CN113061121B - 一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出的是一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，通过向聚四氟乙烯内衬反应管中依次加入五羰基溴化锰催化剂、反应底物硫代酰胺衍生物、Lewis酸、溶剂和碱，将反应管放置于高压釜内，充入氢气进行催化氢化反应后冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱并旋干，经柱色谱提纯后得到目标产物。本发明通过利用毒性较低、化学选择性和生物相容性较好的一价锰作为催化剂催化硫代酰胺衍生物的氢化脱硫，底物范围较广，胺的产率高，具有较大的药物合成应用价值。

Description

一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法
技术领域
本发明涉及的是一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
硫代酰胺衍生物的氢化脱硫反应是一类非常重要的有机合成手段，是合成及修饰多种天然产物和生理活性分子的重要方法，在医药、化工及有机合成领域都具有重要的研究价值和广泛的应用前景。
现有技术中以锌和盐酸作为还原剂进行脱硫，是对硫代酰胺衍生物进行氢化脱硫反应最直接的方法，但该方法通常需要使用质量5-20倍于原料的还原剂，存在后处理过程昂贵、毒副作用大、化学选择性很差等缺点。
发明内容
本发明的目的在于解决现有硫代酰胺衍生物氢化脱硫方法存在的上述缺陷，提出一种采用一价锰作为催化剂催化硫代酰胺衍生物的氢化脱硫方法。
本发明的技术解决方案：一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，通过在Lewis酸和碱的条件下添加催化剂，将式II所示硫代酰胺衍生物与氢气经催化氢化反应，脱硫得到式I所示胺类化合物，具体操作如下：向聚四氟乙烯内衬反应管中依次加入催化剂、反应底物硫代酰胺衍生物、Lewis酸、溶剂和碱，将反应管放置于高压釜内，充入氢气进行催化氢化反应后冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱并旋干，经柱色谱提纯后得到目标产物；具体反应如下式所示。
Figure BDA0002990954210000011
所述式I和式II中，R1、R2和R3独立地表示不同位置的取代基，具体如下：R1选自烷基(具体可为具有1-20个碳原子的烷基)、环烷基(具体可为具有3-20个环碳原子的环烷基)、杂烷基(含有杂原子的烷基取代基，如-CH2CH2N(CH3)2、-CF3；具体可为具有1-20个碳原子的杂烷基)、胺基(具体可为具有1-20个碳原子的烷基或芳基取代的伯胺基、仲胺基)、芳烷基(带有芳基的烷基取代基，如PhCH2-，具体可为具有7-30个碳原子的芳烷基)、芳基(具体可为具有6-30个碳原子的芳基或带有烷基、卤素、烷氧基、氰基、羟基、烷基砜基、氟代烷基、硝基的苯环或与苯环环稠合的芳基或与吡啶环稠合的芳基)、杂环(具体可为含有氮原子、氧原子、硫原子等杂核的杂环基)及其组合；具体地，R1可以为苯基、苄基、苯乙基，或与R2在一个环内共同成为哌啶环；R2和R3选自氢、氘、烷基、环烷基、杂烷基、芳烷基、芳基及其组合；具体地，R2和R3可以为甲基，苄基，苯基，或通过3个-CH2-互相连接的亚甲基。
所述催化剂可为锰配合物，所述锰配合物至少含有一个羰基配体和一个锰金属中心；所述锰配合物具体可为五羰基溴化锰。
所述锰配合物的用量为式II所示硫代酰胺衍生物的物质的量的1-30％，具体可为7.5％。
所述Lewis酸为一价铜盐，具体可为溴化亚铜；Lewis酸的用量为式II所示硫代酰胺衍生物的物质的量的100-1000％，具体可为250％。
所述碱为三级胺类化合物，具体可为三乙胺；所述碱的用量为式II所示硫代酰胺衍生物的物质的量的50-1000％，具体可为300％。
所述氢气的压力为1-10MPa，具体可为3MPa。
所述溶剂可为四氢呋喃、苯甲醚、异丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁醚、二乙二醇二甲基醚、二甲氧基乙烷、甲苯、石油醚、甲醇、乙醇、叔丁醇、六氟异丙醇、三氟乙醇中的一种，具体可为六氟异丙醇。
所述催化氢化反应的体系中，式II所示硫代酰胺衍生物的物质的量浓度可为0.05～2mol/L，具体可为0.2mol/L。
所述催化氢化反应的温度可为20～150℃，时间可为5min～72h，具体地，可在100℃的条件下反应1h。
所述柱色谱提纯的洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v。
与现有技术相比，本发明的优点在于：通过利用毒性较低、化学选择性和生物相容性较好的一价锰作为催化剂催化硫代酰胺衍生物的氢化脱硫，底物范围较广，胺的产率高，具有较大的药物合成应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例的具体操作内容和相关数据参数旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
N-硫代苯甲酰基哌啶(式ⅠI-a)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000031
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-硫代苯甲酰基哌啶(0.5mmol，102.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-a)78mg，产率90％。
目标产物的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.34-7.27(m,4H),7.26-7.19(m,1H),3.47(s,2H),2.37(t,J＝5.2Hz,4H),1.54-1.59(m,4H),1.39-1.45(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):138.8,129.3,128.2,126.9,64.1,54.6,26.2,24.6；结构正确。
实施例2
