CN104610256A - 一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品 - Google Patents

一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法，该方法包括：在手性催化剂存在下，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物。本发明还提供了上述方法制得的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。本发明通过选择合适的式(1)所示结构的化合物作为底物和合适的式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂，实现了采用氢气对式(1)所示结构的1,5-萘啶类化合物的选择性氢化还原，从而低成本地制得了四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。本发明所得的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品可作为生物活性化合物和手性药物的结构砌块。

Description

一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品
技术领域
本发明涉及一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
背景技术
目前，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流(A.M.Rouhi,“Chiral Chemistry”,Chem.Eng.News 2004,82,47)。手性杂环化合物是许多生物活性化合物和手性药物的骨架结构，具有很高的研究价值和应用前景。手性杂环化合物的高效不对称合成，已经引起药学界和有机合成化学家的高度重视，已有多种不对称合成方法的报道，其中，通过芳香杂环化合物的不对称催化氢化来制备手性杂环化合物是最原子经济性、最高效的合成方法之一。不对称催化氢化反应是指在手性催化剂(一般为手性配体与过渡金属形成的配合物，X.Zhang,“New Chiral Phosphorus Ligands for Enantioselective Hydrogenation”,Chem.Rev.2003，103，3029)的作用下，氢气对不饱和前手性化合物(称为底物)中不饱和键的加成反应，生成手性还原产物。不饱和前手性化合物一般包括前手性烯烃(C＝C)、酮(C＝O)、亚胺(C＝N)等化合物。不对称催化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择性，所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美国孟山都公司就利用不对称催化氢化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产(H.–U.Blaser,F.Spindler，M.Studer,“Enantioselective catalysis in fine chemicals production”,Appl.Catal.A:General 2001,221,119；W.S.Knowles,“Application of Organometallic Catalysis to theCommercial Production of L-DOPA”,J.Chem.Educ.1986,63,222；W.S.Knowles,“AsymmetricHydrogenations”,Adv.Synth.Catal.2003,345,3)。
近年来，含氮芳香杂环化合物的不对称氢化研究已经取得显著进展(D.-S.Wang,Q.-A.Chen,S.-M.Lu,Y.-G.Zhou,Chem.Rev.2012,112,2557；Y.-M.He,F.-T.Song,Q.-H.Fan,Top.Curr.Chem.2014,343,145)。但是，含多个杂原子的多元芳香杂环化合物的不对称氢化仍面临巨大挑战，原因主要为：多元芳香杂环化合物不仅具有非常稳定的共轭结构，而且，底物或产物中存在多个可与过渡金属协同配位的杂原子，与简单芳杂环化合物相比，具有更强的配位能力，更易导致催化剂中毒。因此，目前多元芳杂环化合物的不对称催化氢化仅有少数文献报道(T.Wang,F.Chen,J.Qin,Y.-M.He,Q.-H.Fan,“Asymmetric Ruthenium-CatalyzedHydrogenation of 2-and 2,9-Substituted 1,10-Phenanthrolines”,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7172)。
四氢萘啶衍生物是萘啶衍生物部分还原的产物，手性四氢萘啶衍生物也是许多生物活性化合物和手性药物的结构砌块，具有很广泛的应用前景。如式(I)中，化合物A和化合物B(N.B.Mantlo,A.Escribano,“Update on the Discovery and Development of Cholesteryl EsterTransfer Protein Inhibitors for Reducing Residual Cardiovascular Risk”,J.Med.Chem.2014,57,1)可用于治疗动脉粥样硬化；化合物C(K.Schiemann,S.Anzali,H,Drosdat,U.Emde,D.Finsinger,J.Gleitz,B.Hock,H.Reubold,F.Zenke,“Preparation of heteroaryl substitutedtetrahydroquinolines as inhibitors of Eg5proteins”，WO 2005063735,2005)作为新型Eg5蛋白抑制剂可用来治疗膀胱癌；此外，四氢-1,5-萘啶衍生物进一步氢化的产物1,5-二氮杂-顺-十氢化萘作为一种手性二胺配体已广泛应用于不对称合成(X.Xie,P.-W.Phuan,M.C.Kozlowski,“Novel Pathways for the Formation of Chiral Binaphthyl Polymers:Oxidative AsymmetricPhenolic Coupling Alone and in Tandem with the Glaser–Hay Coupling”,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,2168)。因此，研究高效、高选择性合成手性四氢萘啶衍生物的新方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品，通过本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法可以制得光学纯度较高的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品，或者制得消旋的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。
通常作为环上含两个杂原子的1,5-萘啶类化合物具有较强的钌、铑或铱配位的能力，对作为手性催化剂的含钌、铑或铱的配合物具有毒性，难以完成催化而难以使得1,5-萘啶类化合物和反应性不是很活泼的氢气选择性还原得到其四氢化产物，然而，本发明的发明人经过深入研究发现，当采用本发明的式(1)所示结构的化合物作为底物，采用式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂时，能够有效地使得氢气对式(1)所示结构的1,5-萘啶类化合物进行选择性氢化还原，不仅能够得到四氢化1,5-萘啶类化合物，并且，还能够更进一步地转化率高地、且光学纯度较高地得到四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品，或消旋的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。由此完成了本发明。
为了实现上述目的，本发明提供一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法，其中，该方法包括：在手性催化剂存在，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物；
其中，R1、R2和R3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者R1和R3连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1不为氢；
其中，M为金属钌、铑或铱；
定义配位基为式(3)，该式(3)所示结构的配位基是由手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；R″为H、苄基和C1-C10的烷基；
L2为取代的或未取代的η6-苯配位基或者取代的或未取代的η5-茂配位基，对于该取代的η6-苯配位基和取代的η5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基中的一种或多种；
X为Cl-、Br-、I-、CH3COO-、NO3 -、HSO4 -、H2PO4 -、[OTf]-、[BF4]-、[SbF6]-、[PF6]-、[NTf2]-、四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
本发明还提供了由上述方法制得的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。
本发明通过选择合适的式(1)所示结构的化合物作为底物和合适的式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂，实现了采用氢气对式(1)所示结构的1,5-萘啶类化合物的选择性氢化还原，从而低成本地制得了四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。本发明所得的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品可作为生物活性化合物和手性药物的结构砌块，特别是用于进一步氢化得到1,5-二氮杂-顺-十氢化萘类化合物。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法，其中，该方法包括：在手性催化剂存在，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物；
其中，R1、R2和R3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者R1和R3连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1不为氢；
其中，M为金属钌、铑或铱；
定义配位基为式(3)，该式(3)所示结构的配位基是由手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；R″为H、苄基和C1-C10的烷基；
L2为取代的或未取代的η6-苯配位基或者取代的或未取代的η5-茂配位基，对于该取代的η6-苯配位基和取代的η5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基中的一种或多种；
X为Cl-、Br-、I-、CH3COO-、NO3 -、HSO4 -、H2PO4 -、[OTf]-、[BF4]-、[SbF6]-、[PF6]-、[NTf2]-、四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
根据本发明，上述式(1)所示结构的化合物作为本发明的制备方法的底物，本发明的发明人经过深入研究发现，之所以上述式(1)所示结构的化合物能够在采用是钌、铑或铱的配合物的式(2)所示结构的化合物作为本发明的手性催化剂的情况下被氢气选择性的还原，得到四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品，推测其原因可能在于上述式(1)所示结构的化合物中基团R1在N一旁具有空间位阻效应，降低了R1旁的N对手性催化剂上的金属原子的配位竞争性，并且采用式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂，由于配位基之一的手性二胺与金属元素M之间形成了一个共价键，使得该类手性催化剂的化学稳定性高，化学结构不易被其他配体破坏，从而有效地保证了所述手性催化剂的催化活性。
为了避免本发明上述定义的式(1)所示结构的化合物存在重复的结构，定义当R3为氢且R2不为氢，并且R1和R2不相同时，在上述式(1)所示结构的化合物中，除去一种式(1)所示结构的化合物的R1和R2分别与另一种式(1)所示结构的化合物的R2和R1相同的情况。
本发明的发明人发现，当式(1)所示结构的化合物的基团进行以下优选时，能够更有利于配合式(2)所示结构的化合物的催化，更高产率地和更高对映体过量地制得本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品，作为式(1)所示结构的化合物的基团的优选范围为：R1、R2和R3各自独立地为氢、C1-C6的烷基、C4-C8的环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，该芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄基或萘苄基，该取代的芳基或芳苄基中的取代基为甲基、氟、甲氧基和三氟甲基中一种或多种；或者，R1和R3连接形成6-8元的烷环(即R1和R3所键合的式(1)所示结构的化合物的萘啶环上的碳原子，与R1和R3之间的非萘啶环上的烷基链，一起构成了含有6-8个碳原子的环)。
更优选地，R1、R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基或对氟代苯基；或者，R1和R3连接形成6或8元的烷环。
