JPS59116281A - プロスタサイクリン類の製造法 - Google Patents
プロスタサイクリン類の製造法Info
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- JPS59116281A JPS59116281A JP22487882A JP22487882A JPS59116281A JP S59116281 A JPS59116281 A JP S59116281A JP 22487882 A JP22487882 A JP 22487882A JP 22487882 A JP22487882 A JP 22487882A JP S59116281 A JPS59116281 A JP S59116281A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明はプロスタサイクリン類の新規な製造法に関する
。更に詳細には本発明は5,6−ゾヒドロフロスタグラ
ンンンF2α類を原料とし、トリアルキルアミンの存在
下、水銀化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ素化合物
と処理することによって、医薬品として有用な薬理活性
を有するプロスタサ・イタリン類を効率よく製造する方
法に関する。 プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例えば血小
板凝集l止活性、血管拡張活性、抗潰瘍活性、抗喘息活
性、制ガン活性等から極めて有用な医薬品として注目さ
れているのみならず、生体内細胞機能調節物質として医
学、薬学の面で有用な物質である。 しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として製造する
には、その骨格に内包しているエノールエーテル結合が
、中性又は酸性の条件下にζ 極めて加水分解され職性質を有する為、極めて慎重な製
造法が要求され、いくつかの方法が既に提案されている
。 本発明者らの知るかぎりにおいては次の三つの方法がプ
ロスタサイクリンの製造法として知られている。すなわ
ち の ■ PGF、αゴ・ロゲン化をともなう環化反応によっ
て得る方法(E、J、 CoreyらJ、 1iner
、 Chem、 Sac、。 99、20(+6(1977)及びR,A、 Johr
+sonら、 J、Amer。 Chem、 Soc、、 100.7690(1978
) 等参IK)。 ■ シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体とシクロ
ペンタノンエノラートとのアルドール結合によって得る
方法(R,F、 Nevvton ら。 J、 Chem、 Soc、、 922(198J、
) 参照)。 ■ PGI1よりプロスタザイクリン生合成酵素を含有
する生体物質を用いて得る方法(S、 Mon−ead
aら、 NAture、 2ft3.663(197
6)及びR,A、 Sbjdgelら、 Prost
aglandins、 16.1(197B) 参照
)の三方法である。これらの方法K P1グロスタサイ
クリンを製造するという観点から次の欠点がある。第1
の方法は高価なPG−を利用し、しかも容易に得られる
出発原料であるCorey7クトンからの製造工程数が
長い。第二の方法では、アルドール縮合体には4fI+
の立体異性体が生成し、これを分離する必要があり、記
載の方法によれば、dt又は(ト)体しか得ることが出
来ない。第三の方法はいわゆる生物学的手段によるもの
であり、大量のプロスタサイクリンを裂取することが困
難であり、出発原料として不安定なPGI1を利用しな
けれはならない欠点がある。もちろんア2キトン酸ヲ用
いてPG IN2を中間に生成させて用いる方法もある
が、同様にア2キト′ン酸は不安定な不飽和脂肪酸であ
り i’、is価であり、その入手は容易ではない。従
って上記製造法はプロスタサイクリン類の製造法として
工業的に満足し得るものではない。 一方、文献、J’、 Arner、 Chem、 So
c、、 104.5842〜584’4(1982)に
は、アセチレンアルコールをトリフルオロ酢酸水銀で反
応せしめ、次いでリチウムアイオタイドで処理して、環
化反応を行なう方法が記載されている。しかしながらこ
の文献には、プロスタサイクリンに類似してはいるがプ
ロスタサイクリンとは異なり官能基を有しないより簡単
な構造を有する化合物の合成例が記載されているのみで
ある。 本発明者は容易に入手し得る原料化合物を用いて効率的
にプロスタサイクリン類を製造する方法について鋭意研
究した結果、5.6−ジヒドロプロスタグランジンF2
α類^・原石化合物として用い、該化合物をトリソルオ
” #r3”)水銀等の水銀化合物と、トリアルキルア
ミンのイr在−下、反応せしめ、次いて水素化ホウ素什
、f?10で処理することによって目的とするプaスタ
−ティクリン類が、5,6−ゾヒドロプ11スタグシノ
ジンF2α類より容易にψV造しイ(Iることを11.
出し本発明に到達したものである。 すなわち本う11明は1記式〔
。更に詳細には本発明は5,6−ゾヒドロフロスタグラ
ンンンF2α類を原料とし、トリアルキルアミンの存在
下、水銀化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ素化合物
と処理することによって、医薬品として有用な薬理活性
を有するプロスタサ・イタリン類を効率よく製造する方
法に関する。 プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例えば血小
板凝集l止活性、血管拡張活性、抗潰瘍活性、抗喘息活
性、制ガン活性等から極めて有用な医薬品として注目さ
れているのみならず、生体内細胞機能調節物質として医
学、薬学の面で有用な物質である。 しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として製造する
には、その骨格に内包しているエノールエーテル結合が
、中性又は酸性の条件下にζ 極めて加水分解され職性質を有する為、極めて慎重な製
造法が要求され、いくつかの方法が既に提案されている
。 本発明者らの知るかぎりにおいては次の三つの方法がプ
ロスタサイクリンの製造法として知られている。すなわ
ち の ■ PGF、αゴ・ロゲン化をともなう環化反応によっ
て得る方法(E、J、 CoreyらJ、 1iner
、 Chem、 Sac、。 99、20(+6(1977)及びR,A、 Johr
+sonら、 J、Amer。 Chem、 Soc、、 100.7690(1978
) 等参IK)。 ■ シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体とシクロ
ペンタノンエノラートとのアルドール結合によって得る
方法(R,F、 Nevvton ら。 J、 Chem、 Soc、、 922(198J、
) 参照)。 ■ PGI1よりプロスタザイクリン生合成酵素を含有
する生体物質を用いて得る方法(S、 Mon−ead
aら、 NAture、 2ft3.663(197
6)及びR,A、 Sbjdgelら、 Prost
aglandins、 16.1(197B) 参照
)の三方法である。これらの方法K P1グロスタサイ
クリンを製造するという観点から次の欠点がある。第1
の方法は高価なPG−を利用し、しかも容易に得られる
出発原料であるCorey7クトンからの製造工程数が
長い。第二の方法では、アルドール縮合体には4fI+
の立体異性体が生成し、これを分離する必要があり、記
載の方法によれば、dt又は(ト)体しか得ることが出
来ない。第三の方法はいわゆる生物学的手段によるもの
であり、大量のプロスタサイクリンを裂取することが困
難であり、出発原料として不安定なPGI1を利用しな
けれはならない欠点がある。もちろんア2キトン酸ヲ用
いてPG IN2を中間に生成させて用いる方法もある
が、同様にア2キト′ン酸は不安定な不飽和脂肪酸であ
り i’、is価であり、その入手は容易ではない。従
って上記製造法はプロスタサイクリン類の製造法として
工業的に満足し得るものではない。 一方、文献、J’、 Arner、 Chem、 So
c、、 104.5842〜584’4(1982)に
は、アセチレンアルコールをトリフルオロ酢酸水銀で反
応せしめ、次いでリチウムアイオタイドで処理して、環
化反応を行なう方法が記載されている。しかしながらこ
の文献には、プロスタサイクリンに類似してはいるがプ
ロスタサイクリンとは異なり官能基を有しないより簡単
な構造を有する化合物の合成例が記載されているのみで
ある。 本発明者は容易に入手し得る原料化合物を用いて効率的
にプロスタサイクリン類を製造する方法について鋭意研
究した結果、5.6−ジヒドロプロスタグランジンF2
α類^・原石化合物として用い、該化合物をトリソルオ
” #r3”)水銀等の水銀化合物と、トリアルキルア
ミンのイr在−下、反応せしめ、次いて水素化ホウ素什
、f?10で処理することによって目的とするプaスタ
−ティクリン類が、5,6−ゾヒドロプ11スタグシノ
ジンF2α類より容易にψV造しイ(Iることを11.
