aquellos de la fórmula (Ia)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, n, k, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son cómo
se describen anteriormente. Preferiblemente, R^{3} es halógeno o
alquilo.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I)
son aquellos de la fórmula (Ib)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, n, k, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son cómo
se describen anteriormente. Preferiblemente, R^{3} es halógeno o
alquilo.
Particularmente preferidos son aquellos
compuestos de la fórmula (I), en donde m es cero.
Compuestos preferidos de la fórmula general (I)
son aquellos seleccionados del grupo que consiste en
Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-acetato
de metilo;
Bencenosulfonil-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-ciano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-7-ilo)-propionato
de metilo
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-metanosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-fluoro-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-ciano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-7-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-bromo-7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-bromo-5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(5-cloro-1,2,3,8-tetrahidro-4,8-diaza-ciclopenta[a]inden-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-(naftalen-1-sulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-(naftalen-2-sulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-(3,4-dicloro-bencenosulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-(tolueno-3-sulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-(3-metoxi-bencenosulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(2-Cloro-bencenosulfonil)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-(2-metoxi-bencenosulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-(4-fluoro-bencenosulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(3-Cloro-bencenosulfonilo)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-(4-fluoro-bencenosulfonilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(3-Cloro-Bencenosulfonilo)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-(3,4-difluoro-bencenosulfonilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-(piridina-3-sulfonilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-(3-metoxi-bencenosulfonilo)-acetato
de metilo;
\newpage
(RS,SR)-(3-Cloro-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-(piridina-2-sulfonilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-(3,4-difluoro-bencenosulfonilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-(piridina-3-sulfonilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-2-(piridina-2-sulfonilo)-propionato
de metilo;
ácido
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propiónico;
ácido
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acético;
(RS,SR)-2-(1-Bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etilo)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionitrilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionitrilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetonitrilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonilo)-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonilo)-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-2-fluoro-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonilo)-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-N-benzil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-N-(4-ciano-bencilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-N-(4-bromo-bencilo)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-N-(3,5-difluoro-bencilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-4-({[2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-acetilo]-metil-amino}-metilo)-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-3-({[2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-acetilo]-metil-amino}-metilo)-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-N-(2-ciano-bencilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-N-Alil-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-N-(3-ciano-bencilo)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
Ácido
(RS,SR)-3-({[2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-acetilo]-metil-amino}-metilo)-benzoico;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-N-(3-hidroximetil-benzilo)-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(S)-2-[(R)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta-[b]indol;
(R)-2-[(S)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[1-Bencenosulfonil-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-etilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-(Bencenosulfonil-fluoro-[1,3,4]oxadiazol-2-il-metilo)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-fluoro-metilo]-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-dimetil-amina;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-metanol;
ácido
(RS,SR)-5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico;
amida del
ácido(RS,SR)-5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-7-Cloro-2-[(3-cloro-Bencenosulfonil)-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-7-Cloro-2-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-isoindol-1,3-diona;
(RS,SR)-C-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-metilamina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-dietil-amina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-dietil-amina;
(RS,SR)-2-(Bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metilo)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-N-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-acetamida;
(RS,SR)-N-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-benzamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-dimetilamino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-metanosulfonil-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Dimetilamino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de éstas.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos de la fórmula
general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste en
(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(3-bromo-bencenosulfonilo)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-2-(3-pirrolidin-1-il-bencenosulfonilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)2-[1-(3-bromo-bencenosulfonilo)-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-etilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)2-[(5-bencil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-(3-bromo-bencenosulfonilo)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR){3-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metanosulfonilo]-fenilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-etinil-bencenosulfonilo)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[5-(4-benciloxi-bencilo)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-(3-bromo-bencenosulfonilo)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-etil-bencenosulfonilo)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoato
de metilo;
ácido
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoico;
\newpage
(RS,SR)(4-{5-[(3-bromo-Bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-fenilo)-metanol;
(RS,SR)2-{bencenosulfonil-fluoro-[5-(4-iodo-bencilo)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo]-metilo}-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
ácido
(RS,SR)4-{5-[(bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoico;
ácido
(RS,SR)4-{5-[bencenosulfonilo-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilo}-benzoico;
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzamida;
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-N-metil-benzamida;
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-N,N-dimetil-benzamida;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-piperidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-N-{2-[-bencenosulfonilo-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-7-ilo}-N-metil-amina;
2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etilo)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-N-metil-N-(3-metil-but-2-enilo)-acetamida;
(RS,SR)-5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-carbonitrilo;
(RS,SR)-{5-[-bencenosulfonil-(-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-4-[({5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-amino)-metilo]-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-3-[({5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-amino)-metilo]-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-{4-[({5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-amino)-metilo]-fenilo}-metanol;
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-piridin-2-il-metilo)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-N-{5-[(S)-bencenosulfonil-((R)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-2,2,2-trifluoro-acetamida
2-[bencenosulfonil-fluoro-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[-Bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-oxazol-4-carboxilato
de metilo;
2-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metilo)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-(4,5-dimetil-oxazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que
consiste en
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-bencenosulfonil-(7-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(3-Cloro-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-(3,4-difluoro-bencenosulfonilo)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-ilo)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonilo)-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(S)-2-[(R)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(R)-2-[(S)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-dimetil-amina;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de éstas.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos particularmente preferidos de
la fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que
consiste en
(RS,SR)-2-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR){3-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo)-metanosulfonilo]-fenilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoato
de metilo;
Ácido
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoico;
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzamida;
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonilo)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-N,N-dimetil-benzamida;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-ilo)-fluoro-metilo]-oxazol-4-carboxilato
de metilo;
2-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metilo)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de éstas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener
diversos centros asimétricos y se pueden presentar en la forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales cómo,
por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros,
mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o
mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente
activas pueden ser obtenidas por ejemplo por resolución de los
racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un absorbente quiral o eluyente).
Los compuestos de la fórmula (I), las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) y
los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
fórmula (I) individualmente constituyen realizaciones preferidas de
la presente invención. Particularmente preferidos son los compuestos
de la fórmula (I).
Se apreciará que los compuestos de la fórmula
general (I) en esta invención pueden ser derivatizados a grupos
funcionales para proporcionar derivados capaces de reconvertirse en
el compuesto inicial in vivo.
La presente invención también se refiere a un
proceso para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) cómo
se describe anteriormente, el proceso comprende la reacción de un
compuesto de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, y k tienen los significados dados anteriormente, con un
compuesto de la fórmula
III
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, n, X^{1},
X^{2}, X^{3}, y X^{4} tienen los significados dados
anteriormente, y opcionalmente convirtiendo el compuesto de la
fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster
farmacéuticamente
aceptable.
Reacciones de un compuesto de la fórmula (II)
con una hidrazina de la fórmula (III) pueden llevarse a cabo por
procedimientos conocidos en el campo y como se describe en el
Esquema 1 a continuación. Por ejemplo, cuando reacciona una
hidrazina sustituida con arilo con un compuesto de la fórmula (II),
el ácido acético puro se puede utilizar en la síntesis de
Indol-Fischer modificada, entre temperatura ambiente
y 40ºC cuando k es 1, y entre temperatura ambiente y 75ºC cuando k
es 0. Alternativamente, cuando reacciona una hidrazina de
heteroarilo, la reacción puede tener lugar a 120ºC en un tubo
sellado.
En otra realización, cuando compuestos de la
fórmula (I) contienen un grupo R^{5} que es una amida terciaria,
compuestos de la fórmula I pueden llevarse a cabo por procedimientos
conocidos en el campo y cómo se describe en el Esquema 5 y Esquema 6
a continuación.
La invención además se refiere a compuestos de
la fórmula (I) cómo se describe anteriormente, cuando se elaboran de
acuerdo con un procedimiento descrito anteriormente.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Cómo se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser
usados cómo medicamentos para el tratamiento y/o prevención de
enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los
LXR\alpha y/o LXR\beta. Ejemplos de tales enfermedades son
niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente bajo
colesterol-HDL, alto colesterol-LDL,
enfermedades ateroscleróticas, diabetes, particularmente diabetes
mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico,
dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, enfermedades
inflamatorias como colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del
hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como
la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva
deteriorada/mejorable. El uso de compuestos de la fórmula (I) en el
tratamiento de aterosclerosis, niveles bajos de colesterol de las
HDL, diabetes mellitus no dependiente de insulina, y el síndrome
metabólico es preferido. Los compuestos de fórmula (I) pueden
además ser utilizados para el tratamiento y profilaxis de la
degeneración macular relacionada con la edad.
La invención por lo tanto también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la
fórmula (I) como se describe anteriormente y un transportador
farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
Además, la invención se refiere a compuestos
cómo se describen anteriormente para su uso como sustancias
terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas
activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son
moduladas mediante agonistas de los LXR\alpha y/o LXR\beta.
Ejemplos preferidos de tales enfermedades son aterosclerosis,
niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente bajo
colesterol-HDL, alto
colesterol-LDL, diabetes mellitus no dependiente de
insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de
Alzheimer, sepsis, y enfermedades inflamatorias.
Además, la invención se refiere al uso de
compuestos cómo se describen anteriormente para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que
son moduladas mediante agonistas de los LXR\alpha y/o LXR\beta
tales cómo aterosclerosis, niveles incrementados de lípidos y
colesterol, particularmente bajo colesterol-HDL,
alto colesterol-LDL, diabetes mellitus no
dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia,
enfermedad de Alzheimer, sepsis, y/o enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
elaborados por los métodos dados a continuación, por los métodos
dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de
reacción apropiadas para las etapas individuales de la reacción son
conocidas por las personas expertas en el campo. Los materiales de
inicio están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por
métodos análogos a los métodos dados a continuación o en los
ejemplos o por métodos conocidos en el campo. En caso de que no se
indique lo contrario todos los sustituyentes mencionados en los
Esquemas 1, 2a, 2b, 3, 4, 5, y 6 se describen como anteriormente. El
sustituyente R^{2} significa hidrógeno y por eso no siempre se
menciona.
Compuestos de la fórmula I pueden ser preparados
por la siguiente Reacción Esquema 1:
Esquema
1
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, X, k, y n tienen los significados dados anteriormente.
R^{2} quiere decir hidrógeno y por eso no se menciona en la
fórmula
(I).
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La adición de Michael de un derivado sulfonil 2
a una 2-enona cíclica 1, a temperatura ambiente en
MeOH que contiene 10-20% de NaOMe o en THF o
acetonitrilo en presencia de bases tales cómo K_{2}CO_{3} o
Cs_{2}CO_{3}, aporta la correspondiente cetona
3-sustituida cíclica 3 (paso a). La alquilación de 3
se puede llevar a cabo con NaH en DMF a 0ºC seguida de la adición
del electrófilo R^{3}-X (por ejemplo, MeI,
N-fluorobencenosulfonimida) para dar 4 cómo una
mezcla racémica de diastereómeros (paso b). Los dos diastereómeros
(RS,SR) y (RR,SS) se pueden separar por cromatografía
en columna en gel de sílice en esta etapa. Una síntesis de
Fischer-Indol modificada se utiliza para preparar
compuestos de la fórmula (I). La reacción de la cetona 3 o 4 con la
arilhidrazina (arilhidrazina sustituida) en ácido acético puro
entre temperatura ambiente y 40ºC para k=1, y entre temperatura
ambiente y 75ºC para k= 0, y alrededor de 120ºC en un tubo sellado
para heteroarilhidrazinas da lugar a compuestos de fórmula (I) (paso
c).
Grupos funcionales presentes en R^{1} y
R^{4} pueden ser transformados en otros grupos funcionales en
esta etapa de la síntesis utilizando procedimientos estandard
comúnmente conocidos en el campo. Típicos ejemplos son el
reemplazamiento de un sustituyente de yodo o bromo por un grupo
amino utilizando las condiciones de acoplamiento de Buchwald
o el reemplazamiento de un sustituyente de yodo o bromo por un grupo
1-alquinilo utilizando condiciones de acoplamiento
Sonogashira. Estas partes de alquinilo pueden ser además
modificadas a residuos alquilo por hidrogenación. Grupos
funcionales presentes en R^{5} pueden ser convertidos en otros
residuos por formaciones listadas por R^{1} y R^{4} o por
conversión de un grupo alcoxicarbonilo en un grupo carboxilo por
hidrólisis en presencia de LiOH o NaOH, de un grupo carboxilo en un
grupo aminocarbonilo utilizando una amina primaria o secundaria y
un péptido unido reactivo tales cómo p ej. EDCl, de un grupo
alquoxicarbonilo en un residuo hidroxialquilo por reducción con
LiAlH_{4}, o de un residuo hidroxialquilo en una parte del éter
por alquilación. Si se requiere el nitrógeno de los
tetrahidrocarbazoles,
1,2,3,3a,4,8b-tetrahidro-ciclopenta[b]indoles
y heterociclos relacionados puede ser BOC- o
Z-protegido previo a estas transformaciones.
Para la preparación de los derivados de
sulfonilo 2 necesarios para la adición de Michael en el esquema 1,
pueden ser utilizadas las dos siguientes rutas sintéticas
diferentes. El esquema 2a describe la síntesis de derivados
sulfonilo empezando por la alquilación de tioles 1 con un
electrófilo de fórmula 2 en presencia de una base para dar los
sulfuros 3. Las bases preferidas son K_{2}CO_{3} utilizando
acetona cómo solvente o NaH en DMF (paso a). Los sulfuros 3 son
posteriormente oxidados a los correspondientes derivados sulfunilo
4 con Oxone (peroximonosulfato de potasio) en MeOH a temperatura
ambiente toda la noche, o con mCPBA en CHCl_{3} o
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente (paso b).
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Esquema
2a
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2b
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Una ruta alternativa a los derivados de sulfona
se describe en el esquema 2b. La sal sódica del ácido sulfínico 5,
disponible comercialmente o preparada a partir del correspondiente
ácido sulfínico y una base, puede ser tratada con el electrófilo 6
para conseguir derivados de sulfona 4 (p ej. Y. Nagao, S. Yamada, E.
Fujita, Tet. Lett. 1983,
2291-2294).
Si se pretende producir compuestos de fórmula I
en donde los derivados sulfonilo soporten un R^{5} en una parte
del [1,3,4]-oxadiazol sustituido, se puede usar el
proceso descrito en el Esquema 3. La adición de hidrazina hidratada
al éster 1 (preparado cómo se describe en el Esquema 2a, por R^{5}
= X-CH_{2}-(CH_{2})_{m}CO_{2}Me) en
MeOH a temperatura ambiente da lugar a la hidrazina 2 (paso a). La
hidrazina 2 es acetilada con anhídrido acético en ácido acético al
intermediario de fórmula 3 (paso b), que es ciclado con POCl_{3}
en acetonitrilo a 4 (paso c). Alternativamente, el oxadiazol 4
puede ser preparado por tratamiento de la hidrazina 2 en POCl_{3}
en presencia del ácido carboxílico
R_{53}-(CH_{2})_{v}-COOH a reflujo
(ruta d). Una forma adicional de la preparación de derivados 4 es el
tratamiento de la hidrazina 2 en trimetil ortoformiato con
POCl_{3}.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de derivados sulfonilo con una
porción [1,2,4]-oxadiazol sustituido en alguna parte
se describe en el Esquema 4 a continuación (compuestos 5). El
tratamiento de derivados nitrilo 1 con hidrocloruro de hidroxilamina
y NaOMe en MeOH a temperatura ambiente aporta derivados
amino-hidroxiimino 2 (paso a), que son convertidos
en los oxadiazoles 4 por reacción con el compuesto 3 utilizando uno
de los siguientes métodos (paso b):
Método A) Después del tratamiento de 2 con NaH
en THF a temperatura ambiente, se añade el éster 3 y la mezcla de
reacción se agita a 60ºC durante 2 horas.
Método B) Alternativamente, 2 se trata a
temperatura ambiente en THF con 3 (por X= Cl) durante 2 horas.
Después de la evaporación del solvente, la mezcla se lleva a reflujo
en dioxano toda la noche en presencia de filtros moleculares.
Los sulfuros resultantes 4 son oxidados a
derivados sulfonilo de la fórmula 5 con mCPBA a temperatura
ambiente en CHCl_{3} (paso c).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de compuestos de fórmula general
(I) con R^{5} siendo una amida terciaria se muestra p ej. en el
Esquema 5. Ésteres de tipo 1 (preparados siguiendo el procedimiento
descrito arriba) son convertidos en amidas secundarias 2 por
reacción con una amina primaria y KCN en un tubo sellado (paso a).
La protección Boc utilizando (Boc)_{2}O, DMAP, Et_{3}N,
CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente aporta los compuestos 3
(paso b), que se alquilan vía desprotonación con NaH en THF y se
tratan con una gama de electrófilos. La desprotección mediada por
THFA en CH_{2}Cl_{2} aporta los compuestos finales 4 (paso
c).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alquilo es preferiblemente metilo o etilo
Los siguientes tests se llevaron a cabo para
determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) y sus
sales.
