JPH06345777A - ジイソピノカンフェニルクロロボランのインシトゥー製造 - Google Patents

ジイソピノカンフェニルクロロボランのインシトゥー製造

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JPH06345777A
JPH06345777A JP3243792A JP24379291A JPH06345777A JP H06345777 A JPH06345777 A JP H06345777A JP 3243792 A JP3243792 A JP 3243792A JP 24379291 A JP24379291 A JP 24379291A JP H06345777 A JPH06345777 A JP H06345777A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （ａ）エーテル系溶媒中でボランメチルスル
フィドを（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンと接触させて下
記式のジイソピノカンフェニルボラン： を形成させ、（ｂ）ステップ（ａ）の非純粋生成物を更
に精製せずに酸クロイドと接触させて下記式のジイソピ
ノカンフェニルクロロボラン： を得ることを特徴とするジイソピノカンフェニルクロロ
ボランの製造方法。 【効果】 ジイソピノカンフェニルボランを徹底的に精
製することなしに実施することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はジイソピノカンフェニルボランの
製造に関する。本発明はプロキラルケトンの還元におけ
る粗製ジイソピノカンフェニルボラン生成物の使用にも
関する。
【０００２】以前、ジイソピノカンフェニルボランは活
性還元剤ジイソピノカンフェニルクロロボランへのその
変換前に製造されて、結晶化により単離された。この中
間体は酸素及び水の双方に対して高度に感受性であり、
このためその単離を複雑にする。
【０００３】結晶化による単離は光学純度約９０％のピ
ネンから出発して試薬のエナンチオマー純度を＞９９％
に高める効果を有した。結晶化による還元試薬のこのエ
ナンチオマー純度向上はケトンからアルコールへの還元
に際し最大鏡像選択性を得る上で重要と思われた。ブラ
ウン、Ｈ．Ｃ．、パーク、Ｗ．Ｓ．、チョ、Ｂ．Ｔ．、
ラマチャンドラン、Ｐ．Ｖ．、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー、１９８７年、第５２巻、第５
４０６頁（Brown, H. C., Park, W. S., Cho,B. T., Ra
machandran, P. V., J. Org. Chem.,１９８７、５２、
５４０６）及びそこでの参考文献；ブラウン、Ｈ．
Ｃ．、チャンドラセクハラン、Ｊ．（Chandrasekharan,
J.)、ラマチャンドラン、Ｊ．、ラマチャンドラン、
Ｐ．Ｖ．、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー、１９８６年、第５１巻、第３３９４頁；スレブニ
ック、Ｍ．（Srebnik, M.)、ラマチャンドラン、Ｐ．
Ｖ．、ブラウン、Ｈ．Ｃ．、ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー、１９８８年、第５３巻、第２９
１６頁；ブラウン、Ｈ．Ｃ．、チャンドラセクハラン、
Ｊ．ラマチャンドラン、Ｐ．Ｖ．、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J. Am. Chem. So
c.)、１９８８年、第１５３９頁参照。
【０００４】本発明はこの以前支持された教示が誤りで
あることを証明している。ジイソピノカンフェニルボラ
ンは単離又は別の精製なしに現場で製造されるが、但し
意外にも単離試薬と同様に機能する。これは、ジイソピ
ノカンフェニルボラン及びジイソピノカンフェニルクロ
ロボランの双方が高反応性の試薬であって、酸素及び水
の双方に感受性であることから、大きなプロセス利点を
表す。このためこれら試薬の取扱いは単離時に要求され
るならば困難になるであろう。
【０００５】本発明は下記式Ｂの中間化合物の場合のよ
うなキラルアルコールの製造における粗製ジイソピノカ
ンフェニルボラン生成物の使用にも関する：
【化３】
【０００６】キラルアルコールの製造におけるジイソピ
ノカンフェニルクロロボランの使用は前記引用文献で記
載されている。式Ｂのキラルヒドロキシドの製造におけ
るジイソピノカンフェニルクロロボランの使用は１９９
０年６月２９日付でシンカイらにより出願された同時係
属米国特許出願第５４６，４８６号及び第５４６，４８
７号明細書で記載されている。式Ｂの中間化合物は下記
式ＩのＰＡＦ拮抗剤を製造する上で有用である：
【化４】
【０００７】血小板活性化因子（ＰＡＦ）はアセチルグ
リセリルエーテルホスホリルコリン（ＡＧＥＰＣ）、即
ち１−Ｏ−ヘキサデシル／オクタデシル−２−アセチル
−sn−グリセリル−３−ホスホコリオンとして最近同定
された〔ハナハン、Ｄ．Ｊ．ら、ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー、第２５５巻、第５５１４
頁、１９８０年（Hanahan, D. J. et al., J. Biol. Ch
em.,２５５：５５１４、１９８０）〕。ＰＡＦは様々な
生物学的活性及び経路に関係しており、これらはそれを
血小板の活性化又は凝集、免疫複合体沈着、平滑筋収
縮、炎症、低血圧、ショック、痛み、浮腫の発現並びに
呼吸、心血管及び血管内変化を含めて様々な生理学的プ
ロセスに関与する重要な媒介物質の１つにしている。次
いでこれらの生理学的プロセスは大グループの疾患例え
ば炎症、心血管系障害、低血圧、ショック、乾癬、アレ
ルギー性及び皮膚疾患、喘息、肺浮腫、消化性又は胃潰
瘍、歯痛並びに成人呼吸窮迫症候群と関係する。
【０００８】式（１）の一部化合物並びにＰＡＦ拮抗剤
としてのそれらの有用性及びそれらの製造方法は１９８
５年９月３日付で発行された米国特許第４，５３９，３
３５号；１９８６年１０月２９日付で公開された欧州特
許出願第１９９，３２４号；１９８９年６月２８日付で
公開された欧州特許出願第３２２，０３３号；及び１９
８９年６月８日付で出願された同時係属米国特許出願第
３６２，９１９号明細書で開示されており、それらのす
べては参考のため組込まれる。
【０００９】文献がここで参考のため組込まれる１９９
０年６月２９日付で出願された米国特許出願第５４６，
４８６号明細書は式Ｄの中間ブチロラクトンの製造プロ
セスについて開示している。そのプロセスは下記経路１
で示されている。経路１
【化５】
【００１０】ステップＡにおいて、置換ベンズアルデヒ