出し本発明に到達したものである。 すなわち本う11明は1記式〔
【〕
■10
R3
で表わさノする5、6−ゾヒドロプロスタグラソジンF
2α類を不活性有lI!!謀体中で、トリ(C+〜Ce
)ことを特徴とする下記式〔11〕 で表わされるプロスタサイクリン’fal 117)製
造法である。 本発明の4ノ造法における原料化合物である前記式(D
で示される5、6−ジヒドロプロスタグランジン馬α類
は、シクロペンタン環の4つの炭素(8,9,11,1
2位)および7位と15位の2つの炭素が不斉炭素にな
っているがこのうち、シクロペンタン上の8位と9位の
結合手(置換基)が、互いにトランスの関係にあるもの
以外の全てのジアステレオマーおよびエピマーを包含す
る。本発明の製造法における化学反応は、−1体配座の
変換ガしに進むことが十分予測出来ることから、得られ
る式〔[l〕で示されるプロスタサイクリン類の立体配
座け、原料である式(i)の化合物、すなわち5,6−
ゾヒドロフロスタグランジンF、α類の立体配座と同じ
ものとなる。 前記式〔【〕圧おいて、13位と14位との間の記号モ
は13位と14位との間が二重結合又は三重結合である
ことを表わしている。 G id: −Co2R’ 又H−CONR’R’を表
わし、ここでR5はC1〜CI+1 のアルキル基、
置換もしくは非置換のフヱニル基、置換もしくは非置換
の脂環式基。 置換もしく Pi非置換のフェニル(C+ −C2)ア
ルキル基又はトリ(C+〜C7)炭化水素−シリル基で
ある。 c、 ”” CIOのアルキル基として1d1例えば、
メチル、エチル、11−プロピA−,l5o−プロピル
。 n−ブチル、就−ブチル、 tert−ブチル、n−
べブチル、n−ヘキ/ル、n−ヘプチル、 n −オ
クチル、n−ノニルおよびn−デフルΦすの直鎖状又は
分岐状の<)のを挙げることができる。 置換もしくtよ升IN換のフェニル、)tの置換基とし
て(dl例えばハロゲン原子、ヒドロキン基。 C2〜C7アシロキシノb、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいC+ −C4アルコキシ基。 ニトリル刀・、カルボニル基又はCC,〜q)アルフキ
/カルボニル基等が好ツしい。ハロゲン原子としては、
弗素、塩素又i」゛臭素等、特に弗素又は塩ホが好まし
い。C2〜C7アンロキシ基表しテハ、例えばアセトキ
シ、プロピオニ、n、 オーIF シ。 n−ブチリルオキシ、 1so−ブチリルオキシ、n
、(レリルオキシ+ 180 /<レリルオキシ、
カプロイルオキシ、エナンチルオキン又はベンゾイルオ
キシを挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC8〜C4アルキル基
としては、メチル、エチル、n−プロピル、 iso
−フロビル、n−ブチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよいC,
〜c4アルコキシ基として−、例えばメトキ/、エトキ
シ、 n −プロポキシ、 1so−プロポキシ、
n−ブトキシ。 クロロメトキ/、ジクロロメトキシ、トリフルオロメチ
ルシ等を奸才しいものとして挙けることができる。(C
+〜(4)アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキノカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキンカル
ボニル、ヘキシルオキ7カルボニル等を挙げることかで
きる。 置換フェニル基は、上記の如き置換基を1〜3個、好ま
しくは1個持つことができる。 置換もしくは非1に換の脂環式基としては、上記したと
同じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は
不飽和のC6〜C8、好址しくけC5〜C6、特に好井
しくけC6の基、例えばンクロヘ” チ/L/ 、
ゾクロヘキノル、/クロへキセニル。 シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることができ
る。 f?’# JAも1.2<は非置換のフェニル(C+〜
C2)アルギル基とし2ては、該フェニル基が」二記し
たと同じi置換4 T tb換されているか又は非1;
を侯のベンジル、α−フェネチル、β−フェネチルを挙
げられる。 ) !J (C,〜C7)炭化氷水ノリル基としてI:
[、例えはトリメグ−ルシリル、トリエナルシリル、を
一ブブルジメチルシリルノさの如きトリ(C+〜C4>
アルキルシリル、t−ブチルジフェニルシリル基の如キ
ジフェニル(C6〜C4〕アルキルンリル。 トリベンジルシリル基又はジメチル−(2,4゜6−
トリーt−ブチルフェノキシ)シリル基等を射ましいも
のとして挙けることができる。 −CONR”R’ (D R’ 、 R7は同一もしく
は異なりcl〜CIG のアルキル基又はR6とR7
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって更にヘ
テロ原子を含有していてもよい5〜6員の置換もしくは
非1ρ換の項を表わす。ここでC1〜C1゜のアルキル
基は前述1〜にと同様のアル六ル基が挙げられる。また
」−O配置換もI−7〈はII’置換の環におけるff
) Jn基としては前述したと同様の置換基が挙けらね
、ヘテロ原子としては空素、硫黄又は酸素原子を挙りる
ことができる。F″記ulとしては例えば、】−ピロリ
ジル、チアゾリル、1−ピペリジル、モルホリル、ピペ
ラジル又は5.6−シヒドロ7エナントリジル基などを
春り′ることかでき/’S 。 (ンとしては、■ζ5がC1〜C1o アルキルメチ
ル;Nであるーco,it’が好ましい。 R’iJ、水素原子,メチル基.又は保dφされたエチ
ニル基である。保画されたエチニル基としてしし、例え
ばトリメチルシリルエチニル、t−ブチルジメチルシリ
ルエチニル基等が好ましい。 これらのうち、水素原子又はメチル基が好ましい。 )(2は非置換のCs − Csのアルキル基;置換さ
れていてもよいフェニル基,フェノキシ基+ cI〜
C* 7 ル:ff キシ、1〜モL < ハc,・〜
C6ンクロアルキル基で1行寧されている置換C,−
C,アルキル基;又&i置換もしくは非置換の脂環式
基である。05〜C11の非1道換のアルキル基として
は、直鎖犬又は分岐状のいずれであってもよく、例えば
n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチル−1−ヘキシ
ル、2−メブールー2ーヘギン″ル,nーヘフ゛チル、
n−オクチル等、好シトしくけn−ペンチル。 n−ヘキシル、2−メチル〜1−へVンル,2−メチル
−2−ヘキシル等を挙り゛ることかできる。宿°換C1
〜C5アルキル基としてl’J、irffi鉛状又は分
岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル
、n−プロピル、 iso − プロピル。 n−ブチル、9・−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル
等を挙番ブることができる。これらの置換アルキル基は
、フェニル基;フェノへーシ基;メトキシ、エトキ/.
n−プロポキン、 jso−プロポキシ、n−ブトキ
シ、I80−ブトキシ、を−ブトキシ、n−ペントキシ
、n−ヘキンキシナトのC,−C,アルコキク基;シク
ロペンチル。 シクロヘキシル々とのへ〜へ7クロアルキル基で置換さ
れている。これらの置換基はさらにR5の置換フェニル
基の置換基として挙げた置換基によって置換されていて
もよ1八。 置換01〜C5アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子,塩素原子,メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換きれていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって1?C ¥Aさ九たC,〜C2ア
ルギル基、又はフロボキシメチル,エトキンエチル、プ
ロポキシエチル。 ブトキンメナル,メトキシフロビル,2−エトキシ−1
.1−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメチル、又
はシクロヘキシルメチル、シクロヘキンルエチル,シク
ロへキシルジメチルメチル、2−シクロベヤシル−1.
