CN113444057B - 单手性臂氨基酚磺酰胺配体及在不对称催化中的应用 - Google Patents

单手性臂氨基酚磺酰胺配体及在不对称催化中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类单手性臂氨基酚磺酰胺配体与金属络合物及其在催化反应中的应用；新型单手性臂氨基酚磺酰胺配体结构为：
Figure DDA0003134929610000011
本发明的式(L)化合物中，R1、R2各自独立为n‑Bu或Bn；或者R1、R2相连为‑(CH2)5‑，‑(CH2)2O(CH2)2‑或‑(CH2)4‑；R3为C1‑6烷基；Ar为芳香基。本发明在催化不同取代靛红的直接炔基化反应中，能够以71‑99％的收率及91‑96％的对映选择性得到3‑炔基‑3‑羟基‑2‑羟吲哚衍生物。

Description

单手性臂氨基酚磺酰胺配体及在不对称催化中的应用
技术领域
本发明涉及单手性臂氨基酚磺酰胺配体及其与金属络合物在催化靛红直接炔基化反应中的应用。
背景技术
含有手性季碳中心的3-取代-3-羟基羟吲哚是很多具有生物活性化合物和天然产物中重要结构单元(Curr.Bioact.Compd.2009,5,20-38；Adv.Synth.Catal. 2010,352,1381-1407；RSC Adv.2012,2,9748-9762；Tetrahedron 2018,74, 4927-4957.)。与此同时，手性炔丙醇因其独特的生物活性和反应活性而成为一类重要的化合物(Nat.Prod.Rep.2015,32,49-75；Tetrahedron Lett.2016,57, 4771-4784.)。已经发现，一些同时具有以上结构特征的手性3-炔基-3-羟基-2- 羟吲哚结构的化合物具有重要的生物活性(J.Pharm.Sci.1993,82,605-609；Med. Chem.2007,3,533-542；J.Heterocycl.Chem.2009,46,217-220.)。靛红的对映选择性炔基化是构建光学活性3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚的一种最直接有效的方法。因而发展新型有效的合成手性3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚的方法具有重要意义。
发明内容
在第一方面，本发明涉及式(L)的化合物：
Figure BDA0003134929600000011
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(L)化合物中，R1、R2各自独立为n-Bu或Bn；或者R1、R2相连为-(CH2)5-，-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)4-；R3为C1-6烷基；Ar为芳香基。
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(L)化合物中，R1＝R2＝n-Bu或 R1＝R2＝Bn。
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(L)化合物中，R1、R2相连为 -(CH2)5-，-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)4-时，R1、R2与相邻的N原子成环。
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(L)化合物中，Ar表示的芳香基，具体为对甲基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、 2-萘基、2,4,6-三甲基苯基。
在上述第一方面的一实施方案中，所述式(L)的化合物是左旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式(L)的化合物是右旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式(L)的化合物是消旋的手性氨基磺酰胺配体。
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(I)的化合物选自式(L-1)或式 (L-2)，所述式(L-1)或式(L-2)结构如下：
Figure BDA0003134929600000021
在上述第一方面的一实施方案中，本发明的式(L)的化合物的Ar表示芳香基；在具体实施方案中，R1、R2为-(CH2)5-，-(CH2)2O(CH2)2-,-(CH2)4-,R1＝R2＝n-Bu, R1＝R2＝Bn,R3为C1-6烷基；Ar为对甲基苯基(4-Me-C6H4)、间硝基苯基(3-NO2-C6H4)、邻硝基苯基(2-NO2-C6H4)、对硝基苯基(4-NO2-C6H4)、对甲氧基苯基(4-OCH3-C6H4)、 2-萘基(2-Naphthyl)、2.4.6-三甲基苯基(2.4.6-Me3-C6H2)。
在第二方面，本发明涉及式(L)化合物的制备方法。本发明式(L)化合物由化合物A与苯酚醛B制得化合物L。化合物A和化合物B的结构如下：
Figure BDA0003134929600000022
