CN111518002B - 一种硫醚类化合物及其制备方法、医药中间体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，具体公开了一种硫醚类化合物及其制备方法、医药中间体及其应用，所述硫醚类化合物包括以下的原料：亚砜类化合物、溴化物以及1‑丁基‑3‑甲基咪唑三氟甲磺酸盐。本发明提供的硫醚类化合物通过在离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑三氟甲磺酸盐中反应，无需采用金属催化反应，从根本上消除了金属残留、有机溶剂污染等问题，特别适用于一些药物类的合成，具有较高的经济适用性。而提供的制备方法操作简单，产率高，产品纯度高，整个反应无需金属催化，同时反应条件温和，底物范围广，解决了现有硫醚类化合物在合成时需要使用过渡金属进行催化反应，存在合成的产品易出现金属残留的问题，具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体是一种硫醚类化合物及其制备方法、医药中间体及其应用。
背景技术
硫醚类化合物一般是指含有R-S-R基团的化合物，其中，R为有机基团。由于在硫醚类化合物中硫原子影响下，α-碳原子可形成碳正、负离子或碳自由基，从而可以进行多种化学反应，在生命科学、化工、医药等领域中都有着广泛的应用范围。
目前，硫醚类化合物的主要合成方法为：以亚砜类化合物为原料还原生成硫醚，此类反应以亚砜类化合物为原料，利用过渡金属与昂贵复杂的配体结合催化亚砜还原成硫醚。例如，现有技术中，通过以亚砜为原料，使用金属锰与双齿NHC(N-heterocycliccarbene，N-杂环卡宾)配体结合催化亚砜还原成硫醚，此类反应使用昂贵、不易制备的催化剂合成硫醚，需要使用有毒的有机溶剂，而且反应条件较严苛。
但是，以上硫醚类化合物的合成方法在实际使用时存在以下不足：需要使用过渡金属进行催化反应，导致合成的产品易出现金属残留，影响了在制药工业中的应用前景。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种硫醚类化合物，以解决上述背景技术中提出的现有硫醚类化合物在合成时需要使用过渡金属进行催化反应，存在合成的产品易出现金属残留的问题。
为实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种硫醚类化合物，包括以下的原料：亚砜类化合物、溴化物以及适量的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，且所述溴化物与所述亚砜类化合物的摩尔比为2-8：1。
作为本发明进一步的方案：所述溴化物的摩尔量与所述亚砜类化合物的摩尔量之比为6-8：1。
作为本发明再进一步的方案：所述亚砜类化合物是含亚硫酰基官能团的一类硫醚类化合物，具体的，所述亚砜类化合物包括苯基硫醚化合物或取代苯基硫醚化合物中的任意一种或几种。
作为本发明再进一步的方案：所述溴化物包括溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙腈或溴乙酸等中的任意一种。
作为本发明再进一步的方案：所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的加入量为每毫摩尔亚砜类化合物对应加入0.5-2mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐。
本发明实施例的另一目的在于提供一种硫醚类化合物的制备方法，具体是一种通过亚砜还原/官能团复分解反应制备硫醚类化合物的方法，所述的硫醚类化合物的制备方法包括以下步骤：将亚砜类化合物、溴化物与1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐混合后加热进行反应，反应后依次进行冷却、水洗、萃取、浓缩与柱层析分离，得到目标产品，即为所述硫醚类化合物。
作为本发明再进一步的方案：在所述的硫醚类化合物的制备方法中，所述反应是在90-110℃下以400-600rpm的搅拌速率进行搅拌反应36-48h。
优选的，在所述的硫醚类化合物的制备方法中，所述反应是在100℃下以500rpm的搅拌速率进行搅拌反应48h。
作为本发明再进一步的方案：在所述的硫醚类化合物的制备方法中，所述冷却是在反应后将反应体系冷却至室温。
作为本发明再进一步的方案：在所述的硫醚类化合物的制备方法中，所述水洗、萃取、浓缩是将冷却后的反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取二至四次，将几次萃取的有机相合并后使用旋转蒸发仪进行旋蒸浓缩。
作为本发明再进一步的方案：所述旋蒸浓缩是采用旋转蒸发仪，具体的操作条件是：转速为100-200rpm，温度为38-42℃，真空度为0.08-0.12Mpa，处理时间为3-5min。
作为本发明再进一步的方案：在所述的硫醚类化合物的制备方法中，所述亚砜类化合物、溴化物与1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐混合时是在室温条件下向干燥容器中依次加入亚砜类化合物、溴化物与1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐进行混合均匀。
作为本发明再进一步的方案：所述柱层析分离是采用100-300目柱层析硅胶进行层析，具体的，是将旋蒸浓缩后的残留物使用100-300目柱层析硅胶进行柱层析，分离得到目标产品，即为所述硫醚类化合物。
作为本发明再进一步的方案：所述柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10-15：1。
本发明实施例的另一目的在于提供一种采用上述的硫醚类化合物的制备方法制备得到的硫醚类化合物。
作为本发明再进一步的方案：上述硫醚类化合物，其结构如式Ⅰ所示：
R1为取代基团，具体的，R1独立地选自卤素、羰基、酯基、硝基、甲基、叔丁基、甲氧基、醛基或羧基中的任意一种或几种；
R2为各自独立的基团，且碳数为1-12，具体的，R2独立地选自醛基、羰基、酯基、硝基、羧基、取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的C1-C12的芳基、取代或未取代的C1-C12的环烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C1-C12的烷胺基、取代或未取代的C1-C12的烯烃基、取代或未取代的C1-C12的炔烃基、取代或未取代的C1-C12的杂环基、取代或未取代的C1-C12的稠环基、或者取代或未取代的C1-C12的螺环基。
当然，需要说明的是，上述硫醚类化合物并不仅限于如式Ⅰ所示的结构，还可以是其他的现有的硫醚类化合物，这里并不作限定。