ドから誘導される現場製造アシル陰イオン相当物の化合
物Ｅは化合物Ａを得るためα，β−不飽和エステルに化
学選択的に加えられる。この単一変換では市販前駆体か
ら必須炭素骨組を組立てる。ステップＢにおける鏡像選
択性還元では光学性に富む化合物Ｂの４−アリール−４
−ヒドロキシ酪酸エステルを製造するため新規方法でβ
−クロロジイソピノカンフェニルボランを利用する。ス
テップＣ〜Ｄにおいて、化合物Ｂから表題ラクトン化合
物Ｄへの変換は新規内部性ケン化しかる後マイルドな酸
触媒ラクトン化により行われる。ケン化及びラクトン化
はラセミ化せずに行われる。しかる後、化合物Ｄの制御
的結晶化で効率的に光学純度を９９．５％以上に高め
る。しかしながら、米国特許出願第５４６，４８６号で
は前形成かつ精製されたジイソピノカンフェニルクロロ
ボランを利用したことに留意されるべきである。
【００１１】それとは正反対に式Ｄの化合物を製造する
本プロセスは新規の明確でないアプローチを含み、この
ためその反応では徹底的精製に頼る、以前認識された必
要性なしに実施することができる。
【００１２】本発明はジイソピノカンフェニルクロロボ
ランの現場製造及び下記式Ｂの光学活性アルコールのよ
うなアルコールへのプロキラルケトンの還元に際するそ
の使用に関する：
【化６】
【００１３】本発明はジイソピノカンフェニルクロロボ
ランの製造プロセスに関し、そのプロセスでは(a) エー
テル系溶媒中でボランメチルスルフィドを（１Ｒ）−
（＋）−α−ピネンと接触させて下記式１のジイソピノ
カンフェニルボラン：
【化７】 を形成させ、(b) ステップ（ａ）の非純粋生成物を更に
精製せずに酸クロリドと接触させて下記式２のジイソピ
ノカンフェニルクロロボラン：
【化８】 を得る。
【００１４】本明細書の目的から、“更に精製せずに”
という語句は命名反応生成物（例えば、式１又は２の化
合物）が反応容器内に存在するかもしれない溶媒、未反
応試薬又は可能な副反応生成物のような物質からいかな
る方法又は程度でも単離されないことを示す意味であ
る。本明細書の目的から、（１Ｒ）−（＋）−α−ピネ
ンは約９１〜９５％ ee の純度を有すると理解される。
【００１５】本明細書の目的から及び当業者に理解され
るように、エーテル系溶媒としては格別限定されず、ジ
エチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエ
ーテル、アニソールのようなエーテル、テトラヒドロピ
ラン、４−メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピラ
ン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、エチルエ
ーテル、フラン及び２−エトキシテトラヒドロフラン、
最も好ましくはテトラヒドロフランのような環状エーテ
ルである。
【００１６】反応ステップ（ａ）は−２５〜２５℃、好
ましくは０〜５℃で実施できる。反応は本質的に終了す
るまで約１〜１００時間、好ましくは１８時間続けられ
る。ステップ（ａ）は１００気圧以内で行えるが、反応
は環境圧下で行われることが好ましい。
【００１７】好ましくは、ピネンは反応混合物の温度を
０〜５℃範囲内に維持するように計算された方法でかつ
酸素非存在下でＴＨＦ中のボランに加えられる。
【００１８】ピネン対ボランメチルスルフィドのモル比
は約２：１であるべきである。好ましくは、２．１〜
３：１のようなピネン過剰であるべきである。
【００１９】本明細書の目的から、酸クロリドとしては
塩酸に格別限定されない。酸クロリドは前記のようなエ
ーテル系溶媒、好ましくはステップ（ａ）に関して選択
されるエーテル系溶媒に加えられることが好ましい。
【００２０】当業者により明らかなように、加えられる
酸クロリドのモル量はステップ（ａ）で加えられるボラ
ンの場合とほぼ等しくなるべきである。
【００２１】反応ステップ（ｂ）も−２５〜２５℃、好
ましくは０〜５℃で実施できる。反応は本質的に終了す
るまで約０．１〜１時間、好ましくは１５〜３０分間続
けられる。ステップ（ｂ）は１００気圧以内で行える
が、反応は環境圧下で行われることが好ましい。
【００２２】第二の態様において、本発明は高光学純度
の光学活性アルコールを製造するこめプロキラルケトン
を還元するプロセスにも関するが、そのプロセスでは反
応が終了するまで環境圧下−２５℃乃至環境温度の温度
で７時間乃至２４日間にわたりプロキラルケトンをステ
ップ（ｂ）の生成物である更に精製していない還元剤と
反応させる。
【００２３】この態様は参考のためここに組み込まれる
１９８９年９月１２日付でブラウンに発行された米国特
許第４，８６６，１８１号の改良法である。特にこの態
様は下記反応タイプの還元を行う上で有用である。
【化９】
【００２４】１つのクラスにおいて、この後者の態様は
５−アリール−γ−ブチロラクトンの製造プロセスに関
する。これらの化合物は血小板活性化因子の強力な拮抗
剤である化学的に純粋なトランス−２，５−ジアリール
テトラヒドロフランの合成に関して重要な中間体であ
る。
【００２５】特に、本発明は以下のような下記式Ｂの化
合物の製造プロセスに関する：
【化１０】 上記式中Ｒ1 はヨウ化物であるか；又はＲ1 はＳ（Ｏ）
n Ｒa であって、その場合にｎは０、１又は２であり、
Ｒa は （a) Ｃ1-6 アルキル （b) Ｃ1-6 アルケニル （c) Ｃ2-6 アルキニル （d) 置換Ｃ1-6 アルキル（置換基はヒドロキシ、保護
されたヒドロキシ、Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ及びＮ，
Ｎ−Ｃ1-4 −ジアルキルアミノからなる群より選択され
る） （e) Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル （f) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルキル からなる群より選択される； Ｒ2 は(a) Ｃ1-12アルコキシ (b) Ｃ2-6 アルケニルオキシ (c) Ｃ2-6 アルキニルオキシ (d) Ｃ2-6 （ハロ）x アルコキシ（ｘは１、２、３、４
又は５である；ハロはクロロ、フルオロ又はブロモであ
る） (e) 置換Ｃ1-8 アルコキシ（置換基はヒドロキシ又は保
護されたヒドロキシである） (f) Ｃ1-8 アルコキシ−Ｃ1-6 アルコキシ (g) Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）m −Ｃ1-6 アルコキシ（ｍ
は０、１又は２である） (h) Ｃ1-6 アルキルオキシスルホニル−Ｃ1-6 アルコキ
