KR20140027905A

KR20140027905A - 루비프로스톤의 제조 방법

Info

Publication number: KR20140027905A
Application number: KR1020137011216A
Authority: KR
Inventors: 줄리안 피. 헨쉬케; 유안리안 리우; 리젠 씨아; 융파 첸
Original assignee: 시노팜 (쿤샨) 바이오케미컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2010-10-15
Publication date: 2014-03-07
Also published as: JP5755750B2; US9012662B2; TWI434837B; US8846958B2; IL225754A; US20130225842A1; US20150005528A1; KR101787159B1; EP2627647A1; CA2813839A1; CN103180306B; TW201300370A; CN103180306A; EP2627647B1; IN2013MN00733A; AU2010362494A1; ES2616023T3; AU2010362494B2; JP2014501698A; CA2813839C

Abstract

본 발명은 루비프로스톤의 제조 및 정제 방법을 제공한다.

Description

루비프로스톤의 제조 방법{PROCESSES FOR PREPARATION OF LUBIPROSTONE}

본 발명은 루비프로스톤을 제조하기 위한 효율적인 합성 방법을 제공한다.

루비프로스톤, 7-[(1R,3R,6R,7R)-3-(1,1-디플루오로펜틸)-3-히드록시-8-옥소-2-옥사바이사이클로[4.3.0]논-7-일]헵탄산은, 성인의 만성 변비 치료에 사용되는 위장약인 약물 제품 아미티자(Amitiza)®의 활성 약학적 성분(API; 의약 물질)이다. 이는 Sucampo Pharmaceuticals, Inc.에 의해 시판되고, 2006년 1월 31일자로 미국 식품의약국(FDA)에 의해 승인되었다. 이는 또한 2008년 4월 29일자로 18세 이상의 성인 여성에서 변비를 동반한 과민성 대장 증후군(ISB-C)을 치료하는 것으로 FDA에 의해 승인되었다. 아미티자®는 또한 기타 위장 장애에 대해 임상 테스트 중이다. 루비프로스톤은 바이사이클릭 13,14-디하이드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글란딘 E1 유도체 (소위 13,14-디하이드로-15-케토-프로스타글란딘 유도체라고도 알려짐). 프로스타글란딘은 C20 지방산인 프로스탄산 백본을 갖는다(도 1).

도 1 - 프로스타글란딘 명명법

C11에서 알맞게 위치된 히드록실기와 함께, C15에서 결전자(electron deficient) 케톤의 존재는, 6-멤버의 헤미케탈 고리를 포함하는 바이사이클릭 형태로 대부분 존재하는 루비프로스톤을 초래한다. 이러한 형태는 모노사이클릭 형태와 평형으로 존재한다(스킴 1). 이들 두 형태를 합쳐서, 호변이성질체로 언급한다. 당 화학(sugar chemistry)에서는 사이클릭 및 비사이클릭 형태의 이러한 유형의 평형을 고리-사슬 호변이성화(R-CT)로 언급한다[http://en.wikipedia.org/wiki/Tautomer에 따르면, 고리-사슬 호변이성화는 "양성자의 이동이, 글루코스의 열린 사슬 형태 및 피란 형태와 같이, 열린 구조로부터 고리로의 변화를 동반할 때" 일어난다]. 반면 D₂O에서, 바이사이클릭 형태 대 모노사이클릭 형태의 비율은 6:1이고, CDCl₃에서 이는 96:4이다[US 7,355,064 B2]. 이러한 호변이성화 및 바이사이클릭 헤미케탈 형태의 우세에도 불구하고, 루비프로스톤은 여전히 15-케토-프로스타글란딘 E1 유도체로 언급된다. US2010056808A1에 따르면 보고된 루비프로스톤의 2개의 결정형 다형체는 고체 상태에서 바이사이클릭 형태로 존재한다.

스킴 1 - 루비프로스톤의 "고리-사슬 호변이성체 " 형태

프로스타글란딘 및 유사체의 합성을 위한 큰 다용성을 갖는 초기의 접근법은 60년대 말 E. J. Corey[J. Am . Chem . Soc ., 1969, 91, 5675-5676]에 의해 발명되었으며, 이는 아마도 산업적으로 가장 많이 사용되는 전략이다. 지금까지, 현재 청구된 방법 외에, 이는 루비프로스톤 합성에 대해 기재되어 있는 유일한 방법이다. 이러한 접근법은 "코레이 방법(Corey method)"으로 언급된다. 그 자체로 많은 합성 단계를 필요로 하는 코레이 락톤 알데히드(코레이 알데히드라고도 알려짐)[Angew . Chem. Int . Ed . Engl ., 1991, 30, 455-465]는, 코레이 접근의 핵심이고, 이미 제자리에 (루비프로스톤에 요구되는 것들과 같은) 3개의 PGE₁ 입체화학 중심 모두를 포함하고, ω- 및 α-측쇄가 HWE 반응(Horner-Wadsworth-Emmons reaction) 및 위팅(Wittig) 반응에 의해 순차적으로 가해진다(스킴 2). 코레이 접근법에서는, α- 및 ω- 측쇄의 부가의 순서가 서로 바뀔 수 있다.

스킴 2 - 프로스타글란딘 합성을 위한 " 코레이 방법"

본 발명의 프로스타글란딘 플랫폼 기술

당 회사는 프로스타글란딘 유사체 트라보프로스트 및 비마토프로스트의 전체 합성을 이전에 개발하였다. 이들의 합성 경로 및 그 프로세스는 2009년에 특허 출원 US20090259058A1 및 WO2009141718A2로 공개되었다. 트라보프로스트 및 비마토프로스트의 합성에서 마지막 단계는 스킴 3에 도시되며, PGE₂ 화합물 (3A) 또는 (3B)를 제공하기 위하여 사이클로펜텐온 (1) (분기하는, 통상적인 중간체)과 함께, 화합물 (2A) 또는 (2B)로부터 형성된, 고차의 큐프레이트(higher order cuprate)의 핵심적인 1,4-컨주게이트 부가 반응 (마이클 부가(Michael addition)라고도 알려짐)을 중심으로 한다. 이것에 이어서 두 개의 PGE₂는 입체선택적 C9 케톤 환원에 의해 PGF₂ _α 화합물 (4A) 또는 (4B)로 전환된다. 이어서 (C11-OTBS 및 C15-OTBS의) 2중 TBS 탈보호로 트라보프로스트 또는 비마토프로스트의 이소프로필 에스테르 유사체, 화합물 (5)를 제공한다. 이소프로필 에스테르는 에스테르 대 아미드 교환에 의해 비마토프로스트로 전환된다.