在本发明的一种优选的实施方式中，式(1)所示结构的化合物为下式所示的结构中的一种或多种：
式(1-1)：R1为CH3，R2为H，R3为H；
式(1-2)：R1为n-Pr(即正丙基)，R2为H，R3为H；
式(1-3)：R1为CH3，R2为CH3，R3为H；
式(1-4)：R1为n-Pr，R2为n-Pr，R3为H；
式(1-5)：R1为n-Bu(即正丁基)，R2为n-Bu，R3为H；
式(1-6)：R1为i-Bu(即异丁基)，R2为i-Bu，R3为H；
式(1-7)：R1为正己基，R2为正己基，R3为H；
式(1-8)：R1为CH3，R2为n-Bu，R3为H；
式(1-9)：R1为CH3，R2为Ph(即苯基)，R3为H；
式(1-10)：R1为CH3，R2为4-MeO-Ph(即对苯甲基)，R3为H；
式(1-11)：R1为CH3，R2为4-CF3-Ph(即对三氟甲基苯基)，R3为H；
式(1-12)：R1为n-Bu，R2为4-MeO-Ph，R3为H；
式(1-13)：R1为Ph，R2为Ph，R3为H；
式(1-14)：R1为4-CF3-Ph，R2为4-CF3-Ph，R3为H；
式(1-15)：R1为4-MeO-Ph，R2为4-CF3-Ph，R3为H；
式(1-16)：R1为Ph，R2为4-CF3-Ph，R3为H；
式(1-17)：R1为4-Me-Ph，R2为4-F-Ph(即4-氟代苯基)，R3为H；
式(1-18)：R2为Ph，R1和R3连接形成环己基，即
式(1-19)：R2为Ph，R1和R3连接形成环辛基，即
式(1-20)：R1为n-Pr，R2为Ph，R3为Et(乙基)；
式(1-21)：R1为Et，R2为Ph，R3为CH3。
从能够获得更高产率上考虑，更优选地，式(1)所示结构的化合物为式(1-3)-式(1-7)、式(1-9)-式(1-15)和式(1-18)-式(1-21)中的一种或多种。
从能够获得更高对映体过量上考虑，更优选地，式(1)所示结构的化合物为式(1-1)-式(1-17)和式(1-19)中的一种或多种。
从既能够获得更高产率又能够获得更高对映体过量上考虑，更优选地，式(1)所示结构的化合物为式(1-3)-式(1-7)、式(1-9)-式(1-15)和式(1-19)中的一种或多种。
本发明的式(1-a)所示结构的化合物可以是市售品，或者通过本领域常规的方法制得，优选地，式(1)所示结构的化合物的制备方法如以下路线一所示：
其中，R2'指的是R2不为氢的其他的基团。
如上路线一所示的，具体地，单取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-a))的制备方法包括：在氮气氛围下，将1,5-萘啶溶于有机溶剂中(可以为甲苯、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种)，冷却至0-10℃，滴加锂试剂R1Li(例如可以在25-40min内滴加完)，升温至室温(20-25℃)继续搅拌过夜反应(约5-10h)，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分出有机层，将水层用萃取剂(例如可以为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取2-3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂得橙红色油状物，加入活性MnO2(活性MnO2是指MnO2在马弗炉200℃左右烘干，通常可购自百灵威科技公司094454牌号)在室温(20-25℃)下搅拌5-8h后抽滤，滤液减压蒸除溶剂后得到单取代1,5-萘啶类化合物(式(1-a))的粗产品，可以进一步柱层析纯化得到所需单取代1,5-萘啶类化合物(式(1-a))(收率一般为43-56％)。该单取代的过程中，1,5-萘啶和R1Li的用量的摩尔比例如可以为1：1-1.2。该单取代的过程中，优选地，1,5-萘啶和活性MnO2的用量的摩尔比为1:10-12。该单取代的过程中，优选地，1,5-萘啶溶于有机溶剂中所得的溶液的浓度为0.5-1mol/L。该单取代的过程中，淬灭所采用的饱和氯化铵水溶液的用量例如可以为12-15mL(饱和氯化铵水溶液中的氯化铵和R1Li的用量的摩尔比例如可以为1：1-1.2)。
双取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-b))的制备方法可以如法炮制制备单取代的1,5-萘啶类化合物的方法，其收率一般为13-67％，本发明对此不再赘述。
双取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-c))和三取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-d))还可以采用以下路线二所示的方法进行制备：
其中，R2'和R3'分别指的是R2和R3不为氢的其他的基团。
如上路线二所示的，具体地，双取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-c))的制备方法包括：在氮气氛围下，将3-硝基吡啶-2-甲醛与R1和R3'取代的酮试剂(即)溶于有机溶剂中(可以为无水乙醇、甲苯和四氢呋喃中的一种或多种)，然后向体系中加入无水氯化亚锡、无水氯化锌和分子筛，并在60-70℃下反应2.5-4小时；将反应液冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(例如可以采用浓度为10-20重量％氢氧化钠水溶液)调节pH至7-9(例如可以为8)，萃取(例如可以为乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿作为萃取剂)2-3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂得粗产品，可以进一步柱层析纯化得到双取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-c))，(收率一般为60-85％)。在该双取代的过程中，3-硝基吡啶-2-甲醛与所述R1和R3'取代的酮试剂的用量的摩尔比例如可以为1：1-1.2。在该双取代的过程中，3-硝基吡啶-2-甲醛与无水氯化亚锡、无水氯化锌的用量的摩尔比优选为1：4-5：4-5。在该双取代的过程中，3-硝基吡啶-2-甲醛溶于有机溶剂中所得的溶液的浓度为0.5-1mol/L。
上述路线二中所示的三取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-d))的制备过程与路线一中所示的式(1-a)所示结构的化合物的制备方法类似，可以参考上文的记载进行制备(优选所得的三取代的1,5-萘啶类化合物(式(1-d))的产率为40-50％)。
上述路线一和路线二中的锂化试剂R1Li和R2'Li可以采用本领域常规的方法制得(例如文献D.Zhu,P.H.M.Budzelaar,“Binuclear Oxidative Addition of Aryl Halides”,Organometallics.2010,29,5759中记载的方法)，或者是市售品，对此本领域技术人员应该理解，在此不再赘述。
根据本发明，所述手性催化剂是如式(2)所示结构的钌(Ru)、铑(Rh)或铱(Ir)的配合物，作为式(2)所示结构的配合物的配位基之一的式(3)是由手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中，-NHSO2R'一端的N与M形成共价键，而NHR″-一端的N与M形成配位键，从而形成了式(3)所示的配位基。手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'中的手性连接臂可以使得该手性连接臂上与NHR″-端的N连接的碳原子和/或-NHSO2R'端的N连接的碳原子成为手性中心，从而使得作为手性催化剂的式(2)所示结构的化合物具有一定的催化选择性，特别是(R,R)-构型、(S,S)-构型、(R)-构型或(S)-构型的这类化合物适用于催化式(1)所示结构的化合物。例如采用(R,R)或(R)-手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'作为手性催化剂时，通常将提高R-四氢化1,5-萘啶类化合物的对映体过量值，而当采用(S,S)或(S)-手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'作为手性催化剂时，通常将提高S-四氢化1,5-萘啶类化合物的对映体过量值。不过，通常一对对映体的催化剂的催化效果相反，例如如果(R,R)-型催化剂的催化效果是提高R型的产物含量，那么(S,S)-型的催化剂的催化效果则是提高S型的产物含量，对此本领域技术人员应当理解。
为了更有利于配合本发明的式(1)所示结构的1,5-萘啶类化合物的催化氢化，优选情况下，手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'选自下式中的一种：
其中，Ar为取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羟烷基、卤素、羟基和羧基中的一种或多种；优选地Ar为苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；
R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；优选地，R'为甲基、对甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基。
其中，R″为H、苄基和C1-C10的烷基，优选为H。
其中，R为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；优选地，R'为甲基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基。
上述式(3-1)所示结构的化合物为(RR)-N-单磺酰-二芳基乙二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：
上述式(3-2)所示结构的化合物为(R,R)-N-单磺酰-环己二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：式(R,R)-(3-2-1-1)
式(3-3)所示结构的化合物为(R,R)-N-单磺酰-1-取代吡咯-3,4-二胺类化合物，式(3-4)所示结构的化合物为(R)-N-单磺酰-2,2'-二氨基-1,1'-联萘二胺类化合物；
上述式(3-5)所示结构的化合物为(S,S)-N-单磺酰-二芳基乙二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：
上述式(3-6)所示结构的化合物为(S,S)-N-单磺酰-环己二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：
式(3-7)所示结构的化合物为(S,S)-N-单磺酰-1-取代吡咯-3,4-二胺类化合物，式(3-8)所示结构的化合物为(S)-N-单磺酰-2,2'-二氨基-1,1'-联萘二胺类化合物。
上述手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'可以采用本领域常规的方法制备而得(例如文献J.E.D.Matins,M.Wills,“Ir(III)complexes of diamine ligands for asymmetric ketonehydrogenation”,Tetrahedron 2009,65,5782中所记载的方法)，优选地，本发明优选的手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'是由手性二胺NHR″-手性连接臂-NH2与磺酰Cl-SO2R'反应而得。以式(3-2)所示结构的化合物的制备为例，该制备方法如下路线所示：
其中，在三乙胺存在下，将式(3-2-1)所示结构的二胺与磺酰氯在0-5℃下进行接触反应5-10h，减压旋干，并采用柱层析进行分离(洗脱液为二氯甲烷-甲醇(体积比为8-10:1))，纯化得到上述式(3-2)所示结构的化合物。其中，式(3-2-1)所示结构的二胺与磺酰氯的摩尔比优选为1:1-1.2。该反应所采用的溶剂除了二氯甲烷还可以为四氢呋喃和/或甲苯。上述反应中，相对于1mmol的式(3-2-1)所示结构的二胺，溶剂的用量优选5-10mL。该方法中，三乙胺的作用为缚酸剂，其用量为0.5-2.5mL(三乙胺与磺酰氯的摩尔比优选为1：3-5)。
其中，上述方法中的反应物磺酰氯可以根据具体的手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'中的R'取代基进行确定，例如磺酰氯可以采用下式所示结构的化合物中的一种：
式(a)(即甲基磺酰氯)；式(b)(即三氟甲基磺酰氯)；式(c)(即苯基磺酰氯)，式(d)(即对-甲基苯基磺酰氯)，式(e)(即对-三氟甲基苯基磺酰氯)，式(f)(即2,4,6-三异丙基苯基磺酰氯)，式(g)(即1-萘基磺酰氯)。
其中，上述方法中的反应物手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'可以是市售品，作为这样的手性二胺的实例可以为下式所示结构的化合物中的一种：
式(R,R)-A(即(R,R)-环己二胺)，式(S,S)-A(即(S,S)-环己二胺)，式(R,R)-B(即(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺)，式(S,S)-B(即(S,S)-1,2-二苯基-乙二胺)，式(R,R)-D(即(R,R)-1,2-二(4-甲氧基-苯基)-乙二胺)，式(S,S)-D(即(S,S)-1,2-二(4-甲氧基-苯基)-乙二胺)。