Grupos funcionales presentes en R^{4} o
R^{53} pueden -si se desea o se requiere-
ser transformados en otros grupos funcionales en una etapa idonea
de la síntesis utilizando procedimientos estándares comunmente
conocidos en el campo. Típicos ejemplos son la transformación de un
grupo alcoxicarbonilo en un grupo carboxilo por hidrólisis en
presencia de LiOH, de un grupo carboxilo en un grupo aminocarbonilo
utilizando una amina primaria o secundaria y un reactivo peptídico
de acoplamiento tal cómo p ej. EDCl, reemplazamiento de un
sustituyente de yodo o bromo por un grupo amino utilizando las
condiciones de acoplamiento de Buchwald o el reemplazamiento
de un sustituyente de yodado o bromo por un grupo
1-alquinilo utilizando condiciones de acoplamiento
Sonogashira. Si se requiere el nitrógeno de los
tetrahidrocarbazoles,
1,2,3,3a,4,8b-tetrahidro-ciclopenta[b]indoles
y heterociclos relacionados pueden ser protegidos por BOC o Z
previo a estas transformaciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Antecedentes de información de los ensayos
realizados pueden encontrarse en: Nichols JS et al.
"Development of a scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand binding
domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119.
Vectores de expresión en mamíferos se
construyeron para expresar LXR\alpha y LXR\beta humanos de
longitud completa. Vectores de expresión bacterianos se construyeron
para producir
glutation-s-transferasa (GST)
fusionada a dominios de unión de ligandos (LBD) de LXR\alpha
humano (aa 164 a 447) y LXR\beta humano (aa 155 a 460). Para
conseguir esto, las porciones de las secuencias codificantes de los
LBD fueron amplificadas a partir de clones de longitud completa por
PCR y después subclonados en vectores plasmídicos. Los clones
finales se verificaron por análisis de secuencia de DNA (Willy et
al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et
al., Proc Natl Acad Sci USA, 1994,
91:10809-13).
Se realizaron la inducción, expresión, y
purificación de las proteínas de fusión en cepas de células E.
coli BL21(pLysS) por métodos estándard (Ref: Current
Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel
et al).
\vskip1.000000\baselineskip
La unión al receptor LXR\alpha y LXR\beta se
ensayó en un tampón consistente en HEPES 50 mM, pH 7,4, NaCl 10 mM,
MgCl_{2} 5 mM. Para cada uno de los 96 pozos de reacción, 500 ng
de proteínas de fusión
GST-LXR\alpha-LBD o 700 ng de
proteínas de fusión
GST-LXR\beta-LBD se unieron a 80
\mug o 40 \mug de cuentas de SPA (Pharmacia Amersham)
respectivamente, en un volumen final de 50 \mul por agitación. La
mezcla resultante fue incubada durante 1 h a temperatura ambiente y
centrifugada durante 2 min a 1300 X g. El sobrenadante que contenía
proteína no ligada se descartó, y el pellet
semi-seco conteniendo las cuentas de cubiertas
receptor se resuspendió en 50 \mul de tampón. Se añadió el
radioligando (p ej. 100,000 dpm de
(N-(2,2,2-trifluoroetilo)-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletilo)-fenilo]-bencenosulfonamida)),
y la reacción se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora en
presencia de los compuestos del ensayo, y después se realizó el
contaje por centelleo de proximidad. Todos los ensayos de unión
realizaron en placas de 96 pozos y la cantidad de ligando unido se
midió en un Packard TopCount utilizando OptiPlates (Packard). Las
curvas de dosis-respuesta se realizaron dentro de un
rango de concentración de 10^{-10}M a 10^{-4}M.
\vskip1.000000\baselineskip
Células de riñón de hamster bebé (BHK21 ATCC
CCL10) crecieron en un medio DMEM que contenía 10% de FBS a 37ºC en
una atmósfera 95%O_{2}:5%CO_{2}. Las células se sembraron en
placas de 6 pozos a una densidad de 10^{5} Células/pozo y
entonces se transfectaron tanto con plásmidos de expresión de
LXR\alpha de longitud total o de LXR\beta de longitud total más
un plásmido marcador expresando luciferasa bajo el control de
elementos de respuesta de LXR. La transfección se llevó a cabo con
el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con
el protocolo sugerido. Seis horas tras la transfección, las células
se recogieron por tripsinización y se sembraron en placas de 96
pozos a una densidad de 10^{4} células/pozo. Después de 24 horas
para permitir la adherencia de las células, el medio se extrajo y
se reemplazó por 100 \mul de medio libre de rojo fenol que
contenía las sustancias del ensayo o los ligandos control
(concentración final de DMSO: 0,1%). Siguiendo la incubación de las
células durante 24 horas con sustancias, 50 \mul del sobrenadante
se descartó y entonces 50 \mul de reactivo de Luciferasa de Luz
Constante (Roche Molecular Biochemicals) se añadió para lisar las
células e iniciar la reacción de la luciferasa. La luminiscencia,
como una medida de la actividad de la luciferasa, se detectó en un
Packard TopCount. La activación transcripcional en presencia de una
sustancia de ensayo se expresó como cambio en la luminiscencia
comparada a aquellas células incubadas en ausencia de la sustancia.
Valores de EC_{50} se calcularon usando el programa XLfit (ID
Business Solutions Ltd. UK).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
tienen una actividad en al menos uno de los ensayos anteriores (EC50
o IC50) de 0,1 nM a 100 \muM, preferiblemente 0,1 nM a 1\muM.
(\muM significa micromolar).
Por ejemplo, los siguientes compuestos exhiben
los siguientes valores de IC50 en el ensayo de unión:
Los compuestos de la fórmula I y/o sales
farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente
aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma
de preparaciones farmacéuticas para administración enteral,
parenteral o tópica. Pueden ser administrados, por ejemplo,
oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas,
soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en
forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de
soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente,
por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la
administración
oral.
oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
se puede llevar a cabo de un modo que será familiar para cualquier
persona experta en el campo cogiendo los compuestos descritos de la
fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente
en combinación con otras sustancias terapéuticamente apreciables, en
una forma galénica de administración junto con materiales adecuados
de transporte sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes,
terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes
farmacéuticos usuales.
Materiales de transporte adecuados no son sólo
materiales de transporte orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa,
almidón de maíz o derivados de este, talco, ácido esteárico o sus
sales se pueden usar como materiales de transporte para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina
dura. Materiales de transporte adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles
semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del principio
activo los transportadores, no obstante, no deberían requerirse en
caso de cápsulas de gelatina blanda). Materiales de transporte
adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares.
Materiales de transporte adecuados para las soluciones de inyección
son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites
vegetales. Adecuados materiales de transporte para supositorios son,
por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasos y
polioles semilíquidos o líquidos. Materiales de transporte adecuados
para preparaciones tópias son glicéridos, glicéridos semisintéticos
y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas
líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y
derivados de celulosa.
Estabilizadores usuales, conservantes, agentes
humectantes y emulsificantes, agentes de consistencia mejorada
agentes de sabor mejorado, sales para variar la presión osmótica,
sustancias tamponadoras, solubilizantes, colorantes y agentes
enmascarantes y antioxidantes son considerados como adyuvantes
farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de la fórmula I
pueden variar en límites amplios dependiendo de la enfermedad a
controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo
de administración, y por supuesto, se adaptará a los requerimientos
individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se
considera una dosis diaria alrededor de 1 a 1000 mg, se tiene en
cuenta especialmente alrededor de 1 a 100 mg. Dependiendo de la
gravedad de la enfermedad y el preciso perfil farmacocinético, el
compuesto podría ser administrado con una o varias unidades de dosis
diarias, por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosis.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente
contienen alrededor de 1-500 mg, preferiblemente
1-100 mg, de un compuesto de fórmula I.
La presente invención se entenderá mejor a
partir de los siguientes ejemplos, que tienen como fin la
ilustración y no intentan limitar la invención definida en las
reivindicaciones, que siguen aquí más tarde.
\vskip1.000000\baselineskip
BOC = t-butiloxicarbonilo,
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano, CCl_{4} = tetraclorometano,
mCPBA = ácido m-cloroperbenzoico, CuI = yoduro de
cobre, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF =
dimetilformamida, EDCl =
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
clorhidrato, EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et_{2}O =
dietileter, Et_{3}N = trietilamina, eq = equivalente, base de
Huenig = iPr_{2}NEt = N-etil diisopropilamina,
LiAlH_{4} = hidruro de aluminio litio, MeOH = metanol, NaH =
Hidruro sódico, NaOtBu = terc-butilato
sódico, NBS = N-bromosuccinimida, TA = temperatura
ambiente, THF = tetrahidrofurano, NaHCO_{3} = bicarbonato sódico,
NH_{4}Cl = cloruro de amonio, TFA = ácido trifluoroacético, NaOH =
hidróxido sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las reacciones se realizaron bajo
argón.
\newpage
1.1
A una solución agitada de 9 g (0,042 mol)
fenilsulfonilacetato de metilo en 90 mL de MeOH a 0ºC, se añadieron
1,56 mL (0,008 mol, 0,2 eq) de una solución de metóxido sódico (5,4
M en MeOH). Tras 15 min, se añadieron 4,04 g (0,02 mol) de
2-ciclohexen-1-ona.
La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente
en 4 horas, se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo
con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en
columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 11,50 g
(88%) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
de color amarillo pálido, MS: 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
1.2
A 5 g (0,016 mol) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en ácido acético glacial (30 mL), se añadieron 3,17 g
(0,018 mol, 1,1 eq) de 4-clorofenilhidracina
clorhidrato y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 2
horas. Una solución acuosa de NaHCO_{3} se añadió hasta alcanzar
pH= 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice seguida
de una trituración a partir de Et_{2}O proporcionó 4,3 g (64%) de
bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros,
cristales de color marrón pálido, MS: 418 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 1.2, a partir de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-fluoro-fenil)-hidracina
se preparó
bencenosulfonil-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido
de color amarillo pálido, MS: 402 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
3.1
A una solución agitada de 2 g (6,44 mmol) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en 40 mL de DMF a 0ºC, se añadieron 283 mg (7,09 mmol,
1,1 eq) de NaH (60%). La mezcla de reacción se agitó a esta
temperatura durante una hora, y se añadieron 1,37 g (9,66 mmol, 1,5
eq) de yoduro de metilo. Tras 2 horas a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se puso en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se
separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con
heptano/EtOAc 2:1, proporcionando 0,79 g (38%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido de color blanco, MS: 325 (MH^{+})
y 0,71 g (34%) de
(RR,SS)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido de color blanco, MS: 325
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
3.2
A 0,14 g (0,43 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en ácido acético glacial (3 mL), se añadieron 88 mg (0,47
mmol, 1,1 eq) de clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante toda la noche. Una
solución acuosa de NaHCO_{3} se añadió hasta que se alcanzó pH=
7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y evaporaron. Una
cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1
seguido de un paso de trituración con Et_{2}O proporcionó 187 mg
(65%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de sólido de color blanco, MS: 432
(MH^{+}).
Los enantiómeros se separaron mediante HPLC
quiral preparativa. Columna: chiralpak AD, disolvente: 20%
isopropanol/heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del
ácido
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-fluoro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 416 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 3,2, a partir de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-metil-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 412 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-nitro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 460
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-ciano-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-ciano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 423
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
8.1
A 0,5 g (3,9 mmol) de
6-cloro-piridin-3-ilamina
en 6 mL de 12M HCl a -20ºC se añadió una solución de 0,36
g (5,2 mmol, 1,3 eq) de nitrato de sodio disuelto en 2 mL de
H_{2}0. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, y se
añadieron 4,4 g (19,5 mmol, 5 eq) de cloruro de estaño dihidratado
disueltos en 2 mL de 12M HCl. La mezcla de reacción se dejó que
alcanzara 0ºC en 40 min, y el precipitado blanco se recuperó por
filtración y se lavó con Et_{2}O para proporcionar 0,35 g (62%)
de clorhidrato
de(6-cloro-piridin-3-il)-hidracina
en forma de un sólido blanco, MS: 144 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
8.2
En un tubo sellado, 50 mg (0,15 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en 4 mL de ácido acético glacial se trataron con 27 mg
(0,18 mmol, 1,2 eq) de clorhidrato de
(6-cloro-piridin-3-il)-hidracina
y se agitó a 115ºC durante 3 horas. Una solución acuosa de
NaHCO_{3} se añadió hasta que se alcanzó pH = 7, y la mezcla de
reacción se trató con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una
cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1
seguida de una trituración con Et_{2}O proporcionó 52 mg (76%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de fenil-hidracina se
prepara
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 398
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 3.2,a partir del
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-metanosulfonil-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-metanosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 476
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al 3.2, a partir del
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(2-fluoro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 416
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
12.1
A una solución en agitación de 10 g (0,032 mol)
de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en 110 mL de DMF a 0ºC, se añadieron 1,42 g (0,035 mol,
1,1 eq) de NaH (60%). La mezcla de reacción se agitó a esta
temperatura durante una hora, y se añadieron 15,71 g (0,048 mol, 1,5
eq) de N-fluorobencenosulfonimida. Después de 2
horas a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Los dos
diastereómeros resultantes se separaron por cromatografía en
columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1, produciendo 3,06 g
(27%) de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 329 (MH^{+}) y 3,2 g
(28%) de
(RR,SS)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 329 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
12.2
A 1,70 g (5,2 mmol) de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en ácido acético glacial (20 mL), se añadieron 1,05 g
(5,72 mmol, 1,1 eq) de clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante toda la noche. Una
solución acuosa de NaHCO_{3} se añadió hasta alcanzar pH = 7, y
la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una
cromatografía en columna en gel se sílice con heptano/EtOAc 2:1
seguida de una trituración a partir de Et_{2}O proporcionó 1,56 g
(70%) de
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 436 (MH^{+}).
Los enentiómeros se separaron por preparativas
quirales HPLC. Columna: chiralpak AD, solvente:
20%isopropanol/heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-metil-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-acetato
de metilo en forma de un sólido ligeramente amarillo, MS: 416
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-ciano-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-ciano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 427
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 480; 482
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 8.2, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(6-cloro-piridin-3-il)-hidracina
(ejemplo 8.1) se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 437 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17-18
y
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-3-fluoro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-bromo-7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 515; 517
(MNH_{4}^{+}); (ejemplo 17) y
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-bromo-5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 515; 517
(MNH_{4}^{+}); (ejemplo 18). Los dos regioisómeros se
obtuvieron en una proporción 1:1, y se separaron mediante
cromatografía en columna en gel de sílice con Heptano/EtOAc 2:1.
\vskip1.000000\baselineskip
19.1
A una solución en agitación de 1,26 g (5,9 mmol)
de metilfenilsulfonilacetato en 20 mL de MeOH a 0ºC, se añadieron
0,22 mL (1,17 mmol, 0,2 eq) de una solución de metóxido sódico (5,4
M en MeOH). Después de 15 min, se añadieron 0,53 g (6,5 mmol, 1,1
eq) de ciclopent-2-enona. La mezcla
de reacción se dejó que alcanzara la TA en 4 horas, se diluyó con
NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Cromatografía en columna en gel de sílice
con heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 1,34 g (77%) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 297 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
19.2
A una solución en agitación de 2,4 g (8,1 mmol)
de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en 15 mL de DMF a 0ºC, se añadieron 389 mg (8,9 mmol, 1,1
eq) de NaH (60%). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura
durante una hora, y se añadieron 1,72 g (12,1 mmol, 1,5 eq) de
yoduro de metilo. Después de 2 horas a TA, la mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron
mediante cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc
(desde 2:1 hasta 2:1) y proporcionó 0,78 g (31%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 311 (MH^{+}) y 0,53 g
(21%) de
(RR,SS)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
19.3
A 100 mg (0,32 mmol) de ácido
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo en ácido acético galcial (3 mL), se añadieron 63 mg (0,35
mmol, 1,1 eq) de clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 5 horas. Cuando
se completó, la reacción se monitorizó por HPLC y TLC. Una solución
acuosa de NaHCO_{3} se añadió hasta alcanzar pH= 7, y la mezcla se
extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía
en columna en gel se sílice con heptano/EtOAc 1:1 seguida de una
trituración con Et_{2}O proporcionó 45 mg (34%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 418
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo, MS: 461; 463
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir del
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-ciano-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón, MS: 409 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir del
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-metil-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 398 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
23.1
A un solución agitada de 1,34 g (4,5 mmol) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en 15 mL de DMF a 0ºC, se añadieron 199 mg (5,0 mmol, 1,1
eq) de NaH (60%). La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura
durante una hora, y se añadieron 2,14 g (6,75 mmol, 1,5 eq) de
N-fluorobencenosulfonimida. Después de horas a TA,
la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se
separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con
heptano/EtOAc (desde 2:1 hasta 2:1) produciendo 0,40 g (28%) de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una sólido blanco, MS: 332 (MNH_{4}^{+})
y 0,52 g (37%) de
(RR,SS)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 332
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
23.2
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 439
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 466; 468
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(6-cloro-piridin-3-il)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(5-cloro-1,2,3,8-tetrahidro-4,8-diaza-ciclopenta[a]enden-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26-27
y
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-3-fluoro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(7-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 484; 486
(MH^{+}); (ejemplo 26) y
(RS,SR)-bencenosulfonil-(7-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 484; 486
(MH^{+}); (ejemplo 27). Los dos regioisómeros se obtuvieron en una
proporción de 1:1 y se separaron mediante cromatografía en columna
en gel de sílice con
heptano/EtOAc 2:1.
heptano/EtOAc 2:1.