シ (i) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ (j) フェニル−Ｃ1-6 アルコキシ (k) アジド−Ｃ1-6 アルコキシ (l) シアノ−Ｃ1-6 アルコキシ (m) Ｃ1-6 アルキルＳ（Ｏ）m −Ｃ1-6 アルコキシ (n) Ｎ−置換又はＮ，Ｎ−二置換アミノ−Ｃ1-6 アルコ
キシ（置換基は各々独立してＣ1-6 アルキルである） からなる群より選択される； Ｒ3 は(a) Ｃ1-6 アルコキシ (b) 置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシ、保護
されたヒドロキシ、Ｎ−Ｃ1-4 アルキルアミノ及びＮ，
Ｎ−Ｃ1-4 ジアルキルアミノからなる群より選択され
る） (c) −Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10〔Ｒ10は (1) −PO2(OH) - M + （Ｍ+ は薬学上許容される陽イオ
ンである) (2) −C(O)(CH2)2−CO2 - M + 又は (3) −SO3 −M + である〕 (d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ (e) Ｃ1-6 アルコキシアミノカルボニルオキシ (f) ハロフェニルＣ1-6 アルコキシ (g) Ｃ1-6 カルボキシアルコキシ からなる群より選択される。
【００２６】（Ａ）下記式Ａの化合物：
【化１１】 を得るため酸素の実質的非存在下かつ触媒の存在下にお
いて下記式Ｆの化合物：
【化１２】 （上記式中Ｒ1 はヨウ化物である）を下記式のアクリレ
ート誘導体： Ｈ2 Ｃ＝Ｃ（Ｈ）−Ｒ （上記式中Ｒは CO2Et 、CO2Me 、CO2CH2Ph、CO2CH2CH
CH2 、CO2Ph 、CO2-t-C4 H9又はCNである) と接触させ
る。
【００２７】好ましくは、接触ステップＡは２段階で行
われる。第一段階では第一溶媒中における化合物Ｆの溶
液を脱気し、しかる後第一溶媒中における化合物Ｆの溶
液に触媒量のアルカリ金属シアニドを加える。脱気は環
境条件下で１０分間にわたり窒素ガスを溶液に吹込むこ
とで行うことが都合よい。次いでシアニドが加えられ、
試薬が約１０〜１００分間攪拌される。一定攪拌下で３
０分間であれば非常に満足しうるとわかった。
【００２８】第一段階は１００気圧以内で行えるが、こ
の段階は環境圧下で行われることが好ましい。温度は２
０〜３０℃であり、好ましくは約２５℃である。アルカ
リ金属シアニド対化合物Ｆの比率は０．１〜０．３モル
／１００モル、最も好ましくは０．２５モルである。
【００２９】次いで接触ステップＡは好ましくは５０〜
６０分間にわたり０〜２５℃でアクリレート誘導体の直
接添加により完了される。
【００３０】本明細書の目的から、第一溶媒としては格
別限定されず、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のモ
ノもしくはジ−Ｃ1-6 アルキルアミド誘導体、メチルス
ルホキシド等のジ−Ｃ1-6 アルキルスルホキシド又はエ
タノール等の水性Ｃ1-6 アルコール、最も好ましくはＤ
ＭＦのような溶媒がある。アルカリ金属シアニドはシア
ン化ナトリウム、カリウム又はリチウムのようなシアニ
ド、好ましくはシアン化ナトリウムである。
【００３１】アクリレート誘導体は CO2-t-C4H9 のよう
な立体障害アクリレートであることが好ましい。選択さ
れたアクリレートは約８０％の収率（Ｒ＝CO2-t-C4H9の
場合、８０％）で式Ａの所望γ−ケトエステルを得るた
め好ましくは１時間かけて徐々に加えられる。酸素排除
が必要であるという発見は反応成功上重要であった。そ
の存在下において、酸化的分解は収率を著しく低下させ
る副産物を生じる。
【００３２】（Ｂ）下記式Ｂの化合物：
【化１３】 を得るためエーテル系溶媒中において式Ａの化合物を光
学的に非純粋なβ−クロロジイソピノカンフェニルボラ
ンと接触させる。
【００３３】本明細書の目的から、エーテル系溶媒とし
ては格別限定されず、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチ
ル及びジイソペンチルエーテル、アニソールのようなエ
ーテル、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジ
オキサン、ジヒドロピラン、テトラヒドロフルフリルメ
チルエーテル、エチルエーテル、フラン及び２−エトキ
シテトラヒドロフラン、最も好ましくはテトラヒドロフ
ランのような環状エーテルがある。
【００３４】反応は−２５乃至２５℃、好ましくは０乃
至５℃で実施できる。反応は本質的に終了するまで約１
乃至１００時間、好ましくは１８時間にわたり続けられ
る。前処理は１００気圧以内で行えるが、反応は環境圧
下で行われることが好ましい。γ−ヒドロキシ酪酸エス
テル誘導体の化合物Ｂは９２％のエナンチオマー過剰
（ｅｅ）で典型的には収率８０〜９０％で得られる。
（−）−クロロボランエナンチオマーの使用で４Ｓ−ア
ルコールを得るが、（＋）−クロロボランエナンチオマ
ーでは４Ｒ−アルコールを得る。このためＢの双方のエ
ナンチオマーが本発明で入手可能である。
【００３５】好ましい態様において、ステップＢでは： （Ｂ1 ）（前記のような）エーテル中でボランメチルス
ルフィドを（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンと接触させ
て、酸クロリドでの酸性化後に下記クロロジイソピノカ
ンフェニルボラン：
【化１４】 を含む組成物を得；及び（Ｂ2 ）クロロジイソピノカン
フェニルボランを含む組成物を更に精製せずに下記式Ａ
の化合物：
【化１５】 と接触させて、下記式Ｂの化合物：
【化１６】 を得る。
【００３６】ステップＢのこの好ましいクラスにおいて
も、テトラヒドロフランが再度選択されるエーテル系溶
媒である。反応は−２５〜２５℃で実施可能である。好
ましくは、ピネンは反応混合物の温度を０〜５℃範囲内
に維持するように計算された方法でかつ酸素非存在下で
ＴＨＦ中のボランに加えられる。この部分の反応は本質
的に終了するまで約１〜１００時間、好ましくは１８時
間続けられる。本明細書の目的から、酸クロリドは塩酸
に格別限定されない。
【００３７】典型的には、式Ａの化合物は０〜５℃で加
えられる。この部分の反応は約１〜１００時間、好まし
くは７４時間続けられ、しかる後水、アルカノール及び
中和剤が好ましくは１５℃以下で加えられる。この部分
の反応は本質的に終了するまで１〜１００時間、典型的
には環境温度で２時間続けられる。
【００３８】ボラン対ピネン及びピネン中の酸クロリド
の比率は約１：２、好ましくはピネン過剰である。ピネ
ン対酪酸エステル（式Ａ）の比率は約１：３．５、好ま
しくはピネン過剰である。
【００３９】（Ｃ）下記式Ｃの化合物：
【化１７】 （上記式中Ｘはナトリウム、カリウム及びリチウムから
