CN101279986B - 一种非对称轴手性双膦配体合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种非对称轴手性双膦配体的合成方法，将MeO-Biphep脱甲基后得到双羟基Biphep，双羟基Biphep在丙酮中和各种卤代物或磺酸酯类化合物在无机碱的作用下，得到单羟基保护的Biphep；将单羟基保护的Biphep，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱的作用下和卤代物、磺酸酯类化合物、聚乙二醇单甲醚磺酸酯、或树形聚醚大分子溴代物作用，得到可以精细调节其立体和电子效应的非对称轴手性双膦配体。本发明的非对称轴手性双膦配体和金属前体配位后，可以有效的应用于酮酯、亚胺、烯烃、以及芳香化合物的不对称氢化。本发明操作简便，易于将该类配体进行衍生，实现该类配体的多样化，从而有效的调控反应的对映选择性。
Description
技术领域
本发明涉及一种非对称轴手性双膦配体的合成方法，具体化说涉及一种立体和电子效应可精细调节的非对称轴手性双膦配体的合成方法。
技术背景
轴手性双膦配体，已经在不对称合成中得到了广泛的应用。轴手性双膦配体分子并没有手性中心，而是依赖于手性轴连结两个芳环的C-C单键旋转受阻，从而使整个分子具有旋光性。Noyor首先成功地合成了著名的BINAP双膦配体，并在和各种金属前体配位后，在不对称氢化反应中得到了很好的应用，其对不饱和键(C＝C，C＝N，C＝O)的催化氢化具有高度的反应活性和对映选择性。与BINAP结构相似的联苯类双膦配体也被人们相继合成出来[2]，下式为几种常见的联苯类双膦配体。
虽然人们合成了各种结构的双膦配体，但其结构大多是对称型结构。由于没有万能的手性配体，并且反应的底物是多种多样的，没有一个手性配体对所有底物都表现出高的对映选择性。因此如何方便地合成立体和电子效应可精细调节的手性双膦配体，扩大底物的适用范围，成为研究的一个热点。
发明内容
本发明的目的是提供一类立体和电子效应可精细调节的非对称轴手性双膦配体的合成及应用。
为实现上述目的，本发明从光学纯的MeO-BiPhep出发，经过脱甲基后得到双羟基BiPhep，在丙酮和各种卤代物或磺酸酯类化合物在无机碱的作用下，得到各种单羟基保护的BiPhep，将单羟基保护的Biphep，溶于N，N-二甲基甲酰胺或丙酮中，在无机碱的作用下和卤代物、磺酸酯类化合物、甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯、或树形聚醚大分子溴代物作用，得到可以精细调节其立体和电子效应的非对称轴手性双膦配体。该类配体可以成功应用于酮酯、亚胺、烯烃、以及芳香化合物的不对称氢化。如在喹啉和β-酮酯的不对称氢化反应中，其对映体过量可达到92％和99％。该类配体在连上聚乙二醇单甲醚和树形聚醚大分子单体后，与过渡金属配位所生成的催化剂表现出很好的催化活性和可循环使用性能。
具体地说，本发明提供的非对称轴手性双膦配体的合成方法，其合成路线如式1所示：
式中：R1为烷基、苯基、苄基或烯丙基；
R2为烷基、苯基、苄基、烯丙基、聚乙二醇单甲醚或如式2所示的树形聚醚大分子单体；
其中聚乙二醇单甲醚的分子量为350-5100；
式2中，n＝0、1、2、3、4、5、6；
R’为甲基或对甲苯基；
R”为甲基或对甲苯基；
R为烷基或芳基；
X为卤素；
反应步骤为：
a)双羟基Biphep与R1X或R’SO3R1，按摩尔比1:1-1:2溶于有机溶剂中，在无机碱的作用下，回流反应2-12小时，生成单羟基保护的Biphep；
b)将步骤a得到的单羟基保护的Biphep溶于有机溶剂中，按摩尔比1:1加入R2X或R”SO3R2，在无机碱的作用下，于室温～65℃下反应6-16小时，得目标产物。
所述的合成方法，其中，R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基、正辛基、正十二烷基、正十六烷基、烯丙基、苯基或苄基等。
所述的合成方法，其中，步骤a得到的产物经柱层析进行纯化后再进行步骤b。
所述的合成方法，其中，步骤b得到的产物在除去有机溶剂溶剂，溶于二氯甲烷，滤去无机碱后，溶于乙醚或正己烷，将析出的固体抽滤得到非对称轴手性双膦配体。
所述的合成方法，其中，无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸锂。
所述的合成方法，其中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或丙酮。
详细地说，本发明从光学纯的MeO-Biphep出发，经过三步反应可以合成一系列立体和电子效应可精细调节的非对称轴手性双膦配体。
将手性配体和聚乙二醇单甲醚或树形聚醚大分子单体相连，实现催化剂的负载化，提高催化剂的活性和循环使用性能，已经在不对称反应中得到了广泛的应用。Wang等人从从光学纯的MeO-Biphep出发，经过脱甲基后得到双羟基Biphep，再和MeO-PEG相连，应用于酮酯的氢化反应中，取得99％的对映选择性和较好的循环使用性能。本发明用各种单羟基保护的Biphep，再和甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或树形聚醚大分子溴代物作用，得到一系列立体和电子效应可精细调节的非对称轴手性双膦配体，并将它成功应用于酮酯、亚胺、烯烃、以及芳香化合物的不对称氢化。
本发明具有以下优点
1、原料易得；
2、反应步骤少，收率高；
3、该类配体易衍生，实现多样化，易调节其电子和空间效应；
4、该类配体生成的催化剂活性高，并能循环使用。
具体实施方式