본 발명의 대상인 루비프로스톤에 대해서, 본 발명자들은 상이한 합성 경로를 활용하였는데, 그 이유는 API의 구조가 비마토프로스트, 및 트라보프로스트의 구조와 크게 상이하기 때문이며, 그러나, 핵심 중간체 화합물 (1)은 큐프레이트 화합물의 1,4-컨주게이트 부가에 여전히 유사하게 활용된다. 따라서, 본 발명자들이 제조 프로세스를 가지는 분기하는 중간체 (1)은 여전히 루비프로스톤 합성에 사용될 수 있다.

스킴 3 - 본 발명자들의 프로스타글란딘 플랫폼 기술을 사용한 트라보프로스 트 및 비마토프로스트 합성의 최종 단계( US20090259058A1 및 WO2009141718A2 ).

루비프로스톤의 합성에 대한 프로스타글란딘 플랫폼 기술의 적용:

본 발명자들의 바람직한 루비프로스톤의 합성은 스킴 4에 도시된다. 본 발명자들은 실릴 보호기가 다양한 유사체로부터 선택될 수 있음을 제안하였으나, TBS가 바람직하다. α-측쇄는 C5 및 C6 사이에 2중 결합을 가질 수 있고, 이는 시스 - 또는 트랜스- 또는 시스 - 및 트랜스-의 혼합물일 수 있고, 또는 C5에서 C6은 포화될 수 있다. C17에서 C18에서 C19 결합은 모두 단일 C-C 결합일 수 있고, 또는 1개의 2중 결합 및 1개의 단일 결합을 가질 수 있다. C17에서 C18, 또는 C18에서 C19 사이의 2중 결합의 존재는 단지 II의 합성의 인위구조(artifact)이다. C15의 입체화학 구조는 (R)- 또는 (S)- 일 수 있고, 혼합물일 수 있다. 벤질 보호기는 비치환(즉, R¹⁴ = H) 또는 치환(즉, R¹⁴ = 4-MeO, 2,4-DiMeO 등)될 수 있다. R¹³은 큐프레이트 III이 그 비닐기를 사이클로펜텐온 I에게 효율적으로 전달하도록 하지만, 그 자체는 사이클로펜텐온 I과 반응하지 않는 임의의 치환체 또는 치환체들의 조합일 수 있다. R¹³은 바람직하게는 시아노, 메틸 및 티에닐, 및 이들의 리튬 카운터 이온과의 조합의 그룹으로부터 선택된다. 다른 유기 구리 시약 또한 가능하게 사용될 수 있다. 큐프레이트 III 및 사이클로펜텐온 I의 1,4-컨주게이트 부가(단계 1c)에 이어, 화합물 IV의 모든 2중 결합(C13,C14 및 존재하는 경우 임의의 기타, 예컨대 C5 및 C6, C17 및 C18, 및 C18 및 C19 사이)은, 수소 분위기에서, 금속 촉매, 바람직하게는 Pd를 사용하여 벤질 또는 치환된 벤질기(단계 2)와 함께 제거된다. 이것에 이어서, 임의의 적절한 시약, 그러나 바람직하게는 생성물을 금속성 잔류물로 오염시키지 않는 시약(예를 들어, Pfitzner-Moffatt 타입 산화 시약)을 사용하여 화합물 V의 C15 알코올을 케톤으로 산화시킨다. 루비프로스톤의 이중으로 보호된 형태인 15-케토 프로스타글란딘 VI는, 바람직하게는 효소의 도움을 동반하여, 이소프로필 에스테르 가수분해에 의해 화합물 VII를 제공하고(단계 4i), 이어서 산성 조건 또는 플루오라이드 시약을 사용하여 디실릴화에 의해 루비프로스톤의 이소프로필 에스테르를 제공하는 것(단계 5i)에 의해, 또는 산성 조건 또는 플루오라이드 시약을 사용하여 디실릴화(단계 4ii)에 이어서 바람직하게는 효소의 도움을 동반하여 이소프로필 에스테르 가수분해(단계 5 ii )에 의해, 루비프로스톤으로 전환된다.

에스테르 VIII의 R¹¹은 알킬, 벤질, 아릴일 수 있지만, 메틸 및 에틸이 바람직하다. R⁴, R⁵, R⁶은 임의의 알킬, 아릴일 수 있지만, 모두 메틸인 것이 바람직하다. R⁷은 H 또는 BnR¹⁴이다. R¹⁵는 SnR⁸R⁹R¹⁰, Br, I, ZrCp₂Me일 수 있고, 바람직하게는 SnR⁸R⁹R¹⁰이다. R⁸, R⁹, R¹⁰은 임의의 알킬, 아릴일 수 있지만, 모두 n-부틸인 것이 바람직하다. R¹³은 부존재, Li(CN), Li₂(CN)Me, Li₂(CN)₂-티에닐, Li(CH=CHCH(OBnR¹⁴)CF₂CH_nCH_mCH_oCH₃)(C17 내지 C19까지가 완전히 포화되거나 또는 C17 내지 C19까지가 1개의 단일 및 1개의 2중 또는 3중 결합을 갖도록 n,m 및 o는 1 또는 2이다), Li₂(CN)(CH=CHCH(OBnR¹⁴)CF₂CH_nCH_mCH_oCH₃) (C17 내지 C19까지가 완전히 포화되거나 또는 C17 내지 C19까지가 1개의 단일 및 1개의 2중 또는 3중 결합을 갖도록 n,m 및 o는 1 또는 2이다)이고, 바람직하게는 Li₂(CN)Me 또는 Li₂(CN)₂-티에닐이다.

이전에 보고되지 않은 본 발명의 핵심 측면은, 사이클로펜텐온 I 및 고차의 큐프레이트 III으로부터 1개의 단일 단계에서 루비프로스톤의 프로스타글란딘 백본을 형성하기 위한 핵심 단계로서 1,4-컨주게이트 부가의 사용을 포함한다. 이것에 이어서, 수소화/가수소분해의 효율적인 사용으로 IV 합성의 인위구조인 IV의 2중 결합 모두를 제거하고, 동시에 C15-O 보호기를 제거하여, V를 제공한다. 합성의 또다른 핵심 측면은 에스테르 보호기를 제거하는 효소의 사용이다. 이것이 바람직한 이유는, 산성 또는 염기성 수성 조건을 사용한 이소프로필 에스테르의 가수분해가 민감한 15-케토-PGE 구조의 분해를 가져오고, 또한 실릴 보호기도 제거될 수 있고, 그에 의해 합성 컨트롤이 제공되지 않을 수 있기 때문에 직교하지 않을 수 있기 때문이다. 탈보호기 단계인 최종 2 단계는 어떠한 순서로도 수행될 수 있다.