本发明实施例的另一目的在于提供一种医药中间体，部分或全部包含上述的硫醚类化合物。
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述的医药中间体在有机合成中的应用。
作为本发明再进一步的方案：所述应用可以是所述医药中间体的衍生物在有机合成或药物合成中的应用，所述应用也可以是所述医药中间体作为原料用于制备药物或有机材料，还可以是医药中间体经过后续衍生成为药物等多种天然产物的基础骨架。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明所提供的硫醚类化合物以亚砜类化合物、溴化物以及离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐作为原料，无需采用金属催化反应即可得到硫醚类化合物，通过在作为绿色溶剂的离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐中反应，从根本上消除了金属残留、有机溶剂污染等问题，特别适用于一些药物类的合成，具有较高的经济适用性。而提供的所述硫醚类化合物的制备方法操作简单，产率高，产品纯度在98％以上，通过亚砜类化合物还原/官能团复分解反应使得亚砜类化合物与溴化物生成C-S键，进而制备得到硫醚类化合物，整个反应无需金属催化，同时，反应条件温和，底物范围广，解决了现有硫醚类化合物在合成时需要使用过渡金属进行催化反应，存在合成的产品易出现金属残留的问题，在有机合成、药物合成等领域发挥较为重要的作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的H谱图。
图2为本发明实施例1中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的C谱图。
图3为本发明实施例2中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的H谱图。
图4为本发明实施例2中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的C谱图。
图5为本发明实施例3中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的H谱图。
图6为本发明实施例4中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的H谱图。
图7为本发明实施例4中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的C谱图。
图8为本发明实施例5中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的H谱图。
图9为本发明实施例6中制备的硫醚类化合物的核磁谱图的H谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细地说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。这些都属于本发明的保护范围。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
一种硫醚类化合物001，即编号为001的硫醚类化合物，具体的结构式为：
在本实施例中，所述硫醚类化合物001具体的合成步骤如下：
在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入1-(叔丁基)-4-(甲基亚砜基)苯(60.1mg，0.3mmol)、溴乙酸甲酯(281.0mg，1.8mmol)，同时加入0.15mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，然后放在100℃的反应器上进行反应48h；将反应后的反应体系冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后将反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取三次，将三次萃取的有机相合并至50mL的茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析分离得到硫醚类化合物001(44.3mg，产率为62％)，经HPLC分析纯度为98％，柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1。
在本实施例中，对硫醚类化合物001进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图1-2所示，图1为实施例1中制备的硫醚类化合物的核磁谱图H谱，图2为实施例1中制备的硫醚类化合物的核磁谱图C谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.37–7.34(m,2H),7.34–7.31(m,2H),3.71(s,3H),3.62(s,2H),1.30(s,9H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.4,150.6,131.4,130.4,126.3,52.6,37.0,34.6,31.3。
参阅图1-2以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例2
一种硫醚类化合物002，即编号为002的硫醚类化合物，具体的结构式为：
在本实施例中，所述硫醚类化合物002具体的合成步骤如下：
在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入1-溴-3-(甲基亚砜基)苯(67.1mg，0.3mmol)、溴乙酸甲酯(281.0mg，1.8mmol)，同时加入0.15mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，然后放在100℃的反应器上进行反应48h；将反应后的反应体系冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后将反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取三次，将三次萃取的有机相合并至50mL的茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析分离得到硫醚类化合物002(48.6mg，产率为62％)，经HPLC分析纯度为98％，柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1。