1ージメチルエチル等が好・ましい。 置漁もしくは非置換の脂環式基としてはR5に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。 R2としては、n−ペンチル、2−メチル−1−ヘキシ
ル、シクロペンデル又はシクロヘキシル基が好′圧しい
。 173才・よびIt、’ &’、i回−もしくVlにな
り、C2〜C7アシル基、)!I(C,〜C7)炭化力
ζ素−ンリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基であるう C2〜C7ア7′ル基と1、てけ、例えば、フセチル。 プロビーうニル、n−ブチリル、180−ブチリル。 n・−バレリル、 1so−バレリル、カプロイル。 エナンチル、ベンゾイル%′f!:挙けることができる
。これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えばアセ
チA、n−又fdls+−ブチリル、カプロイル、又は
ベンゾイルが好ましい。 トリ(C+〜(′7)炭化水素−シリル基としては、R
5で墜(・ずたものと同じpのものが・漬けられる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
し又は、例えばメ)・(ジメチル、l−エトキソJチル
、2−メトキシ−2−プロピル、2−エトキシ−2−プ
ロピル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオ
キシメチル。 2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル
14 (’−メトキンーテトラヒドロピラニル)基又
け6,6−シメチルー3−]]キサー2−オギノービシ
クロ3,1.0)へキス−4−イル基を挙け2・ことが
できる。これらのうち、2−テトラヒドロピラニル、2
−テトラビトロフラニル、■−エトキノエチル、2−メ
l−キンー2−プロピル、(2−メトキンエトキシ)メ
チル、4−(4−メトキンテトラヒドロピラニル)基又
は6,6−シメチルー3−オキサ−2−オキノービシク
ロ[3,+ 、O)ヘキス−4−イル基が特に好ましい
。 これらのシリル基、アンル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保谷基であると理解されるべきで
ある。 R1又はR4としては、これらのうちt−プチルジメチ
ルン′リル基、2−テトラヒドロピラニル基、アセチル
基、1−メチル−1−ヘキシル基が好オしい。 原料化合物として用いる上記の如き式〔f〕で示される
5、6−ジヒドロブロスタグランジンF2α類は下記す
る方法eこ、Lすb易(で垢゛迄するCとができる。 R73 R3 前記式[I〕で示される5、6−ジヒドロプロスタグラ
ンジンF2a頬を不活性有楼媒体中で、ト’) (C+
” Cg )アルキルアミンの存在下、水銀化合物と
反応し、次いで水素化ホウ諧化合物にて処理し、次いで
必要に応じて脱保詣反応又は加水分解反応に付すことに
より目的とするグロスタザイクリン類〔ll〕が得られ
る。この際用いられる不活性有溝媒体としては、非プロ
トン性有機媒体、例えばエチルニー戸ル、イノプロピル
ニーj−ルウテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キ7エタンなどのエーテル系有機媒体;クロロホルム、
塩化メチンン、四鳴化炭素などのハロゲン化炭化水素県
有・吸媒体が好ましく用いられる。水鋏(2)化合物と
しCけ、カルボン酸水銀+10塩、スルボン酸水銀II
) 塙、 ハロゲン化水銀■、酸1ヒ水銀0が好壕しく
用いられる。カルボン酸水銀、頃と[7ては、例えば酢
酸水銀、トリフルオロ酢酸水銀などが挙げられ、スルホ
ン酸水銀塩としてけメタンスルホニル水銀、トリフルオ
ロメタンスルホン酸木調などがあり、ハロゲンイヒ水銀
としてd例えば塩化水銀、臭化水銀。 ヨウ色水銀ムどを誉り゛ることが出来ろ。なかでも特に
、酢酸氷銀、トリフルAロ酢酸水銀、塩化水(9が好]
しい。 水銀(It)化合物の使用”/4tZL、[ヒ学@論的
には原料rヒ合物の5,6−ジヒドログロスタグランジ
ンF2α類(rc刈[2等モル用いられるが、反応を実
際に行なうに際(2てId、o、s〜10倍モル、好1
しくけ0.8〜3倍モル用いられる。 かかる水銀aD化合物とともに) IJ (C,〜へ)
アルギフミンミン′が用いられる。トリ(C,−’−s
)アルギルアミンとして1rj1例えばトリメチルア
ミン。 トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミンなどが挙げられ、なかでもトリエチルアミンフ′I
:好オしい。トリ(c、〜(<)フルキルアミンの使用
前は、反応にあずかる水#(1化合物に対し等モルでよ
いが、ル、応を¥際に行なうに際しては出発原料に対し
□、j〜10倍モル、好ましくは0.5〜3.0倍モル
である。 反応温度は一150℃〜100℃、好1しくは一80℃
〜−10℃の範囲である。 反応時間は通常5分から2時間の範囲である。 反応は、水銀(In化合物と) IJ (C,〜Cs)
アルキルアミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合物あ
るいは原料化合物を水銀化合物を溶解するのに用いたと
同一もしくは異なる不活性有機媒体に溶解せしめた溶液
を加えるか、あるいはその逆の加え方によって開始され
る。この第1段階の反応によって恐らく下記式〔A〕で
示される中間体が生成していると思われる。 式〔[〕の〕5,6−ゾヒドロプロスタグランジンF2
αを不活性有機媒体中で) Q (C,〜C2)アルキ
ルアミンの存在下水銀(In化合物と反応せしめた後、
水素化ホウ素化合物で処理する。かかる処理により式〔
A〕の化合物のHgx基が還元的に脱離するものと思わ
れる。 ここで用いられる水素化ホウ素化合物としては、下記式
[:II+] M(R’)4−mIIHm 曲=−−−(町で表
わされる水素化ホウ化合物が好ましい。ここでMとして
は例えばナトリウム、カリウム。 リチウムなどのアルカリ金属原子が好1しく挙げられ
R1+としては、例えばメチル、エチル。 n−プロピル、n−ブチル、5ec−ブチル、n−ペン
チル基(アミル基)などのC,−C6のアルキル基:メ
トキシ、エトキシ、フロボキシ、ブトキシ基なとのC,
−C6のアルコキシ基が好ましく挙げられる。かかる水
素化ホウ素化合物としては例えば、水素化ホウ素す)
IJウム、水素化ポウ素リチウム、水素化トリエチルホ
ウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素す)・リウム、
水素化トリ一度−ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリ
ー就−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ一度−ブチル
ホウ素カリウム、水素化トリスアミルホウ素カリウム、
水素化トリットキシポウXナトljウム、水素化トリメ
トキシポウ素リチウム、水素化トリエトキシホウ素ナト
リウム。 水素化トリエトキシホウ素リチウム、水17ABトリプ
ロポキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムなどが挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム
、水素化トリエトキシホウ素ナトリウムが好ましいもの
と゛して昂げられる。 かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式[f)の5,6
−ゾヒドロプロスタグランジンF2αMK対し通常0.