なる群から選択されるアルカリ金属である）を得るため
エーテル系溶媒中においてアルコール含有媒体中の化合
物Ｂをアルカリ金属ヒドロキシドと接触させる。
【００４０】本明細書の目的から、アルコールはＣ1-6
アルカノールに格別限らないが、好ましくはエタノール
である。前記のように、水酸化ナトリウムが好ましいア
ルカリ金属ヒドロキシドである。本明細書の目的から、
エーテル系溶媒としては格別限定されず、ジエチルエー
テル、ジ−ｎ−ブチル及びジイソペンチルエーテル、ア
ニソールのようなエーテル、テトラヒドロピラン、４−
メチル−１，３−ジオキサン、ジヒドロピラン、テトラ
ヒドロフルフリルメチルエーテル、エチルエーテル、フ
ラン及び２−エトキシテトラヒドロフラン、最も好まし
くはテトラヒドロフランのような環状エーテルがある。
完全なケン化のために、アルカリ金属ヒドロキシド対化
合物Ｃのモル比は少なくとも１：１、好ましくは１．
５：１以上であるべきである。反応の時間、温度及び圧
力は重要と考えられない。反応は−２５〜５０℃、好ま
しくは２５℃で実施できる。反応は本質的に終了するま
で約２０〜２００分間、好ましくは７５分間続けれる。
前処理は１００気圧以内で行えるが、前処理は環境圧下
で行われることが好ましい。
【００４１】重要点として、このステップは塩基性条件
下でＲ−オキシ基の除去を促進する化合物Ｂのγ−ヒド
ロキシル部分による分子内補助である。Ｒエステルの加
水分解に関して通常勧められる酸触媒操作でも同様にこ
の基質の有意なラセミ化を生じるであろう。ケン化で遊
離酸塩として化合物Ｃを得るが、これは水で容易に抽出
でき、そのためキラル還元ステップに基づく中性ピナニ
ル副産物から容易に分離される。
【００４２】しかる後化合物Ｃの酸塩は当業界で公知の
いかなる慣用的手段でも酸に変換できる。
【００４３】（Ｄ）下記式Ｄの化合物：
【化１８】 を得るため第二溶媒中で化合物Ｃの遊離酸をｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウムと接触させる。
【００４４】本明細書の目的から、第二溶媒としては格
別限定されず、前記のようなエーテル系溶媒又はＣ6-10
直鎖、分岐鎖もしくは環状炭化水素溶媒がある。トルエ
ンが好ましい。反応の時間、温度及び圧力は重要と考え
られない。反応は５０〜８０℃、好ましくは７０℃で実
施できる。反応は本質的に終了するまで約２０〜２００
分間、好ましくは９０分間続けられる。反応は１０〜１
００気圧以内で行えるが、反応は窒素雰囲気中環境圧下
で行われることが好ましい。
【００４５】重要点として、ラセミ化は高富電子基質の
場合であっても生じない。
【００４６】（Ｅ）精製された化合物Ｄを回収する。光
学純度８０〜９５％の生成物は酢酸エチル、酢酸イソプ
ロピル、エタノール、メタノール又はヘキサン、シクロ
ヘキサンのような炭化水素溶媒及び酢酸エチル、酢酸イ
ソプロピルのようなエステルもしくはメチルｔ−ブチル
エーテルのようなエーテルの溶媒混合物から制御的結晶
化により９９．５％エナンチオマー過剰以上まで光学的
に富ませることができる。好ましくは、光学的に富む生
成物は−１０〜２０℃で１：６ｖ／ｖ比の酢酸エチル／
ヘキサン混合物から結晶化される。これで純度９９．５
％ｅｅの化合物Ｄを得る。
【００４７】更に詳しくは、本発明は下記場合の式Ｄの
化合物の製造プロセスに関する：Ｒ1 はヨウ化物であ
る； Ｒ2 は(a) Ｃ1-12アルコキシ (b) Ｃ2-6 アルケニルオキシ (c) 置換Ｃ1-8 アルコキシ（置換基はヒドロキシであ
る） (d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ (e) フェニル−Ｃ1-6 アルコキシ からなる群より選ばれる； Ｒ3 は(a) Ｃ1-6 アルコキシ (b) 置換Ｃ1-6 アルコキシ（置換基はヒドロキシからな
る群より選択される） (c) −Ｏ−Ｃ1-6 アルキル−Ｏ−Ｒ10〔Ｒ10は (1) -PO2(OH)- M + （Ｍ+ は薬学上許容される陽イオン
である） (2) -C(O)(CH2)2-CO2 - M + 又は (3) -SO3 - M + である〕 (d) Ｃ1-6 アルキルカルボニル−Ｃ1-6 アルコキシ からなる群より選択される。
【００４８】経路２で示されるように、ブチロラクトン
の化合物２Ａはラクトールに還元され、しかる後シリル
化されてシリルラクトースの化合物２Ｂを生じる。次い
で化合物２Ｂはシリルブロミドとの処理で活性化され、
グリコシルブロミド化合物２Ｃを形成する。次いでカッ
プリングが標的トランス−２，５−ジアリールテトラヒ
ドロフランの化合物２Ｄを立体選択的に製造するためア
リール銅種を用いて行われる。経路２
【化１９】 この後者のプロセスは以下のような下記式２Ｄの化合
物：
【化２０】 の製造プロセスで更に行うことができる。
【００５０】（２Ａ）芳香族溶媒中で下記式の化合物：
【化２１】 を還元剤と接触させて、下記化合物２Ａ′：
【化２２】 を得る。
【００５１】本明細書の目的から、芳香族溶媒としては
格別限定されず、ベンゼン、トルエン及びキシレン、好
ましくはトルエンがある。還元剤としても格別限定され
ず、水素化ナトリウムビスメトキシ、エトキシアルミニ
ウム及び水素化ジイソブチルアルミニウム、好ましくは
水素化ジイソブチルアルミニウムがある。完全な反応の
ために還元剤対ラクトンのモル比は約１：１以上、好ま
しくは１．２５：１であるべきである。反応は−８０〜
−５０℃、好ましくは−７５〜−６０℃で行われる。反
応は実質的に終了するまで約１〜２時間、典型的には
１．２５〜１．５時間続けられる。次いで反応はメタノ
ールのようなＣ1-6 アルカノールの添加で停止できる。
【００５２】反応は１００気圧以内で行えるが、反応は
環境圧下で行われることが好ましい。
【００５３】（２Ｂ）下記シリルラクトール化合物２
Ｂ：
【化２３】 （上記式中ＲはＣ1-6 アルキルである）を得るため第二
溶媒及び塩基中で化合物２Ａ′をトリ−Ｃ1-6 アルキル
クロロシランと接触させる。
【００５４】本明細書の目的から、トリ−Ｃ1-6 アルキ
ルクロロシランとしては格別限定されないが、各アルキ
ル基が独立してＣ1-6 アルキルと定義されるトリ−Ｃ
1-6 アルキルクロロシランがある。tert−ブチルジメチ
ルクロロシランが好ましい。第二溶媒としては格別限定
されず、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のよ
うなＮ，Ｎ−ジＣ1-6 アルキルカルボニルアミド又はト
ルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタ
ンもしくは他の非プロトン性溶媒があるが、ＤＭＦが好
ましい。窒素含有塩基としては格別限定されず、ピロー
