CN114315917A - 手性二茂铁pnno四齿配体及其在不对称氢化反应中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了手性二茂铁PNNO四齿配体及其在不对称氢化反应中的应用，属于精细化工领域。本发明中公开的配体是一类新型的手性四齿膦配体，该类配体具有合成简单、易修饰，稳定性好等优点。该类配体的金属配合物在酮的不对称氢化反应中表现出非常优异的催化活性和极高的对映选择性，可以高效地将α，β‑不饱和酮、简单芳基烷基酮、α‑羟基芳基烷基酮、α‑氨基芳基烷基酮、α‑氯代芳基烷基酮、β‑酮酸酯、芳基(杂)芳基酮等前手性酮还原成相应的手性醇，具有重要工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及含二茂铁结构的配体及其应用，具体涉及一种手性二茂铁PNNO四齿配体及其在不对称氢化反应中的应用。
背景技术
不对称催化氢化具有原子经济性好、催化效率高、后处理简单等优点成为工业上合成手性化合物最重要的方法。一个实用不对称氢化技术的关键在于高活性、高立体选择性的金属络合物催化剂，而配体则是催化剂获得优异性能的关键和核心。因此，发展结构新颖、性能优异的手性配体一直是不对称催化氢化反应研究的核心内容。
二茂铁骨架是一类非常优秀的配体骨架，基于二茂铁骨架，化学工作者们已经开发出一系列性能优异的手性配体，如双齿配体Josiphos、Taniaphos、Walphos、BoPhoz、Mandyphos、Trifer、ChenPhos、Fc-Phox等，三齿配体Pigiphos、f-amphox、f-amphol、f-ampha等，但是这些配体主要为二齿或者三齿配体，含有二茂铁结构单元的四齿配体很少被研究。相对二齿以及三齿配体，四齿配体和金属中心有多个螯合位点，所形成的金属络合物通常较稳定，不容发生配体解离失活。此外，四齿配体中具有多个可以修饰的手性单元以及活性调节单元，可以对配体进行合理设计与修饰，以获得高的催化活性和优异的对映选择性。因此，发展含二茂铁结构单元的新型四齿配体及其催化体系具有重要的研究价值。本发明成功发展了一类二茂铁PNNO型四齿配体，并成功将该类配体应用于共轭烯酮、简单酮、2-吡啶基芳基酮、α-氯代芳基乙酮、α-羟基芳基乙酮、α-氨基芳基乙酮、β-酮酸酯等一系列酮类化合物的不对称氢化，取得了极高的催化效率和优异的对映选择性，为一些药物分子关键片段的合成提供了重要方法，具有重要的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性二茂铁PNNO四齿配体，其为含二茂铁PNNO结构单元的新型四齿膦配体。
本发明的另一个目的还提供了上述配体的用途，即该类配体可以制备不对称氢化的催化剂。该催化剂可用于各种前手性酮的高效不对称氢化，合成含有手性醇类化合物。
本发明提供的手性二茂铁PNNO四齿配体具有如下式I或式II所示的结构：
其中，R为烷基、芳基或者取代芳基。
linker 1具有以下结构中的任一种：
其中，R’为烷基、芳基或者取代芳基。
进一步的，linker 1优选选自：
linker 2具有以下结构中的任一种：
其中，R’为烷基、芳基或者取代芳基。
进一步的，linker 2优选选自：
linker 3具有以下结构中的任一种：
其中，R’为烷基、烷氧基、卤素、芳基、取代芳基。
进一步的，linker 3优选选自：
优选的，所述的手性二茂铁PNNO四齿配体包括下述四齿配体L1-L52，以及每个配体对应的对映异构体：
上述四齿配体的制备方法按照以下合成路线，包括以下步骤：
(1)化合物1与BuLi、R2PCl反应制得化合物2，或者化合物1与PCl3、RMgBr反应得到化合物2；
(2)化合物2与醋酸酐反应得到化合物3；
(3)化合物3与化合物4反应制得式I所示的四齿配体，或化合物3与化合物5反应制得式II所示的四齿配体。
其中化合物4、5可以分别由氨基酸与氨基醇、氨基酸与氨基酸按照以下路线合成，具体包括以下步骤：
(1)化合物6与酰氯或者酸酐反应，在氨基上引入保护基PG，生成化合物7；
(2)化合物7和化合物8或者化合物10在缩合剂的作用下反应，生成化合物9或者化合物11；
(3)化合物9和化合物11脱去氨基上的保护基PG，分别得到化合物4和化合物5。
所述的氨基保护基PG选自：Ac、Bz、Cbz、Boc、Fomc、叔丁基等。
所述的缩合剂选自：酰氯、酸酐、DCC、DIC、DCC-HOBt、DCC-HOAt、HBTU、TBTU、HOBt。
为更好地说明配体的制备过程，下面以linker 1为-CH2CO-、linker 2为
为例，对化合物4的制备过程进行说明。
化合物6a制备化合物7a：
在有机溶剂中，氨基酸6a与酰氯或者酸酐在碱的作用下反应，生成化合物7a。其中，化合物6a、酰氯/酸酐、碱的摩尔比为1:1-2:1-3，反应温度为0-60℃，反应时间为1-24小时。
化合7a制备化合物9a：
在有机溶剂中，化合物7a、碱与氯甲酸乙酯反应形成混酐，然后和氨基酸8a反应，生成化合物9a。其中，化合物7a、碱、氯甲酸乙酯、8a的摩尔比为1:1-2:1-2:1-2，反应温度0-80℃，反应时间1-24小时。
化合9a制备化合物4a：
向有机溶剂中加入化合物9a和Pd/C，然后在氢气氛围下反应，脱去保护基生成化合物4a。其中，化合物9a与Pd/C的摩尔比为200:1-10，反应温度0-80℃，反应时间1-12小时。
本发明还提供了上述四齿配体的用途，即该类配体可用于制备不对称催化反应的催化剂，该催化剂为上述四齿配体与过渡金属盐络合后形成的络合物，所述的过渡金属选自Ru、Rh、Pd、Ir、Fe、Co、Ni、Cu、Sc、Ti、V、Cr、Mn和Re。该催化剂制备过程可用下面反应式表示：
