CN111825508B - 一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品 - Google Patents
一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于催化氢化领域，具体涉及一种二氢化9‑菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品。该方法包括：在手性催化剂存在下，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物。本发明通过选择合适的式(1)所示结构的化合物作为底物和合适的式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂，实现了采用氢气对式(1)所示结构的9‑菲胺类化合物的选择性氢化还原，从而低成本地制得了二氢化9‑菲胺类化合物的手性产品。本发明所得的二氢化9‑菲胺类化合物的手性产品可作为生物活性化合物和手性药物的结构砌块。
Description
技术领域
本发明属于催化氢化领域，具体涉及一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
背景技术
目前，手性药物的研发、生产和销售已成为全球医药工业发展的主流(A.M.Rouhi,“Chiral Chemistry”,Chem.Eng.News 2004,82,47)。而手性胺类化合物广泛存在于许多生物活性物质和手性药物当中，具有很高的研究价值和应用前景。手性胺类化合物的高效不对称合成，已经引起药学界和有机合成化学家的高度重视，已有多种不对称合成方法的报道，其中，通过含氮芳香杂环化合物或者芳香胺类化合物的不对称催化氢化来制备手性胺类化合物是最原子经济性、最高效的合成方法之一。不对称催化氢化反应是指在手性催化剂(一般为手性配体与过渡金属形成的配合物，X.Zhang,“New Chiral PhosphorusLigands for Enantioselective Hydrogenation”,Chem.Rev.2003，103，3029)的作用下，氢气对不饱和前手性化合物(称为底物)中不饱和键的加成反应，生成手性还原产物。不饱和前手性化合物一般包括前手性烯烃(C＝C)、酮(C＝O)、亚胺(C＝N)等化合物。不对称催化氢化反应因使用价廉易得的氢气，对环境的污染小，手性产物又具有高的对映选择性，所以受到工业界的普遍重视。早在上世纪70年代，美国孟山都公司就利用不对称催化氢化技术成功开发了治疗帕金森病的L-多巴的工业化生产(H.–U.Blaser,F.Spindler，M.Studer,“Enantioselective catalysis in fine chemicals production”,Appl.Catal.A:General 2001,221,119；W.S.Knowles,“Application of Organometallic Catalysis tothe Commercial Production of L-DOPA”,J.Chem.Educ.1986,63,222；W.S.Knowles,“Asymmetric Hydrogenations”,Adv.Synth.Catal.2003,345,3)。
近年来，含氮芳香杂环化合物的不对称氢化研究已经取得显著进展(D.-S.Wang,Q.-A.Chen,S.-M.Lu,Y.-G.Zhou,Chem.Rev.2012,112,2557；Y.-M.He,F.-T.Song,Q.-H.Fan,Top.Curr.Chem.2014,343,145)。但是，芳香胺类化合物的催化氢化鲜有报道。芳香胺类化合物的催化氢化，尤其是芳香胺类化合物的不对称催化氢化仍面临巨大的挑战，原因主要为：芳香胺类化合物结构稳定，芳香性极强；而且，底物上的氨基尤其是富电子的氨基极其容易与催化剂的中心金属配位，导致催化剂中毒失活。目前芳香胺类化合物的催化氢化仅有两例文献报道(T.Mahdi,Z.M.Heiden,S.Grimme,D.W.Stephan,“Metal-FreeAromatic Hydrogenation:Aniline to Cyclohexyl-amine Derivatives”,J.Am.Chem.Soc.2012,134,4088；Z.Yan,H.-P.Xie,H.-Q.Shen,Y.-G.Zhou,“Ruthenium-Catalyzed Hydrogenation of Carbocyclic Aromatic Amines:Access to ChiralExocyclic Amines”,Org.Lett.2018,20,1094)，其中唯一一例9-菲胺类化合物的不对称催化氢化的例子是周永贵小组在2018年报道的，他们利用手性双膦配体钌金属配合物为催化剂，采用底物活化策略，实现了缺电子9-菲胺类化合物的首例不对称催化氢化。
二氢菲胺类衍生物是菲胺衍生物部分还原的产物，具有光学活性的手性二氢化9-菲胺衍生物也是许多生物活性化合物和手性药物的结构砌块，具有很广泛的应用前景。如式(I)中，化合物A(Nuciferine)是荷花与荷叶中具有活性的生物碱(S.Nakamura,S.Nakashima,G.Tanabe,Y.Oda,N.Yokota,K.Fujimoto,T.Matsumoto,R.Sakuma,T.Ohta,K.Ogawa,S.Nishida,H.Miki,H.Matsuda,O.Muraoka,M.Yoshikawa,“Alkaloidconstituents from flower buds and leaves of sacred lotus(Nelumbo nucifera,Nymphaeaceae)with melanogenesis inhibitory activity in B16melanoma cells”,Bioorg.Med.Chem.2013,21,779)可用于抑制B16黑色素瘤细胞的产生；化合物B(Remerine)(A.L.Garner,J.L.Fullagar,J.A.Day,S.M.Cohen,K.D.Janda,“Development of a High-Throughput Screen and Its Use in the Discovery of Streptococcus pneumoniaeImmunoglobulin A1Protease Inhibitors”,J.Am.Chem.Soc.2013,135,10014)可以作为肺炎链球菌免疫球蛋白A1蛋白酶抑制剂；化合物C(Apomorphine)(R.Reinart,Z.Gyulai,S.Berényi,S.Antus,A.Vonk,A.Rinken,A.Sipos,“New 2-thioether-substitutedapomorphines as potent and selective dopamine D2receptor agonists”,EuropeanJournal of Medicinal Chemistry.2011,46,2992)是一种有潜力的选择性多巴胺D2受体激动剂；此外，化合物D(克来巴宁，Crebanine)，一种来自金针菊的生物碱,它能诱导人癌细胞的阻滞和凋亡(P.Wongsirisin,S.Yodkeeree,W.Pompimon,P.Limtrakul,“Induction ofG1Arrest and Apoptosis in Human Cancer Cells by Crebanine,an Alkaloid fromStephania venosa”,Chem.Pharm.Bull.2012,60,1283)。因此，研究高效、高选择性合成高光学活性的手性二氢化9-菲胺衍生物的新方法具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的二氢化9-菲胺化合物的制备方法及其制得的手性产品，通过本发明的二氢化9-菲胺化合物的制备方法可以制得光学纯度高的二氢化9-菲胺化合物的手性产品。
通常，简单芳香胺类化合物由于具有极强的芳香性，很难实现均相的不对称催化氢化；同时，无论是芳香胺反应物还是氢化反应生成的二氢化9-菲胺产物都能够与钌、铑、铱等催化中心金属配位，进而毒化催化剂，阻碍反应的顺利进行。然而，本发明的发明人经过深入、系统的研究发现，当采用本发明的式(1)所示的芳香胺类化合物作为底物，采用式(2)所示结构的金属配合物作为手性催化剂时，能够有效地使得氢气对式(1)所示结构的9-菲胺化合物进行对映选择性氢化还原，不仅能够得到一系列二氢化9-菲胺化合物，并且，还能够更进一步地转化率高地、且光学纯度高地得到二氢化9-菲胺化合物的手性产品。由此完成了本发明。
为了实现上述目的，本发明提供一种二氢化9-菲胺化合物的制备方法，其中，该方法包括：在手性催化剂存在下，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物；
式(1)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C1-C10的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，并且，R10为取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C1-C10的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基；其中，对于取代的烷基和取代的烷氧基的取代基各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基和烷氧基中的一种或多种，取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基、烷基、卤代烷基和烷
氧基中的一种或多种；
式(2)
其中，M为金属钌、铑或铱；
定义配位基
为式(3)，该式(3)所示结构的配位基是由手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、卤素、硝基和卤素取代的C1-C10的烷基中的一种或多种；R”为H、苄基和C1-C10的烷基；
L2为取代的或未取代的η6-苯配位基或者取代的或未取代的η5-茂配位基，对于该取代的η6-苯配位基和取代的η5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基中的一种或多种；
X为Cl-、Br-、I-、CH3COO-、NO3 -、HSO4 -、H2PO4 -、[OTf]-、[BF4]-、[SbF6]-、[PF6]-、[NTf2]-、四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
本发明还提供了由上述方法制得的二氢化9-菲胺化合物的手性产品。
本发明通过选择合适的式(1)所示结构的化合物作为底物和合适的式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂，实现了采用氢气对式(1)所示结构的9-菲胺化合物的对映选择性氢化还原，从而低成本地制得了高光学活性的二氢化9-菲胺化合物的手性产品。本发明所得的二氢化9-菲胺类化合物的手性产品可作为生物活性化合物和手性药物的结构砌块，特别是用于进一步转化得到具有降血脂功能和抑制肿瘤细胞产生的生物碱(R)-Nuciferine。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法，其中，该方法包括：在手性催化剂存在，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物；
式(1)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C1-C10的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，并且，R10为取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C1-C10的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基；其中，对于取代的烷基和取代的烷氧基的取代基各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基和烷氧基中的一种或多种，取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基、烷基、卤代烷基和烷氧基中的一种或多种；
式(2)
其中，M为金属钌、铑或铱；
定义配位基
为式(3)，该式(3)所示结构的配位基是由手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、卤素、硝基和卤素取代的C1-C10的烷基中的一种或多种；R”为H、苄基和C1-C10的烷基；
L2为取代的或未取代的η6-苯配位基或者取代的或未取代的η5-茂配位基，对于该取代的η6-苯配位基和取代的η5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基中的一种或多种；
X为Cl-、Br-、I-、CH3COO-、NO3 -、HSO4 -、H2PO4 -、[OTf]-、[BF4]-、[SbF6]-、[PF6]-、[NTf2]-、四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
在本发明中，卤素的具体实例可以包括：氟、氯、溴、碘。
酰胺基可以表示为R1CO-NH-，R1可以为C1-C4的烷基。
C1-C10的烷基可以为：甲基、乙基、C3烷基(正丙基、异丙基)、C4烷基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基、C10烷基等。所述C1-C6、C1-C4、C1-C3的烷基可以从上述具体烷基的范围内进行适应性地选择。
C1-C10的烷氧基可以为：甲氧基、乙氧基、C3烷氧基(正丙氧基、异丙氧基)、C4烷氧基(如正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基)、C5烷氧基、C6烷氧基、C7烷氧基、C8烷氧基、C9烷氧基、C10烷氧基等。所述C1-C6、C1-C4、C1-C3的烷氧基可以从上述具体烷氧基的范围内进行适应性地选择。
所述芳基可以包括不带有杂原子的芳基，也可以包括带有杂原子的杂芳基，具体的实例例如可以为：苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基等。
作为取代基的烷基例如可以为C1-C6的烷基，作为取代基的烷氧基例如可以为C1-C6的烷氧基。
根据本发明，上述式(1)所示结构的化合物作为本发明的制备方法的底物，本发明的发明人经过深入研究发现，之所以上述式(1)所示结构的化合物能够在采用钌、铑或铱的配合物的式(2)所示结构的化合物作为本发明的手性催化剂的情况下被氢气选择性的还原，得到二氢化9-菲胺类化合物的手性产品，推测其原因可能在于上述式(1)所示结构的化合物在反应条件下能够异构化为环外亚胺结构，式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂已被证实能够实现简单亚胺的不对称催化氢化。并且采用式(2)所示结构的配合物作为手性催化剂，由于配位基之一的手性二胺与金属元素M之间形成了一个共价键，使得该类手性催化剂的化学稳定性高，化学结构不易被其他配体或者配位原子破坏，从而有效地保证了所述手性催化剂的催化活性。
