CN111647020A - 一种膦氧双齿配体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种膦氧双齿配体的合成方法，包括：在惰性气体保护下的干燥反应容器中，加入四氢呋喃溶剂和起始原料，经碱LDA脱质子后，在‑78℃至‑60℃的低温环境下向反应容器内的混合物中滴加二叔丁基氯化磷，反应完全后；将单过氧邻苯二甲酸镁六水合物溶于甲醇后缓慢滴入反应容器内的混合物中，待反应结束后，经硅藻土过滤、洗涤及浓缩后得到粗品产物；惰性气体保护下，将粗品产物在干燥的反应容器中溶于甲苯，加入三乙胺、三氯硅烷，并加30％氢氧化钠溶液淬灭，再经萃取、浓缩、打浆得到膦氧双齿配体。本发明的方法合成目标化合物纯度达97％以上，操作简便，易于工业化生产，在医药合成领域有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机膦配体化合物的合成技术领域，具体涉及一种膦氧双齿配体的合成方法。
背景技术
膦氧类双齿配体是一类非常实用和重要的膦催化剂，可以应用在金属催化的各类反应中，尤其是各类偶联反应中。
2015年Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,3792–3796首次报道了化学式为
文献Org.Lett.2010,12,1104及Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,3792–3796报道了膦氧双齿膦配体的合成方法，化学反应式如下：
该合成方法的特点在于采用化学式为II的起始原料化合物通过LDA脱质子后，与二叔丁基氯化磷发生亲核取代反应，随后加入双氧水氧化得到化学式为IV氧化中间体，再经过还原反应得到化学式为I的终产物膦氧双齿配体，该合成方法虽然步骤较短，但是使用了易制爆试剂双氧水进行氧化，此方式应用于大规模生产具有安全性问题；此外，由于双氧水氧化性强，导致副产物多，且副产物难以分离，使得所得氧化中间体IV必须经过繁琐的柱色谱纯化得到，大量生产时操作不便，不易于工业化生产。
发明内容
本发明为了解决现有技术存在的上述问题，提供了一种膦氧双齿配体的合成方法，以解决现有的合成方法存在安全性问题，大量生产时操作不便，且不易工业化生产的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供了一种膦氧双齿配体的合成方法，包括以下步骤：
S101、在惰性气体保护下的干燥反应容器中，加入四氢呋喃溶剂和具有化学式II的起始原料
经碱LDA脱质子后，在-78℃至-60℃的低温环境下向反应容器内的混合物中滴加二叔丁基氯化磷，反应完全后，将反应容器内的混合物升温至25℃，加入硫粉后升温至温度40℃至50℃；反应结束后，将反应容器内的混合物加水淬灭，再经萃取、干燥、浓缩所得粗品经第一有机溶剂结晶得到具有化学式III的膦硫中间体
S102、将膦硫中间体加入反应容器，并在反应容器内加入第二机溶剂进行溶解，降温至0℃-10℃；将单过氧邻苯二甲酸镁六水合物溶于甲醇后缓慢滴入反应容器内的混合物中，待反应结束后，经硅藻土过滤、洗涤及浓缩后得到具有化学式IV的粗品产物
S103、惰性气体保护下，将粗品产物在干燥的反应容器中溶于甲苯，加入三乙胺、三氯硅烷，并将反应容器内的混合物升温至80℃，反应结束后加30％氢氧化钠溶液淬灭，再经萃取、浓缩、打浆得到具有化学式I的膦氧双齿配体
作为本发明进一步优选技术方案，所述起始原料、碱LDA、二叔丁基氯化磷的摩尔比为1:1-1.4:1-1.4。
作为本发明进一步优选技术方案，所述起始原料、二叔丁基氯化磷、硫粉的摩尔比为1： 1-1.4：1-1.5。
作为本发明进一步优选技术方案，所述第一有机溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂、正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂，或者石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，该混合溶剂比例为 5\1～10\1。
作为本发明进一步优选技术方案，所述有第二机溶剂为甲苯、二氯甲烷或甲醇。
作为本发明进一步优选技术方案，所述膦硫中间体、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物的摩尔比为1：2.0-2.2。