물론 본 발명의 합성 경로에 따라 루비프로스톤의 합성에 기타 에스테르 유사체(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등)도 사용될 수 있지만, 이소프로필이 바람직하다.

스킴 4 - 루비프로스톤의 바람직한 합성 방법의 요약(숫자는 루비프로스톤에서 발견되는 원자의 수를 반영한다)

따라서, 본 발명은 루비프로스톤에 대한 신규한 합성 경로를 포함하고(스킴 5), 이는 핵심 단계로서 보호된 사이클로펜텐온 (1)에 대한 고차의 큐프레이트 화합물 Cu - IM7(IM7로부터 그 자리에서(in situ) 제조됨)의 1,4-컨주게이트 부가와 관련이 있다. 본 발명자들은 또한 IM7 ( 스킴 7) 및 IM7b ( 스킴 8)(및 4-메톡시벤질 유도체 IM7i 및 IM7bi)에 대한 합성 경로를 제공하였으며, 이들은 루비프로스톤의 ω-측쇄에 대한 출발 물질이다. 본 발명자들이 인식하고 있는 루비프로스톤의 모든 종래 기술의 합성과 달리, 본 발명자들은 루비프로스톤에서 궁극적으로 C11-O이 되는 알코올의 보호를 위해 실리콘-기반의 보호기를 활용하였다. 본 발명자들의 지식으로는 공개되어 있는 모든 다른 종래 기술의 방법은 THP와 같은 탄소 기반의 보호기의 사용을 기재하고 있다. 또한, 본 발명자들이 인식하고 있는 모든 다른 종래 기술의 방법과 달리, 본 발명자들은 1,4-컨주게이트 부가 접근법을 사용하여 루비프로스톤을 제조하였으며, 이는 모든 다른 종래 기술의 방법에서 사용된 코레이 방법과 크게 상이하다. 이는 또한 모든 다른 방법과 별개인 본 발명의 접근법을 세팅한다.

합성 경로는 하기에서 보다 자세히 설명한다.

1) 루비프로스톤의 합성 ( 스킴 5) :

단계 1: 제1 단계는 핵심적인 분기의 중간체 (1)와 고차의 큐프레이트 Cu -IM7의 1,4-컨주게이트 부가(단계 1c)로 PGE₂ 생성물 (7)을 제공하는 것과 관련이 있다. 이 단계에서 고차의 큐프레이트 Cu - IM7은 그 자리에서(단계 1a) MeLi와 IM7의 단계별 반응에 의해 비닐 리튬 유도체 Li - IM7을 형성하고 이어서 그 자리에서 제조된 큐프레이트 염(MeCu(CN)Li)과의 반응에 의한 고차의 큐프레이트 Cu - IM7로의 전환(단계 1b)에 의해 제조하였다(또한 스킴 6 참조). 이러한 반응 단계를 위한 주요 용매로서 THF가 바람직하였고, 반응은 낮은 온도에서(바람직하게는 -30℃ 미만) 수행되었다.

보호된 C15-OH (즉, IM7의 C3-OH)에 사용되는 벤질 보호기에 더하여, 보호기로서 p-메톡시벤질 (4-메톡시벤질로도 알려짐)도 또한 테스트하였다. 따라서, 생성물 p-메톡시벤질 에테르(7i)를 제공하기 위하여 화합물 (1)과 (p-메톡시벤질 IM7 유사체, IM7i로부터 제조된) 고차의 큐프레이트 Cu - IM7i의 1,4-컨주게이트 부가를 수행하는 것에 의해 p-메톡시벤질 유도체를 사용하여 단계 1을 또한 테스트하였다.

단계 2: 본 발명자들은 수소 분위기에서 탄소에 지지된 팔라듐 촉매를 사용하여 유기 용매 중에서 전체적인 수소화/가수소분해를 수행하였고, 이것으로 3개의 2중 결합(C5-C6, C13-C14 및 C17-C18) 모두와 벤질 보호기(화합물 (7i)가 사용된 경우 p-메톡시벤질기)를 제거하였고 동시에 화합물 (8)을 제공하였다. 비록 EtOAc가 바람직한 용매이지만, EtOH를 포함하는 기타 용매도 사용될 수 있다. 산 촉매(예컨대 p-TsOH)도 또한 반응에 사용될 수 있다.

단계 3: Swern 산화법을 사용하여 C15-OH를 산화하여 디케톤 (9)을 제공하였다(즉, DMSO로 (COCl)₂). 피리딘 황 3산화물 복합체(pyridine sulfur trioxide complex)/DMSO를 포함하는 다른 산화제도 또한 사용될 수 있다.

단계 4i: 다양한 반응 조건 하에서 에스테르의 가수분해를 촉매할 수 있는 다양한 효소(리파아제 PS IM, 리파아제 PS SD, PPL, PS IM을 포함함)가 화합물 (9)의 이소프로필 에스테르를 가수분해하여 그 카르복시산 형태(10)를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 아세톤, 글리콜, 글리세롤, DMSO를 포함하는 매우 다양한 유기 용매가 사용될 수 있다. 전형적으로 가수분해 반응은 상승된 온도(예를 들어, 30-60℃) 및 적절한 pH 범위 하에서 수행하였다. 상승된 온도에서 수성 버퍼와 함께유기 용매로서 아세톤을 사용한 경우 상업적으로 입수가능한 리파아제 PS SD가 바람직하였다.

단계 5i: 유기 용매 중에서 TBAF 및 수성 HF를 포함하는 플루오라이드 시약 또는 H₂SO₄, HCl, TFA와 같은 미네랄 또는 유기 산을 사용하여 화합물 (10)의 C11-OTBS의 TBS 탈보호에 의해 루비프로스톤을 제조하였다. MeCN 중 H₂SO₄가 바람직하였다.

대안적으로, 마지막 2 단계(즉, 단계 4i 및 단계 5i)는 역순으로 단계 4 ii에서 TBS 탈보호(산 또는 플루오라이드 시약을 사용)에 이어 단계 5 ii에서 에스테르 가수분해(수성 버퍼/유기 용매 중에서 에스테르 가수분해 효소를 사용)로 수행될 수 있다.