本发明的发明人发现，当式(1)所示结构的化合物的基团进行以下优选时，能够更有利于配合式(2)所示结构的化合物的催化，更高产率地和更高对映体过量地制得本发明的二氢化9-菲胺类化合物的手性产品，作为式(1)所示结构的化合物的基团的优选范围为：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氟、溴、硝基、羟基、氨基、乙酰氨基、取代的或未取代的C1-C6的烷基、取代的或未取代的C1-C6的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，R10为取代的或未取代的C1-C6的烷基、取代的或未取代的C1-C6的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基；其中，该芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄基或萘苄基，取代的烷基和取代的烷氧基的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲氧基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种，取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种。
更优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氯乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟代苯基和苄基；R10为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氯乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟代苯基和苄基。
在本发明的一种优选的实施方式中，式(1)所示结构的化合物为下式所示的结构中的一种或多种：
从能够获得更高产率和更高对映体过量上考虑，更优选地，式(1)所示结构的化合物为式(1-1)-式(1-10)、式(1-12)、式(1-14)-式(1-16)中的一种或多种。
为此，在本发明的一种优选的实施方式中，R1为氢，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基和对甲氧基苯基；R10为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氯乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟代苯基和苄基。
更优选地，R1为氢，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基和对甲氧基苯基；R10为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基和苄基。
本发明的式(1)所示结构的化合物是通过本领域常规的方法制得，在本发明的一种优选的实施方式中，式(1)所示结构的化合物的制备方法如以下路线一所示：
路线一：
如上路线一所示的，具体地的制备方法包括：
(1)在氮气氛围下，将式(a-1)的邻溴苯甲腈和式(a-2)的苯硼酸溶于溶剂中(可以为甲苯、乙醇和水中的一种或多种)，再加入碳酸钾和PdCl2(PPh3)2催化剂(双三苯基膦二氯化钯)，回流状态下搅拌过夜(约5-10h)，加入饱和食盐水溶液，分出有机层，将水层用萃取剂(氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取2-3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂，进一步柱层析纯化得黄色油状物式(a-3)所示化合物。
(2)将式(a-3)所示化合物和二乙胺溶解在四氢呋喃溶剂中，于低温下加入正丁基锂的四氢呋喃或者正己烷溶液，升至室温搅拌过夜(约4-7小时)。反应完成后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，分出有机层，水层用萃取剂(氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取2-3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂即得式(1’)所示化合物粗品。
(3)将式(1’)所示化合物粗品溶解于有机溶剂中(乙腈或二甲基甲酰胺)，加入碘代试剂R10I，回流12-24小时，反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用萃取剂(氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂，进一步柱层析纯化得式(1)所示结构的化合物。
在该过程中，反应物溴化物和硼酸用量的摩尔比例可以为1:2-2.5。优选地，式(a-1)的邻溴苯甲腈和正丁基锂的用量的摩尔比为1:1.1-1.2。该反应过程中，优选地式(a-1)的邻溴苯甲腈溶于溶剂中所得的溶液的浓度为0.5-1mol/L。该反应过程中，淬灭所采用的饱和氯化铵水溶液的用量例如可以为12-15mL(饱和氯化铵水溶液中的氯化铵和正丁基锂的用量的摩尔比例如可以为1:1-1.2)。
上述制备过程中，优选地，R1、R5和R9为H。
在本发明的另一种优选的实施方式中，式(1)所示的化合物可以参照如以下路线二进行制备：
路线二：
如上路线二所示的，具体的制备方法包括：
(1)在氮气氛围下，将式(b-1)所示的邻溴苯乙腈类化合物和式(b-2)所示的苯硼酸类化合物溶于溶剂中(可以为无水乙醇、甲苯和水中的一种或多种)，然后向体系中加入碳酸钾和PdCl2(PPh3)2催化剂，并在90-120℃下反应2.5-4小时；将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水溶液，分出有机层，将水层用萃取剂(例如可以为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取2-3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂，进一步柱层析纯化得油状物式(b-3)所示的化合物(收率一般为65-88％)。
(2)将式(b-3)所示的化合物产品加入到浓硫酸(1-2mL)中，低温(如可以是0到-30℃)搅拌1-2小时，加入5-20mL水以及饱和碳酸钠溶液，过滤，旋干溶剂得式(1’)所示化合物的粗品。
(3)下一步按照路线一的步骤(3)相同的过程，将式(1’)所示化合物的粗品制成式(1)所示化合物，故不再累述。
在该过程中，反应物式(b-1)所示的邻溴苯乙腈类化合物和式(b-2)所示的苯硼酸类化合物的用量的摩尔比例如可以为1:2-2.2。在该过程中，式(b-1)所示的邻溴苯乙腈类化合物溶于溶剂中所得的溶液的浓度为0.5-1mol/L。
上述制备过程中，优选地，R1和R4-R9为H，R2和R3优选为卤素。
在本发明的另一种优选的实施方式中，式(1)所示的化合物也可以参照以下路线三所示路线进行制备：
路线三：
如上路线三所示的，具体地，制备方法包括：
(1)将式(c-1)所示的菲化合物溶解于二氯甲烷中，逐滴加入浓硝酸，0至-10℃下搅拌1-1.5小时，再升至室温以上，继续搅拌0.5-2小时，反应完成后，加入约10-30mL的水淬灭，分出有机层，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3次，每次约5-15mL。有机层经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂，进一步柱层析纯化得式(c-2)所示的硝基菲化合物。
(2)将式(c-2)所示的硝基菲化合物溶解于乙醇溶剂中，加入铁粉和稀盐酸，回流12-24小时，冷却至室温，过滤除去反应液中的固体物质，反应液减压蒸馏除去有机溶剂，柱层析纯化得式(1’)所示化合物。
(3)下一步按照路线一的步骤(3)相同的过程，将式(1’)所示化合物的粗品制成式(1)所示化合物，故不再累述。
在该过程中，式(c-2)所示的硝基菲化合物：铁粉：盐酸的用量的摩尔比例可以为1:5-10:0.1-0.2。在该过程中，式(c-1)所示的菲化合物溶于有机溶剂中所得的溶液的浓度为0.5-1mol/L。
上述制备过程中，优选地，R1-R8为H。
上述路线一、路线二和路线三中的式(1’)所示的化合物也可以采用本领域常规的方法制得(例如文献：Z.Yan,H.-P.Xie,H.-Q.Shen,Y.-G.Zhou,“Ruthenium-CatalyzedHydrogenation of Carbocyclic Aromatic Amines:Access to Chiral ExocyclicAmines”,Org.Lett.2018,20,1094中记载的方法)，对此本领域技术人员应该理解，在此不再赘述。
根据本发明，所述手性催化剂是如式(2)所示结构的钌(Ru)、铑(Rh)或铱(Ir)的配合物，作为式(2)所示结构的配合物的配位基之一的式(3)
是由手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中，-NHSO2R'一端的N与M形成共价键，而NHR”-一端的N与M形成配位键，从而形成了式(3)所示的配位基。手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'中的手性连接臂可以使得该手性连接臂上与NHR”-端的N连接的碳原子和/或-NHSO2R'端的N连接的碳原子成为手性中心，从而使得作为手性催化剂的式(2)所示结构的化合物具有一定的催化选择性，特别是(R,R)-构型、(S,S)-构型、(R)-构型或(S)-构型的这类化合物适用于催化式(1)所示结构的化合物。例如采用(R,R)或(R)-手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'作为手性催化剂时，通常将提高(R)-二氢化9-菲胺类化合物的对映体过量值，而当采用(S,S)或(S)-手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'作为手性催化剂时，通常将提高(S)-二氢化9-菲胺类化合物的对映体过量值。不过，通常一对对映体的催化剂的催化活性相当(催化收率相近)，产物的绝对构型相反，例如如果(R,R)-型催化剂的催化效果是提高(R)-构型的产物含量，那么(S,S)-型的催化剂的催化效果则是提高(S)-构型的产物含量，对此本领域技术人员应当理解。
为了更有利于配合本发明的式(1)所示结构的9-菲胺类化合物的催化氢化，优选情况下，手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'选自下式中的一种：
其中，Ar为取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羟烷基、卤素、羟基和羧基中的一种或多种；优选地Ar为苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；
R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；优选地，R'为甲基、对甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基。
其中，R”为H、苄基和C1-C10的烷基，优选为H。
其中，R为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种；优选地，R为甲基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基。
上述式(3-1)所示结构的化合物为(R,R)-N-单磺酰-二芳基乙二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：式(R,R)-(3-1-1-1)
式(R,R)-(3-1-1-2)
式(R,R)-(3-1-1-3)
式(R,R)-(3-1-1-4)
式(R,R)-(3-1-1-5)
式(R,R)-(3-1-1-6)
式(R,R)-(3-1-1-7)
上述式(3-2)所示结构的化合物为(R,R)-N-单磺酰-环己二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：式(R,R)-(3-2-1-1)
式(R,R)-(3-2-1-2)
式(3-3)所示结构的化合物为(R,R)-N-单磺酰-1-取代吡咯-3,4-二胺类化合物，式(3-4)所示结构的化合物为(R)-N-单磺酰-2,2'-二氨基-1,1'-联萘二胺类化合物；
上述式(3-5)所示结构的化合物为(S,S)-N-单磺酰-二芳基乙二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：式(S,S)-(3-5-1-1)
式(S,S)-(3-5-1-2)
式(S,S)-(3-5-1-3)
式(S,S)-(3-5-1-4)
式(S,S)-(3-5-5)
式(S,S)-(3-5-6)
(S,S)-(3-5-1-7)
上述式(3-6)所示结构的化合物为(S,S)-N-单磺酰-环己二胺类化合物，作为这类化合物的实例包括：式(S,S)-(3-6-1-1)
式(S,S)-(3-6-1-2)
式(3-7)所示结构的化合物为(S,S)-N-单磺酰-1-取代吡咯-3,4-二胺类化合物，式(3-8)所示结构的化合物为(S)-N-单磺酰-2,2'-二氨基-1,1'-联萘二胺类化合物。
上述手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'可以采用本领域常规的方法制备而得(例如文献J.E.D.Matins,M.Wills,“Ir(III)complexes of diamine ligands forasymmetric ketone hydrogenation”,Tetrahedron 2009,65,5782中所记载的方法)，优选地，本发明优选的手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'是由手性二胺NHR”-手性连接臂-NH2与磺酰Cl-SO2R'反应而得。以式(3-2)所示结构的化合物的制备为例，该制备方法如下路线所示：
其中，在三乙胺存在下，将式(3-2-1)所示结构的二胺与磺酰氯在0-5℃下进行接触反应5-10小时，减压旋干，并采用柱层析进行分离(洗脱液为二氯甲烷-甲醇(体积比为8-10:1))，纯化得到上述式(3-2)所示结构的化合物。其中，式(3-2-1)所示结构的二胺与磺酰氯的摩尔比优选为1:1-1.2。该反应所采用的溶剂除了二氯甲烷还可以为四氢呋喃和/或甲苯。上述反应中，相对于1mmol的式(3-2-1)所示结构的二胺，溶剂的用量优选5-10mL。该方法中，三乙胺的作用为缚酸剂，其用量为0.5-2.5mL(三乙胺与磺酰氯的摩尔比优选为1:3-5)。
其中，上述方法中的反应物磺酰氯可以根据具体的手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'中的R'取代基进行确定，例如磺酰氯可以采用下式所示结构的化合物中的一种：
式(a)
(即甲基磺酰氯)；式(b)
(即三氟甲基磺酰氯)；式(c)
(即苯基磺酰氯)，式(d)
(即对-甲基苯基磺酰氯)，式(e)
(即对-三氟甲基苯基磺酰氯)，式(f)
(即2,4,6-三异丙基苯基磺酰氯)，式(g)
(即1-萘基磺酰氯)。
其中，上述方法中的反应物手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'可以是市售品，作为这样的手性二胺的实例可以为下式所示结构的化合物中的一种：
式(R,R)-A
(即(R,R)-环己二胺)，式(S,S)-A
(即(S,S)-环己二胺)，式(R,R)-B
(即(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺)，式(S,S)-B
(即(S,S)-1,2-二苯基-乙二胺)，式(R,R)-D