作为本发明进一步优选技术方案，所述洗涤为多级洗涤，依次包括5％氢氧化钠洗涤、 5％碳酸氢钠溶液洗涤、5％Na2S2O3溶液洗涤、后饱和氯化钠洗涤。
作为本发明进一步优选技术方案，所述步骤S101和S102所采用的惰性气体为氮气或者氩气。
与现有技术相比，本发明的膦氧双齿配体的合成方法具有以下优点：
1)采用硫粉氧化得到的膦硫中间体易于结晶提纯，较原工艺的柱色谱提纯更加简便，所得产物纯度更高；
2)采用更加安全的单过氧邻苯二甲酸镁六水合物作为氧化剂，较原工艺，可有效避免使用易制爆试剂的双氧水，安全性更高，更加利于工业化生产；
3)膦氧双齿配体的纯度可达97％以上，合成操作简便，易于工业化生产，使得其在医药合成领域具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式，对本发明做进一步描述。较佳实施例中所引用的如“上”、 “下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等用语，仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
本发明的膦氧双齿配体的合成方法，包括以下步骤：
步骤S101、在惰性气体保护下的干燥反应容器中，加入四氢呋喃溶剂和具有化学式II 的起始原料
经碱LDA脱质子后，在低温-78℃至-60℃下向反应容器内的混合物中滴加二叔丁基氯化磷；反应1h经监测反应完全后，将反应容器内的混合物升温至25℃，加入硫粉后升温至温度40℃至50℃；反应结束后，将反应容器内的混合物加水淬灭，再经萃取、干燥、浓缩所得粗品经第一有机溶剂结晶得到具有化学式III的膦硫中间体
具体实施中，步骤S101中起始原料、碱LDA、二叔丁基氯化磷的摩尔比为1:1-1.4:1-1.4，优选为1:1.2:1.2。
具体实施中，步骤S101中起始原料、二叔丁基氯化磷、硫粉的摩尔比为1：1-1.4：1-1.5，优选为1：1.2：1.3。
具体实施中，步骤S101中第一有机溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂、正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂，或者石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂，所述正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂的比例为5：1～10：1，优选为10：1；所述正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂的比例为5： 1～10：1，优选为10：1，所述石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂的比例为5：1～10：1，优选为10：1。
步骤S102、将膦硫中间体加入反应容器，并加入第二机溶剂进行溶解，降温至0℃-10℃，将单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(MMPP)溶于甲醇后缓慢滴入反应容器内的混合物中， 2-4h后反应结束，经硅藻土过滤、洗涤及浓缩后得到具有化学式IV的粗品产物
具体实施中，步骤S102中有第二机溶剂为甲苯、二氯甲烷或甲醇，优选甲醇；步骤S102 中反应容器中膦硫中间体、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物的摩尔比为1：2.0-2.2，优选1:2.2；步骤S102中的洗涤为多级洗涤，依次包括5％氢氧化钠洗涤、5％碳酸氢钠溶液洗涤、5％ Na2S2O3溶液洗涤、后饱和氯化钠洗涤。
步骤S103、惰性气体保护下，将粗品产物在干燥反应容器中溶于甲苯，加入三乙胺、三氯硅烷，并将反应容器内的混合物升温至80℃反应12h，反应结束后加30％氢氧化钠溶液淬灭，再经萃取、浓缩、打浆得到具有化学式I的膦氧双齿配体
具体实施中，所述步骤S101和S103所采用的惰性气体为氮气或者氩气。
本发明的膦氧双齿配体的合成方法，合成膦氧双齿配体的化学反应式如下：
化学式II的起始原料为3-(叔丁基)-2，3-二氢苯并[d][1,3]氧，3-氧化膦戊轭；
化学式III的膦硫中间体为3-(叔丁基)-(2-二叔丁基硫化膦基)-4甲氧基-二氢苯并[d][1,3] 氧，3氧化膦戊轭；
