CN111454184B - 化合物及其制备方法、医药中间体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学合成技术领域，具体公开了一种化合物及其制备方法、医药中间体及其应用，所述化合物包括以下的原料：硫醚、溴化物以及适量的有机溶剂，且所述硫醚的摩尔量与所述溴化物的摩尔量之比为1：2‑8。本发明提供的化合物以硫醚、溴化物以及适量的有机溶剂作为原料，无需采用催化剂即可得到硫醚类化合物，从根本上消除了金属残留等问题；而提供的制备方法操作简单，产率高，通过硫醚复分解反应制备硫醚类化合物，整个反应无需金属催化，同时，反应条件温和，底物范围广，解决了现有的硫醚类化合物合成方法存在金属污染的问题，在有机合成、药物合成等领域都具有广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体是一种化合物及其制备方法、医药中间体及其应用。
背景技术
随着化学合成技术的不断发展，越来越多的化学合成物被设计出来用于化工、医药等行业中。其中，硫醚类化合物作为有机硫化合物中的一种，在生命科学、药物化学及天然产物化学等领域扮演十分重要的角色。
目前，对于硫醚类化合物，主要的合成方法为：以硫酚为原料合成硫醚，此类反应使用刺激性大的硫酚为原料，利用过度金属催化共热来构建C-S键。但是，以上现有硫醚类化合物的合成方法在反应中会使用金属催化，还需要昂贵的配体和较严苛的反应条件，导致产品易出现金属残留，普遍存在金属污染问题。因此，尝试开发一种具有原子经济性且无金属催化的硫醚类化合物的合成方法来避免产品的金属污染，特别是在制药工业中，将是非常理想和具有挑战性的。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有制备硫醚类化合物的制备方法存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明实施例其中的一个目的在于提供一种化合物，以解决上述背景技术中提出的现有的硫醚类化合物合成方法需采用金属催化，普遍存在金属污染的问题。
为实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种化合物，具体是硫醚类化合物，所述化合物包括以下的原料：硫醚、溴化物以及适量的有机溶剂，且所述硫醚的摩尔量与所述溴化物的摩尔量之比为1：2-8。
作为本发明进一步的方案：所述硫醚的摩尔量与所述溴化物的摩尔量之比为1：6-8。
作为本发明再进一步的方案：所述有机溶剂的加入量为每毫摩尔硫醚对应加入1-5mL有机溶剂。
作为本发明再进一步的方案：所述有机溶剂选自2,2,2-三氟乙醇、二甲基甲酰胺、六氟异丙醇或二甲基乙酰胺中的任意一种。
作为本发明再进一步的方案：所述硫醚包括苯基、取代苯基或苯并噻吩基硫醚化合物中的任意一种或几种。
作为本发明再进一步的方案：所述溴化物包括溴乙酸甲酯、溴乙腈或溴乙酸等中的任意一种。
本发明实施例的另一目的在于提供一种化合物的制备方法，具体是一种通过硫醚复分解反应制备硫醚类化合物的方法，所述的化合物的制备方法包括以下步骤：将硫醚、溴化物与有机溶剂混合后在70-110℃下反应，反应后依次进行冷却、旋蒸浓缩与柱层析分离，得到目标产品，即为所述化合物，具体是硫醚类化合物。
作为本发明再进一步的方案：在所述的化合物的制备方法中，所述在70-110℃下反应为在70-110℃下以400-600rpm的搅拌速率进行搅拌反应18-24h。
作为本发明再进一步的方案：所述冷却是在70-110℃下反应后将反应物冷却至室温。
作为本发明再进一步的方案：所述硫醚、溴化物与有机溶剂混合时是在室温条件下向干燥容器中依次加入硫醚、溴化物与有机溶剂进行混合均匀。
作为本发明再进一步的方案：所述旋蒸浓缩可以采用旋转蒸发仪，具体的操作条件是：转速为80-200rpm，温度为38-42℃，真空度为0.08-0.12Mpa，处理时间为3-5min。
作为本发明再进一步的方案：所述层析是采用100-300目柱层析硅胶进行层析，具体的，是将旋蒸浓缩后的残留物使用100-300目柱层析硅胶进行柱层析，分离得到目标产品，即为所述硫醚类化合物。
作为本发明再进一步的方案：所述层析的展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10-15：1。
本发明实施例的另一目的在于提供一种采用上述的化合物的制备方法制备得到的化合物。
作为本发明再进一步的方案：上述化合物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
R1为取代基团，具体的，R1独立地选自卤素、羰基、酯基、硝基、甲基、甲氧基或羧基中的任意一种或几种；
R2为各自独立的基团，且碳数为1-12，具体的，R2独立地选自羰基、酯基、硝基、羧基、取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的C1-C12的芳基、取代或未取代的C1-C12的环烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C1-C12的烷胺基、取代或未取代的C1-C12的烯烃基、取代或未取代的C1-C12的炔烃基、取代或未取代的C1-C12的杂环基、取代或未取代的C1-C12的稠环基、或者取代或未取代的C1-C12的螺环基。
当然，需要说明的是，上述化合物并不仅限于如式Ⅰ或式Ⅱ所示的结构，还可以是其他的具有通式C-S-C的现有的硫醚类化合物，其中C为有机基团。
本发明实施例的另一目的在于提供一种医药中间体，部分或全部包含上述的化合物。
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述的医药中间体在有机合成中的应用。