루비프로스톤은 예를 들어 구아니딘과 같은 염기를 함유하는 질소를 포함하는 염기와의 반응에 의해 염 유도체로 전환될 수 있다. 이들 염은 루비프로스톤 대비 상이한 녹는점 및 용해도를 보유할 수 있고, 그에 의해 루비프로스톤이 정제될 수 있는 대안의 방법에 대한 접근을 제공한다. 본 발명자들은 루비프로스톤의 구아니딘 염을 형성하는 간단한 방법을 제공한다.

스킴 5 - 루비프로스톤의 합성.

2) ω- 측쇄의 합성:

PGE₂ 화합물을 형성하기 위하여 화합물 (1)과 고차의 큐프레이트 (Cu - IM7 , Cu-IM7b, Cu - IM7i 또는 Cu - IM7bi)의 1,4-컨주게이트 부가에 의해 루비프로스톤을 제조하였다. 고차의 큐프레이트 Cu - IM7 (또는 Cu - IM7b , Cu - IM7i 또는 Cu - IM7bi)는 스킴 6에 나타낸 트랜스-비닐 스탄난 IM7 (또는 IM7i , IM7b , 또는 IM7bi)로부터 제조하였다. 메틸(시아노)구리 리튬 (MeCu(CN)Li) 대신에, 단계 1b에서 상업적으로 입수가능한 저차의 큐프레이트 염 2-티에닐(시아노)구리 리튬의 사용에 의해 메틸 더미(dummy) 리간드는 2-티에닐기로 치환되어, Th-Cu-IM7을 제공할 수 있다.

스킴 6 - 화합물 (1)과의 1,4- 컨주게이트 부가에 요구되는 필수의 고차의 큐 프레이트의 합성

본 발명자들은 스킴 7에 나타낸 프로세스를 사용하여 필수의 트랜스-비닐 스탄난 IM7 (또는 IM7i)를 제조하였다. 저렴하고 상업적으로 입수가능한 SM1은 그 자리에서 그 유기아연 브로마이드 유도체로 전환되었고, 저렴하고 상업적으로 입수가능한 부탄올과 반응하여 알코올 IM1을 제공하였다. 이는 바람직하게는 THF 중에서 수행되었고, 루이스 산의 부가가 유리할 수 있다. 트리플레이트 IM2로의 전환에 의해 C3-산소의 제거가 이루어졌고, 이어서 DBU를 포함하는 염기에 의해 제거가 촉진되어 IM3을 제공하였다. IM3에 있는 2중 결합의 존재는 중요하지 않고, 루비프로스톤은 IM3 또는 IM3b로부터 합성될 수 있다(스킴 8 참조). 그 합성에 이어서, IM3은 아실 아세틸렌 IM4로 전환되었고, 이는 원 포트로 환원 및 탈실릴화되어 프로파길 알코올 IM5을 제공하였다. 그에 따라, 라디칼 개시제 AIBN의 존재 중에서 IM5를 Bu₃SnH로 처리하여 De - Bn - IM7을 제공하고, 이어서 이를 염기성 조건 하에서(예를 들어, NaH 또는 t-BuONa, 전자가 보다 바람직함) 벤질 브로마이드로 O-보호하여 IM7을 제공하였다. 대안적으로, IM5의 C3-OH는 보호될 수 있고, 생성물 IM6은 이어서 스타닐화되어(stannylated) IM7를 얻었다.

스킴 7 - 고차의 큐프레이트 Cu - IM7 에 요구되는 바와 같은 IM7 의 합성

전술한 바와 같이, IM3 유사체 에틸 2,2-디플루오로헥사노에이트 (IM3b)는 상업적으로 입수가능하다. 스킴 7에 기재된 바와 같은 동일한 합성 시퀀스를 사용하여, IM3b을 IM7b로 전환하였다(스킴 8).

스킴 8 - 고차의 큐프레이트 Cu - IM7b 에 요구되는 바와 같은 IM7b 의 합성

실시예 1

단계 1: IM1 (에틸 2, 2-디플루오로-3-히드록시헥사노에이트) 합성

약 25℃에서 아연(108 g, 1.66 mol), n-부탄알 (100 g, 1.39 mol), CeCl₃.7H₂O (10.14 g, 0.027 mol) 및 무수 THF (1.3 L)의 기계적으로 교반된 혼합물에 N₂ 하에서 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (SM1, 33.8 g, 0.167 mol) 를 가하였다. 반응이 개시될 때까지 약 25℃에서 혼합물을 교반하고, 이어서 SM1 (304 g, 1.50 mol)을 외부 가열 없이 35℃에서 적가하였다. 첨가 완료 후, n-부탄알이 2.0% 미만이 될 때까지 혼합물을 20-35℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 이어서 약 5℃로 냉각하고, 포화된 수성 NH₄Cl (800 mL)을 약 5℃에서 서서히 가하고, 이어서 6 N HCl로 pH 3.0으로 조정하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고; 필터 케이크를 MTBE (1 L)로 1회 세척하였다. 이어서 결합된 여과물을 분리하고, 수성 층을 MTBE (1 L)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 수성 NaHCO₃ (1 L)로 1회, 포화된 수성 NH₄Cl (1 L)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하에서 50℃에서 농축하여 281 g의 조(crude) IM1을 80% GC 순도로 얻었다. 조 IM1을 진공 증류에 의해 정제하여 160 g IM1을 98% GC 순도로 58% GC 총 수율로 얻었다.

실시예 2

단계 2 IM2 (에틸 2,2-디플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시) 헥사노에이트) 합성

0-5℃에서 무수 DCM (6 mL) 중 IM1 (3 g, 0.015 mol) 및 피리딘 (1.42 g, 0.018 mol)의 기계적으로 교반된 용액에, 무수 DCM (3 mL) 중 Tf₂O (4.53 g, 0.016 mol)의 혼합물을 N₂ 하에서 0-15℃에서 적가하였다. IM1이 2.0% 미만이 될 때까지 혼합물을 5-15℃에서 교반하였다. 이어서 물(9 mL)을 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 분리하였다. 수성 층을 DCM (9 mL)으로 1회 추출하고, 결합된 유기 층을 5% 수성 HCl (9 mL)로 1회, 포화된 수성 NaHCO₃(9 mL)로 1회 및 염수(9 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하에서 <45℃에서 농축하여 4.2 g의 조 IM2를 96% GC 순도로 얻었다.