化学式I的膦氧双齿配体为二叔丁基-2-[3-(叔丁基)-4-甲氧基-2，3-二氢苯并[d][1,3] 氧,膦戊轭]氧化膦。
本发明的制备工艺解决了目前已有技术生产该膦氧双齿配体所存在的安全风险高、难提纯、不易放大生产等问题，该方法合成目标化合物(膦氧双齿配体)的纯度达97％以上，操作简便，易于工业化生产，即在医药合成领域有很好的应用前景。
为了让本领域的技术人员更好地理解并实现本发明的技术方案，下面以实施例的方式对本发明的技术方案进行具体阐述。
实施例1
由化学式II的起始原料反应合成化学式III的膦硫中间体
选取2L三口瓶(确保干净、干燥，需用氮气吹10分钟)，三口瓶内加入起始原料(35.8g， 0.149mol)，再加入四氢呋喃(180mL)溶剂，在氮气下降温至-60℃；滴加碱LDA(2.0M, 90ml,0.179mol,1.2eq.)，控制滴加速度，内温维持在-60℃以下，约1h加完，然后在-60℃下保持1h,后滴加二叔丁基氯化磷(32.2g,0.179mol,1.2eq.)，控制滴加速度，保持瓶内温小于-60℃，滴加完毕后，撤掉冷浴，自然升温至室温，在室温下搅拌1h；通过TLC点板(又称为爬板，全称薄层色谱分析法，是有机合成中的常用分析手段)进行检测，当检测原料转化完毕后，加热至25℃，在该温度下加入硫粉(6.2g，1.3eq)，加完后升温至内温50℃，在50℃下反应2h，TLC点板显示中间体全部转化，降温至室温，加水(200mL)，加入乙酸乙酯(200mL)；搅拌10分钟，分液后水相再次加入乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机相，有机相加饱和氯化钠(200mL)洗一次，分液后浓缩，至溶液体积大约在100mL 时，加入正庚烷100mL,继续蒸约100mL溶剂，后再加入正庚烷400mL，乙酸乙酯40ml，加热到60℃；在该温度下保持30分钟，降温打浆，室温下搅拌1h,过滤，滤饼用正庚烷/ 乙酸乙酯＝5/1(1.2L)洗涤，抽干，40℃干燥至恒重，得到49.5g的膦硫中间体，产率80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(dd，J ＝8.25，1.5Hz)，5.07(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),3.87(s,3H),1.53(d,J＝14.9Hz,9H),1.40(d,J＝ 16.3Hz,9H),1.30(d,J＝16.8Hz,9H).
实施例2
由化学式II的起始原料反应合成化学式III的膦硫中间体
选取500mL三口瓶(确保干净、干燥，用氮气吹10分钟)，加入起始原料(10g，41.6mmol)，加入四氢呋喃(50mL)，在氮气下降温至-60℃，滴加碱LDA(2.0M,29ml,58.2mmol,1.4eq.)，控制滴加速度，内温维持在-60℃以下，约1h加完后在-60℃下保持1h；滴加二叔丁基氯化磷(10.5g,58.2mmol,1.4eq.)，控制滴加速度，保持内温小于-60℃，滴加完毕后，撤掉冷浴，自然升温至室温，在室温搅拌1h，通过TLC点板(又称为爬板，全称薄层色谱分析法，是有机合成中的常用分析手段)检测原料转化完毕，加热至25℃，在该温度下加入硫粉(2.0g，1.5eq)，加完后升温至内温50℃，在50℃下反应2h，TLC点板显示中间体全部转化，降温至室温，加水(50mL)，加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌10分钟，分液后水相再次加入乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机相，有机相加饱和氯化钠(50mL)洗一次，分液后浓缩至最少溶剂，后加入正己烷100mL，乙酸乙酯10ml，加热到 60℃，在该温度下保持30min，降温打浆，室温下搅拌1h后过滤，滤饼用正己烷/乙酸乙酯＝5/1(50mL)洗涤，抽干后在40℃下干燥至恒重，得到11.3g的膦硫中间体，产率65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(dd，J ＝8.25，1.5Hz)，5.07(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),3.87(s,3H),1.53(d,J＝14.9Hz,9H),1.40(d,J＝ 16.3Hz,9H),1.30(d,J＝16.8Hz,9H).