5〜50倍モル、好ましくは2〜20倍モルの範囲であ
る。 水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下の如き方
法が採用される。 すなわち、vS1段階の反応後、第1段階で用いた不活
性有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから
、例えばメチルアルコール。 エチルアルコール、インフロビルアルコール。 水、あるいはこれらの混合物などのフロトン性媒体に溶
解せしめた水素化ホウ素化合物を加えてもよい。あるい
は第1段階の反応の後、不活性有機媒を除去せずにプロ
トン性聾体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加えて
もよい。この際、第1段階に用いられた不活性有機媒体
に対して、好ましくは一〜10倍(容肴)のプロトン性
媒体が用いられる。プロトン性媒体として、水を用いる
場合には、例えば水酸化す) IJウムなどを用いて調
整したアルカリ性水を用いてもよい。 オだ水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金FX(C+
〜C+o )アルコキサイドを用いるのが好ましい。か
かるアルカリ金FACC+〜C3゜)アルコキサイドと
しては、例えばナトリウムメトキシド、ブートリウムエ
トキシド、ナトリウムフロ)I?キシド。 ナトリウムブトキシドなどが挙けられ、な力1でもナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが好ま]7い
。アルカリ金K (Cl −Cl0)アルコキサイドの
使用届け、水素化ホウ素化合物に対し0.1〜50倍モ
ル、好ましくは0.9〜20倍モルである。 水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は一150
〜100℃、好ましくは−80〜−10℃の仲、囲であ
り、反応時間は、通常30分から24時間である。 かくして得られた反応液の後処理は、】…常打ムわれる
方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキザン、ペン
タン、石油エーテル、エチルエーテルなどの水に難溶の
有機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃
縮後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム9無水炭
酸カリウム彦どの乾燥剤にて乾・1後有機媒体を減圧除
去して粗生成物がイ暑られる。後処理を行なうに際して
は、得られるプロスクサイクリア類の安定性を図るため
、トリエチルアミン、hリメチルアミン等のアミン類奢
加えるのが好ましい。粗生成物は、所望により、カラム
クロマトグラフィー、?W層クロマトグラフィー。 液体クロマトグラフィーなど、好ましくはトリエチルア
ミン類で塩基性雰囲気にしだカラムクロマトグラフィー
などの精製手段により、精製することが出来る。かくし
て得られfr生成物は更に必要に応じて脱保護反応また
は加水分留反応に付すことができる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸ノ&の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば
酢酸、p−)ルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水2テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−78℃〜+30℃の温度範囲で10
分〜3日間程度行々われる。また、保護基が) II
(C,〜c、)炭化水素−ンリル基の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、センラ
ムフルオライド等、好ましくは後2者のいずれか(更に
好1しくけ、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存
在下)の存在下に、上記した如き反応溶媒(好ましくけ
水線外の反応溶媒)中で一1様の温度で同様の時間実施
される。また保護基がア・/ル基の場合には、例えば苛
性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしく
は水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキ
シド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含
むメタノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめる
ことにより実施することができる。 カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
リパーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で一1
0℃〜+60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行な
われる。 脱保砕反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段により牛;町製することができる。 かくして前記式〔][〕で示されるグロスタザイクリン
類を容易にかつ効率良く製造することが出来る。 本発明により製造されるプロスタライタリン類の具体例
を挙V!れば以1のものがある。 (1) プロスタサイクリン +21 16.17.18,19.20−ペンタノルー
+!i >クロペンチル7’ +yスタサイクリン (3116,17,18,19,20−ペンタノルー1
5−7クロヘキシルプロスターリイクリン (4) 17,20−ジメチルプロスタサイクリン(
511F+−−メチルプロスタサイクリン(61(+j
〜(5)のメチルエステル(71(11〜(5)のエチ
ルエステル(81(61の11.15−ビス−t−ブチ
ルジメチルシリルエーテル (91(131の11位がメトキシインプロピル基。 15位がt−ブチルジメチルシリル基で保秤された化合
物 Qffi 161の11位がt−ブチルジフェニルシ
リル基、15位がt−ブチルジメチルゾリル基で保頴さ
れた化合物 Cl1l (Glの11位が4−(4−メトキンテト
ラヒドロピラニル)基、15位がt−ブチルジメチルシ
リル基で保護された化合物 +13 (6+の11位がジノチル(2,4,6−ト
リーt−プチルフェニルオキン)シリルS、xs位がt
−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物。 しかして本発明方法は、本発明者らの提案した容易に入
手出来る原料化合物である5、6−デヒドロPGF2α
誘導体より一段の反応で容易にプロスタサイクリン骨格
を誘導することが出来る所にその特徴がある。 このように本発明によって折供される方法は有用なフロ
スタグランジン■系医薬品を製造する上で簡便かっ、効
率良い方法を折供するものであり、そのT業的意義は大
きい。 1プ下実楕例を挙げて本冷明を説明するが、これらに限
定されるイ、のではない。 アルゴンを満たした2 0 mlの試験管(oven
−dried)に、5,6−デヒドロPGF2αメチル
エステルビス−H,45−t−ブチルジメチルシリル基
−テA= I O,3■と乾燥テトラヒドロフラン(T
HF) 2’ rdを加え、−78℃に冷却し、撹拌し
ながら乾燥THF 、2 vl K溶がしたトリフルオ
ロ酢酸水@ (Hg(OCOCF、)、)8.1 tr
slとトリエチルアミン(Et、N) 1 、+11
mgをステンレスチューブでゆっくりと5分間かけて加
えて、次いで一78℃で1時間撹拌した。次に水素化ホ
ウ素ナトリウム(NaBH3) 3 、6 mLjに
I N MeONa−MeOHO,19mlを加えて調
?した溶液を、ステンレスチューブで一度に加えプこ。 −78℃で1時間槓拌後、トリエチルアミノ0.CI
]彪を加え室温に戻した。反応液を10+nlのエーテ
ルでうすめ、10m1の飽和炭酸水素ナトリ・クム水7
5故−1注ぎよく振りまぜた後、木屑と付磯j)hを分
+x#L、水層を107のエーテルで抽出し、有ha
5=と合わせ、無水硫酸マグネ7ウムー無水炭酸ナトリ
ウム(1:1)で乾燥した。弘縮後、フロリジル17の
カラムクロマトグラフィーに供した(溶出液、n−ヘキ
サン、酢酸エチル: Et3N−40:I :0.1
)。 生成物として6.9pり(収率67%)のPCI、メチ
ルエステルビス13,15−t−プチルジメチルシIJ
ルエーテルを得た。このもののスペクトルデータは天然
のPGI2から導びいた標品のスペクトルデータと一致
した。〔α)、= + 2 s、s℃(+30.4 C
HCム) l R(CHCム):1730,1692c+++
’’T(N M R(CDC73) :δ0.02.