실시예 3

단계 3 IM3 (에틸 2,2-디플루오로헥스-3-에노에이트) 합성

기계적으로 교반된 플라스크에 무수 MTBE (900 mL) 중 IM2 (300 g, 0.91 mol) 및 DBU (165 g, 1.08 mol)를 가하고, IM2가 3.0% 미만이 될 때까지 혼합물을 가열하고 교반과 함께 환류하였다. 반응 혼합물을 이어서 0 ~ 10℃로 냉각하고, 이어서 5% 수성 HCl (900 mL)을 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 분리하고, 수성 층을 MTBE (900 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 수성 NaHCO₃ (900 mL)으로 1회, 염수(900 mL)로 1회 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조하고, 이어서 감압 하에서 <45℃에서 농축하여 167 g의 조 IM3을 얻었다. 조 IM3을 진공 증류에 의해 정제하여 125 g의 IM3을 85% GC 순도로 66% GC 수율로(IM1에 기반) 얻었다.

실시예 4

단계 4 IM4 (4,4-디플루오로-1-(트리메틸실릴)옥트-5-엔-1-인-3-온) 합성

0-10℃에서 무수 THF (880 mL) 중 TMS-아세틸라이드 (182 g, 1.85 mol)의 기계적으로 교반된 용액에, n-BuLi (2.5mol/L, 748 mL, 1.87 mol)의 용액을 N₂ 하에서 0-10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 기계적으로 교반된 플라스크에 무수 THF (220 mL) 중 IM3 (220 g, 1.23 mol, 1.0 eq., 92% GC 순도) 및 BF₃/Et₂O (264 g, 1.86 mol)를 N₂ 하에서 가하였다. 용액을 -70 ~ -78℃로 냉각하고, 이어서 TMS -아세틸렌-리튬 용액을 -60 ~ -78℃에서 2 시간 가하였다. IM3가 사라질 때까지 반응 용액을 -70 ~ -78℃에서 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl (1.1 L)을 서서히 반응 내에 가하고, 온도가 0 ~ 10℃가 되도록 데웠다. 혼합물을 이어서 EtOAc (550 mL)로 1회 추출하고, 이어서 분리하고; 수성 층을 EtOAc (550 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 (660 mL)로 1회 및 염수(660 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하에서 <55℃에서 농축하여 297 g의 조 IM4를 87% GC 순도로 얻었다.

실시예 5

단계 5 IM5 (4, 4-디플루오로옥트-5-엔-1-인-3-올) 합성

0 ~ -5 ℃에서 MeOH (1.5 L) 중 IM4 (321 g, 1.4 mol)의 용액에 고체 NaBH₄ (19.6 g, 0.7 mol)를 서서히 가하였다. IM4가 소모될 때까지 이 온도에서 반응 용액을 교반하였다. 이어서 고체 NaOMe (37.7 g, 0.7 mol)를 가하고, TMS - IM5가 소모될 때까지 이 온도에서 반응 용액을 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl (1 L) 및 H₂O (1 L)를 가하고, 이어서 6 M HCl로 pH 5~6으로 혼합물을 조정하고, 이어서 혼합물을 MTBE (600 mL 각각)로 3회 추출하였다. 결합된 유기 층을 물(600 mL)로 1회, 염수(600 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <45℃에서 농축하여 224 g의 조 IM5를 87% GC 순도로 얻었다.

실시예 6

단계 6 De - Bn - IM7 ((1E)-4,4-디플루오로-1-(트리부틸스탄닐)옥타-1,5-디엔-3-올) 합성

톨루엔 (550 mL) 중 IM5 (110 g, 0.68 mol)의 뜨거운(70℃) 용액에 Bu₃SnH (219 g, 0.75 mol) 및 AIBN (12.4 g, 0.075 mol)을 교반과 함께 가하고, IM5 가 소모될 때까지 80~85℃에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 <55℃에서 증발시켜서 338 g의 조 De - Bn - IM7을 얻었다. 조 De - Bn - IM7을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 82.5 g의 De - Bn - IM7을 91% GC 순도로, 및 시스 - De - Bn -IM7 및 De - Bn - IM7의 혼합물 111.5 g을 얻었다.

실시예 7

단계 7 IM7 (((1E, 5E)-3-(벤질옥시)-4,4-디플루오로옥타-1,5-디에닐)트리부틸스탄난) 합성

DMF (170 mL) 중 NaH (4.0 g, 60%, 0.1 mol)의 기계적으로 교반된 혼합물에 -10~0℃에서 DMF (20 mL) 중 De - Bn - IM7 (42 g, 93.1 mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, De - Bn - IM7이 소모될 때까지 -10~0℃에서 반응 혼합물 내로 DMF (20 mL) 중 BnBr (16.7 g, 97.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 물 (210 mL)을 가하고, 혼합물을 MTBE (210 mL 각각)로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 수성 NH₄Cl (210 mL)로 1회, 물 (210 mL)로 1회 및 염수 (210 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하에서 <45℃에서 농축하여 52.3 g의 조 IM7을 91.1 % HPLC 순도로 얻었다.

실시예 8

단계 8 IM7i (((1E, 5E)-3-(벤질옥시)-4,4-디플루오로옥타-1,5-디에닐)트리부틸스탄난) 합성

DMF (20 mL) 중 NaH (0.49 g, 60%, 0.012 mol)의 기계적으로 교반된 혼합물에 -10~0℃에서 DMF (2.5 mL) 중 De - Bn - IM7 (5 g, 0.011 mol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, De - Bn - IM7이 소모될 때까지 -10~0℃에서 반응 혼합물 내로 DMF (2.5 mL) 중 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (2.34 g, 0.0116 mol)의 용액을 적가하였다. 물 (25 mL)을 가하고, 혼합물을 MTBE (25 mL 각각)로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 수성 NH₄Cl (25 mL)로 1회, 물 (25 mL)로 1회 및 염수 (25 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하에서 <45℃에서 농축하여 6.3 g의 조 IM7i를 얻었다. 조 IM7i를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4.2 g의 IM7i를 92% GC 순도로, 64% HPLC 수율로 얻었다.

실시예 9

단계 9 IM6 ((E)-((4,4-디플루오로옥트-5-엔-1-인-3-일옥시)메틸)벤젠) 합성

DMF (300 mL) 중 IM5 (100 g, 76% GC 순도, 0.62 mol) 및 t-BuOK (71.4 g, 0.74 mol)의 기계적으로 교반된 혼합물에 60 ~ 70℃에서 THF (200 mL) 중 BnBr (116 g, 0.68 mol)의 용액을 가하고, IM5가 5% 미만이 될 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15~30℃로 냉각하고, 물 (1 L) 및 MTBE (1 L)를 가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 수성 층을 MTBE (500 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 수성 NH₄Cl (500 mL)로 1회 및 염수 (500 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <45℃에서 농축하여 155 g의 조 IM6을 61% HPLC 순도로 얻었다. 조 IM6을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 86 g의 IM6을 86% GC 순도로, 62% GC 수율로 얻었다.