(即(R,R)-1,2-二(4-甲氧基-苯基)-乙二胺)，式(S,S)-D
(即(S,S)-1,2-二(4-甲氧基-苯基)-乙二胺)。
根据本发明，上述式(2)所示结构的配合物中，作为另一配位基的L2为金属元素M提供了6配位或5配位的空间配位结构，这样的配位能够有助于式(2)所示结构的配合物具有较高的化学稳定性，从而有助于其作为本发明的手性催化剂时能够发挥高效、高对映选择性的催化作用，优选情况下，L2为η6-苯配位基、η6-1,4-二甲基苯配位基、η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基、η6-1,3,5,-三甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5-五甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基、η5-茂配位基或η5-五甲基茂配位基，更优选为η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基或η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基。
根据本发明，上述式(2)所示结构的配合物中，负离子X为的：[OTf]-指的是三氟甲酸负离子，[BF4]-指的是四氟化硼负离子，[SbF6]-指的是六氟化锑负离子，[PF6]-指的是六氟化磷负离子，[NTf2]-指的是二(三氟甲磺酰)亚胺负离子，二芳基磷酸负离子例如可以为
并以[BAr4]-表示四芳基硼负离子；
其中，负离子X为的四芳基硼负离子中的芳基例如可以为取代或未取代的苯基或者取代或未取代的萘基，取代基为甲基、乙基、卤素或三氟甲基，优选地，负离子X为的四芳基硼负离子中的芳基为苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基；并以[BArF]-表示芳基为3,5-二(三氟甲基)苯基的四芳基硼负离子，以[BPh4]-表示芳基为苯基的四芳基硼负离子。优选地，X为的联芳基二酚衍生的磷酸负离子为下式所示结构中的一种：
上述式(6-a)所示结构的是2,2'-联苯磷酸负离子，式(6-b)所示结构的是(R)-2,2'-联二萘磷酸负离子，式(6-c)所示结构的是(S)-2,2'-联二萘磷酸负离子，式(6-d)所示结构的是(R)-8H-2,2'-联二萘磷酸负离子，式(6-e)所示结构的是(S)-8H-2,2'-联二萘磷酸负离子。
为了获得更高产率地和/或更高对映体对量地制得四氢化1,5-萘啶类化合物，更优选地，X为[OTf]-、[BF4]-、[PF6]-、[SbF6]-或式(6-a)所示的结构。
根据本发明，典型的手性催化剂如下式所示的结构：
其中：定义X＝OTf(a)，BF4(b)，PF6(c)，SbF6(d)，NTf2(e)，BArF(f)，2,2′-联苯磷酸负离子(g)，(R)-2,2′-联二萘磷酸负离子(h)，(S)-2,2′-联二萘磷酸负离子(i)，Cl(j)。即，在本文中，(R,R)-3a指的是具有上述(R,R)-3的结构且其中X＝OTf。也即，上述典型的手性催化剂选自以下化合物中的一种或多种：(R,R)-3a、(R,R)-3b、(R,R)-3c、(R,R)-3d、(R,R)-3e、(R,R)-3f、(R,R)-3g、(R,R)-3h、(R,R)-3i、(R,R)-3j、(R,R)-4a、(R,R)-4b、(R,R)-4c、(R,R)-4d、(R,R)-4e、(R,R)-4f、(R,R)-4g、(R,R)-4h、(R,R)-4i、(R,R)-4j、(R,R)-5a、(R,R)-5b、(R,R)-5c、(R,R)-5d、(R,R)-5e、(R,R)-5f、(R,R)-5g、(R,R)-5h、(R,R)-5i、(R,R)-5j、(R,R)-6a、(R,R)-6b、(R,R)-6c、(R,R)-6d、(R,R)-6e、(R,R)-6f、(R,R)-6g、(R,R)-6h、(R,R)-6i、(R,R)-6j、(R,R)-7a、(R,R)-7b、(R,R)-7c、(R,R)-7d、(R,R)-7e、(R,R)-7f、(R,R)-7g、(R,R)-7h、(R,R)-7i、(R,R)-7j、(R,R)-8a、(R,R)-8b、(R,R)-8c、(R,R)-8d、(R,R)-8e、(R,R)-8f、(R,R)-8g、(R,R)-8h、(R,R)-8i、(R,R)-8j、(R,R)-9a、(R,R)-9b、(R,R)-9c、(R,R)-9d、(R,R)-9e、(R,R)-9f、(R,R)-9g、(R,R)-9h、(R,R)-9i、(R,R)-9j、(R,R)-10a、(R,R)-10b、(R,R)-10c、(R,R)-10d、(R,R)-10e、(R,R)-10f、(R,R)-10g、(R,R)-10h、(R,R)-10i、(R,R)-10j、(R,R)-11a、(R,R)-11b、(R,R)-11c、(R,R)-11d、(R,R)-11e、(R,R)-11f、(R,R)-11g、(R,R)-11h、(R,R)-11i、(R,R)-11j、(R,R)-12a、(R,R)-12b、(R,R)-12c、(R,R)-12d、(R,R)-12e、(R,R)-12f、(R,R)-12g、(R,R)-12h、(R,R)-12i、(R,R)-12j、(R,R)-13a、(R,R)-13b、(R,R)-13c、(R,R)-13d、(R,R)-13e、(R,R)-13f、(R,R)-13g、(R,R)-13h、(R,R)-13i、(R,R)-13j、(R,R)-14a、(R,R)-14b、(R,R)-14c、(R,R)-14d、(R,R)-14e、(R,R)-14f、(R,R)-14g、(R,R)-14h、(R,R)-14i、(R,R)-14j、(R,R)-15a、(R,R)-15b、(R,R)-15c、(R,R)-15d、(R,R)-15e、(R,R)-15f、(R,R)-15g、(R,R)-15h、(R,R)-15i、(R,R)-15j、(S,S)-3a、(S,S)-3b、(S,S)-3c、(S,S)-3d、(S,S)-3e、(S,S)-3f、(S,S)-3g、(S,S)-3h、(S,S)-3i、(S,S)-3j、(S,S)-4a、(S,S)-4b、(S,S)-4c、(S,S)-4d、(S,S)-4e、(S,S)-4f、(S,S)-4g、(S,S)-4h、(S,S)-4i、(S,S)-4j、(S,S)-5a、(S,S)-5b、(S,S)-5c、(S,S)-5d、(S,S)-5e、(S,S)-5f、(S,S)-5g、(S,S)-5h、(S,S)-5i、(S,S)-5j、(S,S)-6a、(S,S)-6b、(S,S)-6c、(S,S)-6d、(S,S)-6e、(S,S)-6f、(S,S)-6g、(S,S)-6h、(S,S)-6i、(S,S)-6j、(S,S)-7a、(S,S)-7b、(S,S)-7c、(S,S)-7d、(S,S)-7e、(S,S)-7f、(S,S)-7g、(S,S)-7h、(S,S)-7i、(S,S)-7j、(S,S)-8a、(S,S)-8b、(S,S)-8c、(S,S)-8d、(S,S)-8e、(S,S)-8f、(S,S)-8g、(S,S)-8h、(S,S)-8i、(S,S)-8j、(S,S)-9a、(S,S)-9b、(S,S)-9c、(S,S)-9d、(S,S)-9e、(S,S)-9f、(S,S)-9g、(S,S)-9h、(S,S)-9i、(S,S)-9j、(S,S)-10a、(S,S)-10b、(S,S)-10c、(S,S)-10d、(S,S)-10e、(S,S)-10f、(S,S)-10g、(S,S)-10h、(S,S)-10i、(S,S)-10j、(S,S)-11a、(S,S)-11b、(S,S)-11c、(S,S)-11d、(S,S)-11e、(S,S)-11f、(S,S)-11g、(S,S)-11h、(S,S)-11i、(S,S)-11j、(S,S)-12a、(S,S)-12b、(S,S)-12c、(S,S)-12d、(S,S)-12e、(S,S)-12f、(S,S)-12g、(S,S)-12h、(S,S)-12i、(S,S)-12j、(S,S)-13a、(S,S)-13b、(S,S)-13c、(S,S)-13d、(S,S)-13e、(S,S)-13f、(S,S)-13g、(S,S)-13h、(S,S)-13i、(S,S)-13j、(S,S)-14a、(S,S)-14b、(S,S)-14c、(S,S)-14d、(S,S)-14e、(S,S)-14f、(S,S)-14g、(S,S)-14h、(S,S)-14i、(S,S)-14j、(S,S)-15a、(S,S)-15b、(S,S)-15c、(S,S)-15d、(S,S)-15e、(S,S)-15f、(S,S)-15g、(S,S)-15h、(S,S)-15i、(S,S)-15j。上述化合物更优选选择X＝OTf(a)，BF4(b)，PF6(c)，SbF6(d)，NTf2(e)，BArF(f)，2,2’-联苯磷酸负离子(g)，(R)-2,2′-联二萘磷酸负离子(h)，(S)-2,2′-联二萘磷酸负离子(i)时的所示结构的配合物作为手性催化剂。从提高本发明的二氢化9-菲胺类化合物的制备方法的式(1)所示结构的化合物氢化转化率方面考虑，更优选地，采用X＝OTf(a)，BF4(b)，PF6(c)，SbF6(d)，BArF(f)或2,2′-联苯磷酸负离子(g)的上述配合物作为本发明的手性催化剂。从同时提高本发明的二氢化9-菲胺类化合物的制备方法的式(1)所示结构的化合物氢化转化率和对映体过量值方面考虑，更优选地，采用X＝OTf(a)或BArF(f)的上述配合物作为本发明的手性催化剂(特别优选采用(R,R)-3a、(R,R)-4a、(R,R)-7a、(R,R)-8a、(R,R)-9a、(R,R)-11a、(R,R)-12a、(R,R)-13a、(R,R)-14a、(R,R)-3f、(R,R)5f、(R,R)-6f或(S,S)-13a，更优选为(R,R)-3a、(R,R)-4a、(R,R)-7a、(R,R)-9a、(R,R)-14a、(R,R)-12a或(R,R)-3f，及其对映体(S,S)-3a、(S,S)-4a、(S,S)-7a、(S,S)-9a、(S,S)-14a、(S,S)-12a或(S,S)-3f中的一种或多种)。
根据本发明，上述手性催化剂可以通过本领域常规的制备方法制得，例如采用文献“R.Noyori,“The Hydrogenation/Transfer Hydrogenation Network:AsymmetricHydrogenation of Ketones with Chiralη6-Arene/N-Tosylethylene diamine-Ruthenium(II)Catalysts”,J.Am.Chem.Soc.2006,128,8724”、“T.Ohkuma，“AsymmetricHydrogenation ofα-Hydroxy Ketones Catalyzed by MsDPEN-Cp*Ir(III)Complex”,Org.Lett.2007,9,2565”和“D.C.Baker,“A Chiral Rhodium Complex for RapidAsymmetric Transfer Hydrogenation of Imines with High Enantioselectivity”,Org.Lett.1999,1,841”中记载的方法。
根据本发明，本发明的手性催化剂的制备可以采用两种方法进行。
方法一(酸添加制备法)：将手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'、金属M的配位前体和KOH在有机溶剂(例如可以采用二氯甲烷、乙醚和四氢呋喃中的一种或多种)中接触5-15min，再加入水，萃取分液直到水相呈中性，将有机相经CaH2干燥后，减压旋蒸除去溶剂得到中间体(该中间体是不带有负离子X的16电子配位的金属M的配合物，例如(R,R)-1
(R,R)-2
或其对映体(S,S)-1
(S,S)-2
)。将该中间体与酸HX(X如前文中所定义的，例如HCl、HBr、HI、醋酸、硝酸、硫酸、磷酸、三氟甲酸、HNTf2、2,2’-联苯磷酸、(R)-2,2’-联二萘磷酸、(S)-2,2′-联二萘磷酸等)反应，处理后也可得到本发明的手性催化剂(例如HX为2,2’-联芳基磷酸，即可获得(R,R)-4g-(R,R)-j、(S,S)-4g-(S,S)-j)，采用HX为二(三氟甲磺酰)胺，则可获得(R,R)-4e、(S,S)-4e)其合成路线可参考以下路线(以钌催化剂的合成为例)：
方法二(金属盐交换法)：将手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'和金属M的配位前体溶解于有机溶剂(例如可以采用二氯甲烷、四氢呋喃和乙醚中的一种或多种)中，并在三乙胺存在下，室温反应25-40min，减压旋蒸除去溶剂得到固体即为本发明的手性催化剂(例如X为Cl的上述(R,R)-3—(R,R)-15和(S,S)-3—(S,S)-15的配合物)。还可以将该固体金属盐M'X(X如上文中所定义的，M'例如可以为Ag、Na、K、Li或Cs，该M'X例如可以是三氟甲磺酸银、四氟硼酸银、六氟磷酸银、六氟碲酸银、四芳基硼酸钾、四芳基硼酸钠)进行离子交换得到相应的不同负离子的本发明的手性催化剂(例如(R,R)-3a、(R,R)-4a-(R,R)-4f、(R,R)-7a-(R,R)-15a、(R,R)-5、(R,R)-6，以及它们相应的(S,S)对映体)。其合成路线可参考以下路线(以钌催化剂的合成为例)：
作为上述金属M的配位前体将为作为所述手性催化剂的式(2)所示结构的配合物提供金属元素M和配位基L2，该金属M的配位前体可以采用以下所示结构的化合物：
上述金属M的配位前体可以通过本领域常规的方法制得(例如通过文献M.A.Bennett,A.K.Smith,“Arene ruthenium(II)complexes formed by dehydrogenationof cyclohexadienes with ruthenium(III)trichloride”,J.Chem.Soc.Dalton.1974.233.中记载的方法)，或为市售品，本发明对此不再赘述。
根据本发明，采用式(2)所示结构的配合物作为式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应的手性催化剂，即可较高产率和较高对映体过量地获得二氢化9-菲胺类化合物。然而根据式(1)所示结构的化合物的结构特点，为了更为优化所述手性催化剂对式(1)所示结构的化合物的催化活性，优选情况下，式(1)所示结构的化合物与所述手性催化剂的用量的摩尔比为10-2000:1，例如可以为10-30:1、20-40:1、30-50:1、45-100:1、50-150:1、50-200:1、100-250:1、100-300:1、350-400:1、450-500:1、500-1000:1或500-1500:1，更优选为10-1000:1，优选为10-100:1。
上述与氢气加成反应可以采用本领域常规的氢气催化氢化反应的条件，但是为了更配合本发明的手性催化剂对底物的催化作用，优选情况下，所述加成反应的条件包括：氢气的压力为1-100atm，温度为-10至100℃，时间为1-72小时。作为上述加成反应的条件的氢气的压力例如可以为10-100atm、30-100atm、50-100atm、80-100atm、30-80atm、30-50atm或50-80atm，更优选为5-80atm，更进一步优选为10-60atm。作为上述加成反应的条件的温度例如可以为-10至90℃、-10至60℃、-10至40℃、-10至25℃、25-90℃、25-60℃、25-40℃、40-90℃、40-60℃或60-90℃，更优选为0-100℃，更进一步优选为20-60℃。作为上述加成反应的条件的时间例如可以为1-5h、6-10h、11-15h、16-20h或16-20h，优选为5-36小时，更优选为12-24小时。其中氢气的压力为1atm是指反应体系处于氢气的压力达到1atm的环境中。上述加成反应可以在多种反应容器中进行，优选采用高压反应釜进行。