0.03(そわぞねQ 、 12 、5iCHI X
4 )。 0.11〜0.41 (21、5ItBuX2.C1(
a)。 1.1−2.6 (m 、 20 、 (4%X9とC
HX2)。 3.66(a、3.QC)駒、 3.7〜4.2(m、
3.’;CHO−)。 4.52(br 、 1 、ビニル)、5.46(+u
、2.ビニル)アルゴンを1両たした2\Odの試験管
(oven−drled)K 5,6−デヒドo PG
F、a メチル虐ステルビス1x、xs(R8) −
t−−y’チルジメチルシリルエーテル7 を加え、−78℃に冷やし、撹拌しておく。そこへ乾a
テトラヒドロフラン2mlK溶かしたHg’(OCOC
FI)2 5.7〜とEl,N 1.3〜をステン
レスチューブでゆっくりと加えていき、−78℃で1時
間撹拌する。 次に] N MeONn/′MeOH O.1 3
yI7!とNaBH4 2.5my ラステンレスチ
ューブで一気に加える。 −78℃で1時間撹拌後、Et,NO.O j mlを
加え、室温に戻し、反応液をエーテルでうすめ、飽和型
ノウ水へ注ぐ。十分に振とうし、水層と有機層を分離し
、水層をエーテルで抽出する。 有機層を合わせ、炭酸カリウムと硫酸マグネシウムを混
ぜたもので乾燥する。 カラム(70リジル15’)(溶出液:n−ヘキサン:
酢エチ:Et,N 40:に〇.2)で生成物を溶出
,精製して5.1■(収率65チ)のPCI。 メチルエステルビス11,15(RS) − t −
フチルジメチル7リルエーテルを得た。このもののスペ
クトルは実施例1と同様であった。 5 rqeの各市の試験管にPG■2メチルエステルビ
ス−11.15 − t − フチルシ,ノチルンリル
エーテルを11.9mgl−リ、TT(F O.5 r
rl.を加え、更にテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド( n−nu4NF) ( I M / THF
) 0.0 4 mlを加え室温(15℃)で12時間
攪拌した。更にn−Bu4NF(I M/THF )
0.0 4 meとトリエチルアミンを少量加え3時間
撹拌(また。反応液Kn−へキサン(0.1%トリエチ
ルアミン含有)0.5*+l!を加メー子の捷捷濃縮し
2だ。D縮液をその址オカラムクロマトグラフイーに供
しく酢酸エチル:n−ヘキサンに1:1,含0.1ヂE
t3N)生成物として5.4■(収番て74ヂ・)のP
C I,メチルエステルを得た。 このもののスペクトルは天然のPG I2から得られる
PG I2メブ−ルエステルのスペクトルデークと一致
した。(α:], =+7 9.8℃ C O.2 7
、 CuO2 )mp:35℃。 I R ( (JIC/9) : :1600,3560ー3280.1730,1695
Crn’’HNMR( CDC13)δ: tl.89(t,l’l,J=6.5Hz,+j%)。 1、1−2.5(m, 22,CI(2X9 、CH
X2 、OHX2)。 3、(i7(a 、3 、OCj4ン, 3.7
−4.2(m,3 。 、C.HO−X 3 )、 4.5 8 ( m 、
] 、ビール)、 5.5 5( ” + 2+ビ
ニル) I3C NM R ( CLIC4 )δ:1 74、
5, 1 54.6, 1 36.4, 1 3 1.
8, 9 5.1’l。 83、4, 77、0, 73.0, 54.7, 5
J.4, 45.3。 4 U.G, 37.0, 33.6, 33.0,
3 J.7, 25.1。 2 5、1, 2 4.7, 2 2.6, 1 4.
0。
2α類を不活性有lI!!謀体中で、トリ(C+〜Ce
)ことを特徴とする下記式〔11〕 で表わされるプロスタサイクリン’fal 117)製
造法である。 本発明の4ノ造法における原料化合物である前記式(D
で示される5、6−ジヒドロプロスタグランジン馬α類
は、シクロペンタン環の4つの炭素(8,9,11,1
2位)および7位と15位の2つの炭素が不斉炭素にな
っているがこのうち、シクロペンタン上の8位と9位の
結合手(置換基)が、互いにトランスの関係にあるもの
以外の全てのジアステレオマーおよびエピマーを包含す
る。本発明の製造法における化学反応は、−1体配座の
変換ガしに進むことが十分予測出来ることから、得られ
る式〔[l〕で示されるプロスタサイクリン類の立体配
座け、原料である式(i)の化合物、すなわち5,6−
ゾヒドロフロスタグランジンF、α類の立体配座と同じ
ものとなる。 前記式〔【〕圧おいて、13位と14位との間の記号モ
は13位と14位との間が二重結合又は三重結合である
ことを表わしている。 G id: −Co2R’ 又H−CONR’R’を表
わし、ここでR5はC1〜CI+1 のアルキル基、
置換もしくは非置換のフヱニル基、置換もしくは非置換
の脂環式基。 置換もしく Pi非置換のフェニル(C+ −C2)ア
ルキル基又はトリ(C+〜C7)炭化水素−シリル基で
ある。 c、 ”” CIOのアルキル基として1d1例えば、
メチル、エチル、11−プロピA−,l5o−プロピル
。 n−ブチル、就−ブチル、 tert−ブチル、n−
べブチル、n−ヘキ/ル、n−ヘプチル、 n −オ
クチル、n−ノニルおよびn−デフルΦすの直鎖状又は
分岐状の<)のを挙げることができる。 置換もしくtよ升IN換のフェニル、)tの置換基とし
て(dl例えばハロゲン原子、ヒドロキン基。 C2〜C7アシロキシノb、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいC+ −C4アルコキシ基。 ニトリル刀・、カルボニル基又はCC,〜q)アルフキ
/カルボニル基等が好ツしい。ハロゲン原子としては、
弗素、塩素又i」゛臭素等、特に弗素又は塩ホが好まし
い。C2〜C7アンロキシ基表しテハ、例えばアセトキ
シ、プロピオニ、n、 オーIF シ。 n−ブチリルオキシ、 1so−ブチリルオキシ、n
、(レリルオキシ+ 180 /<レリルオキシ、
カプロイルオキシ、エナンチルオキン又はベンゾイルオ
キシを挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC8〜C4アルキル基
としては、メチル、エチル、n−プロピル、 iso
−フロビル、n−ブチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよいC,
〜c4アルコキシ基として−、例えばメトキ/、エトキ
シ、 n −プロポキシ、 1so−プロポキシ、
n−ブトキシ。 クロロメトキ/、ジクロロメトキシ、トリフルオロメチ
ルシ等を奸才しいものとして挙けることができる。(C
+〜(4)アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキノカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキンカル
ボニル、ヘキシルオキ7カルボニル等を挙げることかで
きる。 置換フェニル基は、上記の如き置換基を1〜3個、好ま
しくは1個持つことができる。 置換もしくは非1に換の脂環式基としては、上記したと
同じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は
不飽和のC6〜C8、好址しくけC5〜C6、特に好井
しくけC6の基、例えばンクロヘ” チ/L/ 、
ゾクロヘキノル、/クロへキセニル。 シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることができ
る。 f?’# JAも1.2<は非置換のフェニル(C+〜
C2)アルギル基とし2ては、該フェニル基が」二記し
たと同じi置換4 T tb換されているか又は非1;
を侯のベンジル、α−フェネチル、β−フェネチルを挙
げられる。 ) !J (C,〜C7)炭化氷水ノリル基としてI:
[、例えはトリメグ−ルシリル、トリエナルシリル、を
一ブブルジメチルシリルノさの如きトリ(C+〜C4>
アルキルシリル、t−ブチルジフェニルシリル基の如キ
ジフェニル(C6〜C4〕アルキルンリル。 トリベンジルシリル基又はジメチル−(2,4゜6−
トリーt−ブチルフェノキシ)シリル基等を射ましいも
のとして挙けることができる。 −CONR”R’ (D R’ 、 R7は同一もしく
は異なりcl〜CIG のアルキル基又はR6とR7
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって更にヘ
テロ原子を含有していてもよい5〜6員の置換もしくは
非1ρ換の項を表わす。ここでC1〜C1゜のアルキル
基は前述1〜にと同様のアル六ル基が挙げられる。また
」−O配置換もI−7〈はII’置換の環におけるff
) Jn基としては前述したと同様の置換基が挙けらね
、ヘテロ原子としては空素、硫黄又は酸素原子を挙りる
ことができる。F″記ulとしては例えば、】−ピロリ
ジル、チアゾリル、1−ピペリジル、モルホリル、ピペ
ラジル又は5.6−シヒドロ7エナントリジル基などを
春り′ることかでき/’S 。 (ンとしては、■ζ5がC1〜C1o アルキルメチ
ル;Nであるーco,it’が好ましい。 R’iJ、水素原子,メチル基.又は保dφされたエチ
ニル基である。保画されたエチニル基としてしし、例え
ばトリメチルシリルエチニル、t−ブチルジメチルシリ
ルエチニル基等が好ましい。 これらのうち、水素原子又はメチル基が好ましい。 )(2は非置換のCs − Csのアルキル基;置換さ
れていてもよいフェニル基,フェノキシ基+ cI〜
C* 7 ル:ff キシ、1〜モL < ハc,・〜
C6ンクロアルキル基で1行寧されている置換C,−
C,アルキル基;又&i置換もしくは非置換の脂環式
基である。05〜C11の非1道換のアルキル基として
は、直鎖犬又は分岐状のいずれであってもよく、例えば
n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチル−1−ヘキシ
ル、2−メブールー2ーヘギン″ル,nーヘフ゛チル、
n−オクチル等、好シトしくけn−ペンチル。 n−ヘキシル、2−メチル〜1−へVンル,2−メチル
−2−ヘキシル等を挙り゛ることかできる。宿°換C1
〜C5アルキル基としてl’J、irffi鉛状又は分
岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル
、n−プロピル、 iso − プロピル。 n−ブチル、9・−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル
等を挙番ブることができる。これらの置換アルキル基は
、フェニル基;フェノへーシ基;メトキシ、エトキ/.