根据本发明，上述式(2)所示结构的配合物中，作为另一配位基的L2为金属元素M提供了6配位或5配位的空间配位结构，这样的配位能够有助于式(2)所示结构的配合物具有较高的化学稳定性，从而有助于其作为本发明的手性催化剂时能够发挥高效、高对映选择性的催化作用，优选情况下，L2为η6-苯配位基、η6-1,4-二甲基苯配位基、η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基、η6-1,3,5,-三甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5-五甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基、η5-茂配位基或η5-五甲基茂配位基，更优选为η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基或η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基。
根据本发明，上述式(2)所示结构的配合物中，负离子X为的：[OTf]-指的是三氟甲酸负离子，[BF4]-指的是四氟化硼负离子，[SbF6]-指的是六氟化锑负离子，[PF6]-指的是六氟化磷负离子，[NTf2]-指的是二(三氟甲磺酰)亚胺负离子，二芳基磷酸负离子例如可以为或并以[BAr4]-表示四芳基硼负离子；
其中，负离子X为的四芳基硼负离子中的芳基例如可以为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基，取代基为甲基、乙基、卤素或三氟甲基，优选地，负离子X为的四芳基硼负离子中的芳基为苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基；并以[BArF]-表示芳基为3,5-二(三氟甲基)苯基的四芳基硼负离子，以[BPh4]-表示芳基为苯基的四芳基硼负离子。优选地，X为的联芳基二酚衍生的磷酸负离子为下式所示结构中的一种：
上述式(6-a)所示结构的是2,2'-联苯磷酸负离子，式(6-b)所示结构的是(R)-2,2'-联二萘磷酸负离子，式(6-c)所示结构的是(S)-2,2'-联二萘磷酸负离子，式(6-d)所示结构的是(R)-8H-2,2'-联二萘磷酸负离子，式(6-e)所示结构的是(S)-8H-2,2'-联二萘磷酸负离子。
为了获得更高产率地和/或更高对映体对量地制得四氢化1,5-萘啶类化合物，更优选地，X为[OTf]-、[BF4]-、[PF6]-、[SbF6]-或式(6-a)所示的结构。
根据本发明，典型的手性催化剂如下式所示的结构：
其中：定义X＝OTf(a)，BF4(b)，PF6(c)，SbF6(d)，NTf2(e)，BArF(f)，2,2’-联苯磷酸负离子(g)，(R)-2,2’-联二萘磷酸负离子(h)，(S)-2,2’-联二萘磷酸负离子(i)，Cl(j)。即，在本文中，(R,R)-3a指的是具有上述(R,R)-3的结构且其中X＝OTf。也即，上述典型的手性催化剂选自以下化合物中的一种或多种：(R,R)-3a、(R,R)-3b、(R,R)-3c、(R,R)-3d、(R,R)-3e、(R,R)-3f、(R,R)-3g、(R,R)-3h、(R,R)-3i、(R,R)-3j、(R,R)-4a、(R,R)-4b、(R,R)-4c、(R,R)-4d、(R,R)-4e、(R,R)-4f、(R,R)-4g、(R,R)-4h、(R,R)-4i、(R,R)-4j、(R,R)-5a、(R,R)-5b、(R,R)-5c、(R,R)-5d、(R,R)-5e、(R,R)-5f、(R,R)-5g、(R,R)-5h、(R,R)-5i、(R,R)-5j、(R,R)-6a、(R,R)-6b、(R,R)-6c、(R,R)-6d、(R,R)-6e、(R,R)-6f、(R,R)-6g、(R,R)-6h、(R,R)-6i、(R,R)-6j、(R,R)-7a、(R,R)-7b、(R,R)-7c、(R,R)-7d、(R,R)-7e、(R,R)-7f、(R,R)-7g、(R,R)-7h、(R,R)-7i、(R,R)-7j、(R,R)-8a、(R,R)-8b、(R,R)-8c、(R,R)-8d、(R,R)-8e、(R,R)-8f、(R,R)-8g、(R,R)-8h、(R,R)-8i、(R,R)-8j、(R,R)-9a、(R,R)-9b、(R,R)-9c、(R,R)-9d、(R,R)-9e、(R,R)-9f、(R,R)-9g、(R,R)-9h、(R,R)-9i、(R,R)-9j、(R,R)-10a、(R,R)-10b、(R,R)-10c、(R,R)-10d、(R,R)-10e、(R,R)-10f、(R,R)-10g、(R,R)-10h、(R,R)-10i、(R,R)-10j、(R,R)-11a、(R,R)-11b、(R,R)-11c、(R,R)-11d、(R,R)-11e、(R,R)-11f、(R,R)-11g、(R,R)-11h、(R,R)-11i、(R,R)-11j、(R,R)-12a、(R,R)-12b、(R,R)-12c、(R,R)-12d、(R,R)-12e、(R,R)-12f、(R,R)-12g、(R,R)-12h、(R,R)-12i、(R,R)-12j、(R,R)-13a、(R,R)-13b、(R,R)-13c、(R,R)-13d、(R,R)-13e、(R,R)-13f、(R,R)-13g、(R,R)-13h、(R,R)-13i、(R,R)-13j、(R,R)-14a、(R,R)-14b、(R,R)-14c、(R,R)-14d、(R,R)-14e、(R,R)-14f、(R,R)-14g、(R,R)-14h、(R,R)-14i、(R,R)-14j、(R,R)-15a、(R,R)-15b、(R,R)-15c、(R,R)-15d、(R,R)-15e、(R,R)-15f、(R,R)-15g、(R,R)-15h、(R,R)-15i、(R,R)-15j、(S,S)-3a、(S,S)-3b、(S,S)-3c、(S,S)-3d、(S,S)-3e、(S,S)-3f、(S,S)-3g、(S,S)-3h、(S,S)-3i、(S,S)-3j、(S,S)-4a、(S,S)-4b、(S,S)-4c、(S,S)-4d、(S,S)-4e、(S,S)-4f、(S,S)-4g、(S,S)-4h、(S,S)-4i、(S,S)-4j、(S,S)-5a、(S,S)-5b、(S,S)-5c、(S,S)-5d、(S,S)-5e、(S,S)-5f、(S,S)-5g、(S,S)-5h、(S,S)-5i、(S,S)-5j、(S,S)-6a、(S,S)-6b、(S,S)-6c、(S,S)-6d、(S,S)-6e、(S,S)-6f、(S,S)-6g、(S,S)-6h、(S,S)-6i、(S,S)-6j、(S,S)-7a、(S,S)-7b、(S,S)-7c、(S,S)-7d、(S,S)-7e、(S,S)-7f、(S,S)-7g、(S,S)-7h、(S,S)-7i、(S,S)-7j、(S,S)-8a、(S,S)-8b、(S,S)-8c、(S,S)-8d、(S,S)-8e、(S,S)-8f、(S,S)-8g、(S,S)-8h、(S,S)-8i、(S,S)-8j、(S,S)-9a、(S,S)-9b、(S,S)-9c、(S,S)-9d、(S,S)-9e、(S,S)-9f、(S,S)-9g、(S,S)-9h、(S,S)-9i、(S,S)-9j、(S,S)-10a、(S,S)-10b、(S,S)-10c、(S,S)-10d、(S,S)-10e、(S,S)-10f、(S,S)-10g、(S,S)-10h、(S,S)-10i、(S,S)-10j、(S,S)-11a、(S,S)-11b、(S,S)-11c、(S,S)-11d、(S,S)-11e、(S,S)-11f、(S,S)-11g、(S,S)-11h、(S,S)-11i、(S,S)-11j、(S,S)-12a、(S,S)-12b、(S,S)-12c、(S,S)-12d、(S,S)-12e、(S,S)-12f、(S,S)-12g、(S,S)-12h、(S,S)-12i、(S,S)-12j、(S,S)-13a、(S,S)-13b、(S,S)-13c、(S,S)-13d、(S,S)-13e、(S,S)-13f、(S,S)-13g、(S,S)-13h、(S,S)-13i、(S,S)-13j、(S,S)-14a、(S,S)-14b、(S,S)-14c、(S,S)-14d、(S,S)-14e、(S,S)-14f、(S,S)-14g、(S,S)-14h、(S,S)-14i、(S,S)-14j、(S,S)-15a、(S,S)-15b、(S,S)-15c、(S,S)-15d、(S,S)-15e、(S,S)-15f、(S,S)-15g、(S,S)-15h、(S,S)-15i、(S,S)-15j。上述化合物更优选选择X＝OTf(a)，BF4(b)，PF6(c)，SbF6(d)，NTf2(e)，BArF(f)，2,2’-联苯磷酸负离子(g)，(R)-2,2’-联二萘磷酸负离子(h)，(S)-2,2’-联二萘磷酸负离子(i)时的所示结构的配合物作为手性催化剂。从提高本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法的1,5-萘啶类化合物氢化转化率方面考虑，更优选地，采用X＝OTf(a)，BF4(b)，PF6(c)，SbF6(d)，BArF(f)或2,2’-联苯磷酸负离子(g)的上述配合物作为本发明的手性催化剂。从同时提高本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法的1,5-萘啶类化合物氢化转化率和对映体过量值方面考虑，更优选地，采用X＝OTf(a)或BArF(f)的上述配合物作为本发明的手性催化剂(特别优选采用(R,R)-3a、(R,R)-4a、(R,R)-8a或(R,R)-8f，及其对映体(S,S)-3a、(S,S)-4a、(S,S)-8a和(S,S)-8f中的一种或多种)。
根据本发明，上述手性催化剂可以通过本领域常规的制备方法制得，例如采用文献“R.Noyori,“The Hydrogenation/Transfer Hydrogenation Network:Asymmetric Hydrogenation ofKetones with Chiralη6-Arene/N-Tosylethylene diamine-Ruthenium(II)Catalysts”,J.Am.Chem.Soc.2006,128,8724”、“T.Ohkuma，“Asymmetric Hydrogenation ofα-Hydroxy Ketones Catalyzedby MsDPEN-Cp*Ir(III)Complex”,Org.Lett.2007,9,2565”和“D.C.Baker,“A Chiral RhodiumComplex for Rapid Asymmetric Transfer Hydrogenation of Imines with High Enantioselectivity”,Org.Lett.1999,1,841”中记载的方法。
根据本发明，本发明的手性催化剂的制备可以采用两种方法进行。
方法一(酸添加制备法)：将手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'、金属M的配位前体和KOH在有机溶剂(例如可以采用二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种)中接触5-15min，再加入水，萃取分液直到水相呈中性，将有机相经CaH2干燥后，减压旋蒸除去溶剂得到中间体(该中间体是不带有负离子X的16电子配位的金属M的配合物，例如或其对映体 )。将该中间体与酸HX(X如前文中所定义的，例如HCl、HBr、HI、醋酸、硝酸、硫酸、磷酸、三氟甲酸、HNTf2、2,2’-联苯磷酸、(R)-2,2’-联二萘磷酸、(S)-2,2’-联二萘磷酸等)反应，处理后也可得到本发明的手性催化剂(例如HX为2,2’-联芳基磷酸，即可获得(R,R)-4g-(R,R)-j、(S,S)-4g-(S,S)-j)，采用HX为二(三氟甲磺酰)胺，则可获得(R,R)-4e、(S,S)-4e)其合成路线可参考以下路线(以钌催化剂的合成为例)：
其中，式表示手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'。
方法二(金属盐交换法)：将手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'和金属M的配位前体溶解于有机溶剂(例如可以采用二氯甲烷、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种)中，并在三乙胺存在下，室温反应25-40min，减压旋蒸除去溶剂得到固体即为本发明的手性催化剂(例如X为Cl的上述(R,R)-3—(R,R)-15和(S,S)-3—(S,S)-15的配合物)。还可以将该固体金属盐M'X(X如上文中所定义的，M'例如可以为Ag、Na、K、Li或Cs，该M'X例如可以是三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、六氟磷酸银、六氟碲酸银、四芳基硼酸钾、四芳基硼酸钠)进行离子交换得到相应的不同负离子的本发明的手性催化剂(例如(R,R)-3a、(R,R)-4a-(R,R)-4f、(R,R)-7a-(R,R)-15a、(R,R)-5、(R,R)-6，以及它们相应的(S,S)对映体)。其合成路线可参考以下路线(以钌催化剂的合成为例)：
作为上述金属M的配位前体将为作为所述手性催化剂的式(2)所示结构的配合物提供金属元素M和配位基L2，该金属M的配位前体可以采用以下所示结构的化合物：
上述金属M的配位前体可以通过本领域常规的方法制得(例如通过文献M.A.Bennett,A.K.Smith,“Arene ruthenium(II)complexes formed by dehydrogenation of cyclohexadienes withruthenium(III)trichloride”,J.Chem.Soc.Dalton.1974.233.中记载的方法)，或为市售品，本发明对此不再赘述。
根据本发明，采用式(2)所示结构的配合物作为式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应的手性催化剂，即可较高产率和较高对映体过量地获得四氢化1,5-萘啶类化合物。然而根据式(1)所示结构的化合物的结构特点，为了更为优化所述手性催化剂对式(1)所示结构的化合物的催化活性，优选情况下，式(1)所示结构的化合物与所述手性催化剂的用量的摩尔比为10-2000：1，例如可以为10-30：1、20-40：1、30-50：1、45-100：1、50-150：1、50-200：1、100-250：1、100-300：1、350-400：1、450-500：1、500-1000：1或500-1500：1，更优选为50-1000：1，更进一步优选为50-500：1。