配体+金属盐→催化剂(配体与金属络合物)
所述的催化剂的制备方法，包括以下步骤：
在氩气或者氮气氛围下进行，上述四齿配体与过渡金属盐在有机溶剂中搅拌进行络合反应得到相应的金属络合物。其中，配体与过渡金属前体盐的摩尔比为1-3:1，反应温度为：0-100℃，络合反应时间为：0.1-20h。
所制得的催化剂或者配体可以用于多种不同类型的不对称催化反应中，如：不对称氢化反应、不对称转移氢化反应、不对称氢胺化、不对称氢氰化、不对称硅氢化反应、不对称硼氢化反应、不对称烯丙基烷基化反应、不对称偶联反应、不对称环化反应、不对称迈克尔加成反应、不对称环氧化反应、不对称Aldol反应，不对称Mannich反应、不对称Diels-Alder反应、不对称环异构化反应。
尤其是，所述的催化剂可以应用于前手性酮类化合物的不对称氢化，合成手性醇，所述的前手性酮类化合物包括简单芳基烷基酮、共轭烯酮、α-羟基芳基烷基酮、α-氨基芳基烷基酮、α-氯代芳基烷基酮、β-酮酸酯、芳基(杂)芳基酮等，其具体包括以下步骤：在氩气或者氮气氛围下，向所述催化剂溶液中加入碱和前手性酮类底物，向反应釜中冲入氢气，在一定温度下反应，除去溶剂，即可得手性醇类化合物。其中，底物与催化剂的摩尔比为100-10000000:1，反应温度为0-100℃，氢气压力为1-100bar。
本发明上述方法使用的溶剂可以是苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯酮等。
本发明上述方法使用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、氢化钙、氢化钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、1,4-二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环12烷(DBU)、1,4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、1-甲基吡咯、吡啶等。
本发明上述方法使用的过渡金属盐可以是RuX3、RuHX(L)2(diphosphine)、RuX2(L)2(diphosphine)、Ru(arene)X2(diphosphine)、Ru(ary1group)X2、Ru(RCOO)2(diphsphine)、Ru(methallyl)2(diphine)、Ru(ary1group)X2(PPh3)3、Ru(COD)(COT)、Ru(COD)(COT)X、RuX2(cymene)、Ru(COD)n、Ru(arylgroup)X2(diphosphine)、RuC12(COD)、[Ru(COD)2]X、RuX2(diphosphine)、RuC12(＝CHR)(PR’3)2、Ru(ArH)C12、Ru(COD)(methallyl)2、Rh(CO)2C12、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(NBD)C1]2、[Rh(COD)C1]2、[Rh(COD)2]X、Rh(acac)(CO)2、Rh(ethylene)2(acac)、[Rh(ethylene)2C1]2、RhC1(PPh3)3、PdX2、Pd(PPh3)4、Pd(allyl)Cl、IrX3、[Ir(NBD)2)C1]2、[Ir(COD)C1]2、Ir(COD)X、FeX2、FeX3、Ni(acac)2、NiX2、[Ni(allyl)X]2、Ni(COD)2、CuX、CuX2、MoO2(acac)2、ScX2、Ti(OiPr)4、VO(acac)2、CrX2、CrX3、MnX2、Mn(acac)2、MeReO3。
以上过渡金属前体盐中，R和R’可以是烷基、烷氧基、取代烷基；aryl为芳基；X为阴离子，如Cl-、Br-，I-、ClO4 -、BF4 -、Sb6 -，PF6 -、CF3SO3 -、RCOO-、BAr4 -；L是溶剂分子，如乙腈等。
当所述的催化剂为上述四齿配体与Ir金属盐(如[Ir(COD)Cl]2)络合后形成的络合物时，其对一系列前手性酮类化合物包括简单芳基烷基酮、共轭烯酮、α-羟基芳基烷基酮、α-氨基芳基烷基酮、α-氯代芳基烷基酮、β-酮酸酯、芳基(杂)芳基酮的不对称氢化均具有很高的催化活性和对映选择性。
本发明提供的手性二茂铁PNNO四齿配体具有以下优点：1、合成简单。大部分手性配体只需要4～6步反应即可制得，产率较高；2、配体稳定。该系列配体对水和氧气均不敏感，方便保存和使用；3、配体容易修饰。通过连接单元的组合与替换可以快速高效的合成一系列结构丰富手性四齿配体，并实现位阻和电性调控。4、催化活性高、选择性好。该类催化剂在酮的不对称氢化中表现出极高的催化活性和优异的立体选择。
本发明所开发的四齿配体在一系列前手性酮的不对称氢化中具有优异表现，可以高效制备一系列的手性醇，并具有高对映选择性、高收率和高转化数(TON)。绝大多数酮类底物在催化剂用量0.01mol％(S/C＝10000)的情况下可取得99％以上的转化率和99％以上的ee值。该类配体和相应的催化氢化方法可以用于Ezetimine、Duloxetine、Aprepitant、Crizotinib、bepotastine besilate、carbinoxamine、orphenadine、neobenodine等药物关键手性片段的合成中，具有重要的应用价值和广阔的工业化应用前景。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。