n−プロポキン、 jso−プロポキシ、n−ブトキ
シ、I80−ブトキシ、を−ブトキシ、n−ペントキシ
、n−ヘキンキシナトのC,−C,アルコキク基;シク
ロペンチル。 シクロヘキシル々とのへ〜へ7クロアルキル基で置換さ
れている。これらの置換基はさらにR5の置換フェニル
基の置換基として挙げた置換基によって置換されていて
もよ1八。 置換01〜C5アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子,塩素原子,メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換きれていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって1?C ¥Aさ九たC,〜C2ア
ルギル基、又はフロボキシメチル,エトキンエチル、プ
ロポキシエチル。 ブトキンメナル,メトキシフロビル,2−エトキシ−1
.1−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメチル、又
はシクロヘキシルメチル、シクロヘキンルエチル,シク
ロへキシルジメチルメチル、2−シクロベヤシル−1.
1ージメチルエチル等が好・ましい。 置漁もしくは非置換の脂環式基としてはR5に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。 R2としては、n−ペンチル、2−メチル−1−ヘキシ
ル、シクロペンデル又はシクロヘキシル基が好′圧しい
。 173才・よびIt、’ &’、i回−もしくVlにな
り、C2〜C7アシル基、)!I(C,〜C7)炭化力
ζ素−ンリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基であるう C2〜C7ア7′ル基と1、てけ、例えば、フセチル。 プロビーうニル、n−ブチリル、180−ブチリル。 n・−バレリル、 1so−バレリル、カプロイル。 エナンチル、ベンゾイル%′f!:挙けることができる
。これらのうち、C2〜C6脂肪族アシル基例えばアセ
チA、n−又fdls+−ブチリル、カプロイル、又は
ベンゾイルが好ましい。 トリ(C+〜(′7)炭化水素−シリル基としては、R
5で墜(・ずたものと同じpのものが・漬けられる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
し又は、例えばメ)・(ジメチル、l−エトキソJチル
、2−メトキシ−2−プロピル、2−エトキシ−2−プ
ロピル、(2−メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオ
キシメチル。 2−テトラヒドロピラニル、2−テトラヒドロフラニル
14 (’−メトキンーテトラヒドロピラニル)基又
け6,6−シメチルー3−]]キサー2−オギノービシ
クロ3,1.0)へキス−4−イル基を挙け2・ことが
できる。これらのうち、2−テトラヒドロピラニル、2
−テトラビトロフラニル、■−エトキノエチル、2−メ
l−キンー2−プロピル、(2−メトキンエトキシ)メ
チル、4−(4−メトキンテトラヒドロピラニル)基又
は6,6−シメチルー3−オキサ−2−オキノービシク
ロ[3,+ 、O)ヘキス−4−イル基が特に好ましい
。 これらのシリル基、アンル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保谷基であると理解されるべきで
ある。 R1又はR4としては、これらのうちt−プチルジメチ
ルン′リル基、2−テトラヒドロピラニル基、アセチル
基、1−メチル−1−ヘキシル基が好オしい。 原料化合物として用いる上記の如き式〔f〕で示される
5、6−ジヒドロブロスタグランジンF2α類は下記す
る方法eこ、Lすb易(で垢゛迄するCとができる。 R73 R3 前記式[I〕で示される5、6−ジヒドロプロスタグラ
ンジンF2a頬を不活性有楼媒体中で、ト’) (C+
” Cg )アルキルアミンの存在下、水銀化合物と
反応し、次いで水素化ホウ諧化合物にて処理し、次いで
必要に応じて脱保詣反応又は加水分解反応に付すことに
より目的とするグロスタザイクリン類〔ll〕が得られ
る。この際用いられる不活性有溝媒体としては、非プロ
トン性有機媒体、例えばエチルニー戸ル、イノプロピル
ニーj−ルウテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キ7エタンなどのエーテル系有機媒体;クロロホルム、
塩化メチンン、四鳴化炭素などのハロゲン化炭化水素県
有・吸媒体が好ましく用いられる。水鋏(2)化合物と
しCけ、カルボン酸水銀+10塩、スルボン酸水銀II
) 塙、 ハロゲン化水銀■、酸1ヒ水銀0が好壕しく
用いられる。カルボン酸水銀、頃と[7ては、例えば酢
酸水銀、トリフルオロ酢酸水銀などが挙げられ、スルホ
ン酸水銀塩としてけメタンスルホニル水銀、トリフルオ
ロメタンスルホン酸木調などがあり、ハロゲンイヒ水銀
としてd例えば塩化水銀、臭化水銀。 ヨウ色水銀ムどを誉り゛ることが出来ろ。なかでも特に
、酢酸氷銀、トリフルAロ酢酸水銀、塩化水(9が好]
しい。 水銀(It)化合物の使用”/4tZL、[ヒ学@論的
には原料rヒ合物の5,6−ジヒドログロスタグランジ
ンF2α類(rc刈[2等モル用いられるが、反応を実
際に行なうに際(2てId、o、s〜10倍モル、好1
しくけ0.8〜3倍モル用いられる。 かかる水銀aD化合物とともに) IJ (C,〜へ)
アルギフミンミン′が用いられる。トリ(C,−’−s
)アルギルアミンとして1rj1例えばトリメチルア
ミン。 トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミンなどが挙げられ、なかでもトリエチルアミンフ′I
:好オしい。トリ(c、〜(<)フルキルアミンの使用
前は、反応にあずかる水#(1化合物に対し等モルでよ
いが、ル、応を¥際に行なうに際しては出発原料に対し
□、j〜10倍モル、好ましくは0.5〜3.0倍モル
である。 反応温度は一150℃〜100℃、好1しくは一80℃
〜−10℃の範囲である。 反応時間は通常5分から2時間の範囲である。 反応は、水銀(In化合物と) IJ (C,〜Cs)
アルキルアミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合物あ
るいは原料化合物を水銀化合物を溶解するのに用いたと
同一もしくは異なる不活性有機媒体に溶解せしめた溶液
を加えるか、あるいはその逆の加え方によって開始され
る。この第1段階の反応によって恐らく下記式〔A〕で
示される中間体が生成していると思われる。 式〔[〕の〕5,6−ゾヒドロプロスタグランジンF2
αを不活性有機媒体中で) Q (C,〜C2)アルキ
ルアミンの存在下水銀(In化合物と反応せしめた後、
水素化ホウ素化合物で処理する。かかる処理により式〔
A〕の化合物のHgx基が還元的に脱離するものと思わ
れる。 ここで用いられる水素化ホウ素化合物としては、下記式
[:II+] M(R’)4−mIIHm 曲=−−−(町で表
わされる水素化ホウ化合物が好ましい。ここでMとして
は例えばナトリウム、カリウム。 リチウムなどのアルカリ金属原子が好1しく挙げられ
R1+としては、例えばメチル、エチル。 n−プロピル、n−ブチル、5ec−ブチル、n−ペン
チル基(アミル基)などのC,−C6のアルキル基:メ
トキシ、エトキシ、フロボキシ、ブトキシ基なとのC,
−C6のアルコキシ基が好ましく挙げられる。かかる水
素化ホウ素化合物としては例えば、水素化ホウ素す)
IJウム、水素化ポウ素リチウム、水素化トリエチルホ
ウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素す)・リウム、
水素化トリ一度−ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリ
ー就−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ一度−ブチル
ホウ素カリウム、水素化トリスアミルホウ素カリウム、
水素化トリットキシポウXナトljウム、水素化トリメ
トキシポウ素リチウム、水素化トリエトキシホウ素ナト
リウム。 水素化トリエトキシホウ素リチウム、水17ABトリプ
ロポキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムなどが挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム
、水素化トリエトキシホウ素ナトリウムが好ましいもの
と゛して昂げられる。 かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式[f)の5,6
−ゾヒドロプロスタグランジンF2αMK対し通常0.