上述与氢气加成反应可以采用本领域常规的氢气催化氢化反应的条件，但是为了更配合本发明的手性催化剂对底物的催化作用，优选情况下，所述加成反应的条件包括：氢气的压力为1-100atm，温度为-10至100℃，时间为1-72小时。作为上述加成反应的条件的氢气的压力例如可以为10-100atm、30-100atm、50-100atm、80-100atm、30-80atm、30-50atm或50-80atm，更优选为5-80atm，更进一步优选为50-80atm。作为上述加成反应的条件的温度例如可以为-10至90℃、-10至60℃、-10至40℃、-10至25℃、25-90℃、25-60℃、25-40℃、40-90℃、40-60℃或60-90℃，更优选为0-60℃，更进一步优选为0-40℃。作为上述加成反应的条件的时间例如可以为1-5h、6-10h、11-15h、16-20h或16-20h，更优选为2-24小时，更进一步优选为2-6h。其中氢气的压力为1atm是指反应体系处于氢气的压力达到1atm的环境中。上述加成反应可以在多种反应容器中进行，优选采用高压反应釜进行。
根据本发明，对所述加成反应采用的溶剂没有特别的限定，可以为水和常规的有机溶剂，例如可以为咪唑类离子液体[BMIM]PF6、水、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯(EA)、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙醚、二氧六环、丙酮和C1-C10的一元醇中的一种或多种，其中，C1-C10的一元醇优选为甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、丙醇和异丙醇(IPA)中的一种或多种。更优选地，所述溶剂为甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、乙酸乙酯(EA)和丙酮中的一种或多种。其中，采用甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、乙酸乙酯(EA)或丙酮作为溶剂时，可以获得ee％为80％以上的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。采用甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、二氯甲烷(DCM)、或丙酮作为溶剂时，可以获得ee％为90％以上的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。而为了进一步高产率地且高对映体过量地制得四氢化1,5-萘啶类化合物，更优选地，上述溶剂为甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯(EA)。
作为上述溶剂的另一种优选选择为将二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯和氯代苯中的至少一种和至少一种C1-C10的一元醇的混合溶剂作为溶剂。例如可以为体积比为1-2:1的异丙醇和甲苯的混合溶剂作为上述加成反应的溶剂；或者是，将体积比为1-2:1的异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂作为上述加成反应的溶剂。
根据本发明，对式(1)所示结构的化合物的用量没有特别的限定，只要能够获得本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物即可，优选情况下，相对于1mL的溶剂，式(1)所示结构的化合物的摩尔用量为0.2-1mmol，更优选为0.2-0.6mmol。
本发明还提供了由上述方法所制得的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。
本发明的方法能够将式(1)所示结构的化合物选择性地进行氢化，得到具有手性碳原子的四氢化1,5-萘啶类的手性化合物。然而，上述方法通常制得的是未分离的具有一对对映体的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。
本发明的方法制得的该手性产品，可以是外消旋的产品，也可以是对映体过量的产品。优选地，本发明能够获得对映体过量为60％以上的产品，更优选地对映体过量为70％以上，更进一步优选为80％以上，更优选为85％以上，更优选为90％以上，更优选为95％以上，最优选为99％以上。
上述四氢化1,5-萘啶类化合物的结构为式(4-a)所示的结构、式(4-b)所示的结构或式(4-c)所示的结构：
其中，R1和R2各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C8的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1不为氢。
其中，R1、R2和R3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者R1和R3连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1和R3不为氢。
其中，R1、R2和R3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1和R3不为氢。
其中，R1、R2和R3可以根据前文进行优选，且其中*的碳位点表示为手性碳，可以是R型，也可以为S型。
更优选地，式(4-a)所示的结构中，R1和R2不同时为甲基，并且R1为甲基时R2不为氢。
更优选地，式(4-b)所示的结构中，R1和R3连接形成C6-C8元的烷环。
更优选地，本发明的上述四氢化1,5-萘啶类化合物优选为下式所示结构的化合物中的一种：
更优选为，式(4-a-2)、式(4-a-4)-式(4-a-18)、式(4-b-1)-式(4-b-2)、式(4-c-1)-式(4-c-2)中的一种。
其中，上述结构式中都存在一个或两个手性碳，该手性碳可以为R型，可以为S型。以式R-(4-a-2)为例，该式表示R型的式(4-a-2)所示结构的化合物，其具体结构为以式(R,R)-(4-b-1)为例，该式表示R1处的手性碳构型为R型，R3处的手性碳构型为R型的所示结构的化合物，其具体结构为
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，
反应的转化率：表示有多少比例的反应原料转化为产物，通常用百分数表示，其计算公式为：转化率＝[转化的反应物]/([转化的反应物]+[未转化的反应物])x 100％。本发明所述1,5-萘啶类化合物的不对称催化氢化反应的转化率是将纯化前的反应混合物直接进行核磁共振氢谱(1H-NMR)分析，其中未反应的1,5-萘啶类化合物的特征峰的峰面积与已转换为产物的特征峰的峰面积分别看作未转化的反应物与转化的反应物的浓度，根据上述公式进行计算得到转化率。
产物的对映体过量(ee值的绝对值)，表示反应产物中一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示，其计算公式为：ee＝([R]-[S])/([S]+[R])x 100％。本发明所述1,5-萘啶衍生物的不对称催化氢化反应的对映选择性，即产物的对映体过量(即ee值的绝对值)，是纯化后的产物通过手性高压液相色谱图(手性OJ-H柱或手性AD-H柱)中(S)-构型产物与(R)-构型产物的峰面积分别看做(S)-构型产物与(R)-构型产物的浓度，并按照上述进行计算得到，其中，ee值为正表示得到的(R)-构型产物过量，得到的ee值为负表示得到的(S)-构型产物过量。
制备例1
(1)将(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺(20mmol，购自百灵威科技公司24694牌号)溶解于二氯甲烷(30mL)中，并在0℃下将溶解于二氯乙烷(30mL)中的对-甲基苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司283322牌号)滴加至其中(30min内滴完)，继续在0℃下反应1h，然后减压旋蒸，将固体用柱层析分离纯化(洗脱液为体积比10:1的二氯甲烷/甲醇)，从而得到15mmol的式(R,R)-(3-1-1-1)所示的手性二胺，收率为75％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.09(m,10H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),4.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.12(d,J＝5.2Hz,1H),2.32(s,3H),1.49(br,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ142.5,139.2,137.2,129.1,128.4,128.2,127.5,127.4,127.0,126.9,126.6,63.2,60.5,21.4。
(2)在氮气气氛下，将上述式(R,R)-(3-1-1-1)所示的手性二胺(184mg，0.5mmol)和式(5-1)所示的Ru的配位前体(172mg，0.25mmol，购自百灵威科技公司023266牌号)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并加入三乙胺(1mL，7.20mmol)，在室温(25℃)下搅拌反应1h，水洗，并用无水硫酸钠干燥有机相，用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体313mg(即式(R,R)-3j所示的配合物)；
(3)将该红色固体(139mg，0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银(AgOTf)(52mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司007272牌号)，在室温(25℃)下搅拌反应0.5h，过滤除去沉淀，将滤液旋蒸得到黄色固体(160mg)，即为式(R,R)-3a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-3a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08-7.01(m,5H),6.74-6.71(m,5H),6.64-6.59(m,2H),6.45-6.44(m,2H),5.70-5.59(m,5H),3.77(br,1H),3.57-3.55(m,2H),3.17-3.09(m,1H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),1.22-1.21(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.4,139.6,138.9,138.6,129.0,127.9,127.8,127.3,126.7,126.5,125.8,104.2,94.0,85.5,82.1,79.9,71.7,69.3,30.5,22.6,22.1,21.2,18.9。
制备例2
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用甲基磺酰氯(20mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A13383牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应1h，从而得到14.6mmol的式(R,R)-(3-1-1-2)所示的手性二胺，收率为73％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.26(m,10H),4.56(d,J＝5.1Hz,2H),4.21(d,J＝5.1Hz,2H),2.26(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ141.9,139.7,128.7,128.6,127.9,127.8,126.9,126.7,63.4,60.2,40.7。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-2)所示的手性二胺(145mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体275mg(即式(R,R)-4j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(124mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(145mg)，即为式(R,R)-4a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-4a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.06-7.01(m,6H),6.88-6.87(m,2H),6.78-6.77(m,2H),6.05-6.03(m,1H),5.64(d,J＝5.8Hz,1H),5.57(d,J＝5.8Hz,1H),5.52(d,J＝5.8Hz,1H),5.47(d,J＝5.8Hz,1H),3.77(d,J＝10.9Hz,1H),3.61(t,J＝10.6Hz,1H),3.43(t,J＝10.6Hz,1H),3.03-2.96(m,1H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.37-1.34(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ141.4,139.2,128.5,128.3,128.0,127.7,127.2,126.9,103.0,95.9,84.5,81.5,80.9,80.8,72.1,69.1,42.5,30.6,22.9,22.1,18.9.