在本实施例中，对硫醚类化合物002进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图3-4所示，图3为实施例2中制备的硫醚类化合物的核磁谱图H谱，图4为实施例2中制备的硫醚类化合物的核磁谱图C谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.52(t,J＝1.8Hz,1H),7.35–7.32(m,1H),7.31–7.29(m,1H),7.15(t,J＝7.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.65(s,2H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,137.5,132.1,130.5,130.0,128.1,122.9,52.8,36.2。
参阅图3-4以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例3
一种硫醚类化合物003，即编号为003的硫醚类化合物，具体的结构式为：
在本实施例中，所述硫醚类化合物003具体的合成步骤如下：
在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入4-(甲基亚砜基)苯甲醛(51.5mg，0.3mmol)、溴乙酸甲酯(281.0mg，1.8mmol)，同时加入0.15mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，然后放在100℃的反应器上进行反应48h；将反应后的反应体系冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后将反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取三次，将三次萃取的有机相合并至50mL的茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析分离得到硫醚类化合物003(54.1mg，产率为79％)，经HPLC分析纯度为98％，柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1。
在本实施例中，对硫醚类化合物003进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图5所示，图5为实施例3中制备的硫醚类化合物的核磁谱图H谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),3.55(s,2H)。
参阅图5以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例4
一种硫醚类化合物004，即编号为004的硫醚类化合物，具体的结构式为：
在本实施例中，所述硫醚类化合物004具体的合成步骤如下：
在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入1-溴-4-(甲基亚砜基)苯(67.1mg，0.3mmol)、溴乙腈(218.1mg，1.8mmol)，同时加入0.15mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，然后放在100℃的反应器上进行反应48h；将反应后的反应体系冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后将反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取三次，将三次萃取的有机相合并至50mL的茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析分离得到硫醚类化合物004(54.1mg，产率为79％)，经HPLC分析纯度为98％，柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1。
在本实施例中，对硫醚类化合物004进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图6-7所示，图6为实施例4中制备的硫醚类化合物的核磁谱图H谱，图7为实施例4中制备的硫醚类化合物的核磁谱图C谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),3.78(s,2H),3.76(s,3H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ191.3,169.5,144.5,134.1,130.3,127.1,53.0,34.5。
参阅图6-7以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例5
一种硫醚类化合物005，即编号为005的硫醚类化合物，具体的结构式为：
在本实施例中，所述硫醚类化合物005具体的合成步骤如下：
在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入1-溴-4-(甲基亚砜基)苯(67.1mg，0.3mmol)、溴乙酸乙酯(306.7mg，1.8mmol)，同时加入0.15mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，然后放在100℃的反应器上进行反应48h；将反应后的反应体系冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后将反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取三次，将三次萃取的有机相合并至50mL的茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析分离得到硫醚类化合物005(52mg，产率为63％)，经HPLC分析纯度为98％，柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1。
在本实施例中，对硫醚类化合物005进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图8所示，图8为实施例5中制备的硫醚类化合物的核磁谱图H谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.61(s,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
参阅图8以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例6
一种硫醚类化合物006，即编号为006的硫醚类化合物，具体的结构式为：