在上述第二方面的一实施方案中，所述式L是左旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式L是右旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式L是消旋的手性氨基磺酰胺配体。
在上述第二方面的一实施方案中，本发明的化合物A选自式(A-1)或式(A-2)
Figure BDA0003134929600000031
在上述第二方面的一实施方案中，本发明的化合物L选自式(L-1)或式(L-2)
Figure BDA0003134929600000032
当R3为甲基时，化合物(L-1)的合成工艺路线如下：
Figure BDA0003134929600000033
由于化合物(L-1)和化合物(L-2)具有镜像关系，因而通过上述合成化合物 (L-1)工艺路线的原料替换，即可用相似的方法制得化合物(L-2)。
在上述第二方面的一实施方案中，本发明的式(L)化合物具体为式L1-L11化合物和L1’-L11’化合物，具体结构如下：
Figure BDA0003134929600000041
Figure BDA0003134929600000051
Figure BDA0003134929600000061
Figure BDA0003134929600000071
在第三方面，本发明涉及式(L)的化合物与金属形成络合物在催化反应中的应用，特别是在催化靛红的不对称炔基化合成反应中的应用。金属包括醋酸铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜苯联合物、碘化亚铜；优选三氟甲磺酸亚铜苯联合物。在一优选实施方案中，本发明涉及式(L)的化合物与三氟甲磺酸亚铜苯联合物形成络合物在催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚(II)中的应用。3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚(II)结构如下：
Figure BDA0003134929600000072
式中，R4选自苄基、烯丙基、氢；R5选自氢、5、7-二甲基、5-溴、5-氯、 5-氟、6-溴、6-氯、7-溴、7-氯、7-甲基；R6选自1-丁基、2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基。
在第四方面，本发明涉及一种使用式(L)化合物与三氟甲磺酸亚铜苯联合物形成络合物催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚(II)的方法。在一优选实施方案中，本发明使用靛红化合物(III)和乙炔化合物(Ⅳ)为原料，式(L)化合物与三氟甲磺酸亚铜苯联合物形成络合物为催化剂，合成3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚 (II)。
Figure BDA0003134929600000081
具体合成路线如下：
Figure BDA0003134929600000082
本发明化合物(III)、(Ⅳ)中的R4、R5、R6与化合物(II)的定义相同。
在上述第四方面的一实施方案中，本发明以靛红化合物和乙炔化合物为原料，手性氨基磺酰胺配体与三氟甲磺酸亚铜苯联合物形成的金属络合物为催化剂，碱为添加剂，三氟乙醇为溶剂，于室温常压下反应24h，得到手性3-炔基-3- 羟基-2-羟吲哚衍生物。
在上述第四方面的一实施方案中，所述式L是左旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式L是右旋的手性氨基磺酰胺配体；所述式L是消旋的手性氨基磺酰胺配体。
在上述第四方面的一实施方案中，所述的催化剂是手性氨基磺酰胺配体与三氟甲磺酸亚铜苯联合物形成的络合物，手性氨基磺酰胺配体与三氟甲磺酸亚铜苯联合物的摩尔比为1：3。
在上述第四方面的一实施方案中，0.01mmol所述的手性氨基磺酰胺配体所需三乙胺0.02mmol。
在上述第四方面的一实施方案中，0.1mmol所述的靛红化合物所需的三氟乙醇为1mL。
在上述第四方面的一实施方案中，所述靛红化合物和乙炔化合物的摩尔比为是1:3。
在上述第四方面的一实施方案中，三氟乙醇为1mL所需要的水为10μL。
本发明的有益效果
现有技术具有双金属或者单金属催化靛红和炔的不对称直接炔基化反应，本方法开发了一类新型氨基磺酰胺配体，并且成功应用到了靛红直接炔基化的不对称反应，具有高收率及高对映选择性。本方法是对靛红不对称直接炔基化合成 3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚化合物的新方法。
本发明开发了一类新型手性氨基磺酰胺配体金属络合物，该类金属络合物由特定的手性氨基磺酰胺配体L和三氟甲磺酸金属化合物络合而成。由于其中的手性配体及金属络合物的不同，具有不同的活性和不对称诱导能力。这类催化剂具有广泛的用途，比如在催化靛红的不对称直接炔基化反应中，能够以很好的收率和高达96％的对映选择性得到一种非常有用的3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚衍生物，可用于手性药物中间体合成。此外，该类催化体系具有操作简单、反应规模大、反应条件温和、无需排除空气和湿气、产物纯化方便等优点，具有较大的应用前景。