\vskip1.000000\baselineskip
28.1
A una suspensión en agitación de 3,1 g (0,019
mol) de naftalen-1-tiol y 2,94 g
(0,021 mol, 1,1 eq) de K_{2}CO_{3} en 100 mL de
propan-2-ona enfriado a 0ºC,se
añadieron 3,15 g (0,029 mol, 1,5 eq) de
cloro-acetato de metilo en una porción. Se quitó
del baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante un tiempo
adicional de 4 horas. La reacción se filtró, el disolvente se
evaporó y el residuo resultante se puso en 100 mL de MeOH. Se
añadieron14,3 g (0,023 mol, 1,2 eq) de Oxone (peroximonosulfato de
potasio) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA.
Las sales se filtraron, el disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con
heptano/EtOAc (desde 4:1 hasta 1:2) para producir 2,78 g (55%) de
(naftalen-1-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite amarillo claro, MS: 265
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
28.2
A una solución en agitación de 2,75 g (0,010
mol) de
(naftalen-1-sulfonil)-acetato
de metilo en 100 mL de MeOH a TA, se añadieron 0,19 mL (0,011 mol,
1,1 eq) de una solución de metóxido sódico (5,4 M en MeOH). Después
de 15 min, se añadieron 1,1 g (0,011 mol, 1,1 eq) de
2-ciclohexen-1-ona.
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 horas seguido de 4
horas adicionales a 60ºC, se diluyó con NH_{4}Cl acuoso y se
extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en
columna en gel se sílice con heptano/EtOAc (desde 4:1 hasta 1:2)
proporcionó 1,78 g (48%) de
(naftalen-1-sulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, un
aceite naranja claro, MS: 361 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
28.3
De forma análoga al ejemplo 3.1: 1,74 g (4,8
mmol) de
(naftalen-1-sulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo se disolvieron en 10 mL de DMF a 0ºC. Se añadieron 232 mg
(5,3 mmol, 1,1 eq) de NaH (60%) y la mezcla de reacción se agitó 30
minutos antes de la adición de 1,03 g (7,2 mmol, 1,5 eq) de yoduro
de metilo. La reacción se agitó durante la noche, se vertió en agua
y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Los dos
diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en
columna en gel de sílice con AcOEt/heptano 2:1, proporcionó 0,30 g
(17%) de
(RS,SR)-2-(naftalen-1-sulfonil)-2-(3-oxociclohexil)-propio-nato
de metilo en forma de una espuma blanca MS: 375 (MH^{+}) y 0,42 g
(23%) de
(RR,SS)-2-(naftalen-1-sulfonil)-2-(3-oxociclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco MS: 375 (MH^{+}).
\newpage
28.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(naftalen-1-sulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(naftalen-1-sulfonil)-propionato
de metilo en forma de una sólido marrón, MS: 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
naftalen-2-tiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(naftalen-2-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 265 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(naftalen-2-sulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(naftalen-2-sulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
naranja claro, MS: 361 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(naftalen-2-sulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(naftalen-2-sulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 375 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
29.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(naftalen-2-sulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(naftalen-2-sulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo, MS: 483 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
30.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
3,4-dicloro-bencenotiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 284 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
30.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido
amarillo claro, MS: 380 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
30.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 394 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
30.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 501
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.1
De forma análoga el ejemplo 28.1, a partir de
3-metil-bencenotiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(tolueno-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 229 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(tolueno-3-sulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(3-oxo-ciclohexil)-(tolueno-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo claro, MS: 325 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(3-oxo-ciclohexil)-(tolueno-3-sulfonil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(3-oxo-ciclohexil)-(tolueno-3-sulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 339 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
31.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(3-oxo-ciclohexil)-(tolueno-3-sulfonil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(tolueno-3-sulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 446
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
3-metoxi-bencenotiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(3-metoxi-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite marrón claro, MS: 245
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.2
De forma análoga al 28.2, a partir
(3-metoxi-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(3-metoxi-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
naranja claro, MS: 341 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(3-metoxi-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 355 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
32.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(3-metoxi-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(3-metoxi-bencenosulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 462
(MH^{+}).
\newpage
33.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
2-cloro-bencenotiol y
bromo-acetato de metilo se preparó
(2-cloro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 249 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
33.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(2-cloro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(2-cloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 345 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
33.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(2-cloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de cristales blancos, MS: 359 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
33.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(2-clorobencenosulfonil)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 467
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
34.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
2-metoxi-bencenotiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(2-metoxi-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de cristales blancos, MS: 245 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
34.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(2-metoxi-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(2-metoxi-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo claro, MS: 341 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
34.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(2-metoxi-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 355
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
34.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(2-metoxi-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(2-metoxi-bencenosulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 462
(MH^{+}).
\newpage
35.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
4-fluoro-bencenotiol y bromoacetato
de metilo se preparó
(4-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 233 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
35.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(4-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(4-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros,
cristales blancos, MS: 329 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
35.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(4-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 343
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
35.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 450 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
36.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
3-cloro-bencenotiol y
bromo-acetato de metilo se preparó
(3-cloro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 249 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
36.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(3-cloro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(3-cloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo claro, MS: 345 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
36.3
De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de
(3-cloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(3-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 359 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
36.4
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-(3-cloro-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(3-cloro-bencenosulfonil)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 467 (MH^{+}).
\newpage
37.1
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
(4-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-fluoro-(4-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 347 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
37.2
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-fluoro-(4-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-(4-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 454 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
38.1
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
(3-cloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 363 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
38.2
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(3-cloro-bencenosulfonil)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 471 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
39.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
3-fluoro-bencenotiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 233 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
39.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo claro, MS: 329 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
39.3
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 347 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
39.4
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 454 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
3,4-difluoro-bencenotiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 251 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo claro, MS: 347 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40.3
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y N-fluorobencensulfonimida se preparó
(RS,SR)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 365 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
40.4
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 472 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
41.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de
piridina-3-tiol y cloroacetato de
metilo se preparó
(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite amarillo, MS: 216 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
41.2
De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de
(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo y ciclohexen-1-ona se
preparó
(3-oxo-ciclohexil)-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo, MS: 312 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
41.3
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
(3-oxo-ciclohexil)-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de cristales blancos, MS: 330 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
41.4
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 437
(MH^{+}).
\newpage
42.1
De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de
(3-metoxi-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
(3-metoxi-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido
blanco, MS: 327 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
42.2
De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de
(3-metoxi-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-fluoro-(3-metoxi-bencenoosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 345 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
42.3
De forma análoga al ejemplo 23.2, partir de
(RS,SR)-fluoro-(3-metoxi-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(3-metoxi-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
43.1
De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de
(3-cloro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
(3-cloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 348 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
43.2
De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de
(3-cloro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 366
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
43.3
De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de
(RS,SR)-(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(3-cloro-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 457
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
44.1
De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de la
piridina-2-tiol y
cloro-acetato de metilo se preparó
(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 216 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
44.2
De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de
(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
(3-oxo-ciclopentil)-(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 298 (MH^{+}).
\newpage
44.3
De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de
(3-oxo-ciclopentil)-(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 316 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
44.4
De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de
(RS,SR)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
45.1
De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de
(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 315 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
45.2
De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de
(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 333 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
45.3
De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de
(RS,SR)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 440
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
46.1
De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de
(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 333 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
46.2
De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de
(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 351 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
46.3
De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de
(RS,SR)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 458
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
47.1
De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de
(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
(piridina-3-sulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo, MS: 298 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
47.2
De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de
(piridina-3-sulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de cristales blancos, MS: 333
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
47.3
De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de
(RS,SR)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 423
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
48.1
De forma análoga al ejemplo 19.2, a partir de
(3-oxo-ciclopentil)-(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo (ejemplo 44,2) y yoduro de metilo se preparó
(RS,SR)-2-(3-oxo-ciclopentil)-2-(piridina-2-sulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 312 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
48.2
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-2-(3-oxo-ciclopentil)-2-(piridina-2-sulfonil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta-[b]indol-2-il)-2-(piridina-2-sulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 419 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A 50 mg (0,115 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo (ejemplo 3) en 4 mL de THF/MeOH 1:1, se añadieron 0,29 mL
de NaOH 2M(0,58 mmol, 5 eq). La mezcla de reacción se agitó
a 60ºC durante 3 horas, acidificada hasta pH = 6 con NH_{4}Cl
acuoso y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una
cromatografía en columna en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
3:1 proporcionó 40 mg (82%)
de(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
en forma de un sólido blanco, MS: 435 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 49, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo se preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
en forma de un sólido blanco, MS: 420
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
51.1
350 mg (0,81 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo (a partir del ejemplo 3) en 10 mL de THF a 0ºC, se
trataron con 39 mg (0,89 mmol, 1,1 eq) de NaH (55% en aceite)
porción a porción en 30 min. Se añadieron 0,10 mL (1,22 mmol, 1,5
eq) de
1-cloro-2-metoxietano
y se introdujo en un baño de hielo. Tras 2 horas, la reacción se
paró por adición de NH_{4}Cl acuoso sat., se extrajo con EtOAc y
las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente proporcionó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-9-metoximetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2il)-propionato
de metilo en forma de un sólido amarillo, MS: 493
(MNH_{4}^{+}). El material en bruto se usó en el siguiente paso
sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
51.2
A 402 mg (0,84 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-9-metoximetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2il)-propionato
de metilo en 6 mL de THF, 1,0 mL (1,0 mmol, 1,2 eq) de LiAlH_{4}
en THF se añadió a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO4, y
la evaporación del disolvente proporcionó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-9-metoximetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propan-1-ol
en forma de un aceite incoloro, MS: 465 (MNH_{4}^{+}). El
material en bruto se usó en el siguiente paso sin más
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
51.3
130 mg (0,29 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-9-metoximetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propan-1-ol
en 5 mL de THF a 0ºC se trataron con 14 mg (0,32 mmol, 1,1 eq) de
NaH (55% en aceite) porción a porción en 30 min. Se añadieron 30
\muL (0,43 mmol, 1,5 eq) de MeI y la mezcla de reacción se agitó 2
horas más, fraccionada entre EtOAc y una solución acuosa saturada
de NH_{4}Cl. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se evaporó. Una cromatografía en columna con
heptano/EtOAc 1:2 dió 96 mg (72%) de
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-6-cloro-9-metoximetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
en forma de un sólido blanco, MS: 479 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
51.4
95 mg (0,20 mmol) de
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-6-cloro-9-metoximetil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
se disolvieron en 8 mL de MeOH/THF 1:1, y se añadieron 5 gotas de
HCl 12M. La temperatura se elevó a 55ºC y la solución se agitó
durante 6 horas. Añadiendo NaHCO_{3} 2M la solución se neutralizó
hasta pH = 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Cromatografía en
columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1 proporcionó 11 mg
(13%) de
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
en forma de un sólido blanco, MS: 418 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
52.1
A 9,4 g (0,052 mol) de
bencenosulfonil-acetonitrilo en 200 mL de DME a
-50ºC, se añadieron 7,8 mL (0,052 mol, 1 eq) de TMEDA y
32,4 mL (0,052 mL, 1 eq) de nBuLi (1,6M en hexano) y se
continuó mezclando durante 45 min. A la suspensión blanca
resultante, se añadieron 4,98 g (0,052 mol, 1 eq) de
ciclohex-2-enona y la temperatura
se elevó hasta -10ºC en 4 horas. La mezcla de reacción se
vertió en 180 mL de HCl 1M, se extrajo con EtOAc, y las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
evaporación del disolvente y la recristalización a partir de
AcOEt/Et_{2}O proporcionó 8,25 g (57%) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetonitrilo
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, cristales
blancos, MS: 278 (MH^{+}) (de forma análoga a: E. Hatzigrigoriou,
L. Wartski, Synth. Comm., 1983, 14(4),
319-235).
\vskip1.000000\baselineskip
52.2
4,0 g (0,014 mol) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetonitrilo
en 40 mL de DMF se trataron con 0,69 g (0,016 mol, 1,1 eq) de NaH
(55% en aceite) porción a porción en 30 min a 0ºC. Se añadieron 3,07
g (0,022 mol, 1,5 eq) de yoduro de metilo y se quitó el baño de
hielo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió dentro
de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía en columna en gel de sílice con AcOEt/heptano 1:1
facilitó 4 g (98%) de
2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionitrilo
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 292 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
52.3
A 322 mg (1,10 mmol) de
2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionitrilo
en 10 mL de ácido acético glacial, se añadieron 193 mg (1,21 mmol,
1,1 eq) de clorhidrato de
(4-metil-fenil)-hidracina
y se continuó agitando a TA toda la noche. Una solución acuosa de
NaHCO_{3} se añadió hasta pH = 7, y el producto se extrajo con
EtOAc, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se evaporó. Los dos diastereómeros resultantes se separaron
mediante cromatografía en columna en gel de sílice con AcOEt/heptano
1:4, y se trituró con Et_{2}O. 158 mg (38%) de
(RR,SS)-2-bencenosulfonil-2-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionitrilo
y 123 mg (29%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionitrilo
se aislaron en forma de un sólido amarillo claro, MS: 379
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 53.3, a partir de
2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionitrilo
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RR,SS)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionitrilo
y
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionitrilo
en forma de un sólido blanco, MS: 397
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
54.1
3,85 g (0,014 mol) de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetonitrilo
en 40 mL de DMF se trataron con 0,68 g (0,016 mol, 1,1 eq) de NaH
(55% en oil) porción a porción en 30 min a 0ºC. Se añadieron 4,81 g
(0,015 mol, 1,1 eq) de N-fluorobencenosulfonimida,
y se introdujo en un baño de hielo. Después de 2 horas, la mezcla de
reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron, produciendo 4g de un aceite crudo, que
consiste en una mezcla racémica de diastereómeros de
bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetonitrilo,
el cual se usó en el siguiente paso sin purificación previa.