5〜50倍モル、好ましくは2〜20倍モルの範囲であ
る。 水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下の如き方
法が採用される。 すなわち、vS1段階の反応後、第1段階で用いた不活
性有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから
、例えばメチルアルコール。 エチルアルコール、インフロビルアルコール。 水、あるいはこれらの混合物などのフロトン性媒体に溶
解せしめた水素化ホウ素化合物を加えてもよい。あるい
は第1段階の反応の後、不活性有機媒を除去せずにプロ
トン性聾体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加えて
もよい。この際、第1段階に用いられた不活性有機媒体
に対して、好ましくは一〜10倍(容肴)のプロトン性
媒体が用いられる。プロトン性媒体として、水を用いる
場合には、例えば水酸化す) IJウムなどを用いて調
整したアルカリ性水を用いてもよい。 オだ水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金FX(C+
〜C+o )アルコキサイドを用いるのが好ましい。か
かるアルカリ金FACC+〜C3゜)アルコキサイドと
しては、例えばナトリウムメトキシド、ブートリウムエ
トキシド、ナトリウムフロ)I?キシド。 ナトリウムブトキシドなどが挙けられ、な力1でもナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが好ま]7い
。アルカリ金K (Cl −Cl0)アルコキサイドの
使用届け、水素化ホウ素化合物に対し0.1〜50倍モ
ル、好ましくは0.9〜20倍モルである。 水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は一150
〜100℃、好ましくは−80〜−10℃の仲、囲であ
り、反応時間は、通常30分から24時間である。 かくして得られた反応液の後処理は、】…常打ムわれる
方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキザン、ペン
タン、石油エーテル、エチルエーテルなどの水に難溶の
有機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃
縮後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム9無水炭
酸カリウム彦どの乾燥剤にて乾・1後有機媒体を減圧除
去して粗生成物がイ暑られる。後処理を行なうに際して
は、得られるプロスクサイクリア類の安定性を図るため
、トリエチルアミン、hリメチルアミン等のアミン類奢
加えるのが好ましい。粗生成物は、所望により、カラム
クロマトグラフィー、?W層クロマトグラフィー。 液体クロマトグラフィーなど、好ましくはトリエチルア
ミン類で塩基性雰囲気にしだカラムクロマトグラフィー
などの精製手段により、精製することが出来る。かくし
て得られfr生成物は更に必要に応じて脱保護反応また
は加水分留反応に付すことができる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸ノ&の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば
酢酸、p−)ルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水2テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−78℃〜+30℃の温度範囲で10
分〜3日間程度行々われる。また、保護基が) II
(C,〜c、)炭化水素−ンリル基の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、センラ
ムフルオライド等、好ましくは後2者のいずれか(更に
好1しくけ、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存
在下)の存在下に、上記した如き反応溶媒(好ましくけ
水線外の反応溶媒)中で一1様の温度で同様の時間実施
される。また保護基がア・/ル基の場合には、例えば苛
性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしく
は水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキ
シド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含
むメタノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめる
ことにより実施することができる。 カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
リパーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で一1
0℃〜+60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行な
われる。 脱保砕反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段により牛;町製することができる。 かくして前記式〔][〕で示されるグロスタザイクリン
類を容易にかつ効率良く製造することが出来る。 本発明により製造されるプロスタライタリン類の具体例
を挙V!れば以1のものがある。 (1) プロスタサイクリン +21 16.17.18,19.20−ペンタノルー
+!i >クロペンチル7’ +yスタサイクリン (3116,17,18,19,20−ペンタノルー1
5−7クロヘキシルプロスターリイクリン (4) 17,20−ジメチルプロスタサイクリン(
511F+−−メチルプロスタサイクリン(61(+j
〜(5)のメチルエステル(71(11〜(5)のエチ
ルエステル(81(61の11.15−ビス−t−ブチ
ルジメチルシリルエーテル (91(131の11位がメトキシインプロピル基。 15位がt−ブチルジメチルシリル基で保秤された化合
物 Qffi 161の11位がt−ブチルジフェニルシ
リル基、15位がt−ブチルジメチルゾリル基で保頴さ
れた化合物 Cl1l (Glの11位が4−(4−メトキンテト
ラヒドロピラニル)基、15位がt−ブチルジメチルシ
リル基で保護された化合物 +13 (6+の11位がジノチル(2,4,6−ト
リーt−プチルフェニルオキン)シリルS、xs位がt
−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物。 しかして本発明方法は、本発明者らの提案した容易に入
手出来る原料化合物である5、6−デヒドロPGF2α
誘導体より一段の反応で容易にプロスタサイクリン骨格
を誘導することが出来る所にその特徴がある。 このように本発明によって折供される方法は有用なフロ
スタグランジン■系医薬品を製造する上で簡便かっ、効
率良い方法を折供するものであり、そのT業的意義は大
きい。 1プ下実楕例を挙げて本冷明を説明するが、これらに限
定されるイ、のではない。 アルゴンを満たした2 0 mlの試験管(oven
−dried)に、5,6−デヒドロPGF2αメチル
エステルビス−H,45−t−ブチルジメチルシリル基
−テA= I O,3■と乾燥テトラヒドロフラン(T
HF) 2’ rdを加え、−78℃に冷却し、撹拌し
ながら乾燥THF 、2 vl K溶がしたトリフルオ
ロ酢酸水@ (Hg(OCOCF、)、)8.1 tr
slとトリエチルアミン(Et、N) 1 、+11
mgをステンレスチューブでゆっくりと5分間かけて加
えて、次いで一78℃で1時間撹拌した。次に水素化ホ
ウ素ナトリウム(NaBH3) 3 、6 mLjに
I N MeONa−MeOHO,19mlを加えて調
?した溶液を、ステンレスチューブで一度に加えプこ。 −78℃で1時間槓拌後、トリエチルアミノ0.CI
]彪を加え室温に戻した。反応液を10+nlのエーテ
ルでうすめ、10m1の飽和炭酸水素ナトリ・クム水7
5故−1注ぎよく振りまぜた後、木屑と付磯j)hを分
+x#L、水層を107のエーテルで抽出し、有ha
5=と合わせ、無水硫酸マグネ7ウムー無水炭酸ナトリ
ウム(1:1)で乾燥した。弘縮後、フロリジル17の
カラムクロマトグラフィーに供した(溶出液、n−ヘキ
サン、酢酸エチル: Et3N−40:I :0.1
)。 生成物として6.9pり(収率67%)のPCI、メチ
ルエステルビス13,15−t−プチルジメチルシIJ
ルエーテルを得た。このもののスペクトルデータは天然
のPGI2から導びいた標品のスペクトルデータと一致
した。〔α)、= + 2 s、s℃(+30.4 C
HCム) l R(CHCム):1730,1692c+++
’’T(N M R(CDC73) :δ0.02.