具体实施方式
除非另有说明，本说明书(包括权利要求书)中使用的所有表示成分、比例、条件等的量的数字应当理解为在所有条件下受到术语“约”的修饰。因此，除非另有相反的说明，数值参数为近似值，并且可以根据通过本发明的期望特性而变化。本领域技术人员会认识到本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同物，并且其涵盖在所附权利要求书的范围内。可以进行本发明的许多修改和变化而不背离其精神和范围。本文所述的具体实施方案仅通过实例的方式提供，并不意味着以任何方式限制。本发明的真正范围和精神通过所附权利要求书示出，说明书和实施例仅是示例性的。
定义
本文所用的术语“C1-6”烷基是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基。本文所用的术语“Ar”是指芳香基；所述芳香基对甲基苯基(4-Me-C6H4)、对甲氧基苯基(4-OCH3-C6H4)、间硝基苯基(3-NO2-C6H4)、邻硝基苯基(2-NO2-C6H4)、对硝基苯基(4-NO2-C6H4)、2-萘基(2-Naphthyl)。
实施例
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是，以上实施例只用于本发明进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料及试剂均为市售产品。由于式(L-1)和式(L-2)均为镜像关系，因而式(L-1)和式(L-2)具有相似的性质(如合成制备及催化性能等)。因此本发明实施例主要以化合物(L-1)制备进行催化实验进行描述。
(一)
实施例1化合物(L-1)的制备
将单边保护一、二苯基乙二胺(4mmol)溶于乙醇(50mL)中，缓慢加入醛(4 mmol)，室温反应12h后，0℃下加入NaBH4(8mmol)，加入完毕后,室温反应， TLC监测。反应完全后，向反应液中加入水(120mL)，并用CH2Cl2萃取。收集有机相，用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥；减压浓缩，用柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到配体化合物(L-1)。
Figure BDA0003134929600000101
参照实施例1，制备得到化合物L1-L11。L1-L11的具体结构解析数据及理化参数如下。
参数如下：
L1:白色固体；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.10-7.04(m, 6H),7.00-6.97(m,6H),6.65(d,J＝11.0Hz,2H),4.28(d,J＝7.1Hz,1H),3.72(d,J ＝7.1Hz,1H),3.59(t,J＝14.7Hz,2H),3.50(d,J＝13.9Hz,1H),3.43(d,J＝13.1 Hz,1H),2.45(brs,4H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),1.69-1.37(m,6H).13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ153.9,142.3,139.5,138.9,137.1,129.0,128.9,128.9,128.3,128.1, 127.9,127.7,127.4,127.4,127.2,127.1,127.0,126.7,126.5,125.5,120.9,67.3,63.1, 61.9,53.7,47.2,25.7,23.9,21.3,20.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C35H42N3O3S+584.2941；Found:584.2926.
L2:白色固体1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.16-7.08(m, 3H),7.06-7.02(m,3H),6.98-6.96(m,6H),6.69(s,2H),4.29(d,J＝7.3Hz,1H), 3.78-3.67(m,5H),3.65(d,J＝13.7Hz,1H),3.61-3.53(m,2H),3.44(d,J＝13.1Hz, 1H),2.52(brs,4H),2.31(s,3H),2.19(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.3, 142.4,139.4,138.7,137.1,129.4,128.9,128.3,128.2,127.8,127.4,127.2,127.0, 125.6,120.0,67.3,66.7,63.1,61.6,52.8,47.3,21.3,20.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+ Calcd for C34H40N3O4S+586.2734；Found:586.2725.