实施例3
由化学式III的膦硫中间体反应合成化学式IV的粗品产物
选用2L三口瓶中加入膦硫中间体(62g，0.149mol)及甲醇(600mL)，降温至10℃以下，滴加单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(162g，0.328mol，2.2eq.)的甲醇溶液，控制滴加速度，内温不要超过35℃，滴加完毕后，撤出冷浴；室温下搅拌2-4h，TLC点板进行检测，当检测反应完毕后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，待滤液降温至10℃以下，滴加5％氢氧化钠溶液调节pH至5-6；室温搅拌30分钟，静止分液后，水相加DCM(200mL*2)萃取两次，合并有机相，再依次加5％碳酸氢钠溶液洗涤一次(100mL)，5％Na2S2O3溶液(100mL)洗涤一次，后饱和氯化钠(100mL)洗涤一次，浓缩后得到56g粗品产物，HPLC 测定纯度大于97％，产率95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝8.2Hz,1H),6.56(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.51 (dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),4.90(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),3.88(s,3H),1.44(d,J＝13.4Hz,9H), 1.38(d,J＝6.3Hz,9H),1.35(d,J＝8.4Hz,9H).
实施例4
由化学式III的膦硫中间体反应合成化学式IV的粗品产物
选取2L三口瓶中加入膦硫中间体(1.0g，2.4mmol)及甲苯(10ml)，降温至10℃以下，滴加单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(147g，4.8mmol，2.0eq.)的甲醇溶液，控制滴加速度，内温不要超过35℃，滴加完毕后，撤出冷浴；室温下搅拌2-4h，TLC点板进行检测，当检测反应完毕后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，后滤液降温至10℃以下，滴加5％氢氧化钠溶液调节pH至5-6；室温搅拌30分钟，静止分液后，水相加DCM(20mL*2)萃取两次，合并有机相，加5％碳酸氢钠溶液洗涤一次(10mL)，5％Na2S2O3溶液(10mL)洗涤一次，后饱和氯化钠(10mL)洗涤一次，浓缩后得到820mg粗品产物，HPLC测定纯度 95％，产率85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝8.2Hz,1H),6.56(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.51 (dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),4.90(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),3.88(s,3H),1.44(d,J＝13.4Hz,9H), 1.38(d,J＝6.3Hz,9H),1.35(d,J＝8.4Hz,9H).
实施例5
由化学式III的膦硫中间体反应合成化学式IV的粗品产物
选取2L三口(确保干净、干燥，用氮气吹10分钟)，加入膦硫中间体(1.0g，2.4mmol)，加入二氯甲烷(10ml)，降温至10℃以下，滴加单过氧邻苯二甲酸镁六水合物(147 g，4.8mmol，2.0eq.)的甲醇溶液，控制滴加速度，内温不要超过35℃；滴加完毕后，撤出冷浴，室温下搅拌2-4h，TLC检测原料是否结束，结束后加硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，后滤液降温至10℃以下，滴加5％氢氧化钠溶液调节pH至5-6；室温搅拌30分钟，静止分液，水相加DCM(20mL*2)萃取两次，合并有机相；加5％碳酸氢钠溶液洗涤一次(10mL)，5％Na2S2O3溶液(10mL)洗涤一次，后饱和氯化钠(10mL)洗涤一次，浓缩后得到 854mg粗品产物，HPLC测定纯度95％，产率89％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(t,J＝8.2Hz,1H),6.56(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),6.51 (dd,J＝8.2,4.2Hz,1H),4.90(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H),3.88(s,3H),1.44(d,J＝13.4Hz,9H), 1.38(d,J＝6.3Hz,9H),1.35(d,J＝8.4Hz,9H).