ル、ピリジン、ピロリジン、トリエチルアミンのような
トリ−Ｃ1-3 アルキルアミノ及びイミダゾールがある。
イミダゾールが完全反応上好ましい。塩基対化合物Ａ′
のモル比は約２：１以上であるべきである。２．２：１
の比率が典型的である。シラン対化合物２Ａ′の比率は
約１．１〜１以上２．５以内：１、好ましくは１：１で
ある。反応は終了まで約１〜３時間続けられるべきであ
る。反応温度は０〜８０℃、好ましくは２５〜３０℃で
ある。
【００５５】反応は１００気圧以内で行えるが、反応は
環境圧下で行われることが好ましい。酸素の存在は窒素
又は他の不活性雰囲気の使用による等で最少化されるこ
とが好ましい。
【００５６】（２Ｃ）下記グリコシルブロミド化合物２
Ｃ：
【化２４】 （上記式中置換基Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 におけるヒドロキ
シル基は保護されている）を得るため第三溶媒中で化合
物２Ｂを臭化シリルと接触させる。
【００５７】当業者にとり明らかなように、ヒドロキシ
ル基はトリアルキルシリル、アセテート、ベンゾエート
及びエーテルを含めた基で保護してよい。有機合成にお
ける保護基、テオドラＷ．グリーン、ジョン・ウィリー
・アンド・サンズ、１９８１年〔Protective Groups in
Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley
and Sons（１９８１）〕参照。
【００５８】本明細書の目的から、第三溶媒としては格
別限定されず、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチル及び
ジイソペンチルエーテル、アニソールのようなエーテル
系溶媒、テトラヒドロピラン、４−メチル−１，３−ジ
オキサン、テトラヒドロフルフリルメチルエーテル、エ
チルエーテル、フラン及びテトラヒドロフランのような
環状エーテル又は塩化メチレンを含めたモノもしくはジ
ハロＣ1-4 アルキルのようなハロ炭素溶媒がある。塩化
メチレンが好ましい。臭化シリルとしてはトリＣ1-6 ア
ルキルシリルブロシドに格別限定されないが、トリメチ
ルシリルブロミドが完全反応上好ましい。臭化シリル対
化合物Ｂのモル比は１：１以上、好ましくは１．１〜
１．３：１であるべきである。反応は本質的に終了する
まで約０．５〜３時間、典型的には１．５時間続けられ
る。
【００５９】反応温度は約−７０〜−１０℃、好ましく
は−６０℃である。
【００６０】反応は１００気圧以内で行えるが、反応は
環境圧下で行われることが好ましい。酸素の存在は窒素
又は他の不活性雰囲気の使用による等で最少化されるこ
とが好ましい。
【００６１】（２Ｄ）下記式２Ｄの化合物：
【化２５】 を得るため第四溶媒中で化合物２Ｃを下記式の有機金属
試薬種：
【化２６】 （上記式中Ｍはマグネシウム、アルミニウム、亜鉛又は
銅である）と接触させる。
【００６２】本明細書の目的から、第四溶媒としては格
別限定されず、広義に前記のようなエーテル、好ましく
はＴＨＦがある。有機金属試薬も格別限定されず、シア
ン化銅又はテトラクロロ銅酸リチウムのような銅塩の存
在下で３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウム
ブロミドのようなアリールグリニャール試薬から得られ
るものがある。
【００６３】有機金属試薬対化合物２Ｃの比率は約１〜
１．５：１、好ましくは１．４：１である。反応は本質
的に終了するまで約０．５〜３時間、典型的には１．０
時間続けられる。反応温度は約−７０〜−１０℃、好ま
しくは−６０℃である。
【００６４】反応は１００気圧以内で行えるが、反応は
環境圧下で行われることが好ましい。酸素の存在は窒素
又は他の不活性雰囲気の使用による等で最少化されるこ
とが好ましい。
【００６５】式２Ｄの化合物から製造できるＰＡＦ拮抗
剤としては：（−）−（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−（２
−ヒドロキシエチルスルホニル）−４−（ｎ−プロポキ
シ）−３−メトキシフェニル〕−５−（３，４，５−ト
リメトキシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−
（２Ｓ，５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルスル
ホニル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ホスホ
プロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン；（−）−（２Ｓ，
５Ｓ）−２−〔５−（２−オキソプロピルスルホニル）
−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシプロ
ポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）テトラヒドロフラン；及び（−）−（２Ｓ，
５Ｓ）−２−〔５−（２−ヒドロキシプロピルスルホニ
ル）−４−（ｎ−プロポキシ）−３−（３−ヒドロキシ
プロポキシ）フェニル〕−５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）テトラヒドロフラン；である。
【００６６】下記実施例は本発明について説明するが、
それ自体は特許請求の範囲で記載された発明を制限する
ものと解釈されるべきではない。
【００６７】出発物質は公知であって入手可能である。
【００６８】〔実施例１〕 ４−（３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−ヨ
ードフェニル）−４Ｓ−ブチロラクトン
【化２７】 ボランメチルスルフィド（２．４８ml、０．０２８mol)
及びＴＨＦ５mlを窒素下で０℃に冷却する。（１Ｒ）−
（＋）−α−ピネン（９１％ ee)（９．７９ml、０．０
６２mol)を１０分間かけて滴下するが、その際温度を５
℃以下に維持する。白色沈殿物が０℃において１時間で
生成する。２時間攪拌後、得られたスラリーを０〜５℃
で１８時間エージングする。ＴＨＦ中ＨＣｌの９．０Ｍ
溶液（３．１ml、０．０２８mol)を１５分間かけて滴下
する。水素ガスが添加中に発生する。クロロボランの澄
明溶液を更に１５分間エージングし、ＴＨＦ（５ml）に
溶解された４−（３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキ
シ−５−ヨードフェニル）−４−オキソ酪酸tert−ブチ
ル（７．２９ｇ、０．０１６mol)を１０分間かけて滴下
する。０℃で２４時間後、水（６．６ml）、メタノール
（２０ml）及び５ＭNaOH(２３ml）を連続的に加える