L3:白色固体1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.14-7.08(m, 3H),7.05-7.02(m,3H),7.01-6.94(m,6H),6.66(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(d,J＝7.3 Hz,1H),3.79-3.64(m,3H),3.60(d,J＝13.1Hz,1H),3.41(d,J＝13.1Hz,1H),2.58 (brs,4H),2.30(s,3H),2.18(s,3H),1.82(s,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 152.9,141.4,138.4,137.8,136.1,128.0,127.9,127.1,126.5,126.4,126.4,126.2, 126.1,126.0,124.4,120.7,66.3,62.2,57.6,52.4,46.3,22.6,20.3,19.4.HRMS(ESI) m/z:[M+H]+Calcd forC34H40N3O3S+570.2785；Found:570.2793.
L4:白色固体；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.13-7.09(m, 3H),7.06-7.05(m,3H),7.03-6.95(m,6H),6.66(d,J＝17.4Hz,2H),4.29(d,J＝7.0 Hz,1H),3.74(d,J＝7.0Hz,1H),3.68(d,J＝14.0Hz,1H),3.61-3.55(m,2H),3.42 (d,J＝13.2Hz,1H),2.5-2.42(m,4H),2.30(s,3H),2.19(s,3H),1.50-1.46(m,4H), 1.30-1.24(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ152.9, 141.3,138.5,137.9,136.2,127.9,127.7,127.1,126.8,126.5,126.4,126.2,126.1, 126.0,125.9,124.6,120.5,66.3,62.1,56.8,51.8,46.1,27.1,20.3,19.5,19.4,12.9. HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcdfor C38H50N3O3S+628.3567；Found:628.3577. L5:白色固体；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,6H),7.30-7.24(m,6H), 7.10-7.06(m,J＝7.4,6.3Hz,3H),7.05-6.93(m,9H),6.67(d,J＝6.7Hz,2H),4.30 (d,J＝6.9Hz,1H),3.73(d,J＝6.9Hz,1H),3.65(d,J＝13.9Hz,1H),3.61-3.55(m, 4H),3.54-3.49(m,3H),2.30(s,3H),2.18(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 153.2,142.3,139.5,138.8,137.2,136.7,129.5,129.0,129.0,128.5,128.3,128.1, 127.8,127.7,127.6,127.4,127.3,127.1,127.0,127.0,125.6,121.2,67.2,63.1,57.6, 56.6,47.0,21.3,20.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C44H46N3O3S+696.3254；Found:696.3242.
L6:黄色固体；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(d,J＝8.3 Hz,2H),7.18-6.90(m,10H),6.64(d,J＝19.9Hz,2H),4.41(d,J＝6.6Hz,1H),3.77 (d,J＝6.2Hz,1H),3.61(t,J＝14.4Hz,2H),3.55-3.53(m,1H),3.44(d,J＝12.9Hz, 1H),2.48(brs,4H),2.17(s,3H),1.62-1.49(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 154.0,149.2,146.2,139.2,138.2,129.1,128.3,128.1,128.0,128.0,127.4,127.4, 127.4,127.3,125.3,123.4,66.9,63.5,61.8,53.8,47.6,25.7,23.9,20.3.HRMS(ESI) m/z:[M+H]+Calcd forC34H39N4O5S+615.2636；Found:615.2626.
L7:黄色固体；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.15-8.14(m,2H),7.75(d,J＝7.7Hz, 1H),7.36(t,J＝8.3Hz,1H),7.11-7.07(m,3H),7.03-7.00(m,7H),6.66(d,J＝5.6 Hz,2H),4.44(d,J＝7.2Hz,1H),3.76(d,J＝7.1Hz,1H),3.62(t,J＝11.9Hz,2H), 3.55-3.53(m,1H),3.45(d,J＝12.9Hz,1H),2.48(brs,4H),2.18(s,3H),1.69-1.40 (m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.0,147.6,142.6,139.2,137.9,132.4, 129.4,129.1,128.2,128.1,128.0,127.5,127.4,127.3,126.1,125.3,122.3,121.0, 66.9,63.5,61.9,53.8,47.6,25.7,23.9,20.3.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C34H39N4O5S+615.2636；Found:615.2630.