在本实施例中，所述硫醚类化合物006具体的合成步骤如下：
在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入1-溴-4-(甲基亚砜基)苯(67.1mg，0.3mmol)、溴乙酸(252.6mg，1.8mmol)，同时加入0.15mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，然后放在100℃的反应器上进行反应48h；将反应后的反应体系冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后将反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取三次，将三次萃取的有机相合并至50mL的茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析分离得到硫醚类化合物006(42.3mg，产率为57％)，经HPLC分析纯度为98％，柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1。
在本实施例中，对硫醚类化合物006进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图9所示，图9为实施例6中制备的硫醚类化合物的核磁谱图H谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),3.65(s,2H)。
参阅图9以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例7
在一个实施例中，在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入甲基苯基亚砜(28.6mg，0.2mmol)、溴乙酸甲酯(185.4mg,1.2mmol)，同时加入0.1mL的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，然后放在100℃的反应器上进行反应48h；将反应后的反应体系冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后将反应体系进行水洗，然后使用乙酸乙酯萃取三次，将三次萃取的有机相合并至50mL的茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析分离(柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1)，得到硫醚类化合物，测量制备得到的硫醚类化合物的质量来计算产率。
实施例8
与实施例7相比，除了将所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐替换为二甲基甲酰胺外，其他与实施例7相同。
实施例9
与实施例7相比，除了将所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐替换为二甲基乙酰胺外，其他与实施例7相同。
实施例10
与实施例7相比，除了将所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐替换为2,2,2-三氟乙醇外，其他与实施例7相同。
实施例11
与实施例7相比，除了将所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐替换为1-甲基-3-(4-磺酸丁基)咪唑三氟甲磺酸盐外，其他与实施例7相同。
实施例12
将实施例7-11中对应得到的硫醚类化合物分别进行测量质量来计算产率，进而可以探讨不同溶剂对产率的影响，具体的不同溶剂对产率的影响结果见表1所示。
表1不同溶剂对产率的影响结果表
在本实施例中，从表1中可以看出，不同溶剂对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐对应的产率为62％，为最佳反应溶剂，以上溶剂均为市售产品，无需制备，购买即可。
实施例13
在一个实施例中，参照实施例7中的硫醚类化合物的制备方法进行探讨不同反应温度对产率的影响，具体的，将实施例7中的硫醚类化合物的制备方法中的反应温度(即100℃)分别替换为80℃、90℃、110℃与120℃，测量制备得到的对应硫醚类化合物的质量来计算产率，具体的不同反应温度对产率的影响结果表见表2所示。
表2不同反应温度对产率的影响结果表
在本实施例中，从表2中可以看出，不同反应温度对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用100℃对应的产率为52％，为最佳反应温度。
实施例14
在一个实施例中，参照实施例7中的硫醚类化合物的制备方法进行探讨不同溶剂浓度对产率的影响，具体的，将实施例7中的硫醚类化合物的制备方法中的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的浓度分别替换为0.2mol/L、0.3mol/L、0.5mol/L、1.0mol/L、2.0mol/L与4.0mol/L，测量制备得到的对应硫醚类化合物的质量来计算产率，具体的不同溶剂浓度对产率的影响结果表见表3所示。
表3不同溶剂浓度对产率的影响结果表
在本实施例中，从表3中可以看出，不同溶剂浓度对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用浓度是2.0mol/L的1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐(即所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐在甲基苯基亚砜、溴乙酸甲酯与1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的共同混合物中的浓度是2.0mol/L)所对应的产率是77％。
实施例15
在一个实施例中，参照实施例7中的硫醚类化合物的制备方法进行探讨不同溴化物用量(即对应所述溴化物的摩尔量与所述亚砜类化合物的摩尔量之比的不同)对产率的影响，具体的，将实施例7中的硫醚类化合物的制备方法中的溴乙酸甲酯的用量分别替换为0.4mmol(即61.8mg)、0.8mmol(即123.6mg)与1.6mmol(即247.2mg)，测量制备得到的对应硫醚类化合物的质量来计算产率，具体的不同溴化物用量对产率的影响结果表见表4所示。同时，采用现有方法中的通过以亚砜为原料，使用金属锰与双齿NHC(N-heterocycliccarbene，N-杂环卡宾)配体结合催化亚砜还原成硫醚类化合物作为对比试验，可以发现，现有方法中硫醚类化合物的制备方法由于在反应中使用金属催化，容易因产品存在金属残留而导致金属污染，本发明实施例所提供的制备方法整个反应无需金属催化，特别适用于一些药物类的合成，从根本上消除了金属残留等问题，具有较高的经济适用性。