实施例6
由化学式III的粗品产物反应合成化学式I的膦氧双齿配体
选取2L三口瓶搭配冷凝管，冷凝管上口接氮气，加入原料IV(50g，0.125mol)，加入甲苯500mL，加入三乙胺(86.9mL，0.625mol，5.0eq.)滴加三氯硅烷(14.8ml，0.15mol，1.2eq.)加热至80℃反应2h，TLC点板监测原料转化完全，氮气保护下降温至室温，滴加脱气的30％氢氧化钠,滴加完毕后将外温升至60℃加热1h，降温至室温,加入水200mL，二氯甲烷萃取，正庚烷打浆，甲基叔丁基醚洗涤后得到白色固体(即最终产物膦氧双齿配体)30g，纯度98％，产率65％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.49–6.43(m,2H),5.46(dd,J＝7.7,3.4Hz,1H),3.82(s,3H),1.42(d,J＝13.1Hz,9H),1.20(d,J＝13.6Hz,9H),1.02(d,J＝12.4Hz,9H).
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域熟练技术人员应当理解，这些仅是举例说明，可以对本实施方式做出多种变更或修改，而不背离本发明的原理和实质，本发明的保护范围仅由所附权利要求书限定。
Claims (8)
1.一种膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S101、在惰性气体保护下的干燥反应容器中，加入四氢呋喃溶剂和具有化学式II的起始原料
经碱LDA脱质子后，在-78℃至-60℃的低温环境下向反应容器内的混合物中滴加二叔丁基氯化磷，反应完全后，将反应容器内的混合物升温至25℃，加入硫粉后升温至温度40℃至50℃；反应结束后，将反应容器内的混合物加水淬灭，再经萃取、干燥、浓缩所得粗品经第一有机溶剂结晶得到具有化学式III的膦硫中间体
S102、将膦硫中间体加入反应容器，并在反应容器内加入第二机溶剂进行溶解，降温至0℃-10℃；将单过氧邻苯二甲酸镁六水合物溶于甲醇后缓慢滴入反应容器内的混合物中，待反应结束后，经硅藻土过滤、洗涤及浓缩后得到具有化学式IV的粗品产物
S103、惰性气体保护下，将粗品产物在干燥的反应容器中溶于甲苯，加入三乙胺、三氯硅烷，并将反应容器内的混合物升温至80℃，反应结束后加30％氢氧化钠溶液淬灭，再经萃取、浓缩、打浆得到具有化学式I的膦氧双齿配体
2.根据权利要求1所述的膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，所述起始原料、碱LDA、二叔丁基氯化磷的摩尔比为1:1-1.4:1-1.4。
3.根据权利要求1所述的膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，所述起始原料、二叔丁基氯化磷、硫粉的摩尔比为1：1-1.4：1-1.5。
4.根据权利要求1所述的膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为正己烷与乙酸乙酯的混合溶剂、正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂，或者石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，所述有第二机溶剂为甲苯、二氯甲烷或甲醇。
6.根据权利要求1所述的膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，所述膦硫中间体、单过氧邻苯二甲酸镁六水合物的摩尔比为1：2.0-2.2。
7.根据权利要求1所述的膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，所述洗涤为多级洗涤，依次包括5％氢氧化钠洗涤、5％碳酸氢钠溶液洗涤、5％Na2S2O3溶液洗涤、后饱和氯化钠洗涤。
8.根据权利要求1至7任一项所述的膦氧双齿配体的合成方法，其特征在于，所述步骤S101和S103所采用的惰性气体为氮气或者氩气。
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| WO2011056737A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel chiral phosphorus ligands |
| CN104650145A (zh) * | 2015-02-06 | 2015-05-27 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性膦配体以及包含该配体的金属催化剂和它们的应用 |
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