作为本发明再进一步的方案：所述应用还可以是所述医药中间体的衍生物在有机合成或药物合成中的应用。
作为本发明再进一步的方案：所述应用可以是所述医药中间体作为原料用于制备药物或有机材料，也可以是医药中间体经过后续衍生成为药物等多种天然产物的基础骨架。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明所提供的化合物以硫醚、溴化物以及适量的有机溶剂作为原料，无需采用催化剂即可得到硫醚类化合物，从根本上消除了金属残留等问题。而提供的所述化合物的制备方法操作简单，产率高，产品纯度在98％以上，通过硫醚复分解反应制备硫醚类化合物，避免使用毒性大、刺激性强的硫酚作为反应原料，整个反应无需金属催化，特别适用于药物合成，具有较高的经济适用性，同时，反应条件温和，底物范围广，解决了现有的硫醚类化合物合成方法存在金属污染的问题，在有机合成、药物合成等领域都具有广阔的市场前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例1中制备的化合物的核磁谱图的H谱图。
图2为本发明实施例1中制备的化合物的核磁谱图的C谱图。
图3为本发明实施例2中制备的化合物的核磁谱图的H谱图。
图4为本发明实施例3中制备的化合物的核磁谱图的H谱图。
图5为本发明实施例4中制备的化合物的核磁谱图的H谱图。
图6为本发明实施例4中制备的化合物的核磁谱图的C谱图。
图7为本发明实施例5中制备的化合物的核磁谱图的H谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细地说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。这些都属于本发明的保护范围。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
一种化合物001，即编号为001的化合物，具体的结构式为：
1)在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入甲基苯基硫醚(38.0mg，0.3mmol)、溴乙酸甲酯(281.0mg，1.8mmol)，同时加入0.3mL的2,2,2-三氟乙醇，然后放在100℃的反应器上进行反应24h；
2)将反应后的反应混合物冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后不进行后处理操作，直接将小瓶内的反应体系转移到10mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1，柱层析分离得到目标化合物001(50.3mg，产率为92％)，经HPLC分析纯度为98％。
在本实施例中，对化合物001进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图1-2所示，图1为实施例1中制备的化合物的核磁谱图H谱，图2为实施例1中制备的化合物的核磁谱图C谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42–7.38(m,2H),7.32–7.28(m,2H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.65(s,2H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.3,135.1,130.1,129.2,127.1,52.7,36.7。
参阅图1-2以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例2
一种化合物002，即编号为002的化合物，具体的结构式为：
1)在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入4-氯茴香硫醚(48.6mg，0.3mmol)、溴乙酸甲酯(281.0mg，1.8mmol)，同时加入0.3mL的2,2,2-三氟乙醇，然后放在100℃的反应器上进行反应24h；
2)将反应后的反应混合物冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后不进行后处理操作，直接将小瓶内的反应体系转移到10mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1，柱层析分离得到目标化合物002(64.4mg，产率为99％)，经HPLC分析纯度为98％。
在本实施例中，对化合物002进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图3所示，图3为实施例2中制备的化合物的核磁谱图H谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.35–7.32(m,2H),7.28–7.26(m,1H),7.26–7.24(m,1H),3.70(s,3H),3.61(s,2H)。
参阅图3以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例3
一种化合物003，即编号为003的化合物，具体的结构式为：
1)在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入甲基苯基硫醚(38.0mg，0.3mmol)、溴乙腈(218.1mg，1.8mmol)，同时加入0.3mL的2,2,2-三氟乙醇，然后放在100℃的反应器上进行反应24h；