表4不同溴化物用量对产率的影响结果表
在本实施例中，从表4中可以看出，不同溴化物用量对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用溴乙酸甲酯与亚砜类化合物的摩尔比为6时对应的产率为76％，继续提高溴乙酸甲酯与亚砜类化合物的摩尔比后，对应的产率并没有提高过多，因此选择溴乙酸甲酯与亚砜类化合物的摩尔比为6作为优选的反应条件。
实施例16
与实施例7相比，除了所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的加入量替换为0.4mL外，其他与实施例7相同。
实施例17
与实施例7相比，除了所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的加入量替换为0.18mL外，其他与实施例7相同。
实施例18
与实施例7相比，除了所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的加入量替换为0.2mL外，其他与实施例7相同。
实施例19
与实施例7相比，除了所述1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐的加入量替换为0.3mL外，其他与实施例7相同。
实施例20
与实施例7相比，除了所述旋蒸处理是使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为80rpm，温度为38℃，真空度为0.08Mpa)旋蒸处理3min外，其他与实施例7相同。
实施例21
与实施例7相比，除了所述旋蒸处理是使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为200rpm，温度为42℃，真空度为0.12Mpa)旋蒸处理5min外，其他与实施例7相同。
实施例22
与实施例7相比，除了所述柱层析是使用100目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是12：1外，其他与实施例7相同。
实施例23
与实施例7相比，除了所述柱层析是使用300目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是15：1外，其他与实施例7相同。
实施例24
与实施例7相比，除了所述反应是在90℃下进行搅拌反应36h外，其他与实施例7相同。
实施例26
与实施例7相比，除了所述反应是在110℃下进行搅拌反应48h外，其他与实施例7相同。
实施例27
与实施例7相比，除了所述反应是在105℃下进行搅拌反应40h外，其他与实施例7相同。
从以上结果中可以看出，本发明所提供的硫醚类化合物以亚砜类化合物、溴化物以及离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐作为原料，无需采用金属催化反应即可得到硫醚类化合物，通过在作为绿色溶剂的离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐中反应，从根本上消除了金属残留、有机溶剂污染等问题，特别适用于一些药物类的合成，具有较高的经济适用性。而提供的所述硫醚类化合物的制备方法操作简单，产率高，产品纯度在98％以上，通过亚砜类化合物还原/官能团复分解反应使得亚砜类化合物与溴化物生成C-S键，进而制备得到硫醚类化合物，整个反应无需金属催化，解决了现有硫醚类化合物在合成时需要使用过渡金属进行催化反应，存在合成的产品易出现金属残留的问题，在有机合成、药物合成等领域发挥较为重要的作用；同时，反应条件温和，底物范围广，简单的亚砜类化合物及不同的溴化物都可以适用，制得的硫醚类化合物既是受欢迎的中间体，也可以经过后续衍生成为药物等多种天然产物的基础骨架。
需要说明的是，与传统合成方法相比，本发明创新的使用了离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐作为反应溶剂，反应活性较高，无需金属及配体催化、无需碱即可得到目标产物，可减少金属与有机溶剂对环境的污染，本发明通过亚砜类化合物还原/官能团复分解反应构建C-S键合成硫醚类化合物，反应新颖，可从亚砜类化合物一步转化为硫醚类化合物，原子经济性高。在有机合成、药物合成等领域发挥较为重要的作用，可以作为一种具有原子经济性、无金属催化和配体、使用绿色溶剂离子液体的硫醚类化合物合成方法，从而避免产品的金属污染和有机溶剂污染，特别是在制药工业中，将具有广阔的市场前景。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (3)
1.一种硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将亚砜类化合物、溴化物与1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐混合后加热进行反应，溴化物与所述亚砜类化合物的摩尔比为2-8：1，反应后依次进行冷却、水洗、萃取、浓缩与柱层析分离，得到所述硫醚类化合物，所述硫醚类化合物的结构如式Ⅰ所示，
其中
R1独立地选自卤素、羰基、酯基、硝基、甲基、叔丁基、甲氧基、醛基或羧基中的任意一种或几种；
R2独立地选自醛基、羰基、酯基、硝基、羧基、取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的C1-C12的芳基、取代或未取代的C1-C12的环烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C1-C12的烷胺基、取代或未取代的C1-C12的烯烃基、取代或未取代的C1-C12的炔烃基、取代或未取代的C1-C12的杂环基、取代或未取代的C1-C12的稠环基、或者取代或未取代的C1-C12的螺环基；
所述亚砜类化合物为1-(叔丁基)-4-(甲基亚砜基)苯、1-溴-3-(甲基亚砜基)苯、4-(甲基亚砜基)苯甲醛或1-溴-4-(甲基亚砜基)中的任意一种；
所述溴化物为溴乙酸甲酯、溴乙腈、溴乙酸乙酯或溴乙酸中的任意一种；
所述硫醚类化合物为
中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，在所述的硫醚类化合物的制备方法中，所述反应是在90-110℃下进行搅拌反应36-48h。
3.根据权利要求1所述的硫醚类化合物的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10-15：1。
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