取代苯基指至少有一个取代基的苯基，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：关键片段3(化合物3)(R＝Ph)的合成
在氮气氛围以及0℃条件下，将15mL n-BuLi的正己烷溶液(2.4mol/L，36mmol)滴加入7.7g化合物1(30mmol，1.0equiv.)的无水乙醚(60mL)溶液中，滴加完毕后自然升至室温，搅拌2.0h。随后将Ph2PCl(33mmol，1.2equiv.)滴入反应液中，加热回流，TLC监测，反应完毕后加水淬灭，用乙醚萃取得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干得红色油状液体，重结晶得产物化合物2 10.3g，产率78％。
在氮气保护下，将化合物2(2mmol)和醋酸酐(2mL)的混合物在100℃加热约1～2h。反应完毕后减压除去醋酐，得桔红色固体化合物3，直接用于下一步反应。
实施例2：关键片段3(化合物3)(R＝3,5-二叔丁基苯基)的合成
在氮气氛围以及0℃条件下，将5mL n-BuLi的正己烷溶液(2.4mol/L，12mmol)滴加入化合物1(2.57g，10mmol)的无水乙醚(20mL)溶液中，滴加完毕后自然升至室温搅拌2h。随后降温到-78℃，慢慢滴加重蒸的PCl3(12mmol，1mL)，混合物升温到室温，反应过夜。随后再次降温到-78℃，用恒压漏斗慢慢滴加RMgBr溶液(25mmol，新制)。滴加完之后，缓慢升至室温，过夜，随后加入20mL饱和NH4Cl溶液。有机相用乙醚萃取三次，每次20mL乙醚。有机相用无水硫酸钠干燥后，旋干，硅胶柱层析，得到3.96g目标产物化合物2，产率68％。
接着在氮气保护下，将化合物2(2mmol)和醋酸酐(2mL)的混合物在100℃反应1h。反应完毕后减压除去醋酐，得化合物3，直接用于下一步反应。
实施例3：关键片段3(化合物3)(R＝环己基)的合成
在氮气氛围以及0℃条件下，将5mL n-BuLi的正己烷溶液(2.4mol/L，12mmol)滴加入2.57g(S)-1(10mmol，1.0equiv.)的无水乙醚(20mL)溶液中，滴加完毕后自然升至室温搅拌2.0h。随后将Cy2PCl(33mmol，1.2equiv.)滴加入反应液中，加热回流，TLC监测，反应完毕后加水淬灭，用乙醚萃取得有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干得红色油状液体，重结晶得到黄色固体化合物2 2.17g，产率50％。
在氮气保护下，将化合物2(2mmol)和醋酸酐(2mL)的混合物在100℃加热约1～2h。反应完毕后减压除去醋酐，得化合物3，直接用于下一步反应。
实施例4：NNO片段(化合物4)的合成
向反应瓶中加入碳酸氢钠(20mmol)、水(60mL)，冰浴冷却，加入氨基酸6a(10mol)，然后逐滴加入氯甲酸苄酯(1.88g，11mol)，升至室温后搅拌4h。用盐酸调节反应液的酸度至pH＝1，搅拌15分钟，过滤得到白色固体，在干燥除去水分，得到N-Cbz保护的氨基酸7a，产率为90-94％。
将N-Cbz保护的氨基酸7a(5mmol)溶于二氯甲烷中，并加入几滴甲醇使氨基酸完全溶解。在0℃下加入N-甲基吗啉(6mmol，1.2equiv.)和氯甲酸乙酯(6mmol，1.2equiv)，并在0℃下搅拌1h。然后逐滴加入氨基醇8a(6mmol，1.2equiv，溶解在8mL二氯甲烷中)，将反应混合物升至室温。搅拌10小时后，用1M盐酸洗涤反应液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱纯化，以60-82％的产率得到目标产物9a。
向9a(2mmol)的甲醇溶液中加入0.10g钯碳，然后让在氢气氛围下室温反应5小时。用硅藻土滤去钯碳，并用甲醇清洗。浓缩滤液，以定量产率制得化合物4a。
下述实施例中所用到的化合物4b-4q的制备方法同上，区别在于氨基酸6a、氨基醇8a上的R、R’基团不同。
实施例5：配体L1的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4b(236mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L1。黄色粉末，产率67％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.50(m,2H),7.41–7.36(m,3H),7.26–7.18(m,5H),4.47–4.42(m,1H),4.35–4.30(m,1H),4.17–4.11(m,1H),3.97(s,5H),3.88–3.84(m,1H),3.55–3.46(m,2H),3.10–3.01(m,4H),1.43(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.2,140.6(d,J＝9.4Hz),137.1,135.1(d,J＝21.3Hz),132.4(d,J＝17.8Hz),129.3,128.4(d,J＝5.8Hz),128.3,128.2,96.6(d,J＝24.2Hz),74.9,71.8(d,J＝4.6Hz),69.7,69.3,69.2,63.2,51.9(d,J＝8.1Hz),49.1,42.5,18.9.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.20.