L8:黄色固体；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.48-7.39(m, 2H),7.27-7.24(m,1H),7.14-7.13(m,2H),7.09-7.00(m,8H),6.63(d,J＝10.4Hz, 2H),4.65(d,J＝6.0Hz,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,1H),3.65(d,J＝13.7Hz,2H),3.46 (dd,J＝34.2,13.7Hz,2H),2.46(brs,4H),2.17(s,3H),1.66-1.36(m,6H).13C NMR (150MHz,CDCl3)δ153.9,147.2,139.4,138.7,134.4,132.4,132.2,130.2,129.0, 127.9,127.9,127.7,127.3,127.3,127.2,127.1,125.5,124.6,120.9,66.4,64.5,61.9, 53.8,47.3,25.7,24.0,20.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C34H39N4O5S+ 615.2636；Found:615.2627.
L9:白色固体；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.09(m, 4H),7.07-6.98(m,6H),6.69-6.63(m,4H),4.27(d,J＝7.2Hz,1H),3.77(s,3H), 3.71(d,J＝7.2Hz,1H),3.64-3.56(m,2H),3.51(d,J＝13.9Hz,1H),3.43(d,J＝ 13.1Hz,1H),2.45(brs,4H),2.18(s,3H),1.70-1.38(m,6H).13C NMR(150MHz, CDCl3)δ162.1,153.9,139.5,138.8,131.9,129.1,128.9,128.9,128.3,128.1,127.9, 127.8,127.5,127.2,127.2,127.0,127.0,126.5,125.6,113.5,67.4,63.2,55.4,53.8, 47.3,25.7,23.9,20.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C35H42N3O4S+600.2891； Found:600.2881.
L10:白色固体1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.10-7.06(m,3H),6.97-6.89(m,3H), 6.86(t,J＝7.5Hz,2H),6.78-6.77(m,3H),6.66-6.66(m,3H),4.26(d,J＝8.8Hz, 1H),3.67-3.58(m,3H),3.52(t,J＝12.3Hz,2H),2.60-2.43(m,4H),2.37(s,6H), 2.20(s,3H),2.17(s,3H),1.66-1.38(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.0, 141.3,139.5,138.8,138.1,134.3,131.3,129.0,128.0,127.9,127.5,127.4,127.3, 127.2,127.1,126.8,125.6,120.9,67.8,63.5,62.0,53.8,47.3,31.5,25.7,23.9,22.7, 20.7,20.4,14.1.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C37H46N3O3S+612.3254；Found: 612.3257.
L11:白色固体1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96-7.95(m,1H),7.79(d,J＝8.1Hz, 1H),7.72–7.64(m,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.01-6.94(m, 10H),6.66(d,J＝5.1Hz,2H),4.36(d,J＝7.2Hz,1H),3.73(d,J＝7.2Hz,1H),3.59 (dd,J＝18.4,13.5Hz,2H),3.52(d,J＝13.9Hz,1H),3.44(d,J＝13.1Hz,1H),2.46 (brs,4H),2.18(s,3H),1.60-1.47(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.9,139.4, 138.6,137.1,134.4,131.8,129.1,128.9,128.8,128.6,128.3,128.2,128.2,128.1, 128.0,127.9,127.7,127.5,127.4,127.3,127.3,127.2,127.1,126.9,126.8,126.3, 125.6,122.4,67.3,63.3,53.8,47.4,25.7,23.9,20.4.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+Calcd for C38H42N3O3S+620.2941；Found:620.2936.