が、その際温度を１５℃以下に維持する。溶液を環境温
度まで加温し、２時間エージングする。橙色溶液をメチ
ルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１２５ml）及び飽
和炭酸水素ナトリウム（５０ml）に注ぐ。水層をＭＴＢ
Ｅ（９０ml）で抽出する。アルカリ層を２Ｎ ＨＣｌで
pH２に酸性化し、トルエン（２×１００ml）で抽出す
る。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４０mg）を
合わせたトルエン抽出液に加え、溶液を減圧下で１時間
にわたり７０℃に加熱する。溶液を環境温度まで冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ml）及び５％水性
塩化ナトリウム（１００ml）で洗浄する。溶媒を減圧下
で除去し、固体物として標題ラクトンを得る。（Ｓ）−
（＋）−２，２，２−トリフルオロ−１−（９−アント
リル）エタノールを用いて 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭHz）
で測定されたｅｅは８８％である。
【００６９】〔実施例２〕ラクトン再結晶化 最初に単離されたラクトンが継続処理に適さない場合
（＜９９．５％ｅｅ）。下記再結晶化操作を用いる。 物質 ４−（３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５− ヨードフェニル）−４Ｓ−ブチロラクトン １．６５６kg 酢酸エチル １．９リットル ヘキサン ７．２リットル 粗製ラクトン（１．６５６kg）を４５℃で酢酸エチル
（１．６５リットル）に溶解し、不溶性物質（約５ｇ）
から濾過する。不溶性物質を酢酸エチル２５０mlで洗浄
する。ヘキサン（１．８リットル）を合わせた濾液＋洗
液に加え、ラクトン１００mgで接種する。更にヘキサン
（５．４６リットル）を加え、バッチを２５℃で０．５
時間かけて結晶化させる。結晶化は冷室で一夜のエージ
ングにより終了する。固体物を濾過し、冷ヘキサン／酢
酸エチル（４／１）３×５００mlで洗浄し、減圧下２５
℃で乾燥し、１．３７７kg（８３．２％）を得る。ＮＭ
Ｒ〔CD2Cl2中ラクトン４mg＋（Ｓ）−（＋）−２，２，
２−トリフルオロ−１−（９−アントリル）エタノー
ル〕では＞９９．５％ｅｅを示した；ＨＰＬＣ（wt％）
は９８．９％であった。
【００７０】〔実施例３〕 ステップＡ：４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオ
キシ−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル
スルホニル）フェニル〕−４−ブチロラクトール
【化２８】 物質 Ａmt Ｍol ＭＷ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ 1.607kg 3.405 472 −５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシ エチルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロ ラクトン トルエン中１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミ 3.5 L 5.25 1.5M ニウム メタノール（ｄ＝０．７９１） 1.5 L 37.08 32 酒石酸カリウムナトリウム四水和物 12 L 281.2 酢酸エチル 12 L トルエン 13 L シーブ乾燥トルエン（１３リットル）中ラクトン（１．
６０７kg、３．４０５mol)の溶液に−７２℃で水素化ジ
イソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液（３．
５０リットル、５．２５mol)を１．２５時間かけて滴下
するが、その際内部温度を−６５℃以下に維持する。混
合液を−７０℃で１．０時間攪拌する。反応を−７０℃
でメタノール（１．５リットル）のゆっくりとした添加
により停止させ、しかる後混合物を−２０℃に加温す
る。飽和ロッシェル塩（１２リットル）を温度１０℃以
下に保ちながら０．５時間かけて加え、しかる後混合物
を５℃で１．５時間攪拌し、２相を分離する。水層を酢
酸エチル（１２リットル）で抽出する。有機相をＤＩ水
（２×８．０リットル）及び飽和水性塩化ナトリウム
（１０リットル）で洗浄する。有機抽出液を減圧濃縮す
る。得られた黄色油状物をトルエン（２×１リットル）
で２回洗浄し、淡黄色油状物としてラクトール１．７９
９kgを得る。ＨＰＬＣ分析ではこの生成物が純度８７wt
％（収率９７％）であることを示した。ラクトールは更
に生成せずとも使用に適する。
【００７１】ステップＢ：５−〔３−メトキシ−４−ｎ
−プロピルオキシ−５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシエチルスルホニル）フェニル〕−１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）ブチロラクトール
【化２９】 物質 Ａmt Ｍol ＭＷ ５−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ 1.522kg 3.211 474 −５−（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシ エチルスルホニル）フェニル〕−１−（ｔ− ブチルジメチルシロキシ）−１−ブチロラク トール イミダゾール 0.48 kg 7.059 68 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド 0.53 kg 3.533 150 ジメチルホルムアミド 3.0 L シーブ乾燥ＤＭＦ（ＫＦ＝９８）中ラクトール（１．５
２２kg、３．２１１mol)の溶液にＮ2 下２５℃でイミダ
ゾール（０．４８kg、７．０５９mol)しかる後ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリド（０．５３kg、３．５３３mo
l)を加えた。内部温度は１／２時間以内に３４℃まで上
昇し、しかる後２５℃に低下する。Ｎ2 下２５℃で３時
間攪拌する。反応液を EtOAc（２０リットル）で希釈
し、水（３×１０リットル）しかる後飽和塩水／水の１
０：１混合液（１０リットル）で洗浄した。有機相を濃
縮し、黄色油状物２．１７０kgを得た。３００ＭHz Ｎ
ＭＲはシリルヘミアセタールと一致する。ＨＰＬＣ分析
ではこの生成物が純度８７．５％（収率１００％）であ
ることを示した。この物質は更に生成せずとも使用に適
する。