实施例6：配体L2的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4c(264mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L2。黄色粉末，产率70％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.52(m,2H),7.39-7.38(m,3H),7.26-7.22(m,5H),4.44(s,1H),4.32(s,1H),4.18-4.11(m,1H),3.99(s,5H),3.88-3.81(m,2H),3.54-3.47(m,1H),3.39-3.35(m,1H),2.88(dd,J＝16.0Hz,56.0Hz,2H),1.38(d,J＝8.0Hz,3H),1.06(d,J＝4.0Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.5,140.0(d,J＝9.0Hz),136.9(d,J＝9.0Hz),135.0,134.8(d,J＝21.1Hz),132.5(d,J＝18.0Hz),129.3,128.5(d,J＝2.0Hz),128.5,128.2(d,J＝8.0Hz),96.5,96.27,75.2(d,J＝8.0Hz),71.80(d,J＝4.3Hz),69.7,69.6(d,J＝4.0Hz),69.2,67.6,51.7(d,J＝8.0Hz),48.6,48.1,19.0,16.8；31P NMR(101MHz,CDCl3)δ-24.68.
实施例7：配体L3的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(320mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L3。黄色粉末，产率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.49(m,2H),7.44–7.35(m,4H),7.27–7.18(m,4H),4.47–4.41(m,1H),4.35–4.29(m,1H),4.22–4.14(m,1H),3.99(s,5H),3.86–3.80(m,1H),3.65–3.58(m,1H),3.54–3.40(m,2H),2.89(dd,2H),1.88–1.78(m,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.8,140.0(d,J＝9.5Hz),136.9(d,J＝8.4Hz),134.9(d,J＝21.1Hz),132.5(d,J＝18.5Hz),129.3,128.5(d,J＝2.2Hz),128.4,128.2(d,J＝8.0Hz),96.5(d,J＝23.7Hz),75.2(d,J＝7.9Hz),71.7(d,J＝4.2Hz),69.7,69.5(d,J＝4.2Hz),69.2,64.6,57.9,51.6(d,J＝8.2Hz),48.5,28.8,19.5,19.1,19.0.31PNMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.72.
实施例8：配体L4的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4e(348mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L4。黄色粉末，产率70％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.45(m,3H),7.43–7.33(m,3H),7.31–7.17(m,4H),4.47–4.41(m,1H),4.35–4.28(m,1H),4.24–4.15(m,1H),4.00(s,5H),3.85–3.79(m,1H),3.81–3.73(m,1H),3.70–3.59(m,1H),3.45–3.31(m,1H),2.95(d,J＝17.5Hz,1H),2.76(d,J＝17.5Hz,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.0,139.8(d,J＝9.5Hz),136.8(d,J＝8.7Hz),134.8(d,J＝20.9Hz),132.6(d,J＝18.9Hz),129.3,128.7,128.5(d,J＝6.4Hz),128.2(d,J＝7.6Hz),96.3(d,J＝23.6Hz),75.2(d,J＝7.8Hz),71.6(d,J＝4.2Hz),69.8,69.6(d,J＝4.2Hz),69.2,63.6,60.2,51.5(d,J＝8.5Hz),48.1,33.4,27.0,19.3.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-25.08。
实施例9：配体L5的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4f(388mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L5。黄色固体，产率67％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝7.2Hz,1H),7.56–7.46(m,2H),7.41–7.27(m,6H),7.28–7.17(m,6H),4.95–4.87(m,1H),4.44–4.39(m,1H),4.33–4.28(m,1H),4.21–4.11(m,1H),3.99(s,5H),3.84–3.79(m,1H),3.76(d,J＝5.7Hz,2H),3.19–2.52(m,2H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.4,139.9(d,J＝9.4Hz),138.9,136.8(d,J＝8.6Hz),134.8(d,J＝20.9Hz),132.6(d,J＝18.7Hz),129.3,128.8,128.6(d,J＝6.9Hz),128.5,128.2(d,J＝7.8Hz),127.9,126.9,96.3(d,J＝23.6Hz),75.2(d,J＝7.5Hz),71.7(d,J＝4.4Hz),69.7,69.6(d,J＝4.3Hz),69.2,67.1,56.4,51.6(d,J＝8.1Hz),48.5,19.0.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.77.