实施例二(L-1)与金属形成金属络合物。
具体操作为：在反应容器中加入三氟甲磺酸亚铜苯联合物(0.03mmol)、手性氨基磺酰胺配体(0.01mmol)、三氟乙醇(0.5mL)、搅拌子，在35℃下搅拌0.5h。
参照实施例2的制备方法，使用醋酸铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜苯联合物、碘化亚铜制备不同金属与式(L-1)的金属络合物。
(二)
化合物(L)与三氟甲磺酸亚铜苯联合物络合物催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚衍生物(II)
具体反应路线如下：
Figure BDA0003134929600000141
具体操作步骤：在反应容器中加入三氟甲磺酸亚铜苯联合物(0.03mmol)、手性氨基磺酰胺配体L(0.01mmol)、三氟乙醇(0.5mL)、水(10μL)、搅拌子，在35℃下搅拌0.5h。然后加入1-苄基靛红1a(0.1mmol)、三氟乙醇(0.3mL)，在室温下搅拌20min，接着加入苯乙炔(0.3mmol)2a和三氟乙醇(0.2mL),于室温下搅拌24h，TLC检测反应。柱层析分离纯化，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel IA,V正己烷:V异丙醇＝85：15，流速1.0mL/min) 测定，收集目标化合物3aa。
Figure BDA0003134929600000142
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.33-7.21(m,9H),7.11(t, J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),4.96-4.86(m,2H),3.98(s,1H).13C NMR (150MHz,CDCl3)δ174.3,142.0,134.9,132.0,130.2,129.0,128.9,128.8,128.1, 127.7,127.1,124.7,123.7,121.6,109.9,86.5,85.5,69.6,44.0.
手性氨基磺酰胺配体L1和不同金属盐形成的金属络合物催化1-苄基靛红和苯乙炔的直接炔基化反应。
具体合成路线：
Figure BDA0003134929600000151
具体操作步骤：在反应容器中加入金属化合物(0.02mmol)、手性氨基磺酰胺配体L1(0.01mmol)、三氟乙醇(0.5mL)、水(10μL)、搅拌子，在35℃下搅拌0.5h。然后加入1-苄基靛红1a(0.1mmol)、三氟乙醇(0.3mL)，在室温下搅拌20min，接着加入苯乙炔(0.3mmol)2a和三氟乙醇(0.2mL),于室温下搅拌24 h，TLC检测反应。柱层析分离纯化，产物的对映体过量用高效液相色谱(Daicel chiralcel IA,V正己烷:V异丙醇＝85：15，流速1.0mL/min)测定，收集目标化合物3aa。
Figure BDA0003134929600000153
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(d, J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.33-7.21(m,9H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H), 6.71(d,J＝7.9Hz,1H),4.96-4.86(m,2H),3.98(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3) δ174.3,142.0,134.9,132.0,130.2,129.0,128.9,128.8,128.1,127.7,127.1,124.7, 123.7,121.6,109.9,86.5,85.5,69.6,44.0.
表1.不同金属化合物对催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚化合物3aa的影响
Figure BDA0003134929600000152
表1可得，当三氟甲磺酸亚铜苯联合物和配体L1形成金属络合物的催化效果最好，可以达到54％收率和76％的ee值，而其他金属结果相对较差。
表2金属用量对催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚化合物3aa的影响
Figure BDA0003134929600000161
由表2可得，当金属与配体比列为3:1时具有最优秀的催化效果。
不同的手性氨基磺酰胺配体L与三氟甲磺酸亚铜苯联合物形成的式(I)化合物催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚化合物3aa的收率与对映选择性如下表3。表3不同手性氨基磺酰胺配体对催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚化合物3aa 的影响。
Figure BDA0003134929600000162
由表3可见，当配体为L6的时候，产物的收率和对映选择性都能取得较好的结果。
表4水的用量对催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚化合物3aa的影响。
Figure BDA0003134929600000163
由表4可知，当加入10微升水时可将产物3aa的收率及对映选择性提高至90％和95％。