\vskip1.000000\baselineskip
54.2
De forma análoga al ejemplo 52.3, a partir de
bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclohexil)-acetonitrilo
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RR,SS)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetonitrilo
y
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetonitrilo
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 402 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
A 400 mg (0,92 mmol) de
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo (a partir de ejemplo 12) en un tubo sellado se añadieron
20 mL de metilamina (solución 33% peso en EtOH) y 13 mg (0,27 mmol,
0,3 eq) de cianuro sódico. La mezcla de reacción se agitó a 90ºC
durante 2 horas, y el disolvente se evaporó. Una cromatografía en
columna en gel de sílice con EtOAc proporcionó 340 mg (86%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 435 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 55, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo (a partir de ejemplo 23) se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS438 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 55, a partir de
(RS,SR)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo (a partir de ejemplo 39) se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-benceno-sulfonil)-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 470 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 55, a partir de
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo (a partir de ejemplo 45) se preparó
(RS,SR)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 439 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
59.1
A 950 mg (2,18 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
(a partir de ejemplo 56) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} a TA se
añadieron 0,60 mL (4,36 mmol, 2 eq) de Et_{3}N, 27 mg (0,22 mmol,
0,1 eq) de DMAP y 571 mg (2,62 mmol, 1,2 eq) de carbonato de
diterc-butilo. La mezcla de reacción se
agitó a TA durante 2 horas y se extrajo con HCl 1M. Las fases
orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. Una cromatografía en columna facilitó 682 mg (59%) de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco,
MS: 552 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
59.2
680 mg (1,27 mmol) de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en 10 mL de DMF se trataron
con 83 mg (1,90 mmol, 1,5 eq) de NaH (55% en oil) porción a porción
en 30 min a 0ºC. Se añadieron 217 mg (1,52 mmol, 1,2 eq) de yoduro
de metilo y la reacción se agitó 30 min más, y luego se vertió en
agua y se extrajo con EtOAc. La materia en bruto se disolvió en 10
mL de CH_{2}Cl_{2}, y 1 mL de TFA se añadió a TA. Se añadió
Na_{2}CO_{3} acuoso hasta alcanzar pH = 7, y las fases
orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice con
heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 420 mg (65%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N,N-dimetil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 449 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 59, a partir de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta-[b]indol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
(a partir de ejemplo 57) se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-N,N-dimetil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 452 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 59, a partir de
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N-metil-acetamida
(a partir de ejemplo 58) se preparó
(RS,SR)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N,N-dimetil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 467 (MH).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 59, a partir de
(RS,SR)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N-metil-acetamida
(a partir del ejemplo 58) se preparó
(RS,SR)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N,N-dimetil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 453 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
60 mg (0,112 mmol) de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo (a partir del ejemplo 59,1)
en 3 mL de THF se trataron con 7 mg (0,168 mmol, 1,5 eq) de NaH
(55% en oil) a 0ºC más de 40 min. Se añadieron 38 mg (0,224 mmol,
2eq) de bromometilbenceno y la mezcla de reacción se agitó durante
la noche a TA. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en 3
mL de CH_{2}Cl_{2}, se añadió 1 mL de TFA y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche. La evaporación del disolvente y
la purificación del residuo por HPLC preparativa (columna C18)
proporcionó 35 mg (60%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-N-bencil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 525 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
4-bromometil-benzonitrilo se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(4-ciano-benzil)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 551 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
1-bromo-4-bromometil-benceno
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-N-(4-bromo-benzil)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 603;605 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
1-bromometil-3,5-difluoro-benceno
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(3,5-difluoro-benzil)-2-fluoro-N-metil-acetamida
como un sólido marrón claro, MS: 561 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
4-bromometil-benzoato de metilo se
preparó
(RS,SR)-4-({[2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetil]-metil-amino}-metil)-benzoato
de metilo como un sólido marrón claro, MS: 583 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
3-bromometil-benzoato de metilo se
preparó
(RS,SR)-3-({[2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetil]-metil-amino}-metil)-benzoato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 583 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
2-bromometil-benzonitrilo se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(2-ciano-benzil)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 550 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
3-bromo-propeno se preparó
(RS,SR)-N-alil-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 63, a partir de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo y
3-bromometil-benzonitrilo se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(3-ciano-bencil)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 550 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
A 88 mg (0,151 mmol) de
(RS,SR)-3{[2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetil]-metil-amino}-benzoato
de metilo (a partir de ejemplo 69) en 5 mL de THF/MeOH 1:1, 1 mL de
NaOH 1M se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche
a TA. Se añadió NH_{4}Cl acuoso hasta alcanzar pH = 7, el producto
se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y el disolvente se evaporó. La recristalización en Et_{2}O
proporcionó 66 mg (77%) de ácido
(RS,SR)-3-({[2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetil]-metil-amino}-metil)-benzoico
en forma de un sólido blanco, MS: 570 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A 61 mg (0,107 mmol) de ácido
(RS,SR)-3-({[2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetil]-metil-amino}-metil)-benzoico
(a partir del ejemplo 73) en 3 mL de THF a 0ºC, se añadieron 160
\muL (0,107 mmol, 1 eq) de BH_{3}.THF (1M en THF), y la mezcla
de reacción se agitó durante una hora más, y luego se dividió entre
EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice
con EtOAc/heptano 2:1 proporcionó 50 mg (84%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-(3-hidroximetil-benzil)-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 555 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
74.1
A una solución en agitación de 5,0 g (0,023 mol)
de bencenosulfonil-acetato de metilo en 10 mL de
MeOH a TA, se añadieron 3,50 g (0,070 mol, 3 eq) de hidrato de
hidracina. Después de una hora, el disolvente y el exceso de
hidracina se extrajeron bajo presión reducida, produciendo 4,90 g
(cuantitativo) de hidracida de
bencenosulfonil-acetato en forma de un aceite
incoloro, MS: 232 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
74.2
A una solución en agitación de 1,50 g (7,0 mmol)
de hidracida de bencenosulfonil-acetato en 5 mL de
ácido acético, se añadieron 44 g (14,0 mmol, 2 eq) de anhídrido
acético, y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La
mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, la fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó
para producir 1,40 g (78%) de acetato
N'-(2-bencenosulfonil-acetil)-hidracida
en forma de un sólido blanco, MS: 274 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
74.3
A una solución en agitación de 1,40 g (5,5 mmol)
de acetato
N'-(2-bencenosulfonil-acetil)-hidracida
en 50 mL de acetonitrilo, se añadieron 1,02 g (6,5 mmol, 1,2 eq) de
oxicloruro de fósforo, y la solución se calentó a reflujo durante 3
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con
EtOAc, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc
proporcionaron 0,90 g (70%) de
2-bencenosulfonilmetil-5-metil-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un sólido blanco, MS: 239 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
74.4
A 650 mg (2,73 mmol) de
2-bencenosulfonilmetil-5-metil-[1,3,4]oxadiazol
en 35 mL de MeOH a 0ºC, se añadieron 50 \muL (0,27 mmol, 0,1 eq)
de una solución de metóxido sódico (5,4 M en MeOH). Después de 15
min, se añadieron 246 mg (3,0 mmol, 1,1 eq) de
ciclopent-2-enona. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC y se dejó que alcanzara la TA en 4 horas,
se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de
sílice con EtOAc dió 750 mg (86%) de
3-[bencenosulfonil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 321 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
74.5
375 mg (1,17 mmol) de
3-[bencenosulfonil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en 10 mL de DMF, se trataron con 52 mg (1,29 mmol, 1,1 eq) de NaH
(55% en aceite) sobre 30 min. Se añadieron 554 mg (1,75 mmol, 1,5
eq) de N-fluorobencenosulfonimida, y después de 2
horas, la mezcla de reacción se diluyó con NH_{4}Cl acuoso
saturado y se extrajo EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Los
dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía
en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 2:1 produciendo 80 mg
(20%) de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un aceite incoloro, MS: 339 (MH^{+}) y 75 mg (19%) de
(RR,SS)-3-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 339 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
74.6
De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de 80
mg (0,23 mmol) de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
y 49 mg (0,26 mmol, 1,15 eq) de clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó 38 mg (36%) de
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de cristales naranjas, MS: 446 (MH^{+}).
Los enantiómeros se separaron por HPLC de
preparativas quirales. Columna: chiralpak AD, solvente: 20%
isopropanol/heptano para dar
(S)-2-[(R)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
y
(R)-2-[(S)-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol.
\vskip1.000000\baselineskip
75.1
375 mg (1,17 mmol) de
3-[bencenosulfonil-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en 10 mL de DMF, se trataron con 52 mg (1,29 mmol, 1,1 eq) de NaH
(55% en aceite) más de 30 min. Se añadieron 300 mg (2,32 mmol, 1,8
eq) de yoduro de metilo, y después de 2 horas, la mezcla de reacción
se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se
separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con
EtOAc/heptano 1:2, produciendo 95 mg (24%) de
(RS,SR)-3-[1-bencenosulfonil-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 335 (MH^{+}) y 90 mg (23%) de
(RR,SS)-3-[1-bencenosulfonil-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 335 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
75.2
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de 90
mg (0,27 mmol) de
(RS,SR)-3-[1-bencenosulfonil-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-ciclopentanona
y 58 mg (0,33 mmol, 1,2 eq) de clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó 35 mg (30%) de
(RS,SR)-2-[1-bencenosulfonil-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 442 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
76.1
A 1,73 g (8,07 mmol) de
bencenosulfonil-acetato hidracida se añadieron 20 mL
de trimetil ortoformato y 1,26 g (8,07 mmol, 1 eq) de oxicloruro de
fósforo. La mezcla de reacción se agitó una hora a TA, y se
concentró bajo presión reducida. Una cromatografía en columna en gel
de sílice con EtOAc/hexano 2:1 proporcionó 930 mg (52%) de
2-bencenosulfonilmetil-[1,3,4]oxadiazol en
forma de un sólido blanco, MS: 225 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
76.2
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-[1,3,4]oxadiazol y
ciclopent-2-enona se preparó
3-(bencenosulfonil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-metil)-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros. El producto se
usó directamente en el siguiente paso sin más caracterización.
\vskip1.000000\baselineskip
76.3
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-(bencenosulfonil-[1,3,4]oxadiazol-2-il-metil)-ciclopentanona
y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RS,SR)-3-(bencenosulfonil-fluoro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil)-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 342 (MNH_{4}^{+}) y
(RR,SS)-3-(bencenosulfonil-fluoro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil)-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 342 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
76.4
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
(RS,SR)-3-(bencenosulfonil-fluoro-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil)-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-[1,3,4]oxadiazol-2-il-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]-indol
en forma de un sólido amarillo claro, MS:
449 (MNH_{4}^{+}).
449 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
77.1
A 3,0 g (14,0 mmol) de
bencenosulfonil-acetato hidracida en 30 mL de
oxicloruro de fósforo, se añadieron 1,47 g (17,0 mmol, 1,2 eq) de
ácido ciclopropanocarboxílico, y se calentó a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción se vertió muy cuidadosamente sobre
hielo, se extrajo con EtOAc, se filtró y se evaporó. Una
cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 2:1
proporcionó 1,49g (41%) de
2-bencenosulfonilmetil-5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un sólido blanco, MS: 265 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
77.2
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 347 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
77.3
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-
ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se preparó (RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 365 (MH^{+}) y (RR,SS)-3-[benceno-
sulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 365
(MH^{+}).
ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se preparó (RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 365 (MH^{+}) y (RR,SS)-3-[benceno-
sulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 365
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
77.4
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón claro, MS: 472 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
78.1
A 2,47 g (9,3 mmol) de
2-bencenosulfonilmetil-5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol
en 25 mL de MeOH a 0ºC, se añadieron 170 \muL (0,93 mmol, 0,1 eq)
de una solución de metóxido sódico (5,4 M en MeOH). Después de 15
min, se añadieron 895 mg (9,3 mmol, 1 eq) de
ciclohex-2-enona. La mezcla de
reacción se agitó a partir de 0ºC hasta TA sobre 4 horas, se diluyó
con NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de
sílice con EtOAc/heptano 2:1 dió 1,48 g (44%) de
3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclohexanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 361 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
78.2
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-
ciclohexanona y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon (RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona en forma de un sólido blanco, MS: 379 (MH^{+}) y (RR,SS)-3-[benceno-
sulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona en forma de un sólido blanco, MS: 379
(MH^{+}).
ciclohexanona y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon (RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona en forma de un sólido blanco, MS: 379 (MH^{+}) y (RR,SS)-3-[benceno-
sulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona en forma de un sólido blanco, MS: 379
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
78.3
De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol
en forma de un sólido amarillo, MS: 486 (MH^{+}).
\newpage
79.1
A 3,0 g (14,0 mmol) de
bencenosulfonil-acetato hidracida en 100 mL de
CHCl_{3}, se añadieron 3,41 g (21,0 mmol, 1,5 eq) de cloruro de
diclorometileno-dimetil-amonio y
3,90 mL (28,0 mmol, 2 eq) de trietil-amina. La
solución se agitó a reflujo durante 1 hora, se dividió entre NaOH
acuoso 0,5M y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se evaporaron, y una
cromatografía en columna en gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
100:1 facilitó 0,59 g/15%) de
(5-bencenosulfonilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-dimetil-amina
en forma de un sólido blanco, MS: 268 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
79.2
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
(5-bencenosulfonilmetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-dimetil-amina
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[bencenosulfonil-(5-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido amarillo
claro, MS: 350 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
79.3
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[bencenosulfonil-(5-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 368 (MH^{+}) y
(RR,SS)-3-[benceno-
sulfonil-(5-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 368
(MH^{+}).
sulfonil-(5-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 368
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
79.4
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(5-dimetilamino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-dimetil-amina
en forma de un sólido blanco, MS: 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A 15 mg (0,031 mmol) de
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-dimetilamina
en 5 mL de Et_{2}O/EtOAc 3:1, se burbujeó HCl gas en la solución
hasta que se formó un precipitado blanco. Se extrajo el solvente, y
el sólido se secó al vacío, proporcionó 14 mg (87%) de
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-dimetil-amina;
sal de HCl en forma de un sólido blanco, MS: 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
81.1
10,8 g (0,098 mol) de bencenotiol en 70 mL de
DMF a 0ºC, se trataron con 4,31 g (0,108 mol, 1,1 eq) de NaH (55%
en aceite) sobre 40 min. Se añadieron 17,19 g (0,103 mol, 1,05 eq)
de bromo-acetato de etilo, y se continuó agitando
durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre
NH_{4}Cl acuoso y EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó, para producir 15,4 g (80%) de
fenilsulfanil-acetato de etilo en forma de un aceite
incoloro, MS: 197 (MH^{+}).
\newpage
81.2
565 mg (7,65 mmol, 1,5 eq) de
N-hidroxi-acetamidina en 50 ml de
THF se trataron a TA con 306 mg (7,65 mmol, 1,5 eq) de NaH porción
a porción en 30 min. Se añadió 1,0 g (5,1 mmol) de
fenilsulfanil-acetato de etilo en una solución de
THF, y se continuó agitando durante 1 hora a 60ºC. La mezcla de
reacción se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo con
EtOAc, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel
de sílice con EtOAc/heptano 1:1 proporcionó 480 mg (46%) de
3-metil-5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol
en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
81.3
A 450 mg (2,2 mmol) de
3-metil-5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol
en 50 mL de CHCl_{3} a TA, se añadieron 1,08 g (4,4 mmol, 2 eq)
de mCPBA, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción
se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y la fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La
cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:1
produjo 385 mg (74%) de
5-bencenosulfonilmetil-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
en forma de un sólido blanco, MS: 239 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
81.4
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
5-bencenosulfonilmetil-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[bencenosulfonil-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 321 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
81.5
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[bencenosulfonil-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 339 (MH^{+}) y
(RR,SS)-3-[bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 339 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
81.6
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón claro, MS: 446 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
82.1
A una suspensión en agitación de 10,0 g (0,117
mol) de nitriloacetato de metilo y 8,17 g de (0,117 mol, 1 eq) de
clorhidrato de hidroxilamina en 250 mL de MeOH a TA, se añadieron
21,8 mL (0,117 mol, 1 eq) de una solución de metóxido sódico (5,4 M
en MeOH). Se continuó agitando durante 3 horas, y la reacción se
filtró y se concentró al vacío. La pasta amarilla resultante se
extrajo varias veces con CH_{2}Cl_{2}, y la fase orgánica se
filtró sobre decalite, y se evaporó, para producir 1,1 g (8%) de
amino-hidroxiimino-acetato de metilo
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
82.2
300 mg (2,54 mmol) de
amino-hidroxiimino-acetato de metilo
y 428 mg (2,29 mmol, 0,9 eq) de cloruro de
fenilsulfanil-acetil se vertieron en 10 mL de THF a
TA durante 1 hora. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó en
dioxano, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda
la noche en presencia de tamices moleculares. La filtración,
concentración al vacío y cromatografía en columna en gel de sílice
con EtOAc/heptano 1:1 proporcionaron 310 mg (49%) de
5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un aceite amarillo claro, MS: 268
(MNH_{4}^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
82.3
De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de
5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo se preparó
5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 283 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
82.4
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
5-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 382 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
82.5
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
5-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se
prepararon
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 400 (MNH_{4}^{+}) y
(RR,SS)-5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 400
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
82.6
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido naranja claro, MS: 490
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 80 mg (0,16 mmol)
de
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo (a partir del ejemplo 83) en 10 mL de THF a TA, se
añadieron 180 \muL (0,17 mmol, 1,1 eq) de LiAlH_{4} (1M en
THF). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre
NH_{4}Cl acuoso y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en
columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:1 dió 19 mg (25%) de
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metanol
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 462 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 600 mg (1,22
mmol) de
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en 5 mL de MeOH/THF 1:1, se añadieron 980 mg (24,5 mmol,
20 eq) de NaOH en solución en 3 mL de agua. Después de 2 horas a
TA, se añadió NH_{4}Cl acuoso hasta alcanzar pH = 7, el producto
se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
el disolvente se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8:2 proporcionó 300 mg (52%) de
ácido
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico
en forma de un sólido blanco, MS: 430 (M-COOH).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 70 mg (0,14 mmol)
de
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en 3 mL de EtOH, se añadieron 0,5 mL de una solución de
hidróxido amónico (25% en agua) y se agitó durante la noche. La
mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Una
recristalización en Et_{2}O proporcionó 60 mg (86%) de la amida
del ácido
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico
en forma de cristales naranja claro, MS: 475 (MH^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
86.1
De forma análoga al ejemplo 82.1, a partir de
dimetil-cianamida y clorhidrato de hidroxilamina se
preparó amino-hidroxiimino-dimetil
amina en forma de un sólido naranja claro y se usó directamente en
el siguiente paso sin purificación y caracterización. De forma
análoga al ejemplo 82.2, a partir de este derivativo y
fenilsulfanil-acetato de etilo se preparó
dimetil-(5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-amina
en forma de un aceite incoloro, MS: 236 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
86.2
De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de
dimetil-(5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-amina
y mCPBA se preparó
(5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-dimetil-amina
en forma de un sólido blanco, MS: 268 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
86.3
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
(5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-dimetil-amina
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido amarillo,
MS: 350 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
86.4
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 368 (MH^{+}) y
(RR,SS)-3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 368 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
86.5
De forma análoga al ejemplo 74,6, a partir de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fluoro-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-dimetil-amina
en forma de un sólido blanco, MS: 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
87.1
De forma análoga al ejemplo 81.1, 4.34 g (0,030
mol) de 3-cloro-bencenotiol en 50 mL
de DMF a 0ºC se trataron con 1,32 g (0,033 mol, 1,1 eq) de NaH (55%
en oil) más de 45 min. Se añadieron 4,82 g (0,032 g, 1,05 eq) de
bromo-acetato de etilo, y se continuó mezclando
durante 2 horas. La preparación y purificación dieron 5,9 g (91%) de
(3-cloro-fenilsulfanil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
87.2
De forma análoga al ejemplo 81, a partir de
(3-cloro-fenilsulfanil)-acetato
de metilo y N-hidroxi-acetamidina se
preparó
5-(3-cloro-fenilsulfanilmetil)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
en forma de un aceite incoloro, MS: 241 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
87.3
De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de
5-(3-cloro-fenilsulfanilmetil)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
y mCPBA se preparó
5-(3-cloro-bencenosulfonilmetil)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
en forma de un sólido blanco, MS: 273 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
87.4
De forma análoga al ejemplo 81.4, a partir de
5-(3-cloro-bencenosulfonilmetil)-3-metil-[1,2,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo
claro, MS: 355 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
87.5
De forma análoga al ejemplo 81.5, a partir de
3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon
(RS,SR)-3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco y
(RR,SS)-3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
87.6
De forma análoga al ejemplo 81.6, a partir de
(RS,SR)-3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido blanco, MS: 480 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
88.1
De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de
(3-cloro-fenilsulfanil)-acetato
de metilo y mCPBA se preparó
(3-cloro-fenilsulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 256
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
88.2
De forma análoga al ejemplo 74.1, a partir de
(3-cloro-fenilsulfonil)-acetato
de metilo y hidrato de hidracina se preparó
(3-cloro-fenilsulfonil)-acetato
hidracida en forma de un sólido blanco, MS: 249 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
88.3
De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de
acetato de
(3-cloro-fenilsulfonil)-hidracida
y anhídrido acético se preparó acetato de
N'-(2-bencenosulfonil-acetil)-hidracida
en forma de un sólido blanco, MS: 291 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
88.4
De forma análoga al ejemplo 74.3, a partir de
acetato de
N'-(2-bencenosulfonil-acetil)-hidracida
y oxicloruro de fósforo se preparó
2-(3-cloro-bencenosulfonilmetil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un aceite viscoso, MS: 273 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
88.5
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-(3-cloro-bencenosulfonilmetil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 355 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
88.6
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon
(RS,SR)-3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 373 (MH^{+}) y
(RR,SS)-3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 373 (MH^{+}).