制备例3-6
根据制备例2的方法，所不同的是，采用四氟硼酸银(AgBF4)(39mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司123806牌号)、六氟磷酸银(AgPF6)(51mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司002864牌号)、六氟碲酸银(AgSbF6)(69mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司934748牌号)、四芳基硼酸钾(KBArF4，Ar为3,5-二(三氟甲基)苯基)(181mg，0.2mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A14506牌号)分别替换步骤(3)中的三氟甲磺酸银，从而分别得到式(R,R)-4b所示的手性催化剂(130mg，收率为97％)；式(R,R)-4c所示的手性催化剂(140mg，收率为96％)；式(R,R)-4d所示的手性催化剂(161mg，收率为98％)；式(R,R)-4f所示的手性催化剂(287mg，收率为99％)。
制备例7
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-3)所示的Ru的配位前体(172mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R0148牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体289mg(即式(R,R)-7j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(128mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(148mg)，即为式(R,R)-7a所示的手性催化剂，收率为98％。式(R,R)-7a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.30(d,J＝8.1Hz,3H),7.17-7.11(m,14H),6.96(d,J＝7.8Hz,3H),4.37(d,J＝5.1Hz,1H),4.13(d,J＝5.1Hz,1H),2.31(s,3H)；13C NMR(150MHz,d6-DMSO)δ144.3,140.4,139.7,138.5,129.9,129.5,128.8,128.6,128.4,128.1,127.5,126.9,126.8,126.5,126.3,83.9,83.6,72.1,68.6,21.2。
制备例8
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-2)所示的Ru的配位前体(186mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R0146牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体323mg(即式(R,R)-8j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(154mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(164mg)，即为式(R,R)-8a所示的手性催化剂，收率为98％。式(R,R)-8a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.37-7.30(m,2H),7.11-7.05(m,5H),6.87-6.72(m,7H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),3.79(d,J＝10.8Hz,1H),3.63-3.44(m,2H),2.28(s,9H),2.20(s,3H),2.14(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)142.2,140.9,137.7,136.7,128.8,128.5,128.3,128.0,127.9,127.5,126.9,126.5,92.4,91.3,90.2,64.0,60.2,21.2,16.2,15.9,15.6.
制备例9
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司112138牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2h，从而得到14mmol的式(R,R)-(3-1-1-3)所示的手性二胺，收率为70％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45-7.42(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.21-7.08(m,12H),4.43(d,J＝5.4Hz,1H),4.16(d,J＝5.4Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ141.4,140.2,139.1,131.9,128.5,128.4,128.3,127.6,127.4,127.0,126.8,126.6,63.3,60.5。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-3)所示的手性二胺(177mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体307mg(即式(R,R)-9j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(136mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(156mg)，即为式(R,R)-9a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-9a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.14-7.07(m,2H),7.05-6.98(m,4H),6.89(t,J＝7.7Hz,2H),6.72-6.67(m,3H),6.57-6.52(m,2H),6.35-6.25(m,3H),5.84-5.71(m,4H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.59-3.55(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.35(s,3H),1.39-1.35(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ146.3,139.6,138.7,129.0,128.6,127.9,127.4,127.3,127.2,126.8,126.5,126.0,104.3,94.1,85.5,82.2,80.6,79.9,71.6,69.3,30.6,22.6,22.2,18.9。
制备例10
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用(R,R)-环己二胺(20mmol，购自百灵威科技公司150471牌号)代替(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺，并在0℃下反应2h，从而得到15.6mmol的式(R,R)-(3-2-1-1)所示的手性二胺，收率为78％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),2.65-2.58(m,1H),2.43(s,3H),2.38-2.30(m 1H),1.93-1.89(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.66-1.59(m,2H),1.18-1.03(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.2,137.9,129.6,127.1,60.5,54.9,35.6,32.7,24.9,24.8,21.5。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-2-1-1)所示的手性二胺(134mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体251mg(即式(R,R)-10j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(112mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(141mg)，即为式(R,R)-10a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-10a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),5.94(br,1H),5.58-5.33(m,4H),4.36(d,J＝10.5Hz,1H),3.09-2.99(m,1H),2.97-2.90(m,2H),2.42(s,3H),2.34-2.25(m,4H),1.67-1.49(m,4H),1.35-1.08(m,10H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ144.1,140.2,128.8,127.2,103.9,94.4,84.4,82.2,80.4,79.8,64.9,62.2,35.5,33.9,30.7,24.7,24.6,23.1,21.9,21.4,18.8。
制备例11
(1)根据制备例10中步骤(1)的方法，不同的是，采用甲基磺酰氯(20mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A13383牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2h，从而得到13mmol的式(R,R)-(3-2-1-2)所示的手性二胺，收率为65％，该手性二胺的鉴定数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3):3.02(s,3H),2.89-2.88(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.76-1.71(m,2H),1.31-1.20(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ60.6,54.9,41.7,35.9,33.5,25.0,24.9。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-2-1-2)所示的手性二胺(196mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体236mg(即式(R,R)-11j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(104mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(123mg)，即为式(R,R)-11a所示的手性催化剂，收率为97％。式(R,R)-11a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):5.79(d,J＝5.7Hz,1H),5.52-5.50(m,2H),5.39(d,J＝5.7Hz,1H),2.93-2.84(m,4H),2.65-2.60(m,1H),2.20-2.04(m,5H),1.65-1.63(m,2H),1,34-1.26(m,6H),1.24-1.06(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ150.4,131.6(m),103.9,95.2,83.8,82.4,80.6,80.2,64.9,62.1,35.6,33.8,30.7,24.6,24.5,23.1,21.9,18.8。
制备例12
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用三氟甲基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司298993牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2h，从而得到10mmol的式(R,R)-(3-1-1-4)所示的手性二胺，收率为50％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36-7.32(m,10H),4.70(d,J＝3.3Hz,1H),4.41(d,J＝3.3Hz,1H),3.28(br,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ139.2,128.8,128.7,128.5,128.3,128.1,126.4,126.1,121.4,64.2,60.3。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-4)所示的手性二胺(172mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体301mg(即式(R,R)-12j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(135mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(153mg)，即为式(R,R)-12a所示的手性催化剂，收率为97％。式(R,R)-12a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.06-6.95(m,6H),6.65-6.63(m,4H),6.33(d,J＝7.3Hz,1H),5.85-5.71(m,4H),3.81(t,J＝11.5Hz,1H),3.60(d,J＝11.3Hz,1H),3.38(d,J＝11.4Hz,1H),3.16-3.07(m,1H),2.37(s,3H),1.41(t,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ139.3,138.8,128.9,128.1,127.7,127.5,127.2,127.1,121.4,117.1,105.2,94.8,84.7,82.5,80.2,79.6,71.4,68.3,30.5,22.4,22.3,18.6。
制备例13
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用2,4,6-三异丙基苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司290099牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2h，从而得到15mmol的式(R,R)-(3-1-1-5)所示的手性二胺，收率为75％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)7.17-6.92(m,10H),6.82(s,1H),6.79(s,1H),4.47(d,J＝7.9Hz,1H),4.01-3.91(m,3H),2.87-2.78(m,1H),1.21-1.15(m,12H),1.04(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(CDCl3,75MHz),δ(ppm)152.2,149.6,141.8,138.6,133.9,128.2,127.7,127.4,127.3,127.2,126.8,123.2,63.6,61.1,34.0,24.8,24.7,23.6,23.5,19.7。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-5)所示的手性二胺(240mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体365mg(即式(R,R)-13j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(162mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(182mg)，即为式(R,R)-13a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-13a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.23-7.11(m,4H),6.96-6.83(m,5H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,2H),5.43(d,J＝5.4Hz,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,2H),5.21(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝5.7Hz,1H),4.90(b,1H),4.57-4.54(m,1H),4.40(t,J＝9.6Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.50(b,1H),3.00-2.95(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.18(s,3H),1.31-1.16(m,18H),0.98(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)153.0,150.2,139.8,137.4,132.3,129.0,128.7,128.2,128.2,127.9,127.6,123.6,102.2,97.1,82.0,81.2,80.3,80.0,63.1,61.6,34.3,30.9,29.8,25.3,24.5,23.7,23.7,22.8,22.1,18.5。
制备例14
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用对-三氟甲基苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司247070牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应4h，从而得到16.4mmol的式(R,R)-(3-1-1-6)所示的手性二胺，收率为82％，该手性二胺的鉴定数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.15(m,10H),4.46(d,J＝4.6Hz,2H),4.21(d,J＝4.6Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.6,141.1,139.0,133.6,128.6,128.5,127.8,127.7,127.1,126.8,126.3,125.6(m),125.1,63.2,60.1。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-6)所示的手性二胺(210mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体336mg(即式(R,R)-14j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(150mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(168mg)，即为式(R,R)-14a所示的手性催化剂，收率为97％。式(R,R)-14a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.16-7.09(m,4H),6.98-6.94(m,3H),6.70-6.62(m,3H),6.20(d,J＝7.5Hz,2H),5.94(d,J＝5.5Hz,1H),5.83-5.81(m,3H),3.63-3.61(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.39(s,3H),1.44-1.38(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ149.9,139.2,138.2,130.6,130.1,129.1,128.1,127.7,127.1,126.9,126.4,125.6,124.3(m),104.4,95.0,84.9,82.4,81.0,80.1,71.7,69.1,30.8,22.5,22.4,18.9。
制备例15
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用1-萘基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司356609牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应4h，从而得到12.4mmol的式(R,R)-(3-1-1-7)所示的手性二胺，收率为62％，该手性二胺的鉴定数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.83-7.77(m,3H),7.65-7.54(m,2H),7.18(t,J＝7.9Hz,1H),6.98-6.85(m,10H),4.33(d,J＝6.1Hz,1H),3.95(d,J＝6.1Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ141.1,138.6,135.0,134.1,133.7,129.3,128.8,128.1,127.9,127.8,127.3,127.2,126.9,126.5,126.3,124.8,123.8,63.8,60.4。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-7)所示的手性二胺(202mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体330mg(即式(R,R)-15j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(146mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(166mg)，即为式(R,R)-15a所示的手性催化剂，收率为98％。式(R,R)-15a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64-7.59(m,2H),7.50-7.43(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.00-7.14(m,3H),6.84-6.72(m,3H),6.65-6.21(m,5H),6.03-5.69(m,4H),4.42-3.87(m,4H),2.97-2.99(m,1H),2.48(s,3H),1.60-1.48(m,6H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):δ146.3,139.6,138.7,129.0,128.6,127.9,127.4,127.3,127.2,126.8,126.5,126.0,123.1,122.9,121.5,121.6,104.3,94.1,85.5,82.2,80.6,79.9,71.6,69.3,30.6,22.6,22.2,18.9。
制备例16
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-5)所示的Ir的配位前体(211mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R2031牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体350mg(即式(R,R)-5j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(155mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(172mg)，即为式(R,R)-5a所示的手性催化剂，收率为97％。式(R,R)-5a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.21-7.12(m,6H),7.07-7.05(m,2H),6.97-6.95(m,2H),4.53-4.49(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.83-3.74(m,1H),2.40(s,3H),1.78(s,15H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):140.5,138.3,128.8,128.7,128.4,128.1,127.4,126.9,125.4,124.6,122.1,120.5,85.5,73.6,69.3,43.7,9.41。
制备例17
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-4)所示的Rh的配位前体(166mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R0287牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体308mg(即式(R,R)-6j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(137mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(153mg)，即为式(R,R)-6a所示的手性催化剂，收率为96％。式(R,R)-6a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.14-7.09(m,4H),6.89-6.78(m,6H),6.66(d,J＝7.0Hz,2H),4.47(br,1H),4.03-3.95(m,2H),3.70(t,J＝11.1Hz,1H),3.34(d,J＝9.3Hz,1H),2.21(s,3H),1.86(s,15H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.4,139.6,138.9,138.6,129.0,127.9,127.8,127.3,126.7,126.5,125.8,104.2,94.0,85.5,82.1,79.9,71.7,69.3,30.5,22.6,22.1,21.2,9.5。
制备例18
(1)根据制备例2中步骤(1)的方法得到式(R,R)-(3-1-1-2)所示的手性二胺；
(2)将上述式(R,R)-(3-1-1-2)所示的手性二胺(291mg，1mmol)、式(5-1)所示的Ru的配位前体(344mg，0.5mmol，购自百灵威科技公司023266牌号)和KOH(400mg，7.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中搅拌5min，然后加入水萃取分液至水相为中性，将有机相经CaH2干燥后减压旋干，得到固体(512mg)。
(3)将步骤(2)所得固体(292mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并在氮气保护下，并滴加入(30min内滴完)HNTf2(140mg，0.5mmol，购自百灵威科技公司432354牌号)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液，加完后继续搅拌反应30min，将所得反应液旋干，得到红色固体(406mg),即为式(R,R)-4e所示的手性催化剂，收率为94％。式(R,R)-4e的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):7.05-7.02(m,6H),6.83-6.80(m,2H),6.75-6.71(m,2H),6.05-6.03(m,1H),5.64(d,J＝5.8Hz,1H),5.55(d,J＝5.8Hz,1H),5.52(d,J＝5.8Hz,1H),5.45(d,J＝5.8Hz,1H),3.76(d,J＝10.9Hz,1H),3.61(t,J＝10.6Hz,1H),3.43(t,J＝10.6Hz,1H),3.03-2.96(m,1H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.37-1.34(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ140.4,138.2,127.5,128.3,128.0,127.7,127.2,126.9,103.6,95.9,84.5,83.5,80.9,80.8,70.1,69.1,42.5,30.6,22.9,22.1,18.9.