实施例10：配体L6的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4g(416mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L6。黄色粉末，产率51％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56–7.49(m,2H),7.42–7.34(m,4H),7.31–7.13(m,9H),4.41–4.36(m,1H),4.33–4.28(m,1H),4.13–4.06(m,1H),3.97(s,5H),3.90–3.85(m,1H),3.85–3.80(m,1H),3.61–3.55(m,1H),3.48–3.41(m,1H),2.92–2.67(m,4H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.5,140.1(d,J＝9.4Hz),137.8,136.9(d,J＝8.0Hz),134.9(d,J＝21.0Hz),132.5(d,J＝18.4Hz),129.3,129.2,128.6,128.5,128.4,128.2(d,J＝7.8Hz),126.6,96.4(d,J＝23.9Hz),75.1(d,J＝7.7Hz),71.7(d,J＝4.0Hz),69.7,69.5(d,J＝4.4Hz),69.2,65.2,53.7,51.4(d,J＝8.3Hz),48.3,36.8,18.7.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.66.Chemical Formula:C35H37FeN2O2P Exact Mass:604.19,MolecularWeight:604.51
实施例11：配体L7的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4h(540mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L7。黄色固体，产率55％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.51(m,2H),7.40–7.37(m,3H),7.24–7.15(m,11H),7.03–7.00(m,2H),6.97–6.93(m,2H),5.18–5.09(m,1H),4.95–4.89(m,1H),4.40(s,1H),4.32–4.29(m,1H),4.14–4.08(m,1H),3.99(s,5H),3.83–3.80(m,1H),2.90(d,J＝17.4Hz,1H),2.73(d,J＝17.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ172.4,140.0,139.8(d,J＝9.5Hz),137.6,136.8(d,J＝8.5Hz),134.8(d,J＝20.9Hz),132.6(d,J＝18.8Hz),129.3,128.6(d,J＝5.9Hz),128.5,128.3,128.2,128.1,128.0,127.8,127.6(d,J＝6.1Hz),126.8,96.3(d,J＝23.5Hz),75.1(d,J＝7.8Hz),71.6(d,J＝4.1Hz),70.6,69.8,69.7(d,J＝4.2Hz),69.3,59.4,51.6(d,J＝8.3Hz),48.3,19.2.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.80.
实施例12：配体L8的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4i(410mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L8。黄色粉末，产率35％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78–7.71(m,1H),7.48–7.42(m,2H),7.38–7.34(m,3H),7.25–7.11(m,9H),5.31–5.24(m,1H),4.55–4.48(m,1H),4.45–4.42(m,1H),4.31–4.28(m,1H),4.21–4.15(m,1H),3.97(s,5H),3.82–3.79(m,1H),3.14–3.05(m,2H),2.93–2.84(m,2H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ173.3,140.4(d,J＝22.4Hz),139.9(d,J＝9.6Hz),136.9(d,J＝8.6Hz),134.9(d,J＝21.2Hz),132.6(d,J＝18.7Hz),129.2,128.5,128.4,128.2(d,J＝1.4Hz),128.1,127.1,125.4,124.7,96.3(d,J＝23.8Hz),75.1(d,J＝8.0Hz),73.8,71.6(d,J＝4.1Hz),70.5,69.7,69.2,57.2,51.6(d,J＝8.1Hz),48.5,39.6,19.2.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-25.08.
实施例13：配体L13的合成
在氮气保护下，将实施例2制备的化合物3(681mg，1mmol)、化合物4e(348mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L13。黄色粉末，产率92％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75–7.69(m,1H),7.44–7.36(m,3H),7.33–7.29(m,1H),7.24–7.18(m,2H),4.39–4.35(m,1H),4.30–4.23(m,1H),4.15–4.09(m,1H),4.06(s,5H),3.83–3.77(m,1H),3.73–3.70(m,1H),3.61–3.56(m,1H),3.47–3.39(m,1H),2.71(d,J＝17.8Hz,1H),2.55(d,J＝17.8Hz,1H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.30(s,18H),1.22(s,18H),0.90(s,9H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ174.5,150.8(d,J＝6.9Hz),150.3(d,J＝7.4Hz),138.2(d,J＝8.0Hz),135.0(d,J＝7.4Hz),128.8(d,J＝21.0Hz),127.7(d,J＝20.8Hz),123.0,122.8,95.5(d,J＝21.6Hz),71.3(d,J＝3.9Hz),69.7,69.1(d,J＝3.7Hz),68.6,64.2,60.6,52.0(d,J＝8.7Hz),48.7,34.9(d,J＝6.7Hz),33.3,31.5,31.4,26.9,19.1.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-23.87.