\global\parskip0.900000\baselineskip
88.7
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
(RS,SR)-3-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón claro, MS: 480 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
89.1
32 g (0,217 mol) de
isoendol-1,3-diona en 160 mL de DMF
se trataron con 11,75 g (0,294 mol, 1,35 eq) de NaH (60% en aceite)
más de 45 min a 0ºC. Se añadieron 22,17 g (0,294 mol, 1,35 eq) de
cloro-acetonitrilo, y la reacción se agitó durante
toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre 1,5 L de agua,
y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et_{2}O y
se secó al vacío para proporcionar 36,1 g (89%) de
(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoendol-2-il)-acetonitrilo
en forma de un sólido blanco, MS: 187 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
89.2
A una mezcla de 35,4 g (0,190 mol) de
(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoendol-2-il)-acetonitrilo
y 14,78 g (0,213 mol, 1,12 eq) de clorhidrato de hidroxilamina en
100 mL de DMF, se añadieron 38,7 mL (0,209 mol, 1,1 eq) de una
solución de metóxido de sodio (5,4 M en MeOH) gota a gota a TA.
Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en 1 L de agua
fría, y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío.
Esto dió 37,7 g (90%) de
2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoendol-2-il)-N-hidroxi-acetamidina
en forma de un sólido blanco, MS: 220 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
89.3
A 10 g (0,046 mol) de
2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoendol-2-il)-N-hidroxi-acetamidina
disueltos en 500 mL de DMF, se añadieron 1,84 g (0,046 mol, 1 eq)
de óxido de magnesio. Después de 15 min, se añadieron 8,5 g (0,046
mol, 1 eq) de cloruro de fenilsulfanil-acetilo, y la
temperatura se elevó hasta 105ºC y la solución se agitó toda la
noche. La mezcla de reacción se dividió entre NH_{4}Cl acuoso y
EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía en columna
en gel de sílice con EtOAc/Heptano 1:1 proporcionó 8,7 g (55%) de
2-(5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-isoendol-1,3-diona
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 352 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
89.4
De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de
2-(5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-isoendol-1,3-diona
se preparó
2-(5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-isoendol-1,3-diona
en forma de un sólido blanco, MS: 384 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
89.5
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-(5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-isoendol-1,3-diona
y ciclopent-2-enona se preparó
2-{5-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoendol-1,3-diona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
89.6
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
2-{5-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoindol-1,3-diona
y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
2-{5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoendol-1,3-diona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 484 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
89.7
A 1,90 g (3,92 mmol) de
2-{5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoendol-1,3-diona
(en forma de una mezcla de diastereómeros) en 50 mL de ácido
acético glacial, se añadieron 870 mg (4,70 mmol, 1,2 eq) de
clorhidrato
(4-cloro-fenil)-hidracina.
La mezcla de reacción se calentó desde 50 hasta 75ºC más de 2
horas. Se extrajo el disolvente al vacío, y una solución acuosa de
NaHCO3 se añadió hasta pH=7, y el producto se extrajo con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de
sílice con EtOAc/Heptano 1:2 proporcionó 530 mg (23%) de
(RR,SS)-2-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoindol-1,3-diona
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 608 (MNH_{4}^{+}), y
417 mg (18%) de
(RS,SR)-2-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoindol-1,3-diona
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 608
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión agitada de 420 mg (0,71 mmol)
de
(RS,SR)-2-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoendol-1,3-diona
en 50 mL de EtOH, se añadieron 0,10 mL (2,13 mmol, 3 eq) de hidrato
de hidracina. La mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 3
horas, antes de ser dividido entre EtOAc y HCl 1N acuoso. Las fases
orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía en columna en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 proporcionó 210 mg (64%) de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
sólido marrón claro, MS: 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 41 mg (0,089
mmol) de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
en MeOH (5 mL), se añadieron 0,07 mL de una solución de
formaldehído en agua (36%, 0,89 mmol, 10 eq), 12 mg (0,18 mmol, 2
eq) y 1 gota de AcOH. Al cabo de una hora, la mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se evaporó. Una cromatografía
en columna en gel de sílice con EtOAc proporcionó 9 mg (21%) de
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-dimetil-amina
en forma de un sólido blanco, MS: 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 91, a partir de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
se preparó
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-dietil-amina
en forma de un sólido blanco, MS: 518 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 80, a partir de
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta
[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-dietil-amina
se preparó
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-dietil-amina;
sal de HCl en forma de un sólido blanco, MS: 518 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
94.1
Una solución de 35 g (0,263 mol) de
2-metil-benzooxazol en CCl_{4}
(300 mL) se trató con 47 g (0,263, 1 eq) de NBS y 1 g de peróxido de
benzoílo. La mezcla se sometió a reflujo (100ºC) durante la noche
luego se enfrió. La succinimida se filtró y la mezcla se evaporó
para secarse. La cromatografía en columna proporcionó 9,2 g (17%) de
2-bromometil-benzooxazol en forma de
un aceite amarillo claro, MS: 210, 212 (MH^{+}). (H. Uno, M.
Kurokawa, Y. Masuda, Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2359).
\global\parskip1.000000\baselineskip
94.2
A 9,1 g (0,043 mol) de
2-bromometil-benzooxazol en
CH_{3}CN (300 mL) se añadieron 7,39 g (0,045 mol, 1,05 eq) de sal
sódica de ácido bencenosulfónico y 2,27 g (8,6 mmol, 0,2 eq) de
18-crown-6. Se continuó agitando
durante la noche, el disolvente se evaporó y una cromatografía en
columna proporcionó 8,1 g (70%) de
2-bencenosulfonilmetil-benzooxazol
en forma de un sólido blanco, MS: 274 (H^{+}). (Y. Nagao, S.
Yamada, E. Fujita, Tet. Lett., 1983, 24, 2291).
\vskip1.000000\baselineskip
94.3
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-benzooxazol y
ciclopent-2-enona se preparó
3-(bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-metil)-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo
claro, MS: 356 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
94.4
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-(bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-metil)-ciclopentanona
y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
3-(bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil)-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 374 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
94.5
De forma análoga al ejemplo 89.7, a partir de
3-(bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil)-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido blanco, MS: 481 (MH^{+}).
Los enantiómeros se separaron por HPLC de
preparativas quirales. Columna: chiralpak AD, solvente: 20%
isopropanol/heptano.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 57 mg (0,123
mmol) de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
en 5 mL de THF, se añadieron 20 \muL (0,123 mmol, 1 eq) de base
Huenig y 11,6 \muL (0,123 mmol, 1 eq) de anhídrido acético a
0ºC. Después de 30 min., la mezcla de reacción concluyó por adición
de una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía
en columna en gel de sílice dió 30 mg (48%) de
(RS,SR)-N-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-acetamida
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 503 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 44 mg (0,095
mmol) de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
en 5 mL de THF, se añadieron 19 \muL (0,114 mmol, 1,2 eq) de base
de Huenig y 11 \muL (0,095 mmol, 1 eq) de cloruro de benzoílo a
0ºC. Después de 2 horas, la mezcla de reacción concluyó por adición
de una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía
en columna en gel de sílice EtOAc/Heptano 1:1 dió 28 mg (51%) de
(RS,SR)-N-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-benzamida
en forma de un sólido blanco, MS: 565 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 475 (M, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
98.1
A 1,2 g (2,52 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo (a partir del ejemplo 99) en 40 mL de THF se añadieron 31
mg (0,25 mmol, 0,1 eq) de DMAP y 660 mg (3,02 mmol, 1,2 eq) de
carbonato de diterc-butilo a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó a TA durante 2 horas. Se añadieron EtOAc y una
solución de NaHCO_{3}, las fases se separaron, y la orgánica se
extrajo con KHSO_{4} 1M. Las fases orgánicas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía
en columna proporcionó 1,3 g (90%) de
(RS,SR)-2-(-1-bencenosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxiliato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco,
MS: 575 (M,1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
98.2
En presencia de argón se cargó un matraz con 24
mg de (0,03 mmol, 0,05 eq)
tris(dibenzilidina-acetona) dipaladio, 16 mg
(0,05 mmol, 0,1 eq) de
2(di-tercbutilfosfeno)bifenil y
85 mg (0,88 mmol, 1,7 eq) de terc-butilato
de sodio, se vació y se rellenó con argón. Se añadieron 300 mg (0,52
mmol) de
(RS,SR)-2-(-1-bencenosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en 15 ml de tolueno, seguido
de una solución de 1,95 ml 2M (3,9 mmol, 7,5 eq) de dimetilamina en
THF. La solución se calentó hasta 80ºC durante la noche en un tubo
sellado. La mezcla se diluyó con EtOAc y se añadió una solución
saturada de Na_{2}CO_{3}. La capa inorgánica se extrajo con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía en columna
proporcionó 68 mg (24 %) de
(RS,SR)-2-(-1-bencenosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-6-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en forma de un aceite
naranja, MS: 541 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
98.3
A 42 mg (9,3 mmol) de
(RS,SR)-2-(-1-bencenosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-6-dimetilamino-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}
se añadieron 0,06 ml de THFA a 0ºC. La solución se agitó a TA
durante 5h, se añadió una solución de NaHCO_{3}, y la fase
inorgánica se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Una cromatografía en columna de
ISOLUTE Flash NH2 (Separtis, gel de sílice
aminopropil-modificado) con EtOAc/heptano 2:1,
seguida de una trituración con éter/heptano proporcionó 190 mg
(56%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-dimetilamino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un material verde claro amorfo, MS: 441
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
99.1
De forma análoga al ejemplo 1.1, a partir de
metil metilsulfonilacetato y
2-ciclohexen-1-ona
se preparó
metanosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros,
material amorfo naranja, MS: 249 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
99.2
De forma análoga al ejemplo 1.2, a partir de
metanosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-fenil)-hidracina
se preparó
(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-metanosulfonil-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido
marrón claro, MS: 400 (MH^{+},1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
100.1
De forma análoga al ejemplo 3.1, a partir de una
mezcla racémica de diastereómeros de
metanosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo (a partir de ejemplo 101,1) y yoduro de metilo se preparó
una mezcla racémica de diastereómeros de
2-metanosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo en forma de una espuma incolora, MS: 263 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
100.2
De forma análoga al ejemplo 1,2, a partir de una
mezcla racémica diastereómeros de
2-metanosulfonil-2-(3-oxo-ciclohexil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-bromo-fenil)-hidracina
se prepararon los siguientes dos diastereoómeros racémicos los
cuales se pudieron separar mediante cromatografía en columna para
producir
(RS,SR)-2-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo, MS: 414 (MH^{+},1Br), y
(RR,SS)-2-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo, MS: 414 (MH^{+},1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
101.1
De forma análoga al ejemplo 98.1, a partir de
(RS,SR)-2-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo (a partir del ejemplo 102.2) se preparó
(RS,SR)-6-bromo-2-(1-metanosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco,
MS: 531(M+NH4^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
101.2
De forma análoga al ejemplo 98.2, a partir de
(RS,SR)-6-bromo-2-(1-metanosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo se preparó
(RS,SR)-6-dimetilamino-2-(1-metanosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido
amarillo claro, MS: 479 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
101.3
De forma análoga al ejemplo 98.3, a partir de
(RS,SR)-6-dimetilamino-2-(1-metanosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo se preparó
(RS,SR)-2-(6-dimetilamino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo en forma de una espuma verde, MS: 378 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
102.1
Una solución de 8,0 g (42 mmol) de
3-bromotiofenol se trató con 7,1 g (47 mmol) de
bromoacetato de metilo y carbonato de potasio. La suspensión
resultante se agitó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a TA y se
neutralizó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se añadió
dietiléter, las fases se separaron y la acuosa se extrajo dos veces
con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar 12,1 g
(99%) de
(3-bromo-fenilsulfanil)-acetato
de metilo en forma de un aceite amarillo claro, MS: 279
(MNH_{4}^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
102.2
Una solución de 6,0 g (23 mmol) de
(3-bromo-fenilsulfanil)-acetato
de metilo en 50 mL de dicloroetano se trató con 6,2 g (25 mmol) de
ácido 3-cloroperbenzoico. Después de 30 min de
agitar se añadieron otros 6,2 g (25 mmol) de ácido
3-cloroperbenzoico, la suspensión resultante se
agitó toda la noche a TA y luego se trató con una solución de
tiosulfato de sodio 0,5 M. Las fases de separaron y la acuosa se
extrajo dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con una solución acuosa de NaHCO_{3}, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó para dar 6,3 g (93%) de
(3-bromo-bencenosulfonil)-acetato
de metilo en forma de un aceite incoloro, MS: 312 (MNH_{4}^{+},
1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
102.3
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
(3-bromo-bencenosulfonil)-acetato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
(3-bromo-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, pasta
incolora, MS: 394 (MNH_{4}^{+}, 1Br).
\newpage
102.4
De forma análoga al ejemplo 1.2, a partir de
(3-bromo-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo (mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de
(4-clorofenil)-hidracina se preparó
(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido
naranja, MS: 484 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
103.1
De forma análoga al ejemplo 3.1, pero omitiendo
la separación de diastereómeros, a partir de
(3-bromo-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-acetato
de metilo (mezcla racémica de diastereómeros) y yodometano se
preparó
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 408 (MNH_{4}^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
103.2
De forma análoga al ejemplo 3.2 a partir de
2-(3-bromo-bencenosulfonil)-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo (mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de
(4-clorofenil)-hidracina se preparó
(3-bromo-bencenosulfonil)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros. Los
diastereómeros se separaron por cromatografía en gel de sílice con
heptano/EtOAc para dar
(RS,SR)-2-(3-bromo-bencenosulfonil)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón, MS: 498 (MH^{+}, 1Br) y
(RR,SS)-2-(3-bromo-bencenosulfonil)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido naranja, MS: 498
(MH^{+}, 1Br).
(MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 40 mg (0,08 mmol) de
(RS,SR)-2-(3-bromo-bencenosulfonil)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo (ejemplo 103) en tolueno se trató con 13 mg (0,13 mmol) de
NaOtBu, 2 mg (0,007 mmol) de
2-(di-tbutilfosfina)bifenilo, 0,03 mL
(0,4 mmol) de pirrolideno y 4 mg (0,004 mmol) de
tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio. La suspensión
resultante se agitó a 80ºC durante 4 horas, se trató con una
solución acuosa diluída de NaHCO_{3} y se extrajo dos veces con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar 14 mg (35%)
de
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-(3-pirroliden-1-il-bencenosulfonil)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS:
488 (MH^{+}).
488 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
105.1
De forma análoga a los ejemplos
74.1-74.3, a partir de
(3-bromo-bencenosulfonil)-acetato
de metilo se preparó
2-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un aceite amarillo claro. MS: 319 (MH^{+},
1Br).
1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
105.2
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-5-metil-[1,3,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 400 (MH^{+}, 1Br).
\newpage
105.3
De forma análoga al ejemplo 103.1, a partir de
3-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y yodometano se preparó
3-[1-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo,
MS: 414 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
105.4
De forma análoga al ejemplo 103.2, a partir de
3-[1-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de
(4-clorofenil)-hidracina se preparó
(RS,SR)-2-[1-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de una pasta marrón oscuro, MS: 522 (MH^{+}, 1Br) y
(RR,SS)-2-[1-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón oscuro, MS: 522 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
106.1
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
3-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y
N-fluorobencenosulfonimida se preparó
3-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 418 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
106.2
De forma análoga al ejemplo 103,2, a partir de
3-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de
(4-clorofenil)-hidracina se preparó
(RS,SR)-2-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
como una goma marrón, MS: 526 (MH^{+}, 1Br) y
(RR,SS)-2-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón claro, MS: 526 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
107.1
De forma análoga al ejemplo 74.1, a partir de
3-bromobencenosulfonil-acetato de
metilo (ejemplo 102,2) e hidrato de hidracina se preparó
3-bromobencenosulfonil-acetato
hidracida en forma de un aceite incoloro, MS: 294 (MH^{+},
1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
107.2
De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de
3-bromobencenosulfonil-acetato
hidracida y cloruro de fenilacetilo se preparó
fenil-acetato de
N-[2-(3-bromo-bencenosulfonil)-acetil]-hidracida
en forma de un sólido blanco, MS: 412 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
107.3
De forma análoga al ejemplo 74.3, por
tratamiento de fenil-acetato de
N-[2-(3-bromo-bencenosulfonil)-acetil]-hidracida
con oxicloruro de fósforo se preparó
2-benzil-5-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un aceite naranja, MS: 394 (MH^{+}, 1Br).