制备例19-21
根据制备例18的方法，所不同的是，2,2’-联苯磷酸(124mg，0.5mmol，购自百灵威科技公司312064牌号)、(R)-2,2’-联二萘磷酸(174mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司531072牌号)和(S)-2,2’-联二萘磷酸(174mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司430304牌号)分别替换步骤(3)中的HNTf2，从而分别得到式(R,R)-4g所示的手性催化剂(437mg，收率为95％)；式(R,R)-4h所示的手性催化剂(452mg，收率为95％)；式(R,R)-4i所示的手性催化剂(457mg，收率为96％)。
制备例22-25
根据制备例8的方法，所不同的是，采用四氟硼酸银(AgBF4)(39mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司123806牌号)、六氟磷酸银(AgPF6)(51mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司002864牌号)、六氟碲酸银(AgSbF6)(69mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司934748牌号)、四芳基硼酸钾(KBArF4，Ar为3,5-二(三氟甲基)苯基)(181mg，0.2mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A14506牌号)分别替换步骤(3)中的三氟甲磺酸银，从而分别得到式(R,R)-8b所示的手性催化剂(133mg，收率为96％)；式(R,R)-8c所示的手性催化剂(142mg，收率为97％)；式(R,R)-8d所示的手性催化剂(165mg，收率为96％)；式(R,R)-8f所示的手性催化剂(285mg，收率为95％)。
制备例26
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法得到式(R,R)-(3-1-1-1)所示的手性二胺；
(2)将上述式(R,R)-(3-1-1-1)所示的手性二胺(368mg，1mmol)、式(5-2)所示的Ru的配位前体(372mg，0.5mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R0146牌号)和KOH(400mg，7.1mmol)在二氯甲烷(30mL)中搅拌5min，然后加入水萃取分液至水相为中性，将有机相经CaH2干燥后减压旋干，得到固体(516mg)。
(3)将步骤(2)所得固体(295mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，并在氮气保护下，并滴加入(30min内滴完)HNTf2(140mg，0.5mmol，购自百灵威科技公司432354牌号)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液，加完后继续搅拌反应30min，将所得反应液旋干，得到红色固体(407mg),即为式(R,R)-8e所示的手性催化剂，收率为95％。式(R,R)-8e的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.36-7.28(m,2H),7.14-7.06(m,5H),6.89-6.72(m,7H),6.58(d,J＝7.2Hz,1H),3.78(d,J＝10.8Hz,1H),3.65-3.44(m,2H),2.28(s,9H),2.19(s,3H),2.10(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)143.2,140.9,137.7,135.7,128.8,128.5,128.3,128.1,127.9,127.5,126.9,126.5,92.4,91.3,90.5,64.0,61.2,20.2,16.0,15.3,14.7.
制备例27-29
根据制备例26的方法，所不同的是，2,2’-联苯磷酸(124mg，0.5mmol，购自百灵威科技公司312064牌号)、(R)-2,2’-联二萘磷酸(174mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司531072牌号)和(S)-2,2’-联二萘磷酸(174mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司430304牌号)分别替换步骤(3)中的HNTf2，从而分别得到式(R,R)-8g所示的手性催化剂(438mg，收率为94％)；式(R,R)-8h所示的手性催化剂(450mg，收率为94％)；式(R,R)-8i所示的手性催化剂(453mg，收率为95％)。
制备例30
步骤(1)和(2)根据制备例8所述的进行，所不同的是，采用(S,S)-1,2-二苯基-乙二胺(20mmol，购自百灵威科技公司452067牌号)代替(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺，从而重结晶得到红色固体357mg(即式(S,S)-8j所示的配合物)；
(3)根据制备例8中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(154mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(168mg)，即为式(S,S)-8a所示的手性催化剂，收率为97％。式(S,S)-8a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.37-7.30(m,2H),7.11-7.05(m,5H),6.87-6.72(m,7H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),3.79(d,J＝10.8Hz,1H),3.63-3.44(m,2H),2.28(s,9H),2.20(s,3H),2.14(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)142.2,140.9,137.7,136.7,128.8,128.5,128.3,128.0,127.9,127.5,126.9,126.5,92.4,91.3,90.2,64.0,60.2,21.2,16.2,15.9,15.6.
萘啶制备例1
式(1-1)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
在氮气氛围下，将1,5-萘啶(20mmol，2.6g，购自烟台凯博医药科技有限公司131227003牌号)溶于甲苯(30mL)，然后冰浴冷却至0℃，边搅拌边滴加入(0.5h内加毕)CH3-Li(22mmol，484mg，购自百灵威科技公司18875牌号)的乙醚溶液(13.7mL)后，升至室温(25℃)继续搅拌反应12h，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分出有机层，水层经氯仿萃取三次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂得橙红色油状物，加入活性MnO2(220mmol，19.14g，购自百灵威科技公司094454牌号)在室温(25℃)下搅拌6h后抽滤，滤液减压蒸除溶剂后得到固体粗产品，并采用柱层析(洗脱液为体积比100/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)进一步纯化得到式(1-1)所示结构的化合物，收率为68％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.93-8.91(m,1H),8.33-8.28(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.53(d,J＝6.3Hz,1H),2.79(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)146.3,142.0,138.4,130.1,123.5,122.6,121.5,121.3,22.4.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C9H8N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 144.12348,实测值：m/z 144.12350。
萘啶制备例2
式(1-2)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例1的方法，所不同的是，采用n-C3H7-Li(1.1g，22mmol，购自安耐吉化学公司529745牌号)的乙醚溶液(22mL)替换步骤中的CH3-Li，从而得到式(1-2)所示结构的化合物，收率为35％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.93-8.92(m,1H),8.39-8.32(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),3.01(t,J＝7.8Hz,2H),1.92-1.84(m,2H),1.04(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)150.5,142.1,138.5,130.2,128.5,124.2,121.4,120.7,29.7,23.8,14.3.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C11H12N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 172.11653,实测值：m/z 172.11659。
萘啶制备例3
式(1-3)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
(1)根据萘啶制备例1的方法，制得式(1-1)所示结构的1,5-萘啶类化合物；
(2)再根据萘啶制备例1的方法，所不同的是，将式(1-1)所示结构的1,5-萘啶类化合物(10mmol，1.4g)作为起始反应物替换1,5-萘啶，且CH3-Li的用量为11.0mmol(242mg)，从而得到式(1-3)所示结构的化合物，收率为38％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),2.75(s,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)158.9,142.0,136.6,125.3,25.2.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C10H11N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 159.09167,实测值：m/z 159.09162。
萘啶制备例4
式(1-4)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用n-C3H7-Li(22.0mmol，1.10g，购自百灵威科技公司529745牌号)的戊烷溶液(31.5mL)代替CH3-Li的乙醚溶液先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与n-C3H7-Li(22.0mmol，1.1g)的戊烷溶液(31.5mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-4)所示结构的化合物，收率为24％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),2.96(t,J＝7.4Hz,4H),1.91-1.79(m,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)162.9,142.3,136.9,124.7,41.1,23.3,14.0.高分辨质谱(P-SI HRMSmass)：C14H19N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 215.15428,实测值：m/z 215.15408。
萘啶制备例5
式(1-5)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用n-C4H9-Li(22mmol，1.41g，购自百灵威科技公司930331牌号)的己烷溶液(13.7mL)代替CH3-Li的乙醚溶液，先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与n-C4H9-Li(22.0mmol，1.41g)的己烷溶液(13.7mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-5)所示结构的化合物，收率为21％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),2.97(t,J＝7.8Hz,4H),1.84-1.74(m,4H),1.49-1.37(m,4H),0.95(t,J＝7.5Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)163.1,142.3,136.9,124.7,38.9,32.3,22.8,14.1.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H23N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 243.18558,实测值：m/z 243.18546。
萘啶制备例6
式(1-6)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用i-C4H9-Li(22mmol，1.41g，购自百灵威科技公司37759牌号)的己烷溶液(13.7mL)代替CH3-Li，的乙醚溶液先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与i-C4H9-Li(22.0mmol，1.41g)的己烷溶液(13.7mL)代替CH3-Li，的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-6)所示结构的化合物，收率为26％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),2.85(d,J＝7.2Hz,4H),2.25-2.15(m,2H),0.97(d,J＝6.8Hz,12H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)162.3,142.3,136.7,125.3,48.2,29.6,22.7.高分辨质谱(P-SI HRMSmass)：C16H23N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 243.18558,实测值：m/z 243.18551。
萘啶制备例7
式(1-7)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用n-C6H13-Li(22mmol，2.03g，购自百灵威科技公司30165牌号)的己烷溶液(9.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液，先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与n-C6H13-Li(22mmol，2.03g)的己烷溶液(9.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-7)所示结构的化合物，收率为17％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,4H),1.86-1.76(m,4H),1.42-1.25(m,12H),0.88(t,J＝6.3Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)163.2,142.3,136.9,124.7,39.2,31.9,30.1,29.3,22.7,14.2.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C20H31N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 299.24818,实测值：m/z 299.24828。
萘啶制备例8
式(1-8)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(2)为将式(1-1)所示结构的1,5-萘啶类化合物与n-C6H13-Li(22.mmol，2.24g，购自百灵威科技公司930331牌号)的己烷溶液(13.75mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-8)所示结构的化合物，收率为13％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.20(dd,J1＝8.7Hz,J2＝2.1Hz,2H),7.47(dd,J1＝8.7Hz,J2＝4.2Hz,2H),2.98(t,J＝8.0Hz,2H),2.75(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.50-1.38(m,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)163.2,159.0,142.3,142.1,136.9,136.7,125.3,124.8,38.9,32.2,25.2,22.8,14.1.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C13H17N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 201.13863,实测值：m/z 201.13849。