实施例14：配体L15的合成
在氮气保护下，将实施例3制备的化合物3(468mg，1mmol)、化合物4e(348mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L15。黄色粉末，产率43％。
实施例15：配体L17的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(460mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L17。黄色粉末，产率64％。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.83–7.74(m,1H),7.57–7.53(m,2H),7.41–7.37(m,3H),7.26–7.15(m,5H),4.49–4.45(m,1H),4.39–4.35(m,1H),4.07–4.02(m,1H),3.95(s,5H),3.91–3.86(m,2H),3.66–3.62(m,1H),3.56–3.52(m,1H),2.78(s,1H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H),0.94(s,9H),0.61(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.7,140.6,137.3,135.4(d,J＝21.7Hz),132.2(d,J＝17.3Hz),129.4,128.4(d,J＝5.6Hz),128.2,128.1(d,J＝6.4Hz),99.2,74.2(d,J＝8.8Hz),71.2(d,J＝4.4Hz),70.9,69.8,69.6,69.1,65.1,61.1,52.5(d,J＝8.6Hz),33.9,33.0,27.2,27.0,26.8,24.8,19.8,14.6.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-26.05.
实施例16：配体L18的合成
在氮气保护下，将羧酸4k(0.5mmol)和胺(0.3mmol)加入DMF(2mL)中，依次加入EDC·HCl(0.9mmol)和HOBt(0.66mmol)，室温搅拌过夜，加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗一次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析(PE/EA 20/1-5/1)纯化，得到配体L18。黄色粉末，产率90％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(s,1H),7.55(s,2H),7.42–7.34(m,4H),7.22–7.18(m,3H),7.15–7.09(m,2H),5.25–5.14(m,1H),4.51–4.48(m,1H),4.35–4.31(m,1H),4.00(s,5H),3.85–3.82(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.64–3.50(m,2H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.6,157.4,139.6(d,J＝8.5Hz),137.0(d,J＝7.6Hz),135.3(d,J＝21.3Hz),132.4(d,J＝17.9Hz),129.4,128.3(d,J＝8.1Hz),128.1(d,J＝6.1Hz),128.0,94.8(d,J＝25.0Hz),74.9(d,J＝10.6Hz),72.3(d,J＝4.4Hz),70.1(d,J＝4.4Hz),70.0,69.6,62.7,61.0,45.0(d,J＝6.4Hz),33.8,26.9,21.8.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.47.
实施例17：配体L19-23的合成
方法一:
方法二
方法一：该方法可以采用实施例5-15中通用的方法制得。
方法二：在氮气保护下，将化合物L1-L6(0.2mmol)、LiAlH4(1mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L19-23，产率为85-93％。
L21，黄色粉末，产率85％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.59–7.48(m,2H),7.41–7.28(m,8H),4.52–4.46(m,1H),4.32–4.26(m,1H),4.04(s,6H),3.80–3.74(m,1H),3.57–3.49(m,1H),3.16–3.05(m,1H),2.53–2.42(m,1H),2.23–2.16(m,1H),2.15–2.08(m,2H),2.03–1.99(m,1H),1.47(d,J＝6.5Hz,3H),0.79(s,9H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ139.8(d,J＝10.2Hz),136.6(d,J＝8.8Hz),134.7(d,J＝20.8Hz),132.9(d,J＝19.6Hz),129.1,128.7,128.5(d,J＝6.6Hz),128.2(d,J＝7.8Hz),97.1(d,J＝23.7Hz),75.2(d,J＝6.5Hz),71.2(d,J＝4.1Hz),69.7,69.4(d,J＝4.0Hz),69.1,67.4,61.6,51.4(d,J＝9.8Hz),49.3,46.6,34.6,27.0,18.9.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-25.53.
实施例18：配体L33的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(512mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L33，产率45％。
实施例19：配体L34的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(344mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L34，产率50％。黄色粉末，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.47(m,2H),7.40–7.20(m,9H),6.61(s,1H),4.53–4.48(m,1H),4.29(s,1H),4.24–4.14(m,1H),4.03(s,5H),3.84–3.79(m,2H),3.75–3.70(m,1H),2.69–2.58(m,1H),2.36–2.26(m,1H),2.13–1.98(m,2H),1.62–1.47(m,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.12–0.98(m,2H),1.00–0.91(m,1H),0.47–0.28(m,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.9,139.5(d,J＝9.5Hz),136.4(d,J＝8.3Hz),135.0(d,J＝21.0Hz),132.8(d,J＝19.1Hz),129.7,129.1,128.8(d,J＝6.5Hz),128.2(d,J＝7.9Hz),97.3(d,J＝23.6Hz),74.8(d,J＝6.3Hz),71.5(d,J＝4.3Hz),69.7,69.6(d,J＝4.0Hz),69.4,62.0,56.9,53.5,47.0(d,J＝9.7Hz),32.2,30.3,24.7,24.3,19.2.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-25.09.