\newpage
107.4
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-benzil-5-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-[1,3,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[(5-benzil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-(3-bromo-bencenosulfonil)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, goma incolora,
MS: 476 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
107.5
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
3-[(5-benzil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-(3-bromo-bencenosulfonil)-metil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y
N-fluorobencenosulfonimida, se preparó
3-[(5-benzil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros sólido amarillo
claro, MS: 494 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
107.6
De forma análoga al ejemplo 103.2 a partir de
3-[(5-benzil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de
(4-clorofenil)-hidracina se preparó
(RS,SR)-2-[(5-benzil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido amarillo, MS: 602 (MH^{+}, 1Br) y
(RR,SS)-2-[(5-benzil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón, MS: 602 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 104 a partir de
(RS,SR)-2-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
(ejemplo 106) y dimetilamina en THF se preparó
(RS,SR){3-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metanosulfonil]-fenil}-dimetil-amina
en forma de una goma amarilla, MS: 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 76 mg (0,133 mmol) de
(RS,SR)-2-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
(ejemplo 106) en 1,5 mL de DMF se trató con 1 mg (0,005 mmol) de
CuI, 37 mg (0,29 mmol) de DIPEA, 17 mg (0,015 mmol) de
tetrakis(trifenilfosfina)palladio y 71 mg (0,72 mmol)
de eteniltrimetilsilano y la suspensión resultante se agitó a 80ºC
durante 4 horas. Se añadió NaOH acuoso diluído y la mezcla se
extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La
cromatografía en gel de sílice con heptano/EtOAc (1:1) dió 33 mg
(48%) de
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-etenil-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido amarillo, MS: 471 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
110.1
De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de
3-bromobencenosulfonil-acetato
hidracida (ejemplo 107,1) y cloruro de
4-benciloxifenilacetil se preparó
(4-benciloxi-fenil)-acetato
de
N-[2-(3-bromo-bencenosulfonil)-acetil]-hidracida
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 518 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
110.2
De forma análoga a los ejemplos 74.3, por
tratamiento de
(4-benciloxi-fenil)-acetato
de
N-[2-(3-bromo-bencenosulfonil)-acetil]-hidracida
con oxicloruro de fósforo se preparó
2-(4-benciloxi-benzil)-5-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 500 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
110.3
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-(4-benciloxi-benzil)-5-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-[1,3,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-[[5-(4-benciloxi-benzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(3-bromo-benceno-sulfonil)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco,
MS: 582 (MH^{+},
1Br).
1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
110.4
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
3-[[5-(4-benciloxi-benzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(3-bromo-bencenosulfonil)-metil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y
N-fluorobencenosulfonimida, se preparó
3-[[5-(4-benciloxi-benzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros sólidos blancos,
MS: 600 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
110.5
De forma análoga al ejemplo 103.2 a partir de
3-[[5-(4-benciloxi-benzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de
(4-clorofenil)-hidracina se
prepararon
(RS,SR)-2-[5-(4-benciloxi-benzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón, MS: 708 (MH^{+}, 1Br) y
(RR,SS)-2-[5-(4-benciloxi-benzil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido amarillo, MS: 708 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 22 mg (0,05 mmol)
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-etenil-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en 0,5 mL de metanol se trató con 1 mg de paladio activado con
carbón(10%) y se agitó intensamente bajo H_{2} (presión
atmosférica) durante 5 hrs. La filtración y evaporación del
disolvente dieron 21 mg (92%) de (RS,
SR)7-cloro-2-[(3-etil-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol,
en forma de un sólido amarillo, MS: 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
112.1
De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de
3-bromobencenosulfonil-acetato
hidracida (ejemplo 107,1) y metil
4-clorocarbonilbenzoato se preparó
4-{N-[2-(3-bromo-bencenosulfonil)-acetil]-hidrazinocarbonil}-benzoato
de metilo, en forma de un sólido amarillo claro, MS: 456 (MH^{+},
1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
112.2
De forma análoga al ejemplo 74.3, por
tratamiento de
4-{N-[2-(3-bromo-bencenosulfonil)-acetil]-hidrazenocarbonil}-benzoato
de metilo con oxicloruro de fósforo se preparó
4-[5-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoato
de metilo en forma de un sólido amarillo claro, MS: 438 (MH^{+},
1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
112.3
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
4-[5-(3-bromo-bencenosulfonilmetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido
blanco, MS: 520 (MH^{+}, 1Br).
\newpage
112.4
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo (mezcla racémica de diastereómeros) y
N-fluorobencenosulfonimida se preparó
4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros sólidos
blancos, MS: 538 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
112.5
De forma análoga al ejemplo 103.2, a partir de
4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo (mezcla racémica de diastereómeros) y
(4-clorofenil)-hidracina se preparó
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo en forma de un sólido marrón, MS: 646 (MH^{+}, 1Br) y
(RR,SS)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo en forma de un sólido marrón claro, MS: 646 (MH^{+},
1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 13 mg (0,02 mmol) de
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo en una mezcla 1:1 de 0,5 mL de THF y 0,5 mL de LiOH
acuoso 1M se agitó a TA durante una hora. Se añadió HCl acuoso
diluído y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Secando
las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtrando y
evaporando el disolvente se produjeron aproximadamente 13 mg
(cuantitativo) de ácido
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoico
en forma de un sólido amarillo, MS: 632 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 12 mg (0,02 mmol) de
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoato
de metilo en 0,5 mL de THF se trató con 3 mg (0,08 mmol) de hidruro
alumínico de litio y se agitó a TA durante una hora. La mezcla se
trató con una mezcla de cubos de hielo y agua y se extrajo dos veces
con diclorometano. Secando las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, filtrando y evaporando se produjeron 10 mg (86%)
de
(RS,SR)(4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-metanol
en forma de un sólido amarillo, MS: 618 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
115.1
Una solución de 1 g (4,7 mmol) de
bencenosulfonil-acetato hidracida (ejemplo 74,1) en
4 mL de THF se trató con 391 mg (4,7 mmol) de ácido
yodofenilacético, 126 mg (0,93 mmol) de
1-hidroxibenzotriazol y 2,8 g (28 mmol) de
N-metilmorfolina. La mezcla se agitó durante 15 min
a 0ºC, se trató con 1,25 g (6,5 mmol) de EDCl y se agitó durante 12
hrs. El producto bruto se trató con NH_{4}Cl acuoso diluído y se
extrajo dos veces con EtOAc. Secando las capas orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4}, filtrando y evaporando dió 2 g (93%) de
bencenosulfonil-acetato
N'-[2-(4-iodo-fenil)-acetil]-hidracida
en forma de un aceite marrón, MS: 266 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
115.2
De forma análoga al ejemplo 74.3, por
tratamiento de
(4-iodo-fenil)-acetato
de
N-[2-(bencenosulfonil)-acetil]-hidracida
con oxicloruro de fósforo se preparó
2-bencenosulfonilmetil-5-(4-yodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 441 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
115.3
De forma análoga al ejemplo 74,4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-5-(4-iodo-benzil)-[1,3,4]oxadiazol
y ciclopent-2-enona se preparó
3-{(bencenosulfonil)-[5-(4-yodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, goma marrón
claro, MS: 523 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
115.4
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
3-{(bencenosulfonil)-[5-(4-yodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-ciclopentanona
(mezcla racémica de diastereómeros) y
N-fluorobencenosulfonimida, se preparó
3-{(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-[5-(4-yodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros que se separaron
por cromatografía en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:2 para dar
N-fluorobencenosulfonimida, se preparó
(RS,SR)3-{(bencenosulfonil)-fluoro-[5-(4-iodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco MS: 541 (MH^{+}), y
(RR,SS)3-{(bencenosulfonil)-fluoro-[5-(4-iodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco MS: 541 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
115.5
De forma análoga al ejemplo 103.2 a partir de
(RS,SR)3-{(bencenosulfonil)-fluoro-[5-(4-iodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-clorofenil)-hidracina se preparó
(RS,SR)2-{bencenosulfonil-fluoro-[5-(4-yodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
sólido amarillo claro, MS: 648 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 17 mg (0,027 mmol) de ácido
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoico
en 1 mL de metanol se trató con 1 mg de paladio activado con carbón
(10%) y se agitó intensamente durante 2 horas bajo H_{2} (presión
atmosférica). La filtración y evaporación del disolvente dieron 14
mg (94%) de ácido
(RS,SR)4-{5-[(bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoico
en forma de un sólido blanco, MS: 553 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 66 mg (0,10 mmol) de
(RS,SR)2-{bencenosulfonil-fluoro-[5-(4-yodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-metil}-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
(ejemplo 115) en 0,5 mL de DMF y 0,5 mL de agua se trató con 1 mg de
NaI y 2 mg (0,009 mmol) de acetato de paladio. Luego se agitó la
mezcla durante 144 horas bajo CO (presión atmosférica), se trató con
HCl acuoso 2M y se extrajo con diclorometano. El secado de las
fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtración y
evaporación del disolvente dieron 45 mg (78%) de ácido
(RS,SR)4-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil}-benzoico
en forma de un sólido marrón claro, MS: 566 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 63 mg (0,1 mmol) de ácido
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoico
(ejemplo 113) en 0,5 mL de DMF se trató con 27 mg (0,511 mmol) de
NH_{4}Cl, 61 mg (0,6 mmol) de N-metilmorfoleno y
3 mg (0,02 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol. La mezcla
se agitó durante 15 a 0ºC y se trató con 29 mg (0,15 mmol) de EDCl
y se agitó a TA durante 10 hrs. Una solución acuosa diluída de HCl
se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el
disolvente se evaporó para dar 60 mg de
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzamida
en forma de un sólido marrón, MS: 630 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 118, a partir de
ácido
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoico
(ejemplo 113) y clorhidrato de metilamina se preparó
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-N-metil-benzamida
en forma de un sólido marrón, MS: 643 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 118, a partir de
ácido
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoico
(ejemplo 113) y clorhidrato de dimetilamina se preparó
(RS,SR)4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-N,N-dimetil-benzamida
en forma de un sólido marrón, MS: 657 (MH^{+}, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
(ejemplo 74,5) y clorhidrato de
(4-bromo-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón claro MS: 489 (M, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
122.1
De forma análoga al ejemplo 98.1, a partir de
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
(a partir del ejemplo 121) se preparó
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo en forma de una espuma marrón
clara, MS: 589 (M, 1Br).
\vskip1.000000\baselineskip
122.2
De forma análoga al ejemplo 98.2, a partir de
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo y piperidina se preparó
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
terc-butilo en forma de una espuma naranja
claro, MS: 595 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
122.3
De forma análoga al ejemplo 98.3, a partir de
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-piperidin-1-il-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo se preparó
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-piperidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un semisólido incoloro, MS: 494 (M).
\newpage
123.1
De forma análoga al ejemplo 98.2, a partir de
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo (a partir del ejemplo 122.1)
y metilamina se preparó
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-metilamino-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo, MS: 541 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
123.2
De forma análoga al ejemplo 98.3, a partir de
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-metilamino-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo se preparó
(RS,SR)-N-{2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-7-il}-N-metil-amina
en forma de un aceite amarillo claro, MS: 441 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
124.1
De forma análoga al ejemplo 74.2 y 74.3, a
partir de bencenosulfonil-acetato hidracida (a
partir de ejemplo 74.1) y THFA se preparó
2-bencenosulfonilmetil-5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol
en forma de un material cristalino rosado, MS: 293 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
124.2
A 0ºC 170 mg (0,5 mmol, 0,2 eq) de
Cs_{2}CO_{3} se añadieron a una solución en agitación de 760 mg
(2,6 mmol) de
2-bencenosulfonilmetil-5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol
en 30 mL de THF. Después de 45 min, se añadieron 0,23 mL (2,9 mmol)
de
2-ciclopenten-1-ona.
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 horas, se diluyó con
NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de
sílice con heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 0,88 mg (90%) de
3-[bencenosulfonil-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una espuma incolora, 375 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
124.3
De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de
3-[bencenosulfonil-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
a -20ºC se preparó
3-[bencenosulfonil-fluoro-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un sólido blanco, MS: 393 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
124.4
De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de
3-[bencenosulfonil-fluoro-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó una mezcla racémica de diastereómeros de
2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-trifluorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de aceite marrón, MS: 500 (MH, 1Cl)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
125.1
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(3-oxo-ciclopentil)-propionato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo en forma de un sólido marrón claro.
\vskip1.000000\baselineskip
125.2
130 mg (0,31 mmol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo se disolvieron en 7 mL CH_{2}Cl_{2} a TA. Se
añadieron 90 \muL (0,62mmol, 2 eq) de trietilamina, 4 mg (0,031
mmol, 0,1 eq) de DMAP y 81 mg (0,37 mmol, 1,2 eq) de BOC_{2}O. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción concluyó
con 10 mL de solución acuosa 1M de HCl. La capa orgánica se separó y
la capa acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron hasta sequedad para proporcionar 152 mg (94%)
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-7-cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo en forma de polvos de color
blanco, M: 535 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
125.3
152 mg (0,29 mmol)
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-1-metoxicarbonil-etil)-7-cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo se disolvieron en 3 mL de THF
seco a TA. Se añadieron 0,32 mL (0,32 mmol, 1,1 eq) de LiAlH_{4}
(1M en THF) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora y 40 minutos. La reacción se detuvo con una solución saturada
de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La cromatografía en
columna en gel de sílice (EtOAc/heptano 1:2) proporcionó 50 mg
(35%)
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-hidroxi-1-metil-etil)-7-cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo en forma de polvos de color
blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
125.4
50 mg (0,1 mmol) de
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-hidroxi-1-metil-etil)-7-cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo se disolvieron en 5mL de THF
seco a 0ºC. Se añadieron 5 mg (0,11 mmol, 1,1 eq) NaH (55%) y la
mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Luego se añadieron
10 \muL (0,15 mmol, 1,5 eq) de yoduro de metilo y la reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC. La reacción se detuvo con una solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad
para producir 52 mg (100%)
de(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-7-cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo en forma de unos polvos de
color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
125.5
52 mg (0,1 mmol) de
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-7-cloro-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]indol-4-carboxilato
de terc-butilo se disolvieron en 4 mL
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Luego, 1 mL de THFA se añadió gota a gota y
la temperatura se fue elevando lentamente hasta TA y la reacción se
agitó durante 20 minutos. La reacción se detuvo con una solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Cromatografía en columna
en gel de sílice (EtOAc/heptano 1:2) proporcionó 11 mg (26%)
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de unos polvos de color blanco, MS: 404 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
126.1
De forma análoga al ejemplo 1.1, a partir de
metilfenilsulfonilacetato y
ciclohexen-1-ona se preparó
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
amarillo claro, MS: 311 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
126.2
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
bencenosulfonil-(3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y N-fluorobencensulfonimida se preparó
(RS,SR)bencenosulfonil-fluoro-(-3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo en forma de un aceite amarillo, MS: 346
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
126.3
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro-(-3-oxo-ciclohexil)-acetato
de metilo y clorhidrato de 4-clorofenilhidracina se
preparó
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo en forma de un sólido naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
126.4
De forma análoga al ejemplo 55, a partir de
(RS,SR)-bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo y metilamina se preparó
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 435 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
126.5
0,924 g (0,002 mol) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida
se disolvieron en 20 mL CH_{2}Cl_{2} a TA. Luego, se añadieron
0,59 mL de trietilamina (0,004 mol, 2 eq), 26 mg DMAP (0,2 mmol,
0,1 eq) y 0,556 g de BOC_{2}O (0,003 mol, 1,2 eq). La mezcla de
reacción se agitó durante 2H30. La reacción se detuvo con una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y el producto se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. La materia en
bruto precipitó en dietil éter. El disolvente se extrajo y el sólido
recuperado se secó al vacío para proporcionar 0,840 g (74%) de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en forma de un sólido blanco,
MS: 552 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
126.6
A una solución en agitación de 60 mg (0,11 mmol)
de
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil)-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilato
de terc-butilo en 3 mL de THF se añadieron
en 7 mg de NaH (60% en aceite, 0,165 mmol, 1,5 eq) a 0ºC. La mezcla
de reacción se agitó durante 40 minutos y luego, se añadieron 52
\muL (0,22 mmol, 2 eq)
1-bromo-3-metil-but-2-eno
(1 mL en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
0ºC y luego durante la noche a TA. El disolvente se evaporó. Luego,
se añadió 1 mL de CH_{2}Cl_{2} y después que se diluyeran, se
añadieron 1 mL de THFA y 1 mL de CH_{2}Cl_{2} a TA. La mezcla
de reacción se agitó durante toda la noche. Luego el disolvente fue
evaporado y se purificó por HPLC prep. La HPLC dió 9 mg (19%) de
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-N-(3-metil-but-2-enil)-acetamida
en forma de un sólido blanco, MS: 503 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
127.1
De forma análoga al ejemplo 82.1, a partir de
nitriloacetato de metilo y clorhidrato de hidroxilamina se preparó
amino-hidroxiimino-acetato de metilo
en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
127.2
De forma análoga al ejemplo 82.2, a partir de
amino-hidroxiimino-acetato de metilo
y cloruro de acetilfenilsulfanilo se preparó
5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un aceite amarillo, MS: 521 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
127.3
De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de
5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y mCPBA se preparó
5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 282 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
127.4
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y ciclopent-2-enona se
preparó
5-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite
incoloro, MS: 382 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
127.5
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
5-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y N-fluorobencenosulfonimida se
prepararon
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 400 (MNH_{4}^{+}) y
(RR,SS)-5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido blanco, MS: 400
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
127.6
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido naranja claro, MS: 490
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
127.7
De forma análoga al ejemplo 85, a partir de
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta
[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo y una solución de hidróxido amónico (25% en agua) se
preparó la amida del ácido
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxílico,
en forma de un aceite amarillo, MS: 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
127.8
A una solución en agitación de 170 mg (0,35
mmol) de
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxiamida
en 2 mL de acetonitrilo a TA se añadieron 0,5 mL oxicloruro de
fósforo. La solución marrón oscuro se agitó durante 1 hora y
entonces la temperatura se elevó hasta 50ºC y se agitó durante la
noche. Después de enfriarla hasta TA, se añadieron 0,5 mL de
oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas bajo condiciones de reflujo. El disolvente se evaporó
parcialmente y el aceite resultante se disolvió con EtOAc y se lavó
con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. La cromatografía en
columna en gel de sílice (EtOAc/heptano 1:1) proporcionó 20 mg (12%)
(RS,SR)-5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-carbonitrilo
en forma de un sólido rojo claro, MS: 457 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
128.1
A una solución en agitación de 20,4 g (0,285
mol) de dimetilcianamida en 500 mL de MeOH a TA, se añadió 19,820 g
(0,285 mol, 1 eq) de hidroxilamina y luego se añadieron lentamente
52,82 mL (0,285 mol, 1 eq) de metilato sódico (reacción
exotérmica). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La
mezcla se filtró para excluir la sal, el MeOH se evaporó y la
mezcla se diluyó con cloroformo. El precipitado se filtró y el
filtrado se evaporó hasta sequedad y proporcionó 29,4 g (95%) de
3-hidroxi-1,1-dimetil-guanidina
en forma de un aceite naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
128.2
De forma análoga al ejemplo 81.1, a partir de
feniltiol y éster de bromometiletilo se preparó
fenilsulfanil-acetato de etilo en forma de un aceite
incoloro, MS: 197 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
128.3
A una suspensión en agitación de 14 g (0,129
mol, 1,4 eq) de
3-hidroxi-1,1-dimetil-guanidina
en 300 mL THF seco a 0ºC se añadieron porción a porción 6,191 g
(0,155 mol, 1,2 eq) de NaH (60% en aceite). La pesada suspensión
resultante se agitó a TA durante 1 hora 30 minutos. Luego, se
añadieron lentamente 28,126 g (0,129 mol)
fenilsulfanil-acetato de etilo. La mezcla de
reacción se agitó a TA durante 2 horas y luego a 65ºC durante 1
hora. La reacción concluyó por la adición de una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y el producto se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica combinada se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice
(EtOAc/heptano, 1:9 a 1:2) proporcionó 19,370 g (64%)
dimetil-(5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-amina
en forma de un aceite incoloro, MS: 236 (MH^{+}).