根据本发明，对所述加成反应采用的溶剂没有特别的限定，可以为水和常规的有机溶剂，例如可以为咪唑类离子液体[BMIM]NTf2、水、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯(EA)、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙醚、二氧六环、丙酮和取代或未取代的C1-C10的一元醇中的一种或多种，其中，取代或未取代的C1-C10的一元醇优选为未取代的C1-C10的一元醇和氟代的C1-C10的一元醇，更优选为甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、丙醇、异丙醇(IPA)和六氟异丙醇(HFIP)中的一种或多种。更优选地，所述溶剂为甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、三氟乙醇(TFE)、异丙醇(IPA)、六氟异丙醇(HFIP)、二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷(DCE)、四氢呋喃(THF)、甲苯和[BMIM]NTf2中的一种或多种。其中，采用三氟乙醇(TFE)和六氟异丙醇(HFIP)作为溶剂时，可以获得ee值为80％以上的二氢化9-菲胺类化合物的手性产品。采用六氟异丙醇(HFIP)作为溶剂时，可以获得ee为90％以上的二氢化9-菲胺类化合物的手性产品。而为了进一步高产率地且高对映体过量地制得二氢化9-菲胺类化合物，更优选地，上述溶剂为六氟异丙醇(HFIP)。
根据本发明，对式(1)所示结构的化合物的用量没有特别的限定，只要能够获得本发明的二氢化9-菲胺类化合物即可，优选情况下，相对于1mL的溶剂，式(1)所示结构的化合物的摩尔用量为0.2-1mmol，更优选为0.2-0.6mmol。
本发明还提供了由上述方法所制得的二氢化9-菲胺类化合物的手性产品。
本发明的方法能够将式(1)所示结构的化合物选择性地进行氢化，得到具有手性碳原子的二氢化9-菲胺类的手性化合物。然而，上述方法通常制得的是未分离的具有一对对映体的二氢化9-菲胺类化合物的手性产品。
本发明的方法制得的该手性产品，可以是外消旋的产品，也可以是对映体过量的产品。优选地，本发明能够获得对映体过量为80％以上的产品，更优选为85％以上，更优选为90％以上，更优选为95％以上，最优选为98％以上。
上述二氢化9-菲胺类化合物的结构为式(4)所示的结构：
式(4)
其中，R1-R10可以根据前文进行优选，且其中标*的碳位点表示为手性碳，可以是(R)-构型，也可以为(S)-构型。
更优选地，本发明的上述二氢化9-菲胺类化合物优选为下式所示结构的化合物中的一种：
其中，上述结构式中都存在对映异构体，当采用S,S-手性催化剂时将得到(S)-构型的对映体，对于(S)-构型的对映体进行将上述手性碳的构型转化即可，再次不再赘述结构式。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下实施例中，
反应的转化率：表示有多少比例的反应原料转化为产物，通常用百分数表示，其计算公式为：转化率＝[转化的反应物]/([转化的反应物]+[未转化的反应物])x 100％。本发明所述9-菲胺类化合物的不对称催化氢化反应的转化率是将反应结束后，产物纯化前的反应混合物直接进行核磁共振氢谱(1H-NMR)分析，其中未反应的9-菲胺类化合物的特征峰的峰面积与已转换为产物的特征峰的峰面积分别看作未转化的反应物与转化的反应物的浓度，根据上述公式进行计算得到转化率。
产物的对映体过量(ee值的绝对值)，表示手性反应产物中一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示，其计算公式为：ee＝([R]-[S])/([S]+[R])x 100％。本发明所述9-菲胺衍生物的不对称催化氢化反应的对映选择性，即手性二氢化9-菲胺产物的对映体过量(即ee值的绝对值)，是纯化后的产物通过手性高压液相色谱图(手性AD-H柱或手性OD-H柱)中(S)-构型产物与(R)-构型产物的峰面积分别看做(S)-构型产物与(R)-构型产物的浓度，并按照上述进行计算得到，其中，ee值为正表示得到的(R)-构型产物过量，得到的ee值为负表示得到的(S)-构型产物过量。
制备例1
(1)将(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺(20mmol，购自百灵威科技公司24694牌号)溶解于二氯甲烷(30mL)中，并在0℃下将溶解于二氯乙烷(30mL)中的对-甲基苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司283322牌号)滴加至其中(30芳分钟内滴完)，继续在0℃下反应1小时，减压旋除溶剂，将固体粗产物用柱层析分离纯化(洗脱液为体积比10:1的二氯甲烷/甲醇)，得到15mmol的式(R,R)-(3-1-1-1)所示的手性二胺，收率为75％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.18-7.09(m,10H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),4.37(d,J＝5.2Hz,1H),4.12(d,J＝5.2Hz,1H),2.32(s,3H),1.49(br,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):δ142.5,139.2,137.2,129.1,128.4,128.2,127.5,127.4,127.0,126.9,126.6,63.2,60.5,21.4。
(2)在氮气气氛下，将上述式(R,R)-(3-1-1-1)所示的手性二胺(184mg，0.5mmol)和式(5-1)所示的Ru的配位前体(172mg，0.25mmol，购自百灵威科技公司023266牌号)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并加入三乙胺(1mL，7.20mmol)，在室温(25℃)下搅拌反应1小时，有机相用水洗，并用无水硫酸钠干燥有机相，减压旋除溶剂得到粗产品，粗产品用正己烷和氯仿重结晶得到红色固体313mg(即式(R,R)-3j所示的配合物)；
(3)将该红色固体(139mg，0.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟甲磺酸银(AgOTf)(52mg，0.2mmol，购自百灵威科技公司007272牌号)，在室温(25℃)下搅拌反应0.5小时，过滤除去沉淀，旋除滤液中的溶剂得到黄色固体(160mg)，即为式(R,R)-3a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-3a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.08-7.01(m,5H),6.74-6.71(m,5H),6.64-6.59(m,2H),6.45-6.44(m,2H),5.70-5.59(m,5H),3.77(br,1H),3.57-3.55(m,2H),3.17-3.09(m,1H),2.35(s,3H),2.21(s,3H),1.22-1.21(m,6H)；13CNMR(75MHz,CDCl3):δ143.4,139.6,138.9,138.6,129.0,127.9,127.8,127.3,126.7,126.5,125.8,104.2,94.0,85.5,82.1,79.9,71.7,69.3,30.5,22.6,22.1,21.2,18.9。
制备例2
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用甲基磺酰氯(20mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A13383牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应1小时，从而得到14.6mmol的式(R,R)-(3-1-1-2)所示的手性二胺，收率为73％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.26(m,10H),4.56(d,J＝5.1Hz,2H),4.21(d,J＝5.1Hz,2H),2.26(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ141.9,139.7,128.7,128.6,127.9,127.8,126.9,126.7,63.4,60.2,40.7。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-2)所示的手性二胺(145mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体275mg(即式(R,R)-4j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(124mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(145mg)，即为式(R,R)-4a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-4a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.06-7.01(m,6H),6.88-6.87(m,2H),6.78-6.77(m,2H),6.05-6.03(m,1H),5.64(d,J＝5.8Hz,1H),5.57(d,J＝5.8Hz,1H),5.52(d,J＝5.8Hz,1H),5.47(d,J＝5.8Hz,1H),3.77(d,J＝10.9Hz,1H),3.61(t,J＝10.6Hz,1H),3.43(t,J＝10.6Hz,1H),3.03-2.96(m,1H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.37-1.34(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)141.4,139.2,128.5,128.3,128.0,127.7,127.2,126.9,103.0,95.9,84.5,81.5,80.9,80.8,72.1,69.1,42.5,30.6,22.9,22.1,18.9.
制备例3
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-3)所示的Ru的配位前体(172mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R0148牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体289mg(即式(R,R)-7j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(128mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(148mg)，即为式(R,R)-7a所示的手性催化剂，收率为98％。式(R,R)-7a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.30(d,J＝8.1Hz,3H),7.17-7.11(m,14H),6.96(d,J＝7.8Hz,3H),4.37(d,J＝5.1Hz,1H),4.13(d,J＝5.1Hz,1H),2.31(s,3H)；13C NMR(150MHz,d6-DMSO)δ(ppm)144.3,140.4,139.7,138.5,129.9,129.5,128.8,128.6,128.4,128.1,127.5,126.9,126.8,126.5,126.3,83.9,83.6,72.1,68.6,21.2。
制备例4
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-2)所示的Ru的配位前体(186mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R0146牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体323mg(即式(R,R)-8j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(154mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(164mg)，即为式(R,R)-8a所示的手性催化剂，收率为98％。式(R,R)-8a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.37-7.30(m,2H),7.11-7.05(m,5H),6.87-6.72(m,7H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),3.79(d,J＝10.8Hz,1H),3.63-3.44(m,2H),2.28(s,9H),2.20(s,3H),2.14(s,9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)142.2,140.9,137.7,136.7,128.8,128.5,128.3,128.0,127.9,127.5,126.9,126.5,92.4,91.3,90.2,64.0,60.2,21.2,16.2,15.9,15.6.
制备例5
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司112138牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2小时，得到14mmol的式(R,R)-(3-1-1-3)所示的手性二胺，收率为70％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.45-7.42(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.21-7.08(m,12H),4.43(d,J＝5.4Hz,1H),4.16(d,J＝5.4Hz,1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)141.4,140.2,139.1,131.9,128.5,128.4,128.3,127.6,127.4,127.0,126.8,126.6,63.3,60.5。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-3)所示的手性二胺(177mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体307mg(即式(R,R)-9j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(136mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(156mg)，即为式(R,R)-9a所示的手性催化剂，收率为99％。式(R,R)-9a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.14-7.07(m,2H),7.05-6.98(m,4H),6.89(t,J＝7.7Hz,2H),6.72-6.67(m,3H),6.57-6.52(m,2H),6.35-6.25(m,3H),5.84-5.71(m,4H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.59-3.55(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.35(s,3H),1.39-1.35(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)146.3,139.6,138.7,129.0,128.6,127.9,127.4,127.3,127.2,126.8,126.5,126.0,104.3,94.1,85.5,82.2,80.6,79.9,71.6,69.3,30.6,22.6,22.2,18.9。