N-(3-甲基-硫代苯甲酰基)哌啶(式ⅠI-b)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000041
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-(3-甲基-硫代苯甲酰基)哌啶(0.5mmol，109.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-b)85mg，产率90％。
目标产物的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.43(s,2H),2.35(m,7H),1.62-1.50(m,4H),1.48-1.36(m,2H).；13C NMR(101MHz,CDCl3):138.6,137.8,130.1,128.1,127.7,126.5,64.1,54.7,26.1,24.6,21.5；结构正确。
实施例3
N-(3-氰基-硫代苯甲酰基)哌啶(式ⅠI-c)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000042
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-(3-氰基-硫代苯甲酰基)哌啶(0.5mmol，115mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝30/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-c)84mg，产率84％。
目标产物的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):7.65(s,1H),7.54(m,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),3.47(s,2H),2.37-1.78(m,4H),1.60-1.55(m,4H),1.47-1.41(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3):140.8,133.5,132.5,130.7,129.0,119.2,112.4,63.0,54.7,26.1,24.4；结构正确。
实施例4
N-(4-溴-硫代苯甲酰基)哌啶(式ⅠI-d)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000051
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-(4-溴-硫代苯甲酰基)哌啶(0.5mmol，142mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-d)106mg，产率84％。
目标产物的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),3.40(s,2H),2.34(s,4H),1.53-1.58(m,4H),1.48-1.36(m,2H).；13C NMR(101MHz CDCl3):δ131.3,130.9,77.2,63.2,54.6,26.1,24.5,结构正确。
实施例5
N-(4-碘-硫代苯甲酰基)哌啶(式ⅠI-e)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000061
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-(4-碘-硫代苯甲酰基)哌啶(0.5mmol，165.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-e)139mg，产率93％。
目标产物的表征如下：1H NMR(500MHz,CDCl3):7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),3.39(s,2H),2.41-2.28(m,4H),1.58-1.53(m,4H),1.44-1.41(m,2H).；13C NMR(126MHz CDCl3):138.7,137.3,131.3,92.2,63.3,54.6,26.1,24.5；结构正确。
实施例6
N-硫代苯乙酰基哌啶的氢化(式ⅠI-f)脱硫过程，具体反应如下式II-f所示：
Figure BDA0002990954210000062
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-硫代苯乙酰基哌啶(0.5mmol，109.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-f)88mg，产率93％。
主要非对映体的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.29-7.26(m,2H),7.21-7.18(m,3H),2.83-2.79(m,2H),2.57-2.53(m,2H),2.47-2.45(m,4H),1.65-1.59(m,4H),1.48-1.42(m,2H)；13C NMR(101MHz CDCl3):140.8,128.8,128.5,126.0,61.6,54.7,33.8,26.2,24.6；结构正确。
实施例7
N-硫代-2-萘甲酰基哌啶(式ⅠI-g)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000071
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-硫代-2-萘甲酰基哌啶(0.5mmol，127.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝30/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-g)103mg，产率92％。
目标产物的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.81(m,3H),7.73(s,1H),7.52-7.40(m,3H),3.63(s,2H),2.42-2.40(m,4H),1.62-1.55(m,4H),1.48-1.40(m,2H).；13C NMR(126MHz,CDCl3):136.5,133.5,132.8,127.84,127.81,127.79,127.76,127.7,126.0,125.6,64.2,54.8,26.2,24.5；结构正确。