\newpage
128.4
De forma análoga al ejemplo 81,3, a partir de
dimetil-(5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-amina
y mCPBA se preparó
(5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-dimetil-amina
en forma de un sólido blanco, MS: 268 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
128.5
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
(5-bencenosulfonilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-dimetil-amina
y 2-ciclohexen-1-ona
se preparó
3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclohexanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido marrón
claro, MS: 364 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
128.6
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclohexanona
y N-fluorobencenosulfonimida se preparó
(RR,SS)-3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona
en forma de un aceite incoloro, MS:382 (MH^{+}) y
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona
en forma de un aceite incoloro, MS: 382 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
128.7
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
(RS,SR)-3-[bencenosulfonil-(3-dimetilamino-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-fluoro-metil]-ciclohexanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-{5-[bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-dimetil-amina
en forma de un sólido amarillo claro, MS: 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
129.1
De forma análoga al ejemplo 89.7, a partir de
(RS,SR)-2-{5-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoindol-1,3-diona
(ejemplo 89.6) y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoindol-1,3-diona
en forma de un polvos de color amarillo claro, MS: 608
(MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
129.2
A una suspensión de 420 mg (0,7 mmol) de
(RS,SR)-2-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoendol-1,3-diona
en 50 mL EtOH a TA, se añadieron 0,1 mL (2,1 mmol, 3 eq) de
hidracina. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 3 horas
30 minutos. Después que se enfriara, la reacción concluyó con una
solución de HCl 1M, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
evaporaron. La cromatografía en columna en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5) proporcionó 210 mg (64%) de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
en forma de polvos de color marrón claro, MS: 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
129.3
A una solución en agitación de 50 mg (0,1 mmol)
de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
en 5 mL de MeOH a 0ºC se añadieron 19 mg (0,1 mmol, 1 eq) de metil
4-formilbenzoato, 7 mg (0,1 mmol, 1eq)
cianoborohidruro de sodio y una gota de acetato. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos y luego la temperatura
se elevó a TA y la reacción se paró con una solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de
sílice (heptano/EtOAc 1:1) proporcionó 30 mg (45%) de
(RS,SR)-4-[({5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b
]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-amino)-metil]-benzoato
de metilo en forma de unos polvos de color amarillo claro, MS: 609
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga al ejemplo 129.3, a partir de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
y metil-3-durantemilbenzoato se
preparó
(RS,SR)-3-[({5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-amino)-metil]-benzoato
de metilo en forma de unos polvos de color amarillo claro, MS: 609
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en agitación de 27 mg (0,04 mmol)
de
(RS,SR)-4-[({5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-amino)-metil]-benzoato
de metilo (ejemplo 129,3) en 2 mL de THF a 0ºC, se añadieron 40
\mul (0,04 mmol, 1 eq) de hidruro alumínico de litio (1M solución
en THF). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y
luego a TA durante 30 minutos. La reacción concluyó con una solución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, y el producto crudo se extrajo con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía
en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 2:8) proporcionó 12 mg
(48%) de
(RS,SR)-{4-[({5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-amino)-metil]-fenil}-metanol
en forma de unos polvos de color amarillo claro, MS: 581
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
132.1
A una suspensión en agitación de 2,5 g (0,010
mol) de hidrobromuro
2-bromometil-piridina en 10 mL de
CH_{3}CN a TA, se añadió 1,78 mL (0,0105 mol, 1,05 eq.) de base
de Hunig. Después de la disolución completa de la sal, 1,62 g
(0,010 mol, 1 eq.) de bencenosulfonato de sodio y se añadieron 0,52
g (0,002 mol, 0,2 eq.). La mezcla se agitó a TA durante 48 horas, y
luego la reacción concluyó por adición de agua, y el producto se
extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se secaron al vacío para
proporcionar 1,86 g (80%) de
2-bencenosulfonilmetil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
132.2
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-piridina y
ciclopenten-2-ona se preparó
3-(bencenosulfonil-piridin-2-il-metil)-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
132.3
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
3-(bencenosulfonil-piridin-2-il-metil)-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RR,SS)-2-(bencenosulfonil-piridin-2-il-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
y
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-piridin-2-il-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido blanco, MS: 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
133.1
De forma análoga al ejemplo 129.2, a partir de
(RS,SR)-2-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-isoendol-1,3-diona
(ejemplo 129,1) y hidracina se preparó
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
en forma de polvos de color marrón claro, MS: 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
133.2
A una solución en agitación de 46 mg (0,1 mmol)
de
(RS,SR)-C-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-metilamina
en 3mL CH_{2}Cl_{2} a TA, se añadió 10 \mul (0,1 mmol, 1 eq)
de trifluoroacetato y 80 \mul de piridina (1 mmol, 10 eq). Se
continuó agitando toda la noche, y la mezcla de reacción se evaporó
hasta sequedad. La cromatografía en columna en gel de sílice
(heptano/EtOAc 6:4) proporcionó 6 mg (12%) de
(RS,SR)-N-{5-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil}-2,2,2-trifluoro-acetamida
en forma de polvos de color amarillo claro, MS: 557 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
134.1
A partir de
N-hidroxi-benzamidina y cloruro de
cloroacetilo [descrito en Heterocycles, 26(1),
163-73, 1987] se preparó
5-clorometil-3-fenil-[1,2,4]oxadiazol.
\vskip1.000000\baselineskip
134.2
A una solución en agitación de 525 mg (2,7 mmol)
de
5-clorometil-3-fenil-[1,2,4]oxadiazol
en acetonitrilo a TA, 465 mg (2,8 mmol, 1,05 eq) de
bencenosulfinato de sodio y se añadieron 143 mg (0,5 mmol, 0,2 eq)
de 18-crown-6. Se continuó
mezclando toda la noche, y se añadieron 50 mg (0,3 mmol, 0,12 eq)
adicionales de bencenosulfinato de sodio y la mezcla de reacción se
dejó en agitación durante una hora más. El disolvente se evaporó y
el aceite resultante se puso en EtOAc, se lavó con una solución
saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en
columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 8:2) proporcionó 622 mg
(77%) de
5-bencenosulfonilmetil-3-fenil-[1,2,4]oxadiazol
en forma de un sólido blanco, MS: 301 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
134.3
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
5-bencenosulfonilmetil-3-fenil-[1,2,4]oxadiazol
y ciclopenten-2-ona se preparó
3-[bencenosulfonil-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
cómo una mezcla racémica de diastereoisómeros, sólido blanco, MS:
400 (MNH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
134.4
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-[bencenosulfonil-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
y N-fluorobencensulfonimida se preparó
3-[bencenosulfonil-fluoro-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de un aceite viscoso blanco apagado MS: 401 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
134.5
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
3-[bencenosulfonil-fluoro-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
2-[bencenosulfonil-fluoro-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de un sólido marrón, MS: 508 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
135.1
17,140 g (0,123 mol) de clorhidrato de
aminoacetato de etilo y 15,175 g (0,123 mol, 1 eq) de clorhidrato de
acetimidato de etilo se agitaron en solución en 300 mL agua fría
helada. Se añadieron 200 mL de dietiléter y luego 16,97 g (0,123
mol, 1 eq) K_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante
10 minutos. La fase orgánica se separó y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad para
proporcionar 15,229 g (72%) de
(1-etoxi-etilideneamino)-acetato
de etilo en forma de un aceite amarillo claro.
\newpage
135.2
A una suspensión en agitación de 3,222 g (36
mmol, 1,05 eq) de etóxido de potasio en 30mL de dietiléter y 5mL de
EtOH a 0ºC, se añadió lentamente una solución de 3,849 g (52 mmol,
1,5 eq) de formato de etilo y 6 g (35 mmol)
(1-etoxi-etilideneamino)-acetato
de etilo en 30 mL dietiléter y 5 mL EtOH. La mezcla de reacción se
agitó durante una hora a 0ºC. Después de la adición de 40 mL
dietiléter, la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche.
La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con
dietil éter y se secó al vacío para proporcionar 5 g (60%) de
2-etoxicarbonil-2-(1-etoxi-etilideneamino)-etenolato
de potasio en forma de un sólido naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
135.3
5 g (25 mmol) de
2-etoxicarbonil-2-(1-etoxi-etilideneamino)-etenolato
de potasio se disolvió completamente en 15 mL de acetato a TA, y
luego la solución se calentó a 110ºC durante toda la noche. Después
de enfriarse, se añadieron 100 mL de EtOAc y la solución se
neutralizó con solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica
se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó.
Una cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 1:2)
proporcionó 1,74 g (45%) de
2-metil-oxazol-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo, MS: 156 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
135.4
A una solución en agitación de 1,74 g (11 mmol)
de
2-metil-oxazol-4-carboxilato
de etilo en 15 mL de tetraclorometano a TA, se añadieron 2,994 g
(17 mmol, 1,5 eq) N-bromosuccinimida y 50 mg (0,2
mmol, 0,02 eq) peróxido de benzoílo. La mezcla de reacción se agitó
bajo reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se filtró, el
filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y solución de
Na_{2}S_{2}O_{3}. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad
para proporcionar 265 mg (10%) de
2-bromometil-oxazol-4-carboxilato
de etilo en forma de un aceite amarillo, MS: 235 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
135.5
De forma análoga al ejemplo 134.2, a partir de
2-bromometil-oxazol-4-carboxilato
de etilo y benzosulfinato se preparó
2-bencenosulfonilmetil-oxazol-4-carboxilato
de etilo en forma de un sólido blanco, MS: 296 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
135.6
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-oxazol-4-carboxilato
de etilo y ciclopenten-2-ona se
preparó
2-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-oxazol-4-carboxilato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereoisómeros, en
forma de un aceite amarillo, MS: 364 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
135.7
De forma análoga al ejemplo 74,5, a partir de
2-[bencenosulfonil-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-oxazol-4-carboxilato
de metilo y N-fluorobencensulfonimida se preparó
2-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-oxazol-4-carboxilato
de metilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, en
forma de un aceite blanco, MS: 382 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
135.8
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
2-[bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil)-metil]-oxazol-4-carboxilato
de metilo y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-oxazol-4-carboxilato
de metilo en forma de un aceite marrón, MS: 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
136.1
De forma análoga al ejemplo 134.2, a partir de
2-(bromometil)-1,3-benzotiazol y
bencenosulfinato de sodio se preparó
2-bencenosulfonilmetil-benzotiazol
en forma de un sólido cristalino naranja, MS: 290 (MH^{+}).
\newpage
136.2
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-benzotiazol y
ciclopenten-2-ona se preparó
3-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-metil)-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, en forma de unos
polvos blancos, MS: 372 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
136.3
De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de
3-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-metil)-ciclopentanona
y N-fluorobencensulfonimida se preparó
3-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil)-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, en forma de una
espuma amarilla, MS: 390 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
136.4
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
3-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil)-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
2-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite marrón,
MS: 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
137.1
De forma análoga al ejemplo 135.4, a partir de
trimetiloxazol se preparó
2-bromometil-4,5-dimetil-oxazol,
en forma de un aceite marrón, MS: 190 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
137.2
De forma análoga al ejemplo 134.2, a partir de
2-bromometil-4,5-dimetil-oxazol
y benzosulfinato de sodio se preparó
2-bencenosulfonilmetil-4,5-dimetil-oxazol,
en forma de un aceite amarillo claro, MS: 364 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
137.3
De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de
2-bencenosulfonilmetil-4,5-dimetil-oxazol
y ciclopenten-2-ona se preparó
3-[bencenosulfonil-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo
claro, MS: 334 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
137.4
De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de
3-[bencenosulfonil-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-metil]-ciclopentanona
y clorhidrato de
(4-cloro-fenil)-hidracina
se preparó
(RS,SR)-2-[bencenosulfonil-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-metil]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol,
en forma de un aceite amarillo claro, MS: 441 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Comprimidos recubiertos que contienen los
siguientes ingredientes pueden ser elaborados de forma
convencional:
Se tamiza el principio activo y se mezcla con
celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato
sódico de almidón y estereato de magnesio y se comprime para obtener
kernels de 120 o 350 mg respectivamente. Los kernels se laquean con
una solución acuosa/suspensión de la cubierta mencionada
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cápsulas que contienen los siguientes
ingredientes pueden ser elaborados de forma convencional:
Se tamizan los componentes y se mezclan y se
llenan cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Soluciones inyectables pueden tener la siguiente
composición:
El principio activo se disuelve en una mezcla de
Polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte). El pH se
ajusta a 5,0 con ácido acético. El volumen se ajusta hasta 1,0 ml
por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtró,
se rellenaron los viales usando el excedente apropiado y se
esterilizaron.