【００７２】ステップＣ：１−tert−ブチルジメチルシ
ロキシ−２−〔〔２−メトキシ−２−プロピルオキシ−
５−〔テトラヒドロ−５−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）−２−フラニル〕フェニルスルホニル−トラ
ンス−（−）−エタンの製造
【化３０】 物質 シリルエーテル 0.829 kg 1.409 mol ＴＭＳ−Ｂｒ 0.232 L 1.759 mol Li2CuCl4／ＴＨＦ ０．５Ｍ 0.060 L 0.030 mol ３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウム ブロミド（ＴＨＦ中０．９Ｍ） 2.25 L 2.025 mol CH2Cl2 6.0 L 酢酸エチル 13 L ５０リットルフラスコ内において、シリルエーテルＢ
（０．８２９kg、１．４０９mol)をＮ2 下でCH2Cl2に溶
解した。混合物を−６０℃に冷却し、しかる後ニートの
トリメチルシリルブロミド（０．２３２リットル、１．
７５９mol)を加えた。混合物を−６０℃で１．５時間攪
拌した。３，４，５−トリメトキシフェニルマグネシウ
ムブロミド（０．９Ｍ、２．５リットル、２．０２５mo
l)を含有した別のフラスコにＮ2 下０℃でLi2CuCl4のＴ
ＨＦ溶液（０．０６０ml、０．０３０mol)を加えた。グ
リコシルブロミドに−６０℃で有機金属の溶液を移し
た。添加終了後、反応液を−６０℃で１．０時間攪拌し
た。反応を−６０℃で飽和 NH4Cl／NH4OH （１０：１ｖ
／ｖ）１０リットル及び水（５リットル）の添加により
停止させた。外部冷却せずに０．５時間攪拌した。有機
層の分離後、水層を EtOAc（１０リットル）で抽出し、
合わせた有機層を塩水（８リットル）で洗浄した。得ら
れた澄明な均一有機層を濃縮して、赤色油状物１．１７
８kgを得た。ＨＰＬＣアッセイによる粗反応混合物の分
析では標題化合物０．７５４kg（８６％）を示した。
【００７３】出発物質の製造 実施例Ａ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル−５−（２′−
ヒドロキシエチルチオ）フェニル〕−４−ブチロラクト
ン
【化３１】 物質 Ａmt Ｍol ＭＷ ４−（３−メトキシ−４−ｎ−プロピル−５− ２．０ ｇ ５．３３
ｍｍｏｌ ３７６．０ ヨードフェニル）−４−ブチロラクトン 銅粉末（有機合成用９９％−アルドリッチ） ０．５１ ｇ 7.99 mmol
63.5 ２−ヒドロキシエチルジスルフィド 0.66 g 4.26 mmol 154.2 （アルドリッチ９５％） ジメチルホルムアミド 15 ml 酢酸エチル 65 ml ヨードラクトン（２．０ｇ、５．３３mmol) を環境温度
下でジメチルホルムアミド（１５ml、ＫＦ＜２００μｇ
／ml）に溶解する。銅粉末（０．５１ｇ、７．９９５mm
ol) しかる後２−ヒドロキシエチルジスルフィド（０．
６６ｇ、４．２６４mmol) を溶液に加える。混合液を２
２時間にわたり１０８℃に加熱する。ＨＰＬＣ分析（Ｃ
−８、アセトニトリル：水：リン酸６０：４０：０．
１、２５４nm）では出発ヨウ化物を示さず、３〜５％ギ
酸エステル副産物を示す。 ヨードラクトン：保持時間＝８．８min ギ酸エステル： 〃 ＝５．０min スルフィド： 〃 ＝３．２min 混合液を環境温度まで冷却し、酢酸エチル４０mlを加え
る。溶液を１５分間攪拌し、セライトパッドで濾過す
る。濾過前における酢酸エチルの添加は相分離を非常に
改善する。ケークを酢酸エチル２５mlで洗浄する。合わ
せた有機抽出液を塩化アンモニウム：水酸化アンモニウ
ム溶液３×４０mlしかる後水４０mlで洗浄する。塩化ア
ンモニウム：水酸化アンモニウム溶液は水酸化アンモニ
ウム溶液（３０％）約６５mlをpH９．０まで飽和水性塩
化アンモニウム３００mlに加えることで調製する。この
操作に関して８．５〜１０．０のpH範囲が満足しうると
わかったが、pH９．０が好ましい。有機抽出液を減圧下
で容量４mlに濃縮する。溶液をアセトニリトル２×２０
mlで洗浄し、４ml以下に濃縮する。アセトニトリル溶液
は次のステップに直接用いる。ＨＰＬＣ分析では典型的
に収率８５〜９０％を示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) δ 6.89(d, J=1.8Hz, 1
H) 、6.76(d, J=1.8Hz,1H)、5.40(dd, J=6.0, 8.2Hz, 1
H)、3.95(t, J=6.8Hz, 2H)、3.83(s, 3H) 、3.66(q, J=
6.0Hz, 2H)、3.04(t, J=5.9Hz, 2H)、2.69-2.59(m, 4
H)、2.20-2.13(m,1H)、1.81(sextet, J=7.1Hz, 2H) 、
1.03(t, J=7.4Hz, 3H)。13 Ｃ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) δ 176.8, 153.3, 14
7.5, 135.5, 129.8, 119.6, 108.4, 80.9, 75.2, 60.3,
56.1, 36.5, 31.0, 29.1, 23.5, 10.5
【００７４】実施例Ｂ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル−５−（２′−
ヒドロキシエチルスルホニル）フェニル〕−４−ブチロ
ラクトン
【化３２】 物質 Ａmt Ｍol ＭＷ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピル− ５−（２′−ヒドロキシエチルスルホニ 5.00 g 15.3 mmol 326.0 ル）フェニル〕−４−ブチロラクトン モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩 13.66 g 27.6 mmol 494.6 アセトニトリル 27 ml 水 40 ml 飽和 NaHCO3 195 ml ５％ NaCl 50 ml 酢酸エチル 110 ml ＤＭＦ 100 ml モノペルオキシフタル酸マグネシウム塩（１３．６６
ｇ、２７．６mmol) を環境温度下で水４０mlに懸濁し
た。アセトニトリル２７ml中スルフィド（５．０ｇ、１
５．３mmol) の溶液を温度３０℃以下に保ちながら１５
分間かけて滴下した。次いで混合液を２時間にわたり５
０℃に加熱した。ＨＰＬＣ分析（Ｃ−８、アセトニリト
ル：水：リン酸３０：７０：０．１〜８０：２０：０．
１の１０分間勾配、２５４nm）ではスルフィド又はスル
ホキシドの残留を示さない。 スルフィドＲＴ＝９．９min スルホキシドＲＴ＝５．５min スルホンＲＴ＝７．７min 室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム６５mlを５分