2)将反应后的反应混合物冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后不进行后处理操作，直接将小瓶内的反应体系转移到10mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1，柱层析分离得到目标化合物003(43.0mg，产率为96％)，经HPLC分析纯度为98％。
在本实施例中，对化合物003进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图4所示，图4为实施例3中制备的化合物的核磁谱图H谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.53(m,2H),7.43–7.35(m,3H),3.56(s,2H)。
参阅图4以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例4
一种化合物004，即编号为004的化合物，具体的结构式为：
1)在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入2-(甲硫基)苯并噻吩(55.2mg，0.3mmol)、溴乙酸甲酯(281.0mg，1.8mmol)，同时加入0.3mL的2,2,2-三氟乙醇，然后放在100℃的反应器上进行反应24h；
2)将反应后的反应混合物冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后不进行后处理操作，直接将小瓶内的反应体系转移到10mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为100rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1，柱层析分离得到目标化合物004(61.5mg，产率为86％)，经HPLC分析纯度为98％。
在本实施例中，对化合物004进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图5-6所示，图5为实施例4中制备的化合物的核磁谱图H谱，图6为实施例4中制备的化合物的核磁谱图C谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78–7.72(m,1H),7.73–7.68(m,1H),7.42(s,1H),7.37–7.29(m,2H),3.74(s,3H),3.67(s,2H)。
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.7,142.2,139.5,134.9,130.2,125.0,124.7,123.6,122.0,52.7,39.6。
参阅图5-6以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例5
一种化合物005，即编号为005的化合物，具体的结构式为：
1)在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入4-溴茴香硫醚(62.2mg，0.3mmol)、溴乙酸(252.6mg，1.8mmol)，同时加入0.3mL的2,2,2-三氟乙醇，然后放在100℃的反应器上进行反应24h；
2)将反应后的反应混合物冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后不进行后处理操作，直接将小瓶内的反应体系转移到10mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为80rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1，柱层析分离得到目标化合物005(59.3mg，产率为80％)，经HPLC分析纯度为98％。
在本实施例中，对化合物005进行核磁检测分析，具体的核磁谱图请参阅图7所示，图7为实施例5中制备的化合物的核磁谱图H谱，具体的核磁谱图分析结果如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),3.65(s,2H)。
参阅图7以及具体的核磁谱图分析结果可以看出，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高。
实施例6
在一个实施例中，一种化合物的制备方法，具体步骤如下：
1)在室温条件下，向容量为4mL的预先干燥的小瓶中依次加入甲基苯基硫醚(25.3mg，0.2mmol)、溴乙酸甲酯(185.4mg，1.2mmol)，同时加入0.2mL的2,2,2-三氟乙醇，然后放在90℃的反应器上进行反应24h；
2)将反应后的反应混合物冷却至室温(通常为25℃)，冷却完成后不进行后处理操作，直接将小瓶内的反应体系转移到10mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为90rpm，温度为40℃，真空度为0.1Mpa)旋蒸处理3min，将残留物再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是10：1，柱层析分离得到目标化合物。
实施例7
在一个实施例中，参照实施例6中的化合物的制备方法进行探讨不同有机溶剂对产率的影响，具体的，将实施例6中的化合物的制备方法中的2,2,2-三氟乙醇分别替换为二甲基甲酰胺、乙醇、六氟异丙醇与二甲基乙酰胺，测量制备得到的对应化合物的质量来计算产率，具体的不同有机溶剂对产率的影响结果表见表1所示。
表1不同有机溶剂对产率的影响结果表
在本实施例中，从表1中可以看出，不同有机溶剂对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用2,2,2-三氟乙醇、二甲基甲酰胺、六氟异丙醇或二甲基乙酰胺对应的产率均在85％以上，而且，采用2,2,2-三氟乙醇对应的产率为96％，为最佳反应溶剂，以上有机溶剂均为市售产品，无需制备，购买即可。