Claims (40)
1. Compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- n
- es un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{1}
- es independientemente seleccionado del grupo que contiene halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}Me, alquilo inferior, trifluorometoxilo, -OR^{11}, piperidinilo, pirrolidinilo, y -N(R^{11})(R^{11}), en donde R^{11} es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H,
X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono,
siempre que no más de dos de X^{1}, X^{2}, X^{3}, y X^{4}
sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de X^{1}, X^{2}, X^{3},
y X^{4} son nitrógeno, n es 0, 1, o
2;
- k
- es un número entero de 0 a 1;
- R^{2}
- es H;
- R^{3}
- es H, alquilo, o halógeno;
- R^{4}
- es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituido con uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que contiene halógeno, alquilo, -OR^{41}, alquinilo C_{2}-C_{7}, y NR^{42}R^{43}, en donde R^{41} es alquilo C_{1}-C_{6} o -H, R^{42} y R^{43} independientemente de cada uno son hidrógeno o alquilo, o NR^{42}R^{43} es piperidinilo o pirrolidinilo, o R^{4} es alquilo;
- R^{5}
- es seleccionado del grupo que contiene
\vskip1.000000\baselineskip
dicho arilo y heteroarilo siendo
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que contiene
H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y
(CH_{2})_{v}R^{53}, en
donde
- \quad
- R^{51} se selecciona del grupo que contiene H, alquilo, alquenilo C_{2}-C_{8} y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más alquilos C_{1}-C_{6}, -CN, halógeno, -COOR^{54}, y -CH_{2}OR^{54}, en donde R^{54} es alquilo o -H;
- \quad
- R^{52} es alquilo C_{1}-C_{6} o -H;
- \quad
- R^{53} es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR^{55}, -N(R^{55})(R^{56}), -CH_{2}OH, -CN, CF_{3}, -CONH_{2}, -CH_{2}OR^{55} o -CONR^{55}R^{56}, en donde R^{55} es independientemente seleccionado del grupo que contiene -H, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, o -C(O)-heteroarilo, y R^{56} se selecciona del grupo que contiene H, alquilo, C(O)CF_{3}, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR^{57}, y -CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es alquilo C_{1}-C_{6} o -H, o R^{55} y R^{56} junto con el átomo al que están unidos formando un anillo; o
- \quad
- R^{53} es arilo que puede opcionalmente ser sustituido con benciloxilo, carboxilo, carbonilo de alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} de hidroxilo, halógeno, carbamoilo, carbamoilo de alquilo C_{1}-C_{6}, carbamoilo de dialquilo C_{1}-C_{6},
- m
- es un número entero seleccionado de 0 a 2;
- v
- es un número entero seleccionado de 0 a 4;
y sales aceptables
farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
- n
- es un número entero seleccionado de 0 a 3;
- R^{1}
- es independientemente seleccionado del grupo que contiene halógeno, -CN, -NO_{2}, -SO_{2}Me, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometoxilo, -OR^{11}, y -N(R^{11})(R^{11}), en donde R^{11} es independientemente seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6} y H,
X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono,
considerando que no más de dos de X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} pueden ser nitrógeno a la vez, y cuando dos de X^{1},
X^{2}, X^{3}, y X^{4} son nitrógeno, n es 0, 1, o
2;
- k
- es un número entero de 0 a 1;
- R^{2}
- es H;
- R^{3}
- es H, alquilo, o halógeno;
- R^{4}
- es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con desde uno a cinco sustituyentes seleccionados del grupo que contiene halógeno, alquilo, -OR^{41}, en donde R^{41} es alquilo inferior o -H, o R^{4} es alquilo;
- R^{5}
- es seleccionado de grupo que contiene
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que contiene H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y (CH_{2})_{v}R^{53}, en donde
- \quad
- R^{51} se selecciona del grupo que contiene H, alquilo, alilo, y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo C_{1}-C_{6}, -CN, halógeno, -COOR^{54}, y -CH_{2}OR^{54}, en donde R^{54} es alquilo o -H;
- \quad
- R^{52} es alquilo C_{1}-C_{6} o -H;
- \quad
- R^{53} es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR^{55}, -N(R^{55})(R^{56}), -CH_{2}OH, -CN, -CONH_{2}, -CH_{2}OR^{55} o -CONR^{55}R^{56}, en donde R^{55} es independientemente seleccionado del grupo que contiene, alquilo, -H, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, o -C(O)-heteroarilo, y R^{56} se selecciona del grupo que contiene H, alquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-alquilo, -C(O)-heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR^{57}, y -CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es alquilo C_{1}-C_{6} o -H, o R^{55} y R^{56} tomado junto con el átomo al que están unidos formando un anillo;
- m
- es un número entero seleccionado de 0 a 2;
- v
- es un número entero seleccionado de 0 a 4;
y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en donde cada X^{1}, X^{2}, X^{3}, y
X^{4} es carbono.
4. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en donde X^{1} es nitrógeno y cada
X^{2}, X^{3}, y X^{4} es carbono.
5. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 1, X^{2} es carbono y
R^{1} está directamente unido al carbono X^{2}.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
5, en donde R^{1} es seleccionado del grupo que contiene halógeno,
ciano, nitro, SO_{2}Me, alquilo C_{1}-C_{6},
N(Me)_{2} y piperidinilo.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
6, en donde R^{1} es halógeno.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
7, en donde R^{1} es Cl.
9. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 2.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
9, en donde cada R^{1} es halogen.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
10, en donde X^{2} es carbono, y uno de los grupos R^{1} esta
directamente unido al carbono X^{2}.
12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en donde k es 0.
13. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en donde R^{3} es H, halógeno o
metilo.
14. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en donde R^{3} es F o metilo.
15. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en donde R^{4} es arilo o heteroarilo,
todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes
independientemente seleccionados a partir del grupo que contiene
halógeno, alquilo, -OR^{41}, alquinilo
C_{2}-C_{7}, y NR^{42}R^{43}, en donde
R^{41} es alquilo C_{1}-C_{6} o -H,
R^{42} y R^{43} independientemente de cada uno son hidrógeno o
alquilo, o NR^{42}R^{43} es piperidinil o pirrolidinilo, o
R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}.
C_{1}-C_{6}.
16. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en donde R^{4} es seleccionado a partir
del grupo que contiene naftilo, piridinilo, metilo, fenilo o fenilo
mono o di-sustituido, en donde los sustituyentes del
fenilo son halógeno, N(alquilo
C_{1}-C_{6})_{2} o OR^{41}, y en
donde R^{41} se define cómo en la reivindicación 1.
17. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R^{4} es fenilo, o fenilo mono o
di-sustituido, en donde uno o más sustituyentes son
halógeno.
18. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, en donde R^{4} es fenilo,
4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, o
3,4-difluorofenilo.
19. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en donde R^{4} es fenilo,
3-bromofenilo o
3-dimetilaminofenilo.
\newpage
20. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en donde R^{5} es seleccionado a partir
de un grupo que contiene
dicho heteroarilo puede ser
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente
en H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y
(CH_{2})_{v}R^{53}, en
donde
R^{51} es seleccionado del grupo consistente
en H, alquilo, y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente
sustituido en una o más posiciones con uno o más alquilos
inferiores, -CN, halógeno, -COOR^{54}, y
-CH_{2}OR^{54}, en donde R^{54} es alquilo o
-H; R^{52} es alquilo C_{1}-C_{6} o
-H; R^{53} es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR^{55},
-N(R^{55})(R^{56}), -CH_{2}OH, -CN, -CONH_{2},
-CH_{2}OR^{55} o -CONR^{55}R^{56}, en donde
R^{55} es independientemente seleccionado de un grupo consistente
en alquilo, -H, -C(O)-arilo,
-C(O)-alquilo, o
-C(O)-heteroarilo, y R^{56} es
seleccionado del grupo consistente en H, alquilo,
-C(O)-arilo,
-C(O)-alquilo,
-C(O)-heteroarilo, alquilarilo y
alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo
y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos
en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno,
-COOR^{57}, y -CH_{2}OR^{57}, en donde R^{57} es
alquilo inferior o -H, o R^{55} y R^{56} juntos con
el átomo al que están unidos forman un anillo;
m es un número entero seleccionado de 0 a 2;
y
v es un número entero seleccionado de 0 a 4.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, en donde m es 0.
22. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
19 o 21, en donde R^{5} es seleccionado del grupo consistente
en
en donde R^{51} es seleccionado a
partir del grupo que contiene H, alquilo, alilo, alquilarilo
opcionalmente mono- o di-sustituido con
uno o más alquilos C_{1}-C_{6}, -CN, halógeno, o
-COOR^{54}, donde R^{54} es alquilo o -H;
y R^{52} es alquilo C_{1}-C_{6} o H y, donde m
es definida como en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 20 o 21, en donde R^{5} es seleccionado a partir
del grupo que contiene
dicho heteroarilo siendo
opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de un grupo
consistente en H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
y (CH_{2})_{v}R^{53} y, en donde m, v y R^{53} están
definidos como en la reivindicación
1.
24. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
23, en donde dicho heteroarilo es seleccionado a partir del grupo
consistente en
en donde v y R^{53} son definidos
cómo en la reivindicación 19, R^{58} es independientemente
seleccionado de H, halógeno y alquilo inferior, D^{1} es O o S, y
D^{2} es O, S, o NR^{58}, y en donde, cuando dicho compuesto
contiene dos grupos (CH_{2})_{v}
R^{53}, dichos grupos pueden estar opcionalmente unidos junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo.
R^{53}, dichos grupos pueden estar opcionalmente unidos junto con los átomos a los que están unidos para formar un anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 19, en donde R^{5} es seleccionado a partir
del grupo que contiene
\vskip1.000000\baselineskip
en donde arilo es seleccionado a
partir del grupo que
contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{53} es descrito cómo
en la reivindicación 1, y en donde X^{5}, X^{6}, X^{7},
X^{8} y X^{9} son seleccionados del carbono y nitrógeno con la
condición que no más de dos de X^{5}, X^{6}, X^{7}, X^{8} y
X^{9} pueden ser N al mismo tiempo, y en donde m y v son definidos
cómo en la reivindicación
1.
25. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
24, en donde m es 0.
26. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, en donde R^{5} es un heteroarilo
seleccionado a partir del grupo consistente en oxadiazolilo,
oxazolilo y benzotiazolilo, el cual es opcionalmente sustituido con
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} o fenilo, el cual es opcionalmente
sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, carbamoilo o di (alquilo
C_{1}-C_{6}) carbamoilo.
27. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
26, en donde R^{5} es
5-metil-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(4-benzoato de
metil)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(ácido-4-benzoico)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(4-benzamida)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
5-(4-dimetilbenzamida)-(1,3,4)oxadiazol-2-ilo,
4-(carboxilato de
metil)-oxazo-2-ilo o
benzotiazol-2-ilo.
28. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 28, caracterizados por la
fórmula (Ia)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, n, k, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son cómo
están definidos en las reivindicaciones 1 a
28.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27, caracterizados por la fórmula
(Ib)
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, n, k, X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son cómo
se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
28.
\vskip1.000000\baselineskip
30. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 29, seleccionados a partir del grupo que
contiene
Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-acetato
de metilo;
Bencenosulfonil-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-ciano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)-propionato
de metilo
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-metanosulfonil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(8-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-fluoro-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-ciano-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-b]indol-7-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-bromo-7-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-bromo-5-fluoro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(5-cloro-1,2,3,8-tetrahidro-4,8-diaza-ciclopenta[a]inden-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-bromo-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(naftalen-1-sulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(naftalen-2-sulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(tolueno-3-sulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(3-metoxi-bencenosulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(2-Cloro-bencenosulfonil)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(2-metoxi-bencenosulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(3-Cloro-bencenosulfonil)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-(4-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(3-Cloro-bencenosulfonil)-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(3-metoxi-bencenosulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(3-Cloro-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(piridina-2-sulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(piridina-3-sulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-(piridina-2-sulfonil)-propionato
de metilo;
ácido
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propiónico;
ácido
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acético;
(RS,SR)-2-(1-Bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-metil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionitrilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionitrilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetonitrilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-N,N-dimetil-aceta-mida;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-N-bencil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(4-ciano-bencil)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-N-(4-bromo-bencil)-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(3,5-difluoro-bencil)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-4-({[2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetilo]-metil-amino}-metil)-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-3-({[2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetilo]-metil-amino}-metil)-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(2-ciano-bencil)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-N-Alil-2-bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-N-(3-ciano-bencil)-2-fluoro-N-metil-acetamida;
Ácido
(RS,SR)-3-({[2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,-4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-acetilo]-metil-amino}-metil)-benzoico;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-(3-hidroximetil-bencil)-N-metil-acetamida;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(S)-2-[(R)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(R)-2-[(S)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[1-Bencenosulfonil-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-(Bencenosulfonil-fluoro-[1,3,4]oxadiazol-2-il-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metilo]-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metil]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopen-ta[b]indol;
(RS,SR)-5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilato
de metilo;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-metanol;
Ácido
(RS,SR)-5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]-oxadiazol-3-carboxílico;
(RS,SR)-5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-carboxilamida;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-7-Cloro-2-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-7-Cloro-2-[(3-cloro-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-isoindol-1,3-diona;
(RS,SR)-C-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-metilamina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-dietil-amina;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-dietil-amina;
(RS,SR)-2-(Bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-N-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-acetamida;
(RS,SR)-N-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-benzamida;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-dimetilamino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-metano-sulfonil-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Bromo-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Dimetilamino-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-metanosulfonil-propionato
de metilo;
y sales
farmacéuticamente-aceptables y/o los ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 30, seleccionado del grupo consistente
en
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-Bencenosulfonil-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-Bencenosulfonil-(7-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-te-trahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(3-Cloro-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-te-trahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-(3-fluoro-bencenosulfonil)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-(7-Cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-(3,4-difluoro-bencenosulfonil)-fluoro-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(6-Cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-2-(3-fluoro-bencenosulfonil)-N,N-dimetil-acetamida;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(S)-2-[(R)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(R)-2-[(S)-Bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-(5-ciclopropil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-2-[Bencenosulfonil-fluoro-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-{5-[Bencenosulfonil-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-dimetil-amina;
y sales farmacéuticamente
aceptables y/o ésteres farmacéuticamente-aceptables
de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Compuestos de acuerdo con cualquier
reivindicación 1 a 29, seleccionados del grupo consistente en
(3-bromo-Bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-acetato
de metilo;
(RS,SR)-2-(3-bromo-bencenosulfonil)-2-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-propionato
de metilo;
(RS,SR)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-2-(3-pirrolidin-1-il-bencenosulfonil)-propionato
de metilo;
(RS,SR)
2-[1-(3-bromo-bencenosulfonil)-1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-etilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[(5-bencil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR){3-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta-[b]indol-2-il)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metanosulfonilo]-fenilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-etinil-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[5-(4-benciloxi-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il-(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-7-cloro-2-[(3-etil-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoato
de metilo;
ácido
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoico;
(RS,SR)-(4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-fenil)-metanol;
(RS,SR)-2-{bencenosulfonil-fluoro-[5-(4-iodo-bencil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo]-metilo}-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
Ácido
(RS,SR)-4-{5-[(bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,-4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoico;
Ácido
(RS,SR)-4-{5-[bencenosulfonilo-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]-oxadiazol-2-ilmetilo}-benzoico;
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzamida;
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-N-metil-benzamida;
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-N,N-dimetil-benzamida;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-metilo]-7-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-fluoro-(5-metil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-metilo]-7-piperidin-1-il-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-N-{2-[-bencenosulfonilo-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-7-ilo}-N-metil-amina;
2-[bencenosulfonil-fluoro-(5-trifluorometil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-(1-bencenosulfonil-2-metoxi-1-metil-etil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-bencenosulfonil-2-(-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-2-fluoro-N-metil-N-(3-metil-but-2-enil)-acetamida;
(RS,SR)-5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]-oxadiazol-3-carbonitrilo;
(RS,SR)-{5-[-bencenosulfonil-(-6-cloro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-4-[({5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilo}-amino)-metilo]-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-3-[({5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-amino)-metilo]-benzoato
de metilo;
(RS,SR)-{4-[({5-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilo}-amino)-metilo]-fenilo}-metanol;
(RS,SR)-2-(bencenosulfonil-piridin-2-il-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-N-{5-[(S)-bencenosulfonil-((R)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo}-2,2,2-trifluoro-acetamida
2-[bencenosulfonil-fluoro-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-oxazol-4-carboxilato
de metilo;
2-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-(4,5-dimetil-oxazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
33. Compuestos de acuerdo con cualquier
reivindicación de 1 a 20, seleccionados del grupo consistente en
(RS,SR)-2-[(3-bromo-bencenosulfonil)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metilo]-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
(RS,SR){3-[(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]-indol-2-il)-fluoro-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-metan-sulfonilo]-fenilo}-dimetil-amina;
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoato
de metilo;
Ácido
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzoico;
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-benzamida;
(RS,SR)-4-{5-[(3-bromo-bencenosulfonil)-(7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo}-N,N-dimetil-benzamida;
(RS,SR)-2-[-bencenosulfonil-(-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol-2-il)-fluoro-metilo]-oxazol-4-carboxilato
de metilo;
2-(bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil)-7-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta[b]indol;
y sales
farmacéuticamente-aceptable y/o ésteres
farmacéuticamente-aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un proceso para la elaboración de un
compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33, cuyo proceso comprende los pasos de
reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, y k tienen el significado dado en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 31, con un compuesto de fórmula
III
en donde R^{1}, n, X^{1},
X^{2}, X^{3}, y X^{4} tienen el significado dado en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente transformando el
compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable y/o un
éster farmacéuticamente
aceptable.
35. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 cuando se elabora por un proceso acorde con
la reivindicación 34.
36. Composiciones farmacéuticas conteniendo un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y
un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
37. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 33 para uso cómo una sustancia terapéutica
activa.
38. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para el tratamiento y/o
profilaxis de enfermedades que son modificadas por agonistas
LXR\alpha y/o LXR\beta.
39. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para la preparación de
medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de aterosclerosis,
niveles incrementados de lípidos y colesterol, bajo
colesterol-HDL, alto colesterol-LDL,
diabetes mellitus no-insulino dependiente, síndrome
metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y/o
enfermedades inflamatorias.
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