表5苯乙炔的用量对催化制备3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚化合物3aa的影响。
Figure BDA0003134929600000171
由表5可知，当苯乙炔的用量为0.3mmol时具有最优秀的催化效果。
手性氨基磺酰胺配体L6和铜金属化合物形成的金属络合物催化取代靛红和多取代炔的直接炔基化反应。
具体路线为：
Figure BDA0003134929600000172
表3.底物普适应的考察
Figure BDA0003134929600000173
/>
Figure BDA0003134929600000181
从底物普适性的来看，无论底物的取代基为吸电子基团还是给电子集团，都能取得很好的结果。
在反应容器中加入金属化合物(0.9mmol)、手性氨基磺酰胺配体L1(0.3mmol)、三氟乙醇(15mL)、水(0.3mL)、搅拌子，在35℃下搅拌0.5h。然后加入1-苄基靛红1a(3mmol)、三氟乙醇(10mL)，在室温下搅拌20min，接着加入苯乙炔(9mmol)2a和三氟乙醇(5mL),于室温下搅拌24h，TLC检测反应。柱层析分离纯化，得到白色产品0.99g,产率97％，产物的对映体过量用高效液相色谱 (Daicel chiralcel IA,V正己烷:V异丙醇＝85：15，流速1.0mL/min)测定，收集目标化合物3aa，ee值93％，1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.4Hz,1H), 7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.33-7.21(m,9H),7.11(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.9 Hz,1H),4.96-4.86(m,2H),3.98(s,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ174.3,142.0, 134.9,132.0,130.2,129.0,128.9,128.8,128.1,127.7,127.1,124.7,123.7,121.6, 109.9,86.5,85.5,69.6,44.0. 。

Claims (8)

1.式L-1化合物，具有如下结构
Figure QLYQS_1
式L-1化合物中，R1、R2各自独立为n-Bu或Bn；或者R1、R2相连为-(CH2)5-，-(CH2)2O(CH2)2-或-(CH2)4-；R3为甲基；Ar为对甲基苯基、间硝基苯基、邻硝基苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、2-萘基或2,4,6-三甲基苯基。
2.如权利要求1所述的式L-1化合物，选自如下L1-L11化合物：
Figure QLYQS_2
Figure QLYQS_3
3.如权利要求1或2所述式L-1化合物的制备方法，其特征在于：所述式L-1化合物由化合物A-1与化合物B制得式L-1；化合物A-1和化合物B的结构如下：
Figure QLYQS_4
4.如权利要求1或2所述式L-1化合物与金属形成络合物在催化制备式II所示3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚衍生物中的应用；式II结构如下：
Figure QLYQS_5
其中，R4选自苄基、烯丙基或氢；R5选自氢、5、7-二甲基、5-溴、5-氯、5-氟、6-溴、6-氯、7-溴、7-氯或7-甲基；R6选自1-丁基、2-氟苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或4-氯苯基；所述金属为三氟甲磺酸铜或三氟甲磺酸亚铜苯联合物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于：所述金属为三氟甲磺酸亚铜苯联合物。
6.一种使用权利要求1或2所述式L-1化合物与金属形成络合物催化制备式II所示3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚衍生物的方法，其特征在于：使用式III所示靛红化合物和式Ⅵ所示乙炔化合物为原料，式L-1化合物与金属形成络合物为催化剂，合成式II所示3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚衍生物；
具体合成路线如下：
Figure QLYQS_6
所述金属为三氟甲磺酸铜或三氟甲磺酸亚铜苯联合物。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：以靛红化合物和乙炔化合物为原料，L-1化合物和金属形成的金属络合物为催化剂，三乙胺为添加剂，三氟乙醇为溶剂，于室温，常压下反应24h，得到式II所示3-炔基-3-羟基-2-羟吲哚衍生物。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于：所述的催化剂是权利要求2中的L6化合物与三氟甲磺酸亚铜苯联合物形成的络合物，L6化合物与三氟甲磺酸亚铜苯联合物的摩尔比为1：3；1mmol的L6化合物所需三乙胺为0.28mL；所述的1mmol的靛红所需的三氟乙醇为10mL；所述乙炔化合物和靛红化合物的摩尔比为是3:1；所述的1mL三氟乙醇所需的水为10μL。
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