实施例20：配体L38的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(376mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L38。黄色固体，产率30％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58–7.53(m,2H),7.40–7.37(m,3H),7.26–7.19(m,5H),4.58–4.51(m,1H),4.38–4.33(m,1H),4.28–4.19(m,1H),3.99(s,6H),3.89–3.85(m,1H),3.05–2.90(m,1H),2.73–2.59(m,1H),1.56–1.43(m,3H),0.90(s,9H).31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-25.86.
实施例21：配体L41的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(540mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L41。黄色粉末，产率35％。
实施例22：配体L42的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(344mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L42。黄色粉末，产率35％，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.48(m,2H),7.39–7.34(m,3H),7.30–7.20(m,5H),4.54–4.46(m,1H),4.33–4.27(m,1H),4.18–4.12(m,1H),4.04(s,5H),3.73–3.67(m,1H),2.15–2.04(m,2H),1.89–1.78(m,1H),1.76–1.66(m,1H),1.59–1.51(m,2H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H),1.29–1.21(m,2H),1.21–1.05(m,2H),1.01–0.84(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.2,140.0(d,J＝10.2Hz),136.7(d,J＝9.1Hz),135.1(d,J＝21.1Hz),132.9(d,J＝18.9Hz),129.1,128.5,128.5,128.1(d,J＝7.7Hz),98.1(d,J＝23.2Hz),74.5(d,J＝7.0Hz),71.3(d,J＝4.3Hz),69.7,69.5(d,J＝4.0Hz),69.3,59.0,55.4,53.4,47.2(d,J＝8.8Hz),32.6,30.5,25.2,24.6,20.0.31P NMR(162MHz,Chloroform-d)δ-24.92.
实施例23：配体L46的合成
在氮气保护下，将实施例1制备的化合物3(456mg，1mmol)、化合物4(348mg，2mmol)以及5mL甲醇加入到25mL的反应瓶中。随后，加热回流过夜。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析，得到目标手性四齿配体L46。黄色粉末，产率40％。
实施例24：查尔酮的选择性不对称氢化制备1,3-二苯基丙-2-烯-1-醇(S/C＝2000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L(1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时，原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入无水碳酸铯(0.1mol％)和底物查尔酮(20.8mg，0.1mmol)，接着加入1.0mL干燥的正己烷，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取50μL(5×10- 5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入10-50bar H2室温下反应2-8h。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物，得到目标产物。部分配体的筛选结果如下：
| 配体 | ee(％) | 配体 | ee(％) | 配体 | ee(％) | 配体 | ee(％) |
| L1 | 85 | L7 | 28 | L15 | 92 | L38 | 48 |
| L2 | 90 | L8 | 78 | L17 | 10 | L41 | 56 |
| L3 | 90 | L9 | 85 | L18 | 91 | L42 | 53 |
| L4 | 92 | L10 | 90 | L20 | 89 | L46 | 62 |
| L5 | 90 | L12 | 94 | L22 | 90 | L49 | 77 |
| L6 | 91 | L13 | 97 | L23 | 95 | L51 | 80 |
实施例25：共轭烯酮的选择性不对称氢化制备手性烯丙醇
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L13(8.0mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入无水碳酸铯(0.1mol％)和底物共轭烯酮(0.1mmol)，接着加入1.0mL干燥的正己烷，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取50μL(5×10-5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入10-50bar H2室温下反应8小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物。反应结果如下所示：
实施例26：查尔酮的选择性不对称氢化制备1,3-二苯基丙-2-烯-1-醇(L13为配体，S/C＝100000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L13(8.0mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入无水碳酸铯(0.1mol％)和底物查尔酮(208mg，1mmol)，接着加入1.0mL干燥的正己烷，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取10μL(1×10-5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入10-50bar H2室温下反应8小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物。产物经HPLC分析，测得ee值为97％。
实施例27：苯乙酮的不对称氢化制备1-苯乙醇(L4为配体，S/C＝10000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L4(5.7mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入无水碳酸铯(0.1mol％)和苯乙酮(24mg，0.2mmol)，接着加入1.0mL干燥的正己烷，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取20μL(2×10-5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入20bar H2室温下反应3小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。
实施例28：苯乙酮的不对称氢化制备1-苯乙醇(L13为配体，S/C＝10000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L13(8.0mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入碳酸铯(0.1mol％)和苯乙酮(24mg，0.2mmol)，接着加入1.0mL干燥的正己烷，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取20μL(2×10- 5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入20bar H2室温下反应3小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。