本发明将化合物(1)，在丙酮中和各种卤代物或磺酸酯类化合物在无机碱的作用下，可以得到各种单羟基保护的化合物(2)，将化合物(2)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在无机碱的作用下和和卤代物、磺酸酯类化合物、甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或树形聚醚大分子溴代物作用，得到该类新型轴手性双膦配体(3)，其合成路线如下：
式中：
化合物(2)为单羟基保护的BiPhep，其中，R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基、正辛基、正十二烷基、正十六烷基、烯丙基、苯基或苄基。
化合物(3)为该类轴手性双膦配体，其中，R2为烷基、苯基、苄基聚乙二醇单甲醚(MeO-PEG-，其分子量为350-5100)，或树形聚醚大分子单体(结构见上面，n＝0、1、2、3、4、5、6)等。
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：化合物(2)的合成
氮气保护的反应瓶中，加入化合物(1)(0.217毫摩尔)，和CH3(CH2)7Br(0.326毫摩尔)后加入脱氧处理的丙酮，再加入碳酸钾(1.08毫摩尔)，加热至回流。跟踪反应，8小时后，终止反应，降至室温，滤去碳酸钾后，硅胶柱层析，洗脱液为石油醚/乙酸乙酯(v/v，4:1)；得到产品(2)，收率为81％。
实施例2：化合物(3)的合成
氮气保护的反应瓶中，加入化合物(2)(0.177毫摩尔)，和甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯(MeO-PEG-OMs，其分子量为1978)(0.177毫摩尔)，后加入脱氧处理的N，N-二甲基甲酰胺，再加入碳酸铯(0.708毫摩尔)，加热至65度反应16小时。冷至室温后真空减压除去溶剂，用10毫升二氯甲烷作为溶剂将剩余物溶解后，滤去碳酸铯，旋去大部分二氯甲烷，冷至0度，加入正己烷，有固体析出，将析出的固体抽滤，得到产品，产率70％。
实施例3：在喹啉氢化反应中的应用
在反应瓶中投入[Ir(COD)Cl]2(0.0025毫摩尔)和该类轴手性双膦配体(0.0055毫摩尔)，于1毫升甲苯中室温搅拌10分钟，将碘(0.025毫摩尔)溶于1毫升甲苯后，加入喹啉底物(0.5毫摩尔)的反应瓶中，将搅好的的催化剂加入到盛有碘和底物的小瓶中。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后充入四十个大气压氢气压力，室温反应12小时后，除去溶剂，直接柱层析得到产物。反应式和配体的结构如下：
该反应转化完全，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，可以达到92％。
实施例4：在酮酯氢化反应中的应用
在反应瓶中投入由该类轴手性双膦配体制得的催化剂(0.005毫摩尔)，加入1毫升乙醇后，再加入相应的底物(0.5毫摩尔)。将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后充入5个大气压的氢气压力，室温反应8小时后，除去溶剂，直接柱层析得到产物。该反应转化完全，产物的对映体过量用手性液相色谱测定，可以达到99％。
实施例5：在α-脱氢氨基酸酯氢化反应中的应用
在反应瓶中投入Rh(COD)2BF4(0.005毫摩尔)和该类轴手性双膦配体(0.0055毫摩尔)，于1毫升甲醇中室温搅拌10分钟，将搅好的的催化剂加入到盛有底物(0.5毫摩尔)的反应瓶中，将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后充入五个大气压氢气压力，室温反应5小时后，除去溶剂，直接柱层析得到产物。反应式和配体的结构如下：
该反应转化完全，产物的对映体过量用手性气相色谱测定，可以达到94％。
Claims (6)
1.一种非对称轴手性双膦配体的合成方法，其合成路线如式1所示：
式中：R1为烷基、苯基、苄基或烯丙基；
R2为烷基、苯基、苄基、烯丙基或聚乙二醇单甲醚；
其中聚乙二醇单甲醚的分子量为350-5100；
R’为甲基或对甲苯基；
R”为甲基或对甲苯基；
R为烷基或芳基；
X为卤素；
反应步骤为：
a)双羟基Biphep与R1X或R’SO3R1，按摩尔比1∶1-1∶2溶于有机溶剂中，在无机碱的作用下，回流反应2-12小时，生成单羟基保护的Biphep；
b)将步骤a得到的单羟基保护的Biphep溶于有机溶剂中，按摩尔比1∶1加入R2X或R”SO3R2，在无机碱的作用下，于室温～65℃下反应6-16小时，得目标产物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、正己基、正辛基、正十二烷基、正十六烷基、烯丙基、苯基或苄基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤a得到的产物经柱层析进行纯化后再进行步骤b。
4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤b得到的产物在除去有机溶剂，溶于二氯甲烷，滤去无机碱后，溶于乙醚或正己烷，将析出的固体抽滤得到非对称轴手性双膦配体。
5.如权利要求1或4所述的合成方法，其中，无机碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯或碳酸锂。
6.如权利要求1或4所述的合成方法，其中，有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或丙酮。
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