실시예 10

단계 10 IM7 합성

톨루엔 (340 mL) 중 IM6 (69 g, 86%, 0.28 mol)의 뜨거운(80℃) 용액에Bu₃SnH (88 g, 0.30 mol) 및 AIBN (5.1 g, 0.03 mol)을 교반하면서 가하였다. IM6이 소모될 때까지 80 ~ 85℃에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 <55℃에서 증발시켜서 150 g의 조 IM7을 얻었다. 조 IM7을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 75 g의 IM7을 61.2% GC 순도로 65% GC 수율로 얻었다.

단계 1a: 화합물 (7) 합성

(Z)- 이소프로필7 -((1R,2R,3R)-2-((1E,5E)-3-( 벤질옥시 )-4,4- 디플루오로옥타 -1,5-디에닐)-3-( tert - 부틸디메틸 - 실릴옥시 )-5- 옥소사이클로펜틸 ) 헵트 -5- 에노에이트 )

실시예 11

-10~0℃에서 THF (375 mL) 중 CuCN (26.7 g, 0.3 mol)의 혼합물에 N₂ 하에서 디에톡시메탄 (91 mL, 3 M, 0.27 mol) 중 MeLi의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. -60 ~ -70℃에서 THF (750 mL) 중 IM7 (147 g, 90% HPLC 순도, 0.27 mol)의 용액에 N₂ 하에서 디에톡시메탄 (91 mL, 3 M, 0.27 mol) 중 MeLi의 용액을 적가하였다. IM7이 소모될 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 제조된 MeCu(CN)Li 용액을 -40 ~ -50℃에서 추가 0.5 시간 동안 반응에 적가하였다. 이어서 THF (375 mL) 중 화합물 (1) (82.7 g, 0.22 mol)의 용액을 -50 ~ -60℃에서 상기 반응 용액 내로 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 이 온도에서 반응 혼합물을 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl (750 mL)을 이 온도에서 가하고, 이어서 결과로 얻어진 혼합물을 실온까지 데우고 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (750 mL)로 1회 세척하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 MTBE (375 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수 (750 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <55 ℃에서 농축하여 228 g의 조 화합물 (7)을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 107 g의 화합물 (7)을 90% HPLC 순도로 화합물 (1)에 기반하여 70 % 수율로 얻었다.

실시예 12

-60 ~ -70℃에서 THF (30 mL) 중 IM7 (5 g, 9.2 mmol)의 용액에 N₂ 하에서 디에톡시메탄 (3.1 mL, 3 M, 9.3 mmol) 중 MeLi의 용액을 적가하였다. IM7이 소모될 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. N₂ 하에서 리튬 2-티에닐시아노큐프레이트 (37 mL, 0.25 M, 9.25 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (20 mL) 중 화합물 (1) (2.8 g, 7.4 mmol)의 용액을 -50 ~ -60℃에서 상기 반응 용액 내로 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl (15 mL)을 이 온도에서 가하고, 이어서 결과로 얻어진 혼합물을 실온까지 데우고 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (25 mL)로 1회 세척하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수 (25 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <55 ℃에서 농축하여 8.2 g의 조 화합물 (7)을 29.5% HPLC 순도로 화합물 (1)에 기반하여 51.8% HPLC 수율로 얻었다.

실시예 13

단계 1b: 화합물 (7i) ((Z)- 이소프로필7 -((1R,2R,3R)-3-( tert - 부틸디메틸실 릴옥시)-2-((1E,5E)-4,4- 디플루오로 -3-(4- 메톡시벤질옥시 ) 옥타 -1,5- 디에닐 )-5- 옥소사이클로펜틸 ) 헵트 -5- 에노에이트 )의 합성

-10~0℃에서 THF (10 mL) 중 CuCN (0.77 g, 8.5 mmol)의 혼합물에 N₂ 하에서 디에톡시메탄 (2.6 mL, 3 M, 7.8 mmol) 중 MeLi의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. -60 ~ -70℃에서 THF (20 mL) 중 IM7i (4.1 g, 92% HPLC 순도, 7.8 mmol)의 용액에 N₂ 하에서 디에톡시메탄 (2.6 mL, 3 M, 7.8 mmol) 중 MeLi의 용액을 적가하였다. IM7i가 소모될 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 제조된 MeCu(CN)Li 용액을 -40 ~ -50℃에서 추가 0.5 시간 동안 반응에 적가하였다. 이어서 THF (10 mL) 중 화합물 (1) (2.37 g, 6.2 mmol)의 용액을 -50 ~ -60℃에서 상기 반응 용액 내로 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 이 온도에서 반응 혼합물을 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl (20 mL)을 이 온도에서 가하고, 이어서 결과로 얻어진 혼합물을 실온까지 데우고 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (20 mL)로 1회 세척하였다. 여과물을 분리하고, 수성 층을 MTBE (10 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 염수 (20 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <55 ℃에서 농축하여 6.8 g의 조 화합물 (7i)를 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.3 g의 화합물 (7i)를 88.6% HPLC 순도로 화합물 (1)에 기반하여 51 % HPLC 수율로 얻었다.

단계 2: 화합물 (8)의 합성

( 이소프로필7 -((1R,2R,3R)-3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(4,4- 디플루오로 -3-히 드록시옥 틸)-5- 옥소사이클로펜틸 )헵타노에이트)

실시예 14

상기 제조된 화합물 (7) (57 g, 91% HPLC 순도, 0.90 mol), 10%의 Pd/C (5.7 g, 53%의 H₂O) 및 EtOAc (570 mL)를 H₂ 하에서 0.4 MPa에서 60℃로 가열하고, 화합물 (7)이 소모될 때까지 반응물을 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (285 mL)로 1회 세척하고, 이어서 여과물을 감압 하 <55℃에서 농축하여 54 g의 화합물 (8)을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(EtOAc : n-헵탄 = 1 : 10) 47 g의 화합물 (8)을 96% 조 수율(crude yield)로 분리하였다.