制备例6
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用(R,R)-环己二胺(20mmol，购自百灵威科技公司150471牌号)代替(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺，采用甲基磺酰氯(20mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A13383牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2小时，从而得到13mmol的式(R,R)-(3-2-1-2)所示的手性二胺，收率为65％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)3.02(s,3H),2.89-2.88(m,1H),2.39-2.36(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.76-1.71(m,2H),1.31-1.20(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)60.6,54.9,41.7,35.9,33.5,25.0,24.9。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-2-1-2)所示的手性二胺(196mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体236mg(即式(R,R)-11j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(104mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(123mg)，即为式(R,R)-11a所示的手性催化剂，收率为97％。式(R,R)-11a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)5.79(d,J＝5.7Hz,1H),5.52-5.50(m,2H),5.39(d,J＝5.7Hz,1H),2.93-2.84(m,4H),2.65-2.60(m,1H),2.20-2.04(m,5H),1.65-1.63(m,2H),1,34-1.26(m,6H),1.24-1.06(m,4H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)150.4,131.6(m),103.9,95.2,83.8,82.4,80.6,80.2,64.9,62.1,35.6,33.8,30.7,24.6,24.5,23.1,21.9,18.8。
制备例7
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用三氟甲基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司298993牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2小时，从而得到10mmol的式(R,R)-(3-1-1-4)所示的手性二胺，收率为50％，该手性二胺的鉴定数据为：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.36-7.32(m,10H),4.70(d,J＝3.3Hz,1H),4.41(d,J＝3.3Hz,1H),3.28(br,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)139.2,128.8,128.7,128.5,128.3,128.1,126.4,126.1,121.4,64.2,60.3。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-4)所示的手性二胺(172mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体301mg(即式(R,R)-12j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(135mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(153mg)，即为式(R,R)-12a所示的手性催化剂，收率为97％。式(R,R)-12a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.06-6.95(m,6H),6.65-6.63(m,4H),6.33(d,J＝7.3Hz,1H),5.85-5.71(m,4H),3.81(t,J＝11.5Hz,1H),3.60(d,J＝11.3Hz,1H),3.38(d,J＝11.4Hz,1H),3.16-3.07(m,1H),2.37(s,3H),1.41(t,J＝6.6Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)139.3,138.8,128.9,128.1,127.7,127.5,127.2,127.1,121.4,117.1,105.2,94.8,84.7,82.5,80.2,79.6,71.4,68.3,30.5,22.4,22.3,18.6。
制备例8
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用对-三氟甲基苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司247070牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应4小时，从而得到16.4mmol的式(R,R)-(3-1-1-6)所示的手性二胺，收率为82％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.15(m,10H),4.46(d,J＝4.6Hz,2H),4.21(d,J＝4.6Hz,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ143.6,141.1,139.0,133.6,128.6,128.5,127.8,127.7,127.1,126.8,126.3,125.6(m),125.1,63.2,60.1。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(R,R)-(3-1-1-6)所示的手性二胺(210mg，0.5mmol)，重结晶得到红色固体336mg(即式(R,R)-14j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(150mg，0.2mmol)，从而得到黄色固体(168mg)，即为式(R,R)-14a所示的手性催化剂，收率为97％。式(R,R)-14a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.16-7.09(m,4H),6.98-6.94(m,3H),6.70-6.62(m,3H),6.20(d,J＝7.5Hz,2H),5.94(d,J＝5.5Hz,1H),5.83-5.81(m,3H),3.63-3.61(m,2H),3.50-3.48(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.39(s,3H),1.44-1.38(m,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)149.9,139.2,138.2,130.6,130.1,129.1,128.1,127.7,127.1,126.9,126.4,125.6,124.3(m),104.4,95.0,84.9,82.4,81.0,80.1,71.7,69.1,30.8,22.5,22.4,18.9。
制备例9
(1)根据制备例1中步骤(1)的方法，不同的是，采用(S,S)-1,2-二苯基-乙二胺(20mmol，购自百灵威科技公司452067牌号)代替(R,R)-1,2-二苯基-乙二胺，，采用2,4,6-三异丙基苯基磺酰氯(20mmol，购自百灵威科技公司290099牌号)代替对-甲基苯基磺酰氯，并在0℃下反应2小时，从而得到式(S,S)-(3-1-1-5)所示的手性二胺，收率为75％，该手性二胺的鉴定数据为：1H NMR(CDCl3,300MHz),δ(ppm)7.17-6.92(m,10H),6.82(s,1H),6.79(s,1H),4.47(d,J＝7.9Hz,1H),4.01-3.91(m,3H),2.87-2.78(m,1H),1.21-1.15(m,12H),1.04(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(CDCl3,75MHz),δ(ppm)(ppm)152.2,149.6,141.8,138.6,133.9,128.2,127.7,127.4,127.3,127.2,126.8,123.2,63.6,61.1,34.0,24.8,24.7,23.6,23.5,19.7。
(2)根据制备例1中步骤(2)的方法，不同的是，采用的手性二胺为上述式(S,S)-(3-1-1-5)所示的手性二胺，重结晶得到红色固体(即式(S,S)-13j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体，从而得到黄色固体，即为式(S,S)-13a所示的手性催化剂，收率为99％。式(S,S)-13a的鉴定数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)7.23-7.11(m,4H),6.96-6.83(m,5H),6.71(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,2H),5.43(d,J＝5.4Hz,1H),5.32(d,J＝6.0Hz,2H),5.21(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝5.7Hz,1H),4.90(b,1H),4.57-4.54(m,1H),4.40(t,J＝9.6Hz,1H),4.09-4.02(m,1H),3.50(b,1H),3.00-2.95(m,1H),2.82-2.77(m,1H),2.18(s,3H),1.31-1.16(m,18H),0.98(d,J＝6.9Hz,6H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)153.0,150.2,139.8,137.4,132.3,129.0,128.7,128.2,128.2,127.9,127.6,123.6,102.2,97.1,82.0,81.2,80.3,80.0,63.1,61.6,34.3,30.9,29.8,25.3,24.5,23.7,23.7,22.8,22.1,18.5。
制备例10
根据制备例1所述的方法，不同的是，采用四芳基硼酸钾(KBArF4，Ar为3,5-二(三氟甲基)苯基)(181mg，0.2mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A14506牌号)替换步骤(3)中的三氟甲磺酸银，从而制得式(R,R)-3f所示的手性催化剂。
制备例11
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-5)所示的Ir的配位前体(211mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R2031牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体350mg(即式(R,R)-5j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(155mg，0.2mmol)，采用四芳基硼酸钾(KBArF4，Ar为3,5-二(三氟甲基)苯基)(181mg，0.2mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A14506牌号)替换步骤(3)中的三氟甲磺酸银，从而得到黄色固体，即为式(R,R)-5f所示的手性催化剂。
制备例12
步骤(1)和(2)根据制备例1所述的进行，所不同的是，采用式(5-4)所示的Rh的配位前体(166mg，0.25mmol，购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司R0287牌号)代替式(5-1)所示的，从而重结晶得到红色固体308mg(即式(R,R)-6j所示的配合物)；
(3)根据制备例1中步骤(3)的方法，不同的是，采用的是本制备例步骤(2)所得的红色固体(137mg，0.2mmol)，采用四芳基硼酸钾(KBArF4，Ar为3,5-二(三氟甲基)苯基)(181mg，0.2mmol，购自阿法埃莎化学有限公司A14506牌号)替换步骤(3)中的三氟甲磺酸银，从而得到黄色固体，即为式(R,R)-6f所示的手性催化剂。
菲胺制备例1
式(1-1)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
(1)在氮气氛围下，将2-溴苯甲腈(5mmol,910mg,购自百灵威科技公司10669牌号)和2-甲基苯硼酸(10mmol,1.4g,购自北京伊诺凯科技有限公司A85070牌号)溶于甲苯、乙醇和水的混合溶剂中(体积比为5:1:1)，再加入固体碳酸钾(15mmol,2g,国药试剂10016192牌号)和双三苯基膦二氯化钯(0.5mmol,350mg,购自百灵威科技公司242195牌号)，回流状态下搅拌12小时。反应结束后，加入饱和食盐水溶液，分出有机层，将水层用二氯甲烷萃取3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸出溶剂得到粗产物，粗产物经柱层析纯化(洗脱液为体积比50/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)得黄色油状物，收率为70％。
(2)将得到的黄色油状物(3mmol,591mg)溶解在新蒸的四氢呋喃溶剂(50mL)中，加入二乙基胺(3.7mmol,268mg,购自北京伊诺凯科技有限公司A63221牌号)，搅拌5分钟，于0℃下缓慢滴加加入正丁基锂正己烷溶液(1.6mol/L,3.7mmol,2.3mL,购于北京伊诺凯科技有限公司B1605牌号)，升至室温继续搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭，分出有机层，将水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂即得黄色固体。
