CN108341760B - 一种水相硫醚类化合物的制备方法及其产品 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水相硫醚类化合物的制备方法及其产品，包括，向4mL的反应瓶中加入三氯化铁或二氯化锌，同时加入芳基化合物，含有2wt.％表面活性剂TPGS‑750‑M水相体系，加入烯丙基硫醚以500～1000rpm转速搅拌，1min后逐步加入高碘化合物PIFA，之后升温持续搅拌24～36h，用乙酸乙酯萃取后，旋蒸浓缩后通过硅胶柱层析分离得到产物。本发明提供的硫醚类化合物的制备方法使得简单芳基类化合物同烯丙基硫醚类化合物，生成新的C‑S键，使用低毒性的高碘盐试剂催化，无需金属催化和有机溶剂体系，消除了金属与溶剂残留等问题的；操作简单，产率高，纯度在98％以上，条件温和，底物范围广，同时克服了传统硫醚类化合物合成原料(硫酚、硫醇)气味的刺激性。

Description

一种水相硫醚类化合物的制备方法及其产品
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种硫醚类化合物的制备方法及其产品。
背景技术
对于芳基硫醚的合成，目前，两大主流合成方法：其一，金属催化的交叉偶联反应；其二，C-H活化。交叉偶联反应需要在贵金属或过渡金属的催化下，同时需要预先活化的芳基卤化物。而大部分的C-H活化需要较高的反应温度，反应条件苛刻，同时其底物也受到官能团的限制，适用性差。
早在1991年，美国化学会提出“绿色化学”的概念，随即又提出了“绿色化学”十二条原则。众所周知，在有机合成领域，人们所使用的有机溶剂具有强毒性，难降解，易燃易爆，改变气候等严重问题，所以不可避免的溶剂污染问题亟待解决，开发一种绿色高效的硫醚类合成方法至关重要。。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有硫醚类化合物的制备方法存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明其中一个目的是，克服现有硫醚类化合物的制备方法的不足，提供一种水相硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：包括，
向4mL的反应瓶中加入三氯化铁或二氯化锌，同时加入芳基化合物，含有2wt.％表面活性剂TPGS-750-M水相体系，加入烯丙基硫醚以500～1000rpm转速搅拌，1min后逐步加入高碘化合物PIFA，之后升温持续搅拌24～36h，用乙酸乙酯萃取后，旋蒸浓缩后通过硅胶柱层析分离得到产物。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述升温其是将温度升至50～80℃。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述升温其是将温度升至60℃。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述三氯化铁或二氯化锌与所述烯丙基硫醚类化合物的摩尔比为0.1～1：1。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述芳基类化合物包括取代苯酚、取代萘酚、萘胺、取代苯胺、取代萘胺、苯甲醚、萘甲醚中的一种或几种，其与所述烯丙基硫醚类化合物的摩尔比为0.8～1.2：1。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述烯丙基硫醚类化合物包括苯基、取代苯基、萘基烯丙基硫醚中的一种或几种。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述高碘化物PIFA与所述烯丙基硫醚类化合物的摩尔比为1：1。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述浓度表面活性剂的用量为每毫摩尔烯丙基硫醚类化合物对应1.5～2mL。
作为本发明所述硫醚类化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述旋蒸，其转速为100～200rpm，温度为36～40℃，真空为0.08～0.12Mpa，处理时间为3～5min；所述层析，是采用200目柱层析硅胶，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝80～99：1～20。
本发明另一个目的是，提供一种使用本发明所述硫醚类化合物的制备方法制得的产品。
为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种使用本发明所述硫醚类化合物的制备方法制得的产品，其包括式Ⅰ所示硫醚类化合物，
Figure BDA0001515347490000021
式中，R3为独立的基团，且碳数为1～12；
R1、R2为取代基团，其中R1包括甲基、甲氧基、氨基中的一种或几种，R2包括卤素，羰基，酯基，硝基，甲基，甲氧基，苯基中的一种或几种。
本发明的有益效果：
(1)本发明所提供的一种硫醚类化合物的制备方法使得简单酚类化合物、氨类化合物、甲醚类化合物与烯丙基硫醚置换生成新的C-S键。
(2)整个反应使用低毒性的高碘盐，无需贵金属催化，无需有机溶剂体系，特别适用于一些药物中间体的合成，消除了金属和有机溶剂残留等问题的，具有较高的经济适用性。
(3)操作简单，产率高，纯度在98％以上。
(4)条件温和，底物范围广，不但简单底物可以适用，复杂的天然产物亦可以以此方法进行改性。
(5)避免使用通过具有刺激性气味的硫酚、硫醇合成硫醚的方法，使得合成路线更加绿色。
(6)研发制得的这类全新的化合物既是潜在的配体，也可以经过后续衍生成为药物对抗肿瘤、抗帕金森具有潜在活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为化合物1的核磁谱图H谱。
图2为化合物1的核磁谱图C谱，图1和图2表明化合物1结构正确；
图3为化合物2的核磁谱图H谱。
图4为化合物3的核磁谱图H谱。
图5为化合物4的核磁谱图H谱。
图6为化合物4的核磁谱图C谱，图5和图6表明化合物4结构正确。
图7为化合物5的核磁谱图H谱。
图8为化合物6的核磁谱图H谱。
图9为化合物6的核磁谱图C谱，图8和图9表明化合物6结构正确。
图10为化合物7的核磁谱图H谱。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书附图对本发明的具体实施方式做详细的说明，显然所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明的保护的范围。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
Figure BDA0001515347490000041
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，1，3-二甲氧基苯(32.0μL,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入烯丙基苯硫醚(35.2μL,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)在加热至60℃温度下以500rpm搅拌24h。
反应液搅拌结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至25mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为80-100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝49：1，分离得目标化合物1。(41.3mg，产率为70％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,2H),7.12(dd,J＝14.5,7.3Hz,3H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),6.50(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.00,160.54,137.91,136.89,128.90,127.86,125.56,112.34,105.50,99.43,56.10,55.63.