实施例29：苯乙酮的不对称氢化制备1-苯乙醇(L22为配体，S/C＝10000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L22(5.7mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入碳酸铯(0.1mol％)和苯乙酮(24mg，0.2mmol)，接着加入1.0mL干燥的正己烷，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取20μL(2×10- 5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入20bar H2室温下反应3小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。
实施例30：苯乙酮的不对称氢化制备1-苯乙醇(L38为配体，S/C＝10000)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L38(5.7mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入碳酸铯(0.1mol％)和苯乙酮(24mg，0.2mmol)，接着加入1.0mL干燥的正己烷，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取20μL(2×10- 5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入20bar H2室温下反应3小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得纯品1-苯乙醇，产物经HPLC分析，测得ee值为99％。
实施例31：简单酮的不对称氢化制备手性醇(L8或者L13为配体)
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L13(1.0×10- 2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1小时原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入碳酸铯(0.1mol％)和苯乙酮(24mg，0.2mmol)，接着加入1.0mL干燥的异丙醇，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取20μL(2×10-5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入10-50bar H2室温下反应2-8小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，减压除去溶剂，柱层析分离(采取硅胶柱，洗脱剂：乙酸乙酯)，得相应的手性醇。部分反应结果如下所示：
实施例32：α-官能化苯乙酮的不对称氢化制备手性醇
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L13(8.0mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1h原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入碳酸铯(0.1mol％)和α-官能化酮(0.1mmol)，接着加入1.0mL干燥的异丙醇，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取10μL(1.0×10-5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入20bar H2室温下反应2-8小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物，得目标产物。部分反应结果如下所示：
实施例33：2-吡啶酮的不对称氢化制备吡啶取代的手性醇
在氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg，5.0×10-3mmol)和配体L13(8.0mg，1.0×10-2mmol)、i-PrOH(1mL)加入到2.5mL的反应瓶中，在25℃下搅拌1h原位制得催化剂。向一个5.0mL的氢化瓶中加入叔丁醇锂(0.1mol％)和2-吡啶酮(0.1mmol)，接着加入1.0mL干燥的异丙醇，然后将上述新制备的催化剂溶液稀释十倍后用微量注射器取10μL(1×10-5mmol)滴加到反应体系中。将氢化反应瓶放入高压反应釜，用H2置换釜体三次，然后向釜体内充入20bar H2室温下反应2-8小时。反应结束后缓慢放尽釜体中的氢气，将氢化瓶中反应液直接用乙酸乙酯作淋洗剂进行快速硅胶柱层析除去金属络合物，得目标产物。部分底物的反应结果如下所示：
以上对本发明所提供的二茂铁PNNO四齿配体的结构、合成及应用进行了详细介绍。本发明应用具体实例对发明的原理以及实施方式进行了详细介绍。以上实施例的说明只是为了帮助理解本发明的方法和核心思想。需要指出的是，本发明的内容不限于所列举的实施例，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，对本发明所做的任何改进和修饰也落入本发明所保护的范围内。
Claims (10)
1.一种手性二茂铁PNNO四齿配体，其特征在于，具有以下式I或式II所示的结构通式：
其中，R为烷基、芳基或者取代芳基；
linker 1具有以下结构中的任一种：
其中，R’为烷基、芳基或者取代芳基；
linker 2具有以下结构中的任一种：
其中，R’为烷基、芳基或者取代芳基；
linker 3具有以下结构中的任一种：
其中，R’为烷基、芳基或者取代芳基。
2.根据权利要求1所述的手性二茂铁PNNO四齿配体，其特征在于，
linker 1选自：
linker 2选自：
linker 3选自：
3.根据权利要求1-2所述的手性二茂铁PNNO四齿配体，其特征在于，包括配体L1-L52，以及每个配体的对映异构体；配体L1-L52的结构如下：
4.权利要求1-3任一项所述的手性二茂铁PNNO四齿配体的制备方法，其特征在于，按照以下合成路线，包括以下步骤：
(1)化合物1与BuLi、R2PCl反应制得化合物2，或者化合物1与PCl3、RMgBr反应得到化合物2；
(2)化合物2与醋酸酐反应得到化合物3；
(3)化合物3分别与化合物4和5反应制得式I和式II所示的四齿配体。
5.根据权利要求4所述的手性二茂铁PNNO四齿配体的制备方法，其特征在于，化合物4和5按照以下路线合成，包括以下步骤：
(1)化合物6与酰氯或者酸酐反应，在氨基上引入保护基PG，生成化合物7；
(2)化合物7和化合物8或者10在缩合剂的作用下反应，生成化合物9和11；
(3)化合物9和11脱去氨基上的保护基PG，得到化合物4和5。
6.权利要求1-3任一项所述的手性二茂铁PNNO四齿配体在制备手性催化剂中的应用。
7.一种手性催化剂，其特征在于，所述的手性催化剂为权利要求1-3任一项所述的手性二茂铁PNNO四齿配体与过渡金属盐络合后形成的络合物。
8.根据权利要求7所述的手性催化剂，其特征在于，所述的过渡金属选自Ru、Rh、Pd、Ir、Fe、Co、Ni、Cu、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Re。
9.权利要求7或8所述的催化剂在催化不对称催化反应中的应用，其特征在于，所述的不对称催化反应包括：不对称氢化反应、不对称转移氢化反应、不对称氢胺化、不对称氢氰化、不对称硅氢化反应、不对称硼氢化反应、不对称烯丙基烷基化反应、不对称偶联反应、不对称环化反应、不对称迈克尔加成反应、不对称不对称环氧化反应、不对称Aldol反应，不对称Mannich反应、不对称Diels-Alder反应、不对称环异构化反应。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的催化剂能够应用于前手性酮类化合物的不对称氢化，合成手性醇。
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