实施例8
N-噻吩-2-硫代甲酰基哌啶(式ⅠI-h)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000072
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-噻吩-2-硫代甲酰基哌啶(0.5mmol，105.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝30/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-h)71mg，产率78％。
目标产物的表征如下：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.21(d,J＝5.1Hz,1H),6.95-6.92(m,1H),6.89(d,J＝3.0Hz,1H),3.69(s,2H),2.43-2.40(m,4H),1.62-1.55(m,4H),1.46-1.38(m,2H)；13C NMR(126MHz,CDCL3)142.2,126.5,126.0,124.8,58.0,54.3,26.1,24.4；结构正确。
实施例9
N-苄基-N-甲基-硫代苯甲酰胺(式ⅠI-i)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000081
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N-苄基-N-甲基-硫代苯甲酰胺(0.5mmol，120.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-i)103mg，产率97％。
目标产物的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.39-7.27(m,8H),7.27-7.19(m,2H),3.51(s,4H),2.18(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCL3):139.5,129.0,128.3,127.0,62.0,42.4；结构正确。
实施例10
N,N-二苯基-硫代苯甲酰胺(式ⅠI-j)的氢化脱硫过程，具体反应如下式所示：
Figure BDA0002990954210000091
向14mL聚四氟乙烯内衬反应管中，依次加入催化剂五羰基溴化锰(0.0375mmol，10.3mg)、反应底物N,N-二苯基-硫代苯甲酰胺(0.5mmol，144.5mg)，溴化亚铜(1.25mmol，180mg)，溶剂六氟异丙醇(2.5mL)和三乙胺(1.5mmol，151.5mg)，将反应管放置于高压釜内，充入3MPa的氢气。在100℃反应，1h后，冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱，旋干。经柱色谱提纯(洗脱剂为石油醚：三乙胺＝40/1，v/v)后得到目标产物(式Ⅰ-j)120mg，产率93％。
目标产物的表征如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)：7.35-7.19(m,9H),7.06(d,J＝8.0Hz,4H),6.92(t,J＝7.2Hz,2H),4.99(s,2H).；13C NMR(101MHz,CDCL3)：148.2,139.3,129.4,128.7,126.9,126.7,121.5,120.8,56.5；结构正确。
以上所述，仅为本发明几种较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，通过在Lewis酸和碱的条件下添加催化剂，将式II所示硫代酰胺衍生物与氢气经催化氢化反应，脱硫得到式I所示胺类化合物，具体操作如下：
向聚四氟乙烯内衬反应管中依次加入物质的量为硫代酰胺衍生物1-30％的催化剂，物质的量浓度为0.05～2mol/L的反应底物硫代酰胺衍生物，物质的量为硫代酰胺衍生物100-1000％的Lewis酸，溶剂，物质的量为硫代酰胺衍生物50-1000％的碱，将反应管放置于高压釜内，充入氢气直至压力为1-10MPa，在20～150℃条件下进行催化氢化反应，5min～72h后冷却至室温，放出气体，用乙酸乙酯冲洗反应管，过硅胶小短柱并旋干，经柱色谱提纯后得到目标产物胺类化合物：
Figure FDA0004072076250000011
其特征在于：所述催化剂为五羰基溴化锰；
所述式II所示硫代酰胺衍生物具体包括如下化合物：
Figure FDA0004072076250000012
式I所示胺类化合物具体包括如下化合物：
Figure FDA0004072076250000013
所述Lewis酸为溴化亚铜；溴化亚铜的用量为硫代酰胺衍生物的物质的量的250％；
所述碱为三乙胺；三乙胺的用量为硫代酰胺衍生物的物质的量的300％；
所述溶剂为六氟异丙醇。
2.根据权利要求1所述的一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，其特征在于：所述五羰基溴化锰的用量为硫代酰胺衍生物的物质的量的7.5％。
3.根据权利要求1所述的一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，其特征在于：所述氢气的压力为3MPa。
4.根据权利要求1所述的一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，其特征在于：所述硫代酰胺衍生物的物质的量浓度为0.2mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，其特征在于：所述催化氢化反应在100℃的条件下反应1h。
6.根据权利要求1所述的一种催化硫代酰胺衍生物氢化脱硫的方法，其特征在于：所述柱色谱提纯的洗脱剂为石油醚和三乙胺的混合溶液，其中石油醚和三乙胺体积比为40/1。
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