실시예 15

상기 제조된 화합물 (7i) (2.3 g, 89% HPLC 순도, 3.5 mmol), 10%의 Pd/C (0.23 g, 40%의 H₂O) 및 EtOAc (23 mL)를 H₂ 하에서 0.4 MPa에서 60℃로 가열하고, 화합물 (7i)가 소모될 때까지 반응물을 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (12 mL)로 1회 세척하고, 이어서 여과물을 감압 하 <55℃에서 농축하여 2.0 g의 화합물 (8)을 얻었다.

실시예 16

단계 3: 화합물 (9)의 합성

( 이소프로필7 -((1R,2R,3R)-3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(4,4- 디플루오로 -3-옥 소옥 틸)-5- 옥소사이클로펜틸 ) 헵타노에이트 )

DCM (20 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (1.27 g, 10.0 mmol)의 용액을 -60 ~ -70℃로 냉각하고, DCM (5 mL) 중 DMSO (1.56 g, 20.0 mmol)를 적가하고, 용액을 30분 동안 교반하였다. DCM (10 mL) 중 화합물 (8) (5.0 g, 9.1 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -60 ~ -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. Et₃N (3.04 g, 30.0 mol)을 혼합물 내로 적가하고, 반응이 완료될 때까지 이 온도에서 반응물을 교반하였다. 혼합물을 0℃로 데우고, 물 (50 mL)을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 분리하였다. 수성 층을 DCM (50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 NH₄Cl (50 mL)로 1회, 물 (50 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <50℃에서 농축하여 4.57 g의 화합물 (9)를 87% HPLC 순도로 91% HPLC 수율로 얻었다.

실시예 17

단계 4a: 화합물 (10)의 합성

(7-((1R,2R,3R)-3-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-2-(4,4- 디플루오로 -3- 옥소옥틸 )-5- 옥소사이클로펜틸 )헵탄산)

pH 7.0 버퍼 (0.5% NaH₂PO₄ 및 1 N NaOH로 pH를 7.0으로 조정; 35 mL) 및 아세톤(15 mL) 중 화합물 (9) (5.0 g, 9.14 mmol)의 용액에 리파아제 PS SD (0.5 g)를 가하고, 화합물 (9)가 대부분 소모될 때까지 50℃에서 교반하고, 반응물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, MTBE (100 mL)로 세척하고, 여과물을 물 (50 mL × 2)로 2회 세척하고, 이어서 감압 하 <40℃에서 농축하여 4.78 g의 조 화합물 (10)을 얻었다.

실시예 18

단계 4b: iPr - 루비프로스톤의 합성

이소프로필7 -((2R,4 aR ,5R,7 aR )-2-(1,1- 디플루오로펜틸 )-2-히드록시-6-옥소-옥타하이드로사이클로펜타[ b]피란 -5-일) 헵타노에이트

MeCN (10 mL) 중 화합물 (9) (1.0 g, 1.8 mmol)의 용액에, TFA (1.0 g, 8.8 mmol)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 15 ~ 30℃에서 교반하였으며, TLC 분석은 화합물 (9)가 20% 미만인 것을 나타냈다. 이어서 물 (10 mL) 및 MTBE (10 mL)를 가하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 분리하였다. 수성 층을 MTBE (10 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기 층을 물로 2회 (10 mL × 2), 포화된 수성 NaHCO₃ (10 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <50℃에서 농축하여 0.85 g의 조 iPr - 루비프로스톤을 얻었다.

실시예 19

단계 5a: 화합물 (10)을 통한 루비프로스톤의 합성

(7-((2R,4 aR ,5R,7 aR )-2-(1,1- 디플루오로펜틸 )-2-히드록시-6-옥소- 옥타하이드로사이클로펜타 -[b]피란-5-일)헵탄산)

MeCN (54 mL) 중 화합물 (10) (3.6 g, 7.14 mmol)의 용액에, H₂SO₄ (2 mol /L, 3.57 mL, 7.14 mmol)를 가하고, 화합물 (10)이 소모될 때까지 15℃±5℃에서 혼합물을 교반하였다. 물 (54 mL)을 가하고, MTBE (36 mL × 2)로 2회 추출하였다. 결합된 유기 층을 포화된 수성 NaHCO₃ (36 mL)으로 1회, 물 (36 mL)로 1회 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조하고, 이어서 감압 하 <40℃에서 농축하여 2.58 g의 조 생성물을 65 % HPLC 순도로 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.3 g의 루비프로스톤을 80% HPLC 순도로 얻었다. 루비프로스톤 (0.5 g, 80% HPLC 순도)을 20~30℃에서 MTBE (0.5 mL) 및 n-헵탄(2 mL)에 용해하고, 이어서 2시간 동안 격렬히 교반하면서 0~10℃로 냉각하였다. 고체 루비프로스톤을 여과하고, n-헵탄 (2 mL)으로 세척하고, 감압 하 40℃에서 건조하여 0.32 g의 고체 루비프로스톤을 얻었다.

실시예 20

단계 5b: 루비프로스톤의 이소프로필 에스테르를 통한 루비프로스톤의 합성

pH 8.0 버퍼 (2 mL) 및 아세톤 (1.5 mL) 중 루비프로스톤의 이소프로필 에스테르 (0.3 g), 리파아제 PS SD (0.3 g)의 용액을 50~60℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하 <50℃에서 농축하여 0.4 g의 조 생성물을 얻고, 물 (6 mL) 및 MTBE (6 mL)를 잔류물에 가하고, 5분 동안 교반하고, 분리 및 MTBE (6 mL)로 수성 층을 추출하였다. 결합된 유기 층을 물 (6 mL)로 1회 및 염수 (6 mL)로 1회 세척하고, 이어서 감압 하 <50℃에서 농축하여 0.3 g의 조 생성물을 얻었다.

실시예 21

단계 6: 루비프로스톤 염의 합성.

MeOH (100 mL) 중 구아니딘 하이드로클로라이드(10 g, 0.105 mol)의 용액에 약 25℃에서 MeOH (50 mL) 중 MeONa (4.0 g, 0.105 mol)의 용액을 가하였다. 이 온도에서 용액을 1시간 동안 교반하고, 백색 고체를 침전시켰다. 결과로 얻어진 슬러리를 여과하고 침전된 NaCl을 제거하여 구아니딘의 MeOH 용액을 얻었다. MeOH (2 mL) 중 루비프로스톤 (0.2 g, 0.513 mmol)의 용액에 약 25℃에서 구아니딘의 MeOH (0.73 mL, 0.511 mmol) 용액을 가하였다. 이 온도에서 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. <30℃에서 MTBE (2 mL)를 잔류물에 가하고, 진공 하 증발시켰다. 이를 2회 더 반복하고, 이어서 THF (2 mL)를 가하여 백색 고체를 형성시켰다. 약 25℃에서 교반 후 상기 고체를 여과에 의해 분리하여 루비프로스톤의 구아니딘 염을 백색 고체로서 얻었다. 백색 고체의 ¹H NMR 분석은 유리 루비프로스톤 대비 메틸렌 신호 알파가 카르복실레이트기로 시프트하였음을 나타냈다.