萘啶制备例9
式(1-9)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(2)为将式(1-1)所示结构的1,5-萘啶类化合物与Ph-Li(22mmol，1.85g，购自百灵威科技公司955672牌号)的己烷溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，，从而得到式(1-9)所示结构的化合物，收率为40％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.36(t,J＝9.5Hz,2H),8.17-8.14(m,2H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.57-7.47(m,2H),2.80(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)159.7,157.2,142.6,139.1,137.6,137.2,129.6,129.0,127.6,125.7,122.3,25.3.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C15H13N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 221.10732,实测值：m/z 221.10709。
萘啶制备例10
式(1-10)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(2)为将式(1-1)所示结构的1,5-萘啶类化合物与对甲氧基苯基锂(22mmol，2.51g)的四氢呋喃溶液(14.7mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-10)所示结构的化合物，收率为67％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.33(t,J＝9.0Hz,2H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.80(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)161.2,159.3,156.8,142.6,142.4,137.4,137.1,131.8,129.0,125.6,121.9,114.5,55.6,25.3.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H15ON2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 251.11789,实测值：m/z 251.11790。
萘啶制备例11
式(1-11)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(2)为将式(1-1)所示结构的1,5-萘啶类化合物与对三氟甲基苯基锂(22.0mmol，3.34g)的四氢呋喃溶液(22mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-11)所示结构的化合物，收率为40％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.35(d,J＝8.7Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),2.81(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)160.5,155.6,142.7,142.7,142.4,137.7,137.6,131.7,131.2,130.9,127.9,126.1,126.0,125.9,122.5,122.1,25.4.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H12F3N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 289.09471,实测值：m/z 289.09441。
萘啶制备例12
式(1-12)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例5的方法，不同的是，步骤(2)则是以步骤(1)所得的单取代的产物为反应物与对甲氧基苯基锂(22.0mmol，2.51g)的四氢呋喃溶液(14.7mL)代替n-C4H9-Li的己烷溶液进行反应，从而得到式(1-12)所示结构的化合物，收率为31％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.31(t,J＝8.9Hz,2H),8.12(d,J＝9.0Hz,2H),8.01(d,J＝8.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.87(s,3H),2.99(t,J＝7.8Hz,2H),1.89-1.76(m,2H),1.49-1.42(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)163.3,161.1,156.8,142.7,142.4,137.4,137.2,131.8,129.0,125.0,121.8,114.4,55.5,38.9,32.2,22.8,14.1.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C19H21ON2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 293.16484,实测值：m/z 293.16455。
萘啶制备例13
式(1-13)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用Ph-Li(22.0mmol，1.85g，购自百灵威科技公司955672牌号)的己烷溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与Ph-Li(22.0mmol，1.85g)的己烷溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-13)所示结构的化合物，收率为27％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.53(d,J＝8.7Hz,2H),8.20(d,J＝6.9Hz,4H),8.14(d,J＝9.0Hz,2H),7.58-7.47(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)157.8,143.1,139.1,138.2,129.9,129.1,127.8,122.7.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C20H15N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 283.12298,实测值：m/z 283.12277。
萘啶制备例14
式(1-14)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用对三氟甲基苯基锂(22.0mmol，3.34g)的四氢呋喃溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与对三氟甲基苯基锂(22.0mmol，3.34g)的四氢呋喃溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-14)所示结构的化合物，收率为29％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.57(d,J＝8.8Hz,2H),8.33(d,J＝8.0Hz,4H),8.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.82(d,J＝8.0Hz,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)156.7,143.3,142.2,138.7,132.0,131.6,128.1,126.1,126.1,125.6,122.8.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C22H13N2F6([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 419.09774,实测值：m/z419.09741。
萘啶制备例15
式(1-15)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用对三氟甲基苯基锂(22.0mmol，3.34g，自制)的四氢呋喃溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与对甲氧基苯基锂(22.0mmol，2.51g)的四氢呋喃溶液(14.7mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-15)所示结构的化合物，收率为31％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.58(d,J＝8.7Hz,1H),8.49(d,J＝9.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,2H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),8.13(dd,J1＝9.0Hz,J2＝1.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),3.91(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ(ppm)160.7,156.5,154.1,142.2,141.8,141.6,137.3,137.2,130.9,130.3,129.3,128.4,127.5,125.1,124.0,121.9,121.7,114.0,54.9.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C22H16ON2F3([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 381.12092,实测值：m/z 381.12058。
萘啶制备例16
式(1-16)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用Ph-Li(22.0mmol，1.85g，购自百灵威科技公司955672牌号)的己烷溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与对三氟甲基苯基锂(22.0mmol，3.34g)的四氢呋喃溶液(22mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-16)所示结构的化合物，收率为26％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.59-8.52(m,2H),8.32(d,J＝7.2Hz,2H),8.22-8.14(m,4H),7.81(d,J＝7.6Hz,2H),7.57-7.52(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)143.3,143.2,142.4,139.0,138.6,138.3,131.7,131.4,131.1,130.1,129.2,128.4,128.0,127.8,126.0,126.0,126.0,125.6,125.5,123.0,122.5.高分辨质谱(P-SI HRMSmass)：C21H14N2F3([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 351.11036,实测值：m/z 351.11042。
萘啶制备例17
式(1-17)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例3的方法，不同的是，步骤(1)采用对甲基苯基锂(22.0mmol，3.34g，自制)的四氢呋喃溶液(22mL)代替CH3-Li的乙醚溶液先得到单取代的1,5-萘啶类化合物；步骤(2)则是以单取代的产物为反应物与对氟苯基锂(22.0mmol，3.34g)的四氢呋喃溶液(22.0mL)代替CH3-Li的乙醚溶液进行反应，从而得到式(1-17)所示结构的化合物，收率为21％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.51-8.45(m,2H),8.21-8.17(m,2H),8.13-8.06(m,4H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),2.45(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)165.4,162.9,157.8,156.4,143.0,143.0,140.2,138.2,138.1,136.2,135.3,129.9,129.7,129.6,127.7,122.6,122.2,116.2,116.0,21.5.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C21H16N2F([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 315.12920,实测值：m/z 315.12921。
萘啶制备例18
式(1-18)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
在氮气氛围下，将3-硝基吡啶-2-甲醛(10mmol，1.52g，购自韶远科技有限公司SY022350牌号))和环己酮试剂(10mmol，0.98g，购自百灵威科技公司422101牌号)溶于无水乙醇中(50mL)，然后向体系中加入无水氯化亚锡(50mmol，9.45g，购自百灵威科技公司935030牌号)、无水氯化锌(50mmol，6.8g，购自百灵威科技公司303006牌号)和1.5g的4分子筛(购自百灵威科技公司399537牌号)，在油浴70℃下反应3小时，反应液冷却至室温，用10％的氢氧化钠水溶液调节pH至8，经乙酸乙酯萃取三次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂得粗产品，进一步柱层析纯化得到所需1,5-萘啶中间体，将该中间体(3.8mmol)溶于甲苯(20mL)，然后冰浴冷却至0℃，边搅拌边滴加入(0.5h内加毕)Ph-Li(4.6mmol，1.85g，购自百灵威科技公司955672牌号)的己烷溶液(4.6mL)，升至室温(25℃)继续搅拌反应12h，加入15mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分出有机层，水层经氯仿萃取三次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂得橙红色油状物，加入活性MnO2(46mmol，4g，购自百灵威科技公司094454牌号)在室温(25℃)下搅拌6h后抽滤，滤液减压蒸除溶剂后得到固体粗产品，并采用柱层析(洗脱液为体积比100/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)进一步纯化得到式(1-18)所示结构的化合物，收率为40％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.13(t,J＝8.4Hz,3H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),3.16(t,J＝6.4Hz,2H),3.06(t,J＝6.2Hz,2H),2.06-2.00(m,2H),1.95-1.89(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)160.1,157.2,143.0,141.2,139.4,136.8,136.4,135.2,129.6,129.0,127.6,121.6,33.6,29.6,23.2,22.8.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C18H17N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 261.13863,实测值：m/z 261.13855。
萘啶制备例19
式(1-19)结构所示的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例18的方法，不同的是，采用环庚酮(10.0mmol，1.12g，购自百灵威科技公司147745牌号)代替步骤中的环己酮，得到式(1-19)所示结构的化合物，收率为47％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,3H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,2H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),3.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),1.92(s,2H),1.83(s,2H),1.43(s,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)164.0,157.1,143.4,141.4,139.4,139.3,137.0,136.3,129.5,129.0,127.6,121.4,35.4,32.6,32.3,31.1,26.1,26.0.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C20H21N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z289.16993,实测值：m/z 289.16964。