(3)将此黄色固体(0.6mmol,106mg)溶解于乙腈(20mL)中，加入碘甲烷(0.53mmol,75mg,购于北京伊诺凯科技有限公司A04950牌号)，回流24小时,反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分液，合并有机层并减压旋除溶剂，得到的粗产物经进一步柱层析纯化(洗脱液为体积比10/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)得式(1-1)所示结构的化合物，收率为42％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.59(m,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),4.43(s,1H),3.12(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)142.4,133.9,131.2,127.0,126.7,126.6,126.4,125.6,125.4,123.6,123.0,122.5,120.3,101.8,31.2.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C15H14N([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z208.11262,实测值：m/z 208.11239。
菲胺制备例2
式(1-2)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2-溴-5-甲基苯甲腈(1.5g，7.7mmol，购自百灵威科技公司062783牌号)替换步骤中的2-溴苯甲腈，从而得到式(1-2)所示结构的化合物，收率为35％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.59(d,J＝10.5Hz,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.73-7.67(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.41-7.36(m,1H),6.77(s,1H),4.44(s,1H),3.11(s,3H),2.59(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)142.2,136.1,133.5,129.0,128.3,126.7,126.6,125.7,125.6,123.6,123.0,122.3,120.2,102.0,31.2,22.0.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 222.12773,实测值：m/z 222.12755。
菲胺制备例3
式(1-3)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2-溴-5-甲氧基苯甲腈(1.5g，7.1mmol，购自百灵威科技公司807844牌号)替换步骤中的2-溴苯甲腈，从而得到式(1-3)所示结构的化合物，收率为50％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.59(d,J＝9.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.28-7.20(m,2H),6.78(s,1H),3.94(s,3H),3.07(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)158.5,141.9,132.7,127.0,126.7,126.1,125.7,125.4,125.3,123.2,122.0,116.1,102.7,102.1,55.6,31.3.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16ON+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 238.12264,实测值：m/z 238.12241。
菲胺制备例4
式(1-4)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2-溴-5-甲氧基苯甲腈(1.5g，7.1mmol，购自百灵威科技公司807844牌号)替换步骤中的2-溴苯甲腈，采用2,4-二甲基苯硼酸(2g，14.2mmol，购自北京伊诺凯科技有限公司B23076牌号)替换步骤中的2-甲基苯硼酸，从而得到式(1-4)所示结构的化合物，收率为44％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.55(d,J＝9.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.27-7.20(m,3H),6.77(s,1H),3.95(s,3H),3.08(s,3H),2.49(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)158.2,141.6,135.7,132.7,126.6,126.5,125.5,125.1,125.1,123.7,121.9,116.2,103.3,102.1,55.6,31.5,21.6.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C17H18ON+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 252.13829,实测值：m/z252.13808。
菲胺制备例5
式(1-5)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2-溴-4-甲基苯甲腈(1.5g，7.7mmol，购自百灵威科技公司007455牌号)替换步骤中的2-溴苯甲腈，从而得到式(1-5)所示结构的化合物，收率为50％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.52(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),4.45(brs,1H),3.08(s,3H),2.64(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)142.4,136.2,134.1,131.2,127.9,126.9,125.2,123.4,123.4,122.7,122.5,120.2,101.1,31.1,22.0.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 222.12773,实测值：m/z 222.12811。
菲胺制备例6
式(1-6)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
(1)在氮气氛围下，将2-溴苯乙腈(5g,26mmol，购自百灵威科技公司101059牌号)和3-溴苯硼酸(10g,52mmol，购自百灵威科技公司148614牌号)溶于甲苯、乙醇和水的混合溶剂中(体积比为5:1:1)，再加入固体碳酸钾(15mmol,2g,国药试剂10016192牌号)和双三苯基膦二氯化钯(0.5mmol,350mg,购自百灵威科技公司242195牌号)，回流状态下搅拌12小时，反应结束后冷至室温，加入饱和食盐水溶液，分出有机层，将水层用二氯甲烷萃取3次后，合并有机层，经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂的粗产物，粗产物经柱层析纯化(洗脱液为体积比70/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)得黄色油状物，收率为65％。
(2)在0℃下将此黄色油状物(5mmol,1.4g)加入到浓硫酸(2mL)中搅拌2小时，加入10mL水,用饱和碳酸钠溶液中和至PH＝7，过滤，旋除溶剂得到粗产物。
(3)按照制备例1的步骤(3)所示的方法，将该步骤(2)所得的产物进行处理，从而得到式(1-6)所示结构的化合物，收率为26％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.80(d,J＝1.5Hz,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(t,J＝8.8Hz,1H),7.67(dd,J1＝9.0Hz,J2＝2.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(td,J1＝7.5Hz,J2＝1.3Hz,1H),6.80(s,1H),4.75(brs,1H),3.08(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)141.8,134.2,132.8,129.4,127.7,126.9,126.4,124.5,124.2,123.5,122.6,122.2,121.2,102.9,31.4.高分辨质谱(P-SIHRMS mass)：C15H13NBr+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 286.02259,实测值：m/z286.02295。
菲胺制备例7
式(1-7)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2，5-二甲基苯硼酸(1.9g，14.2mmol，购自北京伊诺凯科技有限公司AK-36572牌号)替换步骤中的2-甲基苯硼酸，从而得到式(1-7)所示结构的化合物，收率为43％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.58(m,3H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),4.48(s,1H),3.09(s,3H),2.59(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)141.6,132.4,131.7,130.9,128.7,126.7,126.4,126.3,125.8,125.6,123.6,122.3,120.4,102.2,31.3,22.0。高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z222.12773,实测值：m/z222.12750。
菲胺制备例8
式(1-8)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2,4-二甲基苯硼酸(1.9g，14.2mmol，购自北京伊诺凯科技有限公司B23076牌号)替换步骤中的2-甲基苯硼酸，从而得到式(1-8)所示结构的化合物，收率为43％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.62(d,J＝8.1Hz,1H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.50(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(s,1H),3.05(s,3H),2.49(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)142.4,136.7,134.0,131.2,126.5,126.4,125.9,125.3,124.8,123.4,123.4,122.5,120.3,101.8,31.2,21.7.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z222.12773,实测值：m/z 222.12769。
菲胺制备例9
式(1-9)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2,3-二甲基苯硼酸(1.9g，14.2mmol，购自北京伊诺凯科技有限公司393790050牌号)替换步骤中的2-甲基苯硼酸，从而得到式(1-9)所示结构的化合物，收率为37％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.74(d,J＝8.1Hz,1H),8.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),7.41-7.30(m,2H),6.85(s,1H),4.50(s,1H),3.13(s,3H),2.71(s,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)142.2,132.6,132.5,131.6,128.1,126.6,126.2,125.3,125.1,124.0,122.5,120.7,120.2,98.0,31.2,20.3.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 222.12773,实测值：m/z222.12753。
菲胺制备例10
式(1-10)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2-甲基-4-甲氧基苯硼酸(2g，14.2mmol，购自北京伊诺凯科技有限公司A64416牌号)替换步骤中的2-甲基苯硼酸，从而得到式(1-10)所示结构的化合物，收率为28％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.59(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.61(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J1＝9.0Hz,J2＝3.0Hz,1H),6.76(s,1H),4.87(s,1H),3.95(s,3H),3.10(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)158.8,142.6,135.3,131.3,126.7,125.4,124.4,123.1,120.3,119.8,113.3,107.1,102.1,55.4,31.4.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 238.12264,实测值：m/z238.12254。
菲胺制备例11
式(1-11)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用2-甲基-4-氟苯硼酸(1.9g，14.2mmol，购自北京伊诺凯科技有限公司452067牌号)替换步骤中的2-甲基苯硼酸，从而得到式(1-11)所示结构的化合物，收率为45％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.60(d,J＝8.5Hz,1H),8.48(dd,J1＝9.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.34(dd,J1＝10.3Hz,J2＝2.8Hz,1H),7.11(td,J1＝8.6Hz,J2＝2.7Hz,1H),6.67(s,1H),4.49(brs,1H),3.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)163.1,161.1,143.4,135.6,135.5,131.0,127.0,126.1,125.0,124.8,124.7,123.5,121.9,120.4,111.5,114.4,110.7,110.5,100.8,100.8,31.1.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C15H13NF+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 226.10265,实测值：m/z 226.10278。