实施例2
Figure BDA0001515347490000051
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，1，3-二甲氧基苯(32.0μL,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入4-甲氧基烯丙基苯硫醚(43.2mg,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)在加热至60℃温度下以500rpm搅拌24h。
反应液搅拌结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至25mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为80-100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝49：1，分离得目标化合物2。(34.5mg，产率为52％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.26(m,1H),7.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),6.42(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.79(s,3H).
实施例3
Figure BDA0001515347490000052
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，1,3,5-三甲氧基苯(41.2mg,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入4-甲氧基烯丙基苯硫醚(43.2mg,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)在加热至60℃温度下以500rpm搅拌24h。
反应液搅拌结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至25mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为80-100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝19：1，分离得目标化合物3。(51.4mg，产率为70％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09–7.04(m,2H),6.76–6.71(m,2H),6.19(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,6H),3.74(s,3H).
实施例4
Figure BDA0001515347490000061
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，1，3-二甲氧基苯(32.0μL,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入4-甲基烯丙基苯硫醚(40.0mg,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)在加热至60℃温度下以500rpm搅拌24h。
反应液搅拌结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至25mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为80-100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝49：1，分离得目标化合物4。(35.0mg，产率为56％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.13–7.02(m,4H),6.51(d,J＝2.6Hz,1H),6.47(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.82(d,J＝1.1Hz,6H),2.30(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.50,159.93,135.91,135.60,133.53,129.79,129.17,113.82,105.45,99.36,56.09,55.61,21.12
实施例5
Figure BDA0001515347490000071
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，1,3,5-三甲氧基苯(41.2mg,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入4-甲基烯丙基苯硫醚(40.0mg,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)在加热至60℃温度下以500rpm搅拌24h。
反应液搅拌结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至25mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为80-100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝19：1，分离得目标化合物5。(60.6mg，产率为87％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99–6.93(m,4H),6.21(s,2H),3.87(s,3H),3.81(s,6H),2.25(s,3H).
实施例6
Figure BDA0001515347490000081
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，1,3,5-三甲氧基苯(41.2mg,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入3-甲基烯丙基苯硫醚(40.0mg,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)在加热至60℃温度下以500rpm搅拌24h。
反应液搅拌结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至25mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为80-100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝19：1，分离得目标化合物6。(45.9mg，产率为66％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(t,J＝7.7Hz,1H),6.91–6.73(m,3H),6.22(s,2H),3.88(s,3H),3.81(s,6H),2.24(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.02,162.74,138.28,128.49,126.46,125.46,122.78,91.43,56.47,55.56,21.53.