Claims

루비프로스톤의 합성 방법으로서:
a) 사이클로펜텐온 I을 유기구리 화합물 III과 결합시켜서 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계,
b) 화학식 IV의 화합물을 촉매의 존재 중에서 수소와 반응시켜서 화학식 V의 화합물을 얻는 단계,
c) 화학식 V의 화합물을 산화시켜서 화학식 VI의 화합물을 얻는 단계, 및
d) 화학식 VI의 화합물을 루비프로스톤으로 전환하는 단계
를 포함하는 루비프로스톤의 합성 방법.
청구항 1에 있어서, 단계 d)는 효소의 도움에 의해 이소프로필 에스테르를 가수분해하는 것을 포함하는 것인, 루비프로스톤의 합성 방법.
청구항 1에 있어서, 단계 d)는 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 전환하는 단계를 포함하는 것인, 루비프로스톤의 합성 방법.
화학식 III의 화합물의 합성 방법으로서:
a) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XI의 실릴 보호된 금속 아세틸렌 화합물과 반응시켜서 화학식 IX의 화합물을 얻는 단계로서, 여기서 M은 금속 이온인 것인 단계,
b) 화학식 IX의 화합물을 환원제 및 탈실릴화제로 처리하여 화학식 X의 화합물을 얻는 단계,
c) 화학식 X의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환하는 단계, 및
d) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환하는 단계
를 포함하는 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 화학식 XI의 화합물의 M은 Li인 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 XI의 실릴 보호된 금속 아세틸렌 화합물과 반응시키는 것은 루이스 산 화합물의 존재 중에서 행해지는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 루이스 산 화합물은 BF₃인 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 단계 b)에서 상기 환원제는 수소화물 환원제인 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 8에 있어서, 상기 수소화물 환원제는 금속 수소화물이고, 여기서 상기 금속은 알루미늄, 보론, 및 루테늄으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 단계 b)에서 상기 탈실릴화제는 알콕사이드 또는 플루오라이드 시약인 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 10에 있어서, 상기 알콕사이드 시약은 NaOMe인 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 단계 b)는 중간체의 분리 없이 1개의 반응 용기에서 행해지는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 화학식 X의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환하는 상기 c) 단계는, 먼저 개시제의 존재 중에서 X와 3치환된 수소화주석의 반응에 의해 SnR⁸R⁹R¹⁰을 부착하여 화학식 II ’의 화합물을 제조하는 단계, 및 화학식 II ’의 화합물과 염기 및 벤질화제의 반응에 의해 R⁷을 H로부터 R¹⁴Bn으로 전환하여 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 화학식 X의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환하는 상기 c) 단계는, 먼저 화학식 X의 화합물(여기서, R⁷은 H임)과 염기 및 벤질화제의 반응에 의해 R⁷을 H로부터 R¹⁴Bn으로 전환하여 화학식 X’의 화합물을 제조하는 단계, 및 이어서 개시제의 존재 중에서 화학식 X’의 화합물과 3치환된 수소화주석의 반응에 의해 SnR⁸R⁹R¹⁰을 부착하여 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 화학식 X의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환하는 상기 c) 단계는, 먼저 화학식 X의 화합물(여기서, R⁷은 H임)과 염기 및 벤질화제의 반응에 의해 R⁷을 H로부터 R¹⁴Bn으로 전환하여 화학식 X’의 화합물을 제조하는 단계, 및 이어서 화학식 X’의 화합물과 Cp₂Zr(H)Cl에 이어 MeLi와의 반응에 의해 ZrCp₂Me를 부착하여 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 화학식 X의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환하는 상기 c) 단계는, 먼저 화학식 X의 화합물(여기서, R⁷은 H임)과 염기 및 벤질화제의 반응에 의해 R⁷을 H로부터 R¹⁴Bn으로 전환하여 화학식 X’의 화합물을 제조하는 단계, 및 이어서 화학식 X’의 화합물과 Cp₂ZrCl₂, t-BuMgCl에 이어 I₂와의 반응에 의해 I를 부착하여 화학식 II의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 4에 있어서, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물로 전환하는 상기 단계 d)는, 화학식 II의 화합물(여기서 R¹⁵는 SnR⁸R⁹R¹⁰ 또는 I이고, R⁷은 BnR¹⁴임)을 유기 금속성 화합물에 이어 MeCu(CN)Li 또는 2-티에닐Cu(CN)Li과 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
청구항 17에 있어서, 상기 유기 금속성 화합물은 t-BuLi, s-BuLi 또는 n-BuLi인 것인, 화학식 III의 화합물의 합성 방법.
하기 화학식 (9) (이소프로필 7-((1R,2R,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소사이클로펜틸)헵타노에이트)의 화합물.
하기 화학식 (10) (7-((1R,2R,3R)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(4,4-디플루오로-3-옥소옥틸)-5-옥소사이클로펜틸)헵탄산)의 화합물.
하기 화학식 (7) ((Z)-이소프로필 7-((1R,2R,3R)-2-((1E,5E)-3-(벤질옥시)-4,4-디플루오로옥타-1,5-디에닐)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-옥소사이클로펜틸)헵트-5-에노에이트)의 화합물.
하기 화학식 X의 화합물로서, 여기서 R⁷은 H이고, 2중 결합은 C5 및 C6 사이에; C6 및 C7 사이에 위치하거나, 또는 존재하지 않고;
IM5 ((E)-4,4-디플루오로옥트-5-엔-1-일-3-올); 하기 화학식 IM5b의 화합물(즉, X; R⁷=H; 4,4-디플루오로옥트-1-인-3-올); 하기 화학식 IM5c의 화합물(즉, X; R⁷=H, C6-C7 2중 결합; (E)-4,4-디플루오로옥트-6-엔-1-인-3-올)

로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 화합물.
루비프로스톤의 염을 형성하는 단계를 포함하는, 루비프로스톤의 정제 방법.
청구항 23에 있어서, 상기 염은 구아니딘 염인 것인, 루비프로스톤의 정제 방법.