菲胺制备例12
式(1-12)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(3)的处理过程有所不同，即由氮甲基化变为氮乙基化，该步骤包括：将前述步骤(2)所得的粗产品(1mmol,193mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碘乙烷(1mmol,156mg,购于北京伊诺凯科技有限公司A07548牌号)，置于200℃下回流1小时,反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层。再用水洗3次，每次10mL，合并的水相用有机溶剂萃取，减压蒸除溶剂得到粗产物，粗产物经进一步柱层析纯化(洗脱液为体积比20/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)得式(1-12)所示结构的化合物，收率为40％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(d,J＝7.8Hz,1H),8.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.73-7.60(m,3H),7.50(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(s,1H),4.22(s,1H),3.46-3.39(m,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)141.4,134.0,131.2,127.0,126.7,126.6,126.3,125.5,125.4,123.6,122.9,122.5,120.3,102.2,38.9,14.9。高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 222.12773,实测值：m/z 222.12758。
菲胺制备例13
式(1-13)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(3)的处理过程有所不同，即由氮甲基化变为氮氯乙基化，该步骤包括：将前述步骤(2)所得的粗产品(5mmol,1g)溶解在乙醇(50mL)中，往体系中缓慢滴加(5min)氯乙醛的水溶液(40％wt,6mmol，1.2g，购于阿拉丁试剂公司C189576牌号)，室温下(25℃)搅拌10分钟，分批加入氰基硼氢化钠(6mml，390mg，购于偶合科技有限公司01003134牌号)和冰醋酸(5mmol,310mg)，继续在室温下(25℃)搅拌30分钟，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱层析纯化(洗脱液为体积比50/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)，从而得到式(1-13)所示结构的化合物，收率为33％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(d,J＝8.0Hz,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.96(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.0Hz,1H),7.72-7.63(m,3H),7.54-7.50(m,1H),7.46-7.42(m,1H),6.81(s,1H),4.84(brs,1H),3.94(t,J＝5.8Hz,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ(ppm)140.3,133.4,131.3,127.1,126.9,126.8,126.6,125.8,125.6,123.6,123.5,122.5,120.5,103.0,45.7,43.6.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H15NCl+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z256.08875,实测值：m/z 256.08862。
菲胺制备例14
式(1-14)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(3)的处理过程有所不同，即由氮甲基化变为氮苄基化，该步骤包括：将前述步骤(2)所得的粗产品(1.9mmol,358mg)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入溴化苄(1.9mmol,317mg,购于偶合科技有限公司01000301牌号)，置于150℃下回流2小时，反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层。再用水洗3次，每次10mL，合并的水相用有机溶剂萃取，减压蒸除溶剂得到粗产物，粗产物经进一步柱层析纯化(洗脱液为体积比15/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)得式(1-14)所示结构的化合物，收率为40％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ(ppm)8.72(d,J＝7.8Hz,1H),8.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.70-7.59(m,3H),7.53-7.32(m,7H),6.86(s,1H),4.70(s,1H),4.60(s,2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3):δ(ppm)141.0,139.1,133.8,131.1,128.9,128.1,127.6,127.0,126.8,126.7,126.4,125.6,125.5,123.6,123.2,122.5,120.5,102.9,48.9.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C21H18N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 284.14338,实测值：m/z 284.14291。
菲胺制备例15
式(1-15)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
根据菲胺制备例1的方法，所不同的是，步骤(1)中采用3,4-二甲氧基-2-溴苯甲腈(2.0g，10mmol)替换步骤中的2-溴苯甲腈，从而得到式(1-15)所示结构的化合物，，收率为25％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)9.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.42-7.38(m,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),6.68(s,1H),4.29(brs,1H),4.01(s,3H),3.95(s,3H),3.06(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)151.7,147.8,142.0,135.0,127.8,127.0,126.6,125.9,124.9,123.1,122.0,116.4,112.2,101.5,59.9,56.5,31.3.高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C17H17NO2 +([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 268.13321,实测值：m/z 268.13312。
菲胺制备例16
式(1-16)所示结构的9-菲胺类化合物的制备。
(1)将9-甲基菲(2.9g,15mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，逐滴加入浓硝酸(1.4mL,30mmol)，0℃下搅拌1.5小时，反应液升至室温下继续搅拌2小时，反应完成后，加入约20mL的水淬灭，分出有机层，加入饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，每次约10mL。合并有机层，有机层经无水Na2SO4干燥后减压蒸除溶剂得粗产物，粗产物经进一步柱层析纯化得到10-甲基-9-硝基菲化合物。
(2)将10-甲基-9-硝基菲化合物(2g,8mmol)溶解在乙醇溶剂中，加入铁粉(2.3g,42mmol)和稀盐酸(70mg,0.8mmol)，置于90℃下回流反应24小时。冷却至室温，过滤除去反应液中的固体，滤液经减压蒸馏除去有机溶剂得到粗产物，粗产物经柱层析纯化(洗脱液为体积比10/1的石油醚/乙酸乙酯混合液)得到10-甲基-9-氨基菲化合物。
(3)按照制备例1的步骤(3)所示的方法，将该步骤(2)所得的产物进行处理，从而得到式(1-16)所示结构的化合物，收率为60％。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)8.73-8.68(m,2H),8.25-8.23(m,1H),8.05(dd,J1＝8.3Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.67-7.61(m,3H),7.58(td,J1＝7.5Hz,J2＝1.0Hz,1H),3.48(brs,1H),2.95(s,3H),2.71(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ(ppm)141.8,133.0,130.6,129.1,128.2,126.8,126.7,125.9,124.9,124.5,123.5,123.1,122.9,122.0,37.2,13.7。高分辨质谱(P-SI HRMS mass)：C16H16N+([M+H]+)分子离子峰计算值：m/z 222.12773,实测值：m/z 222.12762。
实施例1-12
本实施例用于说明本发明的二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将0.01mmol的手性催化剂(具体的选择见表1)和0.1mmol的式(1-1)所示结构的9-菲胺类化合物溶解于0.5mL的六氟异丙醇中，用氮气置换空气后，充入50atm的氢气，并在50℃下搅拌反应24小时。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H NMR进行表征，产物的ee值，是纯化后的产物经高压液相色谱(手性AD-H柱)测定，结果如表1所示。所得的(R)-4-1所示结构的化合物的鉴定结果为见表4。
表1
| 实施例序号 | 手性催化剂 | 负离子([X]<sup>-</sup>) | 转化率(％) | ee(％) |
| 1 | (R,R)-4a | [OTf]<sup>-</sup> | >95 | 82 |
| 2 | (R,R)-3a | [OTf]<sup>-</sup> | >95 | 93 |
| 3 | (S,S)-13a | [OTf]<sup>-</sup> | 50 | 44 |
| 4 | (R,R)-9a | [OTf]<sup>-</sup> | >95 | 94 |
| 5 | (R,R)-14a | [OTf]<sup>-</sup> | >95 | 95 |
| 6 | (R,R)-12a | [OTf]<sup>-</sup> | >95 | 79 |
| 7 | (R,R)-8a | [OTf]<sup>-</sup> | 21 | 76 |
| 8 | (R,R)-7a | [OTf]<sup>-</sup> | >95 | 98 |
| 9 | (R,R)-11a | [OTf]<sup>-</sup> | 66 | 77 |
| 10 | (R,R)-3f | [BArF]<sup>-</sup> | >95 | 93 |
| 11 | (R,R)-5f | [BArF]<sup>-</sup> | 88 | 11 |
| 12 | (R,R)-6f | [BArF]<sup>-</sup> | 65 | 2 |
实施例13-31
本实施例用于说明本发明的二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将一定量的手性催化剂(R,R)-7a和0.1mmol的式(1-1)所示结构的9-菲胺类化合物溶解于0.5mL的溶剂中，用氮气置换空气后，充入一定压力的氢气，并在一定温度下搅拌反应一定时间(其中，(R,R)-7a的用量、溶剂的种类、氢气的压力、温度和时间见表2)。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H NMR进行表征，产物的ee值是纯化后的产物经高压液相色谱(手性AD-H柱)测定，结果如表2所示。所得的式(4-1)所示结构的化合物的鉴定结果为见表4。
表2
实施例32-47
本实施例用于说明本发明的二氢化9-菲胺类化合物的制备方法及其制得的手性产品。
在高压反应釜中，将0.004mmol的手性催化剂(R,R)-7a和0.2mmol的指定的9-菲胺类化合物溶解于1mL的六氟异丙醇中，用氮气置换空气后，充入50atm的氢气，并在25℃下搅拌反应24小时(其中，指定的9-菲胺化合物见表3)。将所得反应液经硅胶柱层析(洗脱液为二氯甲烷)以除去手性催化剂。反应转化率的测定是用纯化前的反应液直接通过核磁共振1H NMR进行表征，产物的ee值是纯化后的产物经高压液相色谱(手性AD-H柱或OD-H柱)测定，结果如表3所示。所得氢化产物的鉴定结果分别见表4。
表3
| 实施例序号 | 9-菲胺化合物 | 氢化产物 | 产率(％) | ee(％) |
| 32 | 式(1-1) | (R)-4-1 | 99 | 98 |
| 33 | 式(1-2) | (R)-4-2 | 95 | 98 |
| 34 | 式(1-3) | (R)-4-3 | 96 | 98 |
| 35 | 式(1-4) | (R)-4-4 | 91 | 94 |
| 36 | 式(1-5) | (R)-4-5 | 99 | 93 |
| 37 | 式(1-6) | (R)-4-6 | 95 | 94 |
| 38 | 式(1-7) | (R)-4-7 | 98 | 94 |
| 39 | 式(1-8) | (R)-4-8 | 99 | 95 |
| 40 | 式(1-9) | (R)-4-9 | 91 | 98 |
| 41 | 式(1-10) | (R)-4-10 | 97 | 96 |
| 42 | 式(1-11) | (R)-4-11 | 18 | 84 |
| 43 | 式(1-12) | (R)-4-12 | 91 | 96 |
| 44 | 式(1-13) | (R)-4-13 | 72 | 98 |
| 45 | 式(1-14) | (R)-4-14 | 96 | 97 |
| 46 | 式(1-15) | (R)-4-15 | 90 | 97 |