萘啶制备例20
式(1-20)结构所示的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例18的方法，不同的是，采用4-庚酮(10.0mmol，1.14g，购自百灵威科技公司606425牌号)代替步骤中的环己酮，得到式(1-20)所示结构的化合物，收率为50％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.36(d,J＝8.8Hz,1H),8.19-8.13(m,3H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),2.99(t,J＝7.8Hz,2H),2.92-2.86(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.40(t,J＝7.4Hz,3H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)162.8,157.2,143.4,140.8,139.6,139.5,137.0,135.1,129.5,129.0,127.6,121.5,37.8,25.4,22.7,14.5,14.1.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C19H21N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 277.16993,实测值：m/z277.16969。
萘啶制备例21
式(1-21)所示结构的1,5-萘啶类化合物的制备。
根据萘啶制备例18的方法，不同的是，采用3-戊酮(10.0mmol，0.86g，购自百灵威科技公司321655牌号)代替步骤中的环己酮，得到式(1-21)所示结构的化合物，收率为60％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.40(d,J＝8.7Hz,1H),8.17-8.13(m,3H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.55-7.44(m,3H)3.08-3.01(m,2H),2.55(s,3H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)163.9,157.3,143.2,140.7,139.3,137.4,136.8,133.9,129.6,129.0,127.6,121.6,29.3,19.4,12.8.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C17H16N2([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 249.13042,实测值：m/z 249.13051。
实施例1-18
本实施例用于说明本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将0.0001mmol的手性催化剂(具体的选择见表1)和0.1mmol的式(1-3)所示结构的1,5-萘啶类化合物溶解于0.5mL的乙醇中，用氮气置换空气后，充入50atm的氢气，并在20℃下搅拌反应3h。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H-NMR进行表征，产物的ee值，是纯化后的产物经高压液相色谱(手性OD-H柱)测定，结果如表1所示。所得的式(4-a-3)所示结构的化合物的鉴定结果为见表6。
表1
实施例序号 金属催化剂 负离子([X]-) 转化率(％) ee(％)
1 (R,R)-3a [OTf]- 94 92
2 (R,R)-8a [OTf]- 80 99
3 (S,S)-8a [OTf]- 82 -99
4 (R,R)-4a [OTf]- 79 86
5 (R,R)-7a [OTf]- 33 65
6 (R,R)-13a [OTf]- 22 76
7 (R,R)-14a [OTf]- 75 89
8 (R,R)-10a [OTf]- 29 60
9 (R,R)-5a [OTf]- 65 94
10 (R,R)-6a [OTf]- 41 74
11 (R,R)-8b [BF4]- 92 60
12 (R,R)-8c [PF6]- 92 68
13 (R,R)-8d [SbF6]- 94 61
14 (R,R)-8e [NTf2]- 22 60
15 (R,R)-8f [BArF]- 91 78
16 (R,R)-8g 2,2’-联苯磷酸负离子 76 67
17 (R,R)-8h (R)-2,2’-联二萘磷酸负离子 42 8
18 (R,R)-8i (R)-2,2’-联二萘磷酸负离子 56 RAC
实施例19-35
本实施例用于说明本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将一定量的手性催化剂(R,R)-8a和0.1mmol的式(1-3)所示结构的1,5-萘啶类化合物溶解于0.5mL的溶剂中，用氮气置换空气后，充入一定压力的氢气，并在一定温度下搅拌反应一定时间(其中，(R,R)-8a的用量、溶剂的种类、氢气的压力、温度和时间见表2)。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H-NMR进行表征，产物的ee值，是纯化后的产物经高压液相色谱(手性OD-H柱)测定，结果如表2所示。所得的式(4-a-3)所示结构的化合物的鉴定结果为见表6。
表2
实施例36-47
本实施例用于说明本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将0.0012mmol的手性催化剂(R,R)-8a和0.6mmol的指定的1,5-萘啶类化合物溶解于1mL的乙醇中，用氮气置换空气后，充入50atm的氢气，并在20℃下搅拌反应10h(其中，指定的1,5-萘啶类化合物见表3)。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H-NMR进行表征，产物的ee值，是纯化后的产物经高压液相色谱(手性OD-H柱)测定，结果如表3所示。所得氢化产物的鉴定结果分别见表6。
表3
注：对于实施例43来说，得到了两种结构的产物，即式(4-a-8)和式(4-a-9)，该两个产物得到了分离，产率分别为48％和45％。
实施例48-52
本实施例用于说明本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将0.004mmol的手性催化剂(R,R)-3a和0.2mmol的指定的1,5-萘啶类化合物溶解于1mL的混合溶剂(体积比为1:1的异丙醇和甲苯)中，用氮气置换空气后，充入50atm的氢气，并在20℃下搅拌反应20h(其中，指定的1,5-萘啶类化合物见表4)。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H-NMR进行表征，产物的ee值，是纯化后的产物经高压液相色谱(手性OD-H柱)测定，结果如表4所示。所得氢化产物的鉴定结果分别见表6。
表4
实施例序号 1,5-萘啶类化合物(R1/R2) 氢化产物 产率(％) ee(％)
48 式(1-13)(Ph/Ph) 式(4-a-14) 93 80
49 式(1-14)(4-CF3-C6H4/4-CF3-C6H4) 式(4-a-15) 94 82
50 式(1-15)(4-MeO-C6H4/4-CF3-C6H4) 式(4-a-16) 91 85
51 式(1-16)(Ph/4-CF3-C6H4) 式(4-a-17) 78 80
52 式(1-17)(4-Me-C6H4/4-F-C6H4) 式(4-a-18) 73 81
实施例53-56
本实施例用于说明本发明的四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将0.0012mmol的手性催化剂(R,R)-4a和0.6mmol的指定的1,5-萘啶类化合物溶解于1mL的乙醇中，用氮气置换空气后，充入50atm的氢气，并在20℃下搅拌反应10h(其中，指定的1,5-萘啶类化合物见表5)。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H-NMR进行表征，产物的ee值，是纯化后的产物经高压液相色谱(手性OD-H柱)测定，结果如表5所示。所得氢化产物的鉴定结果分别见表6。
表5
实施例序号 1,5-萘啶类化合物(R2/R1/R3) 氢化产物 产率(％) ee(％)
53 式(1-18)(Ph/环己烷基) 式(4-b-1) 91 12
54 式(1-19)(Ph/环辛烷基) 式(4-b-2) 89 85
55 式(1-20)(Ph/n-Pr/Et) 式(4-c-1) 90 64
56 式(1-21)(Ph/Et/CH3) 式(4-c-2) 92 63
表6
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (16)

1.一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：在手性催化剂存在下，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物；
其中，R1、R2和R3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者R1和R3连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1不为氢；
其中，M为金属钌、铑或铱；
定义配位基为式(3)，该式(3)所示结构的配位基是由手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；R″为H、苄基和C1-C10的烷基；
L2为取代的或未取代的η6-苯配位基或者取代的或未取代的η5-茂配位基，对于该取代的η6-苯配位基和取代的η5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基中的一种或多种；
X为Cl-、Br-、I-、CH3COO-、NO3 -、HSO4 -、H2PO4 -、[OTf]-、[BF4]-、[SbF6]-、[PF6]-、[NTf2]-、四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1、R2和R3各自独立地为氢、C1-C6的烷基、C4-C8的环烷基、取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，该芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄基或萘苄基，该取代的芳基或芳苄基中的取代基为甲基、氟、甲氧基和三氟甲基中一种或多种；或者，R1和R3连接形成6-8元的烷环；
优选地，R1、R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基或对氟代苯基；或者，R1和R3连接形成6或8元的烷环。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，式(1)所示结构的化合物为以下式所示的结构中的一种或多种：
式(1-1)：R1为CH3，R2为H，R3为H；
式(1-2)：R1为n-Pr，R2为H，R3为H；
式(1-3)：R1为CH3，R2为CH3，R3为H；
式(1-4)：R1为n-Pr，R2为n-Pr，R3为H；
式(1-5)：R1为n-Bu，R2为n-Bu，R3为H；
式(1-6)：R1为i-Bu，R2为i-Bu，R3为H；
式(1-7)：R1为正己基，R2为正己基，R3为H；
式(1-8)：R1为CH3，R2为n-Bu，R3为H；
式(1-9)：R1为CH3，R2为Ph，R3为H；
式(1-10)：R1为CH3，R2为4-MeO-Ph，R3为H；
式(1-11)：R1为CH3，R2为4-CF3-Ph，R3为H；
式(1-12)：R1为n-Bu，R2为4-MeO-Ph，R3为H；
式(1-13)：R1为Ph，R2为Ph，R3为H；
式(1-14)：R1为4-CF3-Ph，R2为4-CF3-Ph，R3为H；
式(1-15)：R1为4-MeO-Ph，R2为4-CF3-Ph，R3为H；
式(1-16)：R1为Ph，R2为4-CF3-Ph，R3为H；
式(1-17)：R1为4-Me-Ph，R2为4-F-Ph，R3为H；
式(1-18)：R2为Ph，R1和R3连接形成环己基，即
式(1-19)：R2为Ph，R1和R3连接形成环辛基，即
式(1-20)：R1为n-Pr，R2为Ph，R3为乙基；
式(1-21)：R1为Et，R2为Ph，R3为CH3。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，手性二胺NHR″-手性连接臂-NHSO2R'选自下式中的一种：
其中，Ar为取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羟烷基、卤素、羟基和羧基中的一种或多种；
R'为权利要求1中所定义的；优选地，R'为甲基、对甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基；
R″为权利要求1中所定义的，优选为H；
R为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；优选地，R'为甲基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，L2为η6-苯配位基、η6-1,4-二甲基苯配位基、η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基、η6-1,3,5,-三甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5-五甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基、η5-茂配位基或η5-五甲基茂配位基，优选为η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基或η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，X为的四芳基硼负离子中的芳基为苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基；
优选地，X为的联芳基二酚衍生的磷酸负离子为下式所示结构中的一种：
优选地，X为[OTf]-、[BF4]-、[PF6]-、[SbF6]-或式(6-a)所示的结构。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，式(2)所示结构的配合物选自下式所示结构中的一种或多种：
其中，X为权利要求1或6所定义的，优选地，X为OTf、BF4、PF6、SbF6、NTf2、BArF、2,2’-联苯磷酸负离子、(R)-2,2’-联二萘磷酸负离子、(S)-2,2’-联二萘磷酸负离子和Cl中的一种。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，式(1)所示结构的化合物与所述手性催化剂的用量的摩尔比为10-2000：1，优选为50-1000：1。
9.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，所述加成反应的条件包括：氢气的压力为1-100atm，优选为5-80atm；温度为-10至100℃，优选为0-60℃；时间为1-72小时，优选为2-24小时。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，所述加成反应采用的溶剂为[BMIM]PF6、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙醚、二氧六环、丙酮和C1-C10的一元醇中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，相对于1mL的溶剂，式(1)所示结构的化合物的摩尔用量为0.2-1mmol。
12.由权利要求1-11中任意一项所述的方法制得的四氢化1,5-萘啶类化合物的手性产品。
13.根据权利要求12所述的手性产品，其中，四氢化1,5-萘啶类化合物为式(4-a)所示结构的化合物：
R1和R2各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C8的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1不为氢。
14.根据权利要求12所述的手性产品，其中，四氢化1,5-萘啶类化合物为式(4-b)所示结构的化合物：
R1、R2和R3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，或者R1和R3连接形成C5-C8元的烷环，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1和R3不为氢。
15.根据权利要求12所述的手性产品，其中，四氢化1,5-萘啶类化合物为式(4-c)所示结构的化合物：
R1、R2和R3各自独立地为氢、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C3-C10的环烷基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，其中，对于取代的烷基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种；并且，R1和R3不为氢。
16.根据权利要求12所述的手性产品，其中，该手性产品的对映体过量为60％以上。
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