間かけて加え（ガス発生）、混合液を酢酸エチル５５ml
で抽出した。水層を酢酸エチル５５mlで逆抽出し、合わ
せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×６５ml）及
び５％水性塩化ナトリウム（５０ml）で洗浄した。有機
抽出液を減圧下で容量２０mlまで濃縮した。ＤＭＦ（１
００ml）を加え、しかる後減圧下で２０mlまで濃縮し
た。溶液は次のステップに用いる。ＨＰＬＣでは典型的
に収率９５％を示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) δ 7.43(d, J=1.8Hz, 1
H) 、7.20(d, J=1.9Hz,1H)、5.50(dd, J=6.0, 8.7Hz, 1
H)、4.12(m, 2H) 、3.96(t, J=5.2Hz, 2H)、3.92(s, 3
H) 、3.67-3.63(m. 2H)、2.79-2.66(m, 4H)、2.23-2.10
(m, 1H)、1.86(sextet, J=7.2Hz, 2H) 、1.03(t, J=7.4
Hz, 3H)。13 Ｃ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) δ 176.3, 154.1, 14
6.8, 135.6, 133.1, 117.4, 114.7, 80.2, 76.5, 57.5,
56.5, 30.9, 29.1, 23.2, 10.3。
【００７５】実施例Ｃ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオキシ−５−
（２′−ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルスルホニ
ル）フェニル〕−４−ブチロラクトン
【化３３】 物質 Ａmt Ｍol ＭＷ ４−〔３−メトキシ−４−ｎ−プロピルオ キシ−５−（２′−ヒドロキシエチルス ３．０ ｇ
８．３８ｍｍｏｌ ３５８ ルホニル）フェニル〕−４−ブチロラク トン イミダゾール ０．８５ ｇ １２．５７
ｍｍｏｌ 68 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド 1.39 g 9.2 mmol 150.7 ＤＭＦ 3 ml 酢酸エチル 18 ml 水 25 ml ５％ NaCl 50 ml トルエン 50 ml イミダゾール（０．８５ｇ、１２．５７mmol) を室温
（２５℃）でＤＭＦ（ＫＦ＋２７８μｇ／ml）６ml中ス
ルホン（３．０ｇ、８．３８mmol) の溶液に加えた。シ
ーブ乾燥ＤＭＦ３ml中ｔ−ブチルジメチルシリルクロリ
ド（１．３９ｇ、９．２mmol) の溶液を温度３０℃以下
に保ちながら１０分間かけて加えた。混合液を２５℃で
２時間攪拌し、反応をＨＰＬＣで追跡した。ＨＰＬＣ分
析（CH3CN：H2O ：リン酸５０：５０：０．１〜８０：
２０：０．１の８分間勾配；Ｃ−８、２９４nm） アルコールＲＴ＝３．０min シリルエーテルＲＴ＝１４．１min 酢酸エチル（３８ml）を加え、混合液を水２５mlしかる
後５％水性塩化ナトリウム２×２５mlで洗浄した。有機
抽出液を減圧下で容量１０mlまで濃縮した。トルエン
（５０ml）を加え、溶液を容量１０mlまで濃縮し、酢酸
エチルに関してＮＭＲによりチェックした（典型的には
EtOAc＜５％）。ＨＰＬＣ分析では典型的に収率９５％
を示す。1 Ｈ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) δ 7.38(d, J=1.9Hz, 1
H) 、7.15(d, J=1.9Hz,1H)、5.46(dd, J=5.8, 8.6Hz, 1
H)、4.10(m, 2H) 、3.95(t, J=6.1Hz, 2H)、3.89(s, 3
H) 、3.72-3.57(m. 2H)、2.67-2.61(m, 3H)、2.20-2.10
(m, 1H)、1.86(sextet, J=7.2Hz, 3H) 、1.03(t, J=7.4
Hz, 3H)、0.73(s, 9H) 、-0.092(s, 3H)、-0.097(s, 3
H) 。13 Ｃ−ＮＭＲ（300 MHz, CDCl3) δ 176.4, 154.0, 14
6.9, 135.1, 134.5, 117.2, 114.3, 80.4, 76.1, 57.6,
57.1, 56.4, 30.9, 29.1, 25.6, 23.2, 18.0,10.3, -
5.7。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パメラ エム．シンプソン アメリカ合衆国，08902 ニュージャーシ ィ，ノース ブランズウィック，ヒドン レイク ドライヴ 999，アパートメント 13エー (72)発明者 ディヴィッド エム．チエン アメリカ合衆国，07747 ニュージャーシ ィ，アバディーン，オーヴァーリー レー ン 54 (72)発明者 トマス アール．ヴァーホーヴェン アメリカ合衆国，07060 ニュージャーシ ィ，ウォッチュング，ヴェロナ プレイス 22

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (a) エーテル系溶媒中でボランメチルス
    ルフィドを（１Ｒ）−（＋）−α−ピネンと接触させて
    下記式１のジイソピノカンフェニルボラン： 【化１】 を形成させ、 (b) ステップ（ａ）の非純粋生成物を更に精製せずに酸
    クロリドと接触させて下記式２のジイソピノカンフェニ
    ルクロロボラン： 【化２】 を得ることを特徴とするジイソピノカンフェニルクロロ
    ボランの製造方法。
  2. 【請求項２】 ピネンが９０％のエナンチオマー純度を
    有する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 実質上終了するまで−２５〜２５℃で行
    われる、請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 エーテル系溶媒がテトラヒドロフランで
    ある、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 プロキラルケトンを還元して高光学純度
    の光学活性アルコールを製造する方法であって、 反応が終了するまで環境圧下−２５℃乃至環境温度の温
    度で７時間乃至２４日間にわたりプロキラルケトンを請
    求項１記載のジイソピノカンフェニルクロロボラン還元
    組成物と反応させることを特徴とする方法。
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