实施例8
在一个实施例中，参照实施例6中的化合物的制备方法进行探讨不同反应温度对产率的影响，具体的，将实施例6中的化合物的制备方法中的反应温度(即90℃)分别替换为70℃、80℃、100℃与110℃，测量制备得到的对应化合物的质量来计算产率，具体的不同反应温度对产率的影响结果表见表2所示。
表2不同反应温度对产率的影响结果表
| 序号 | 温度(T/℃) | 产率(％) |
| 1 | 70 | 83％ |
| 2 | 80 | 91％ |
| 3 | 90 | 93％ |
| 4 | 100 | 98％ |
| 5 | 110 | 89％ |
在本实施例中，从表2中可以看出，不同反应温度对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用100℃对应的产率为98％，为最佳反应温度。
实施例9
在一个实施例中，参照实施例6中的化合物的制备方法进行探讨不同溶剂浓度对产率的影响，具体的，将实施例6中的化合物的制备方法中的2,2,2-三氟乙醇的浓度分别替换为0.2mol/L、0.3mol/L、0.5mol/L、1.0mol/L与2.0mol/L，测量制备得到的对应化合物的质量来计算产率，具体的不同溶剂浓度对产率的影响结果表见表3所示。
表3不同溶剂浓度对产率的影响结果表
| 序号 | 2,2,2-三氟乙醇的浓度(mol/L) | 产率(％) |
| 1 | 0.2 | 90％ |
| 2 | 0.3 | 91％ |
| 3 | 0.5 | 88％ |
| 4 | 1.0 | 97％ |
| 5 | 2.0 | 94％ |
在本实施例中，从表3中可以看出，不同溶剂浓度对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用浓度是1.0mol/L的2,2,2-三氟乙醇所对应的产率是97％。
实施例10
在一个实施例中，参照实施例6中的化合物的制备方法进行探讨不同溴化物用量(即对应所述溴化物的摩尔量与所述硫醚的摩尔量之比的不同)对产率的影响，具体的，将实施例6中的化合物的制备方法中的溴乙酸甲酯的用量分别替换为0.4mmol(即61.8mg)、0.8mmol(即123.6mg)与1.6mmol(即247.2mg)，测量制备得到的对应化合物的质量来计算产率，具体的不同溴化物用量对产率的影响结果表见表4所示。同时，采用现有方法中的以硫酚为原料并使用TBA[Fe]作为催化剂(即采用现有的亲核催化剂Bu4N[Fe(CO)3(NO)])在1,2-二氯乙烷中进行催化合成硫醚作为对比试验，可以发现，现有方法中硫醚类化合物的制备方法由于在反应使用刺激性大的硫酚为原料，而且是使用金属催化，容易因产品存在金属残留而导致金属污染，本发明实施例所提供的制备方法是一种通过硫醚复分解反应制备硫醚类化合物的方法，使得硫醚与溴化物生成C-S键，整个反应无需金属催化，在有机溶剂体系，特别适用于一些药物类的合成，从根本上消除了金属残留等问题，具有较高的经济适用性。
表4不同溴化物用量对产率的影响结果表
| 序号 | 溴乙酸甲酯用量 | 溴乙酸甲酯与硫醚的摩尔比(eq) | 产率(％) |
| 1 | 0.4mmol | 2 | 86％ |
| 2 | 0.8mmol | 4 | 90％ |
| 3 | 1.2mmol | 6 | 98％ |
| 4 | 1.6mmol | 8 | 98％ |
在本实施例中，从表4中可以看出，不同溴化物用量对于硫醚类化合物的制备方法中的产率的影响不同，其中，采用溴乙酸甲酯与硫醚的摩尔比为6时对应的产率为98％。
实施例11
与实施例6相比，除了所述2,2,2-三氟乙醇的加入量替换为0.4mL外，其他与实施例6相同。
实施例12
与实施例6相比，除了所述2,2,2-三氟乙醇的加入量替换为0.6mL外，其他与实施例6相同。
实施例13
与实施例6相比，除了所述2,2,2-三氟乙醇的加入量替换为0.8mL外，其他与实施例6相同。
实施例14
与实施例6相比，除了所述2,2,2-三氟乙醇的加入量替换为1.0mL外，其他与实施例6相同。
实施例15
与实施例6相比，除了所述旋蒸处理是使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为80rpm，温度为38℃，真空度为0.08Mpa)旋蒸处理3min外，其他与实施例6相同。
实施例16
与实施例6相比，除了所述旋蒸处理是使用Heidolph旋转蒸发仪(转速为200rpm，温度为42℃，真空度为0.12Mpa)旋蒸处理5min外，其他与实施例6相同。
实施例17
与实施例6相比，除了所述柱层析是使用100目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是12：1外，其他与实施例6相同。
实施例18
与实施例6相比，除了所述柱层析是使用300目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚与乙酸乙酯，且石油醚：乙酸乙酯的体积比是15：1外，其他与实施例6相同。
从以上结果中可以看出，本发明所提供的化合物以硫醚、溴化物以及适量的有机溶剂作为原料，无需采用催化剂，从根本上消除了金属残留等问题；而提供的所述化合物的制备方法是一种通过硫醚复分解反应制备硫醚类化合物的方法，使得硫醚与溴化物生成C-S键，整个反应无需金属催化，在有机溶剂体系，特别适用于一些药物类的合成，从根本上消除了金属残留等问题，具有较高的经济适用性。而且，所述化合物的制备方法操作简单，产率高，产品纯度在98％以上，同时，反应条件温和，底物范围广，简单的硫醚及不同的溴化物都可以适用，制得的硫醚类化合物既是受欢迎的中间体，也可以经过后续衍生成为药物等多种天然产物的基础骨架。