0.03(そわぞねQ 、 12 、5iCHI X
4 )。 0.11〜0.41 (21、5ItBuX2.C1(
a)。 1.1−2.6 (m 、 20 、 (4%X9とC
HX2)。 3.66(a、3.QC)駒、 3.7〜4.2(m、
3.’;CHO−)。 4.52(br 、 1 、ビニル)、5.46(+u
、2.ビニル)アルゴンを1両たした2\Odの試験管
(oven−drled)K 5,6−デヒドo PG
F、a メチル虐ステルビス1x、xs(R8) −
t−−y’チルジメチルシリルエーテル7 を加え、−78℃に冷やし、撹拌しておく。そこへ乾a
テトラヒドロフラン2mlK溶かしたHg’(OCOC
FI)2 5.7〜とEl,N 1.3〜をステン
レスチューブでゆっくりと加えていき、−78℃で1時
間撹拌する。 次に] N MeONn/′MeOH O.1 3
yI7!とNaBH4 2.5my ラステンレスチ
ューブで一気に加える。 −78℃で1時間撹拌後、Et,NO.O j mlを
加え、室温に戻し、反応液をエーテルでうすめ、飽和型
ノウ水へ注ぐ。十分に振とうし、水層と有機層を分離し
、水層をエーテルで抽出する。 有機層を合わせ、炭酸カリウムと硫酸マグネシウムを混
ぜたもので乾燥する。 カラム(70リジル15’)(溶出液:n−ヘキサン:
酢エチ:Et,N 40:に〇.2)で生成物を溶出
,精製して5.1■(収率65チ)のPCI。 メチルエステルビス11,15(RS) − t −
フチルジメチル7リルエーテルを得た。このもののスペ
クトルは実施例1と同様であった。 5 rqeの各市の試験管にPG■2メチルエステルビ
ス−11.15 − t − フチルシ,ノチルンリル
エーテルを11.9mgl−リ、TT(F O.5 r
rl.を加え、更にテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド( n−nu4NF) ( I M / THF
) 0.0 4 mlを加え室温(15℃)で12時間
攪拌した。更にn−Bu4NF(I M/THF )
0.0 4 meとトリエチルアミンを少量加え3時間
撹拌(また。反応液Kn−へキサン(0.1%トリエチ
ルアミン含有)0.5*+l!を加メー子の捷捷濃縮し
2だ。D縮液をその址オカラムクロマトグラフイーに供
しく酢酸エチル:n−ヘキサンに1:1,含0.1ヂE
t3N)生成物として5.4■(収番て74ヂ・)のP
C I,メチルエステルを得た。 このもののスペクトルは天然のPG I2から得られる
PG I2メブ−ルエステルのスペクトルデークと一致
した。(α:], =+7 9.8℃ C O.2 7
、 CuO2 )mp:35℃。 I R ( (JIC/9) : :1600,3560ー3280.1730,1695
Crn’’HNMR( CDC13)δ: tl.89(t,l’l,J=6.5Hz,+j%)。 1、1−2.5(m, 22,CI(2X9 、CH
X2 、OHX2)。 3、(i7(a 、3 、OCj4ン, 3.7
−4.2(m,3 。 、C.HO−X 3 )、 4.5 8 ( m 、
] 、ビール)、 5.5 5( ” + 2+ビ
ニル) I3C NM R ( CLIC4 )δ:1 74、
5, 1 54.6, 1 36.4, 1 3 1.
8, 9 5.1’l。 83、4, 77、0, 73.0, 54.7, 5
J.4, 45.3。 4 U.G, 37.0, 33.6, 33.0,
3 J.7, 25.1。 2 5、1, 2 4.7, 2 2.6, 1 4.
0。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、 下記式〔【〕 O R3 で表わされる5、6−ジヒドロプロスタグランジンF2
α類を、不活性有機媒体中で) ’) (C+Cs)ア
ルキルアミンの存在下、水銀■化合物と反応せしめ、次
いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に応じて
脱保護反応又は加水分解反応に付することを特徴とする
下記式〔■〕 R81 で表わされるプロスタサイクリン類の製造法。 2 水鋼■化合物がカルボン酸水酸Op塩、スルホン酸
木調OD塩、ハロゲン化水鉾0又は酸化木調(印である
特許請求の範囲第1項記載のプロスタサイクリン類の製
造法。 3、 カルボン散水@0塩が酢酸木調又はトリフルオロ
酢酸水銀である特許請求の範囲第2項記載のプロスタサ
イクリン類の製造法。 4 ハロゲン化水銀■が塩化水銀である特許請求の範囲
第2項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 5、 水素化ホウ素化合物が下記式([1:]%式%:
] で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求の範囲
第1項〜第4項のいずれか1項記載のプロスタサイクリ
ン類のa走法。 6、 水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウム、
水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化トリエ
トキシホウ素ナトリウムである特許請求の範囲第5項記
載のプロスタサイクリン類の製造法。 7、 水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金属(0
1〜Cto ) アルコキサイドを用いる特許請求の
範囲第1項〜第6項のいずれか1項記載のプロスタサイ
クリン類の製造法。 8、 上記式CDにおいて、Gがメトキンカルボニル基
である特許請求の範囲第1項〜第7項のいずれか1項記
載のプロスタサイクリン類の製造法。 9、 上記式〔1〕においてR2がn−ペンチル基。 2−メチル−1−ヘキシル基、シクロヘキシル基又はシ
クロベンチル基である特許請求の範囲第1項〜第8項の
いずれか1項t!e載のプロスタサイクリン類の製造法
。 1o、 Jz記式CDにおいてW、W が同一もしく
は異なりt−プチルジメチルンリル基、2−テトラヒド
ロピラニル基、アセチル基、l−メトキシ−1−メチル
エチル基、4−(4−メトキシテトラヒドロピラニル)
ノil:、 6.6−シメチルー3−オキサ−2−オ
キソビシクロ(3,1、o)へキス−4−イル基又はジ
メチル(2,4,6−)クー1−ブチルフェニルオキシ
)シリル基である特許請求の範囲第1項〜第9項のいず
れか1項記載のプロスタサイクリン類の製造法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22487882A JPS59116281A (ja) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | プロスタサイクリン類の製造法 |
EP83307811A EP0113577A1 (en) | 1982-12-23 | 1983-12-21 | Process for preparing prostacyclins |
US06/563,835 US4578482A (en) | 1982-12-23 | 1983-12-21 | Process for preparing prostacyclins |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22487882A JPS59116281A (ja) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | プロスタサイクリン類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59116281A true JPS59116281A (ja) | 1984-07-05 |
JPH038352B2 JPH038352B2 (ja) | 1991-02-05 |
Family
ID=16820579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP22487882A Granted JPS59116281A (ja) | 1982-12-23 | 1982-12-23 | プロスタサイクリン類の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59116281A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007153103A (ja) * | 2005-12-05 | 2007-06-21 | Nissan Motor Co Ltd | 車両の吊り天井及び車両の吊り天井の形成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5455560A (en) * | 1977-09-27 | 1979-05-02 | Hoechst Ag | Novel prostacycline analogue |
JPS5484653A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-05 | Gen Electric | Cooling structure for machine chamber of refrigerator |
-
1982
- 1982-12-23 JP JP22487882A patent/JPS59116281A/ja active Granted
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5455560A (en) * | 1977-09-27 | 1979-05-02 | Hoechst Ag | Novel prostacycline analogue |
JPS5484653A (en) * | 1977-11-21 | 1979-07-05 | Gen Electric | Cooling structure for machine chamber of refrigerator |
Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2007153103A (ja) * | 2005-12-05 | 2007-06-21 | Nissan Motor Co Ltd | 車両の吊り天井及び車両の吊り天井の形成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH038352B2 (ja) | 1991-02-05 |
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