| 47 | 式(1-16) | (R,S)-4-16 | 98 | 91 |
表4
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (29)
1.一种二氢化9-菲胺类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：在手性催化剂存在下，将式(1)所示结构的化合物与氢气进行加成反应，其中，所述手性催化剂为式(2)所示结构的配合物；
式(1)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基、取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C1-C10的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，并且，R10为取代的或未取代的C1-C10的烷基、取代的或未取代的C1-C10的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基；其中，对于取代的烷基和取代的烷氧基的取代基各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基和烷氧基中的一种或多种，取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、酰氨基、烷基、卤代烷基和烷氧基中的一种或多种；
式(2)
其中，M为金属钌、铑或铱；
定义配位基
为式(3)，该式(3)所示结构的配位基是由手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'形成，其中：R'为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、卤素、硝基和卤素取代的C1-C10的烷基中的一种或多种；R”为H、苄基和C1-C10的烷基；
L2为取代的或未取代的η6-苯配位基或者取代的或未取代的η5-茂配位基，对于该取代的η6-苯配位基和取代的η5-茂配位基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基中的一种或多种；
X为Cl-、Br-、I-、CH3COO-、NO3 -、HSO4 -、H2PO4 -、[OTf]-、[BF4]-、[SbF6]-、[PF6]-、[NTf2]-、四芳基硼负离子、二芳基磷酸负离子或联芳基二酚衍生的磷酸负离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氟、溴、硝基、羟基、氨基、乙酰氨基、取代的或未取代的C1-C6的烷基、取代的或未取代的C1-C6的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基，R10为取代的或未取代的C1-C6的烷基、取代的或未取代的C1-C6的烷氧基、取代的或者未取代的芳基或者取代的或未取代的芳苄基；其中，该芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，该芳苄基为苄基或萘苄基，取代的烷基和取代的烷氧基的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲氧基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种，取代的芳基和取代的芳苄基中的取代基各自独立地选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基和乙酰氨基中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氯乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟代苯基和苄基；R10为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氯乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟代苯基和苄基。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R1为氢，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基和对甲氧基苯基；R10为氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氯乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对氟代苯基和苄基。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(1)所示结构的化合物为以下式所示的结构中的一种或多种：
式(1-1)：
式(1-2)：
式(1-3)：
式(1-4)：
式(1-5)：
式(1-6)：
式(1-7)：
式(1-8)：
式(1-9)：
式(1-10)：
式(1-11)：
式(1-12)：
式(1-13)：
式(1-14)：
式(1-15)：
式(1-16)：
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，手性二胺NHR”-手性连接臂-NHSO2R'选自下式中的一种：
式(3-1)
式(3-2)
式(3-3)
式(3-4)
式(3-5)
式(3-6)
式(3-7)
式(3-8)
其中，Ar为取代的或未取代的苯基或者取代的或未取代的萘基，取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、C1-C3的羟烷基、卤素、羟基和羧基中的一种或多种；
R为C1-C10的烷基、三氟甲基、取代的或者未取代的苯基或者取代的或者未取代的萘基，对于该取代的苯基和取代的萘基中的取代基各自独立地选自C1-C10的烷基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基和三氟甲基中的一种或多种。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R'为甲基、对甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R”为H。
9.根据权利要求6所述的方法，其中，R为甲基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、萘基、2,3,4-三异丙基苯基或三氟甲基。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，L2为η6-苯配位基、η6-1,4-二甲基苯配位基、η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基、η6-1,3,5,-三甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5-五甲基苯配位基、η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基、η5-茂配位基或η5-五甲基茂配位基。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中，L2为η6-1-甲基-4-异丙基苯配位基或η6-1,2,3,4,5,6-六甲基苯配位基。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，X为四芳基硼负离子，其中的芳基为苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中，X为联芳基二酚衍生的磷酸负离子，其中的联芳基二酚衍生的磷酸负离子为下式所示结构中的一种：
式(6-a)
式(6-b)
式(6-c)
式(6-d)
式(6-e)
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中，X为[OTf]-、[BF4]-、[PF6]-、[SbF6]-。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，X为式(6-a)所示的结构。
16.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(2)所示结构的配合物选自下式所示结构中的一种或多种：
其中，X为权利要求1所定义的。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，X为四芳基硼负离子，其中的芳基为苯基或3,5-二(三氟甲基)苯基。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，X为联芳基二酚衍生的磷酸负离子，其中的联芳基二酚衍生的磷酸负离子为下式所示结构中的一种：
式(6-a)
式(6-b)
式(6-c)
式(6-d)
式(6-e)
19.根据权利要求16所述的方法，其中，X为[Otf]-、[BF4]-、[PF6]-、[SbF6]-、[NTf2]-、[BarF]-、2,2′-联苯磷酸负离子、(R)-2,2′-联二萘磷酸负离子、(S)-2,2′-联二萘磷酸负离子和Cl负离子中的一种。
20.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(1)所示结构的化合物与所述手性催化剂的用量的摩尔比为10-2000:1。
21.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(1)所示结构的化合物与所述手性催化剂的用量的摩尔比为10-1000:1。
22.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(1)所示结构的化合物与所述手性催化剂的用量的摩尔比为10-100:1。
23.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述加成反应的条件包括：氢气的压力为1-100atm；温度为-10至100℃；时间为1-72小时。
24.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述加成反应的条件包括：氢气的压力为5-80atm；温度为0-100℃；时间为5-36小时。
25.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述加成反应的条件包括：氢气的压力为10-60atm；温度为20-60℃；时间为12-24小时。
26.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述加成反应采用的溶剂为[BMIM]PF6、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、乙醚、二氧六环、丙酮和取代或未取代的C1-C10的一元醇中的一种或多种。
27.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述加成反应采用的溶剂为甲醇、乙醇、三氟乙醇、异丙醇、六氟异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯和[BMIM]NTf2中的一种或多种。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，相对于1mL的溶剂，式(1)所示结构的化合物的摩尔用量为0.2-1mmol。
29.根据权利要求27所述的方法，其中，相对于1mL的溶剂，式(1)所示结构的化合物的摩尔用量为0.2-1mmol。
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Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| CN102050688A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种酮衍生的n-烷基亚胺的不对称催化氢化方法 |
| CN102304007A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-04 | 中国科学院化学研究所 | 环内n-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的方法 |
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Patent Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| CN102050688A (zh) * | 2010-12-07 | 2011-05-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种酮衍生的n-烷基亚胺的不对称催化氢化方法 |
| CN102304007A (zh) * | 2011-07-15 | 2012-01-04 | 中国科学院化学研究所 | 环内n-烷基亚胺的不对称催化氢化反应的方法 |
| CN104610256A (zh) * | 2015-02-11 | 2015-05-13 | 中国科学院化学研究所 | 一种四氢化1,5-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品 |
| CN105111208A (zh) * | 2015-09-22 | 2015-12-02 | 中国科学院化学研究所 | 一种四氢化1,8-萘啶类化合物的制备方法及其制得的手性产品 |
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| "Asymmetric hydrogenation of N-alkyl and N-aryl ketimines using chiral cationic Ru(diamine) complexes as catalysts: the counteranion and solvent effects, and substrate scope;Fei Chen，et al.;《Tetrahedron》;20120316;第68卷;5248-5257 * |
| "Highly Enantioselective Hydrogenation of Quinolines Using Phosphine-Free Chiral Cationic Ruthenium Catalysts: Scope,Mechanism, and Origin of Enantioselectivity";Tianli Wang，et al.;《J. Am. Chem. Soc.》;20110516;第133卷;9878-9891 * |
| "Metal-Free Aromatic Hydrogenation: Aniline to Cyclohexyl-amine Derivatives";Tayseer Mahdi，et al.;《J. Am. Chem. Soc.》;20120215;第134卷;4088-4091 * |
| "Ruthenium-Catalyzed Hydrogenation of Carbocyclic Aromatic Amines: Access to Chiral Exocyclic Amines ";Zhong Yan，et al.;《Org. Lett.》;20180130;第20卷;1094-1097 * |
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