需要说明的是，与传统合成方法相比，本发明提供的所述化合物的制备方法的反应活性较高，无需金属及配体催化、无需碱即可得到目标产物，且避免使用毒性大、刺激性强的硫酚作为反应原料，可通过硫醚复分解反应构建C-S键合成硫醚类化合物，反应较为新颖，在有机合成、药物合成等领域发挥较为重要的作用，可以作为一种具有原子经济性且无金属催化的硫醚类化合物合成方法，通过硫醚复分解反应来构建C-S键，从而避免产品的金属污染，具有广阔的市场前景，解决了现有的硫醚类化合物合成方法存在金属污染的问题。
上面对本发明的较佳实施方式作了详细说明，但是本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (5)
1.一种化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将硫醚、溴化物与有机溶剂混合后在70-110℃下进行反应，有机溶剂选自2,2,2-三氟乙醇或六氟异丙醇中的任意一种，硫醚的摩尔量与所述溴化物的摩尔量之比为1：2-8，反应后依次进行冷却、旋蒸浓缩与柱层析分离，得到所述化合物，化合物的结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
R1独立地选自卤素、羰基、酯基、硝基、甲基、甲氧基或羧基中的任意一种或几种；
R2独立地选自羰基、酯基、硝基、羧基、取代或未取代的C1-C12的烷基、取代或未取代的C1-C12的芳基、取代或未取代的C1-C12的环烷基、取代或未取代的C1-C12的烷氧基、取代或未取代的C1-C12的烷胺基、取代或未取代的C1-C12的烯烃基、取代或未取代的C1-C12的炔烃基、取代或未取代的C1-C12的杂环基、取代或未取代的C1-C12的稠环基、或者取代或未取代的C1-C12的螺环基。
2.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的加入量为每毫摩尔硫醚对应加入1-5mL有机溶剂。
3.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述硫醚选自苯基、取代苯基或苯并噻吩基硫醚化合物中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述溴化物选自溴乙酸甲酯、溴乙腈或溴乙酸中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述旋蒸浓缩的操作条件是：转速为80-200rpm，温度为38-42℃，真空度为0.08-0.12Mpa，处理时间为3-5min。
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Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Alkyl Sulfides as Promising Sulfur Sources: Metal-Free Synthesis of Aryl Alkyl Sulfides and Dialkyl Sulfides by Transalkylation of Simple Sulfides with Alkyl Halides;Ting Liu 等;《Chemistry - An Asian Journal》;20181115;第3833-3837页 * |
| Dealkylative intercepted rearrangement reactions of sulfur ylides;Claire Empel 等;《Chem. Commun.》;20181203;第338-341页 * |
| Effect of annulation isomerism on optical properties of some thionaphthene derivatives. Part III. 2-Thionaphthenylsulfinylacetic acids and some of their derivatives;Janczewski, Marian 等;《Polish Journal of Chemistry》;19891231;第125-138页 * |
| Efficient Synthetic Approach to Substituted Benzo[b]furans and Benzo[b] thiophenes by Iodine-Promoted Cyclization of Enaminones;Ehecatl Labarrios 等;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;20131210;第954-971页 * |
| Nucleophilic (Radio)Fluorination of Redox-Active Esters via Radical-Polar Crossover Enabled by Photoredox Catalysis;Eric W. Webb 等;《J. Am. Chem. Soc.》;20200507;第9493-9500页 * |
| S-Transalkylation/ring closing metathesis as a route to azathiamacrocycles incorporating 2,2’-bipyridine subunits;Danuta Branowska 等;《Tetrahedron Letters》;20051021;第8539-8541页 * |
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