实施例7
Figure BDA0001515347490000082
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，2-萘胺(35.1mg,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入烯丙基苯硫醚(35.2μL,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)在加热至60℃温度下以500rpm搅拌24h。
反应液搅拌结束后，使用乙酸乙酯萃取三次，将几次萃取的有机相合并至25mL茄形瓶内，使用Heidolph旋转蒸发仪，转速为80-100rpm，温度为38℃，真空度为0.1Mpa，处理3min，再使用200目柱层析硅胶进行柱层析，其展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝19：1，分离得目标化合物7。(41.0mg，产率为68％，经HPLC分析纯度为98％，从核磁图谱外形、信号、噪声等方面也可以反映出产品纯度极高)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.16(t,J＝7.7Hz,2H),7.08–7.04(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),4.73(s,2H).
实施例8
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入二氯化锌(3.28mg,0.024mmol)，1，3-二甲氧基苯(32.0μL,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入烯丙基苯硫醚(35.2μL,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)以500rpm搅拌24h。
表1本发明方法针对反应温度进行液相产率的条件优化
Figure BDA0001515347490000091
实施例9
在预先干燥4mL反应瓶中，室温条件下，依次加入催化剂，1，3-二甲氧基苯(32.0μL,0.24mmol)，表面活性剂TPGS-750-M水相体系(0.4mL)，混合物搅拌均匀加入烯丙基苯硫醚(35.2μL,0.24mmol)，缓慢加入高碘化合物PIFA(105.2mg,0.24mmol)以60℃下500rpm搅拌24h。
表2本发明方法针对反应催化剂进行液相产率的条件优化
Figure BDA0001515347490000092
Figure BDA0001515347490000101
本发明所提供的一种硫醚类化合物的绿色制备方法使得简单芳基类化合物同烯丙基硫醚类化合物，生成新的C-S键；整个反应使用低毒性的高碘盐试剂催化，无需金属催化和有机溶剂体系，特别适用于一些药物类的合成，消除了金属与溶剂残留等问题的；操作简单，产率高，纯度在98％以上；条件温和，底物范围广，对吸电子基团和推电子基团同样适用，同时克服了传统硫醚类化合物合成原料(硫酚、硫醇)气味的刺激性，研发制得的这类全新的化合物既是潜在的配体，也可以经过后续衍生成为药物对抗肿瘤、抗帕金森具有潜在活性。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种水相硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：包括，
向4mL的反应瓶中加入二氯化锌，同时加入芳基类化合物，含有2wt.％表面活性剂TPGS-750-M水相体系，加入烯丙基硫醚类化合物以500～1000rpm转速搅拌，1min后逐步加入高碘化合物PIFA，之后升温持续搅拌24～36h，用乙酸乙酯萃取后，旋蒸浓缩后通过硅胶柱层析分离得到产物；其中，
所示硫醚类化合物结构如式Ⅰ所示，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R3为独立的基团，且碳数为1～12；
R1、R2为取代基团，其中R1选自甲基、甲氧基、氨基中的一种，R2选自卤素，酯基，硝基，甲基，甲氧基，苯基中的一种或几种；
所述烯丙基硫醚类化合物选择苯基、取代苯基、萘基烯丙基硫醚中的一种。
2.根据权利要求1所述硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述升温是将温度升至50～80℃。
3.根据权利要求2所述硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述升温是将温度升至60℃。
4.根据权利要求1～3中任一所述硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述二氯化锌与所述烯丙基硫醚类化合物的摩尔比为0.1～1：1。
5.根据权利要求1～3中任一所述硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述高碘化物PIFA与所述烯丙基硫醚类化合物的摩尔比为1：1。
6.根据权利要求1～3中任一所述硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述浓度表面活性剂的用量为每毫摩尔烯丙基硫醚类化合物对应1.5～2mL。
7.根据权利要求1～3中任一所述硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述旋蒸，其转速为100～200rpm，温度为36～40℃，真空为0.08～0.12MPa，处理时间为3～5min；所述层析，是采用200目柱层析硅胶，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝80～99：1～20。
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