JPS59116281A - プロスタサイクリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロスタサイクリン類の新規な製造法に関する
。更に詳細には本発明は５，６−ゾヒドロフロスタグラ
ンンンＦ２α類を原料とし、トリアルキルアミンの存在
下、水銀化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ素化合物
と処理することによって、医薬品として有用な薬理活性
を有するプロスタサ・イタリン類を効率よく製造する方
法に関する。 プロスタサイクリンはその有用な生理活性、例えば血小
板凝集ｌ止活性、血管拡張活性、抗潰瘍活性、抗喘息活
性、制ガン活性等から極めて有用な医薬品として注目さ
れているのみならず、生体内細胞機能調節物質として医
学、薬学の面で有用な物質である。 しかしプロスタサイクリンはこれを薬物として製造する
には、その骨格に内包しているエノールエーテル結合が
、中性又は酸性の条件下にζ 極めて加水分解され職性質を有する為、極めて慎重な製
造法が要求され、いくつかの方法が既に提案されている
。 本発明者らの知るかぎりにおいては次の三つの方法がプ
ロスタサイクリンの製造法として知られている。すなわ
ち の ■　ＰＧＦ、αゴ・ロゲン化をともなう環化反応によっ
て得る方法（Ｅ、Ｊ、　ＣｏｒｅｙらＪ、　１ｉｎｅｒ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、。 ９９、２０（＋６（１９７７）及びＲ，Ａ、　Ｊｏｈｒ
＋ｓｏｎら、　　Ｊ、Ａｍｅｒ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１００．７６９０（１９７８
）　等参ＩＫ）。 ■　シクロペンテニルアセトアルデヒド誘導体とシクロ
ペンタノンエノラートとのアルドール結合によって得る
方法（Ｒ，Ｆ、　Ｎｅｖｖｔｏｎ　ら。 Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　９２２（１９８Ｊ、　
）　　参照）。 ■　ＰＧＩ１よりプロスタザイクリン生合成酵素を含有
する生体物質を用いて得る方法（Ｓ、　Ｍｏｎ−ｅａｄ
ａら、　　ＮＡｔｕｒｅ、　２ｆｔ３．６６３（１９７
６）及びＲ，Ａ、　Ｓｂｊｄｇｅｌら、　　Ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ、　１６．１（１９７Ｂ）　　参照
）の三方法である。これらの方法Ｋ　Ｐ１グロスタサイ
クリンを製造するという観点から次の欠点がある。第１
の方法は高価なＰＧ−を利用し、しかも容易に得られる
出発原料であるＣｏｒｅｙ７クトンからの製造工程数が
長い。第二の方法では、アルドール縮合体には４ｆＩ＋
の立体異性体が生成し、これを分離する必要があり、記
載の方法によれば、ｄｔ又は（ト）体しか得ることが出
来ない。第三の方法はいわゆる生物学的手段によるもの
であり、大量のプロスタサイクリンを裂取することが困
難であり、出発原料として不安定なＰＧＩ１を利用しな
けれはならない欠点がある。もちろんア２キトン酸ヲ用
いてＰＧ　ＩＮ２を中間に生成させて用いる方法もある
が、同様にア２キト′ン酸は不安定な不飽和脂肪酸であ
り　ｉ’、ｉｓ価であり、その入手は容易ではない。従
って上記製造法はプロスタサイクリン類の製造法として
工業的に満足し得るものではない。 一方、文献、Ｊ’、　Ａｒｎｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、、　１０４．５８４２〜５８４’４（１９８２）に
は、アセチレンアルコールをトリフルオロ酢酸水銀で反
応せしめ、次いでリチウムアイオタイドで処理して、環
化反応を行なう方法が記載されている。しかしながらこ
の文献には、プロスタサイクリンに類似してはいるがプ
ロスタサイクリンとは異なり官能基を有しないより簡単
な構造を有する化合物の合成例が記載されているのみで
ある。 本発明者は容易に入手し得る原料化合物を用いて効率的
にプロスタサイクリン類を製造する方法について鋭意研
究した結果、５．６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２
α類＾・原石化合物として用い、該化合物をトリソルオ
”　＃ｒ３”）水銀等の水銀化合物と、トリアルキルア
ミンのイｒ在−下、反応せしめ、次いて水素化ホウ素什
、ｆ？１０で処理することによって目的とするプａスタ
−ティクリン類が、５，６−ゾヒドロプ１１スタグシノ
ジンＦ２α類より容易にψＶ造しイ（Ｉることを１１．
出し本発明に到達したものである。 すなわち本う１１明は１記式〔

【〕 ■１０ 　Ｒ３ で表わさノする５、６−ゾヒドロプロスタグラソジンＦ
２α類を不活性有ｌＩ！！謀体中で、トリ（Ｃ＋〜Ｃｅ
）ことを特徴とする下記式〔１１〕 で表わされるプロスタサイクリン’ｆａｌ　１１７）製
造法である。 本発明の４ノ造法における原料化合物である前記式（Ｄ
で示される５、６−ジヒドロプロスタグランジン馬α類
は、シクロペンタン環の４つの炭素（８，９，１１，１
２位）および７位と１５位の２つの炭素が不斉炭素にな
っているがこのうち、シクロペンタン上の８位と９位の
結合手（置換基）が、互いにトランスの関係にあるもの
以外の全てのジアステレオマーおよびエピマーを包含す
る。本発明の製造法における化学反応は、−１体配座の
変換ガしに進むことが十分予測出来ることから、得られ
る式〔［ｌ〕で示されるプロスタサイクリン類の立体配
座け、原料である式（ｉ）の化合物、すなわち５，６−
ゾヒドロフロスタグランジンＦ、α類の立体配座と同じ
ものとなる。 前記式〔【〕圧おいて、１３位と１４位との間の記号モ
は１３位と１４位との間が二重結合又は三重結合である
ことを表わしている。 Ｇ　ｉｄ：　−Ｃｏ２Ｒ’　又Ｈ−ＣＯＮＲ’Ｒ’を表
わし、ここでＲ５はＣ１〜ＣＩ＋１　　のアルキル基、
置換もしくは非置換のフヱニル基、置換もしくは非置換
の脂環式基。 置換もしく　Ｐｉ非置換のフェニル（Ｃ＋　−Ｃ２）ア
ルキル基又はトリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素−シリル基で
ある。 ｃ、　””　ＣＩＯのアルキル基として１ｄ１例えば、
メチル、エチル、１１−プロピＡ−，ｌ５ｏ−プロピル
。 ｎ−ブチル、就−ブチル、　　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
べブチル、ｎ−ヘキ／ル、ｎ−ヘプチル、　　ｎ　−オ
クチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デフルΦすの直鎖状又は
分岐状の＜）のを挙げることができる。 置換もしくｔよ升ＩＮ換のフェニル、）ｔの置換基とし
て（ｄｌ例えばハロゲン原子、ヒドロキン基。 Ｃ２〜Ｃ７アシロキシノｂ、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいＣ＋　−Ｃ４アルコキシ基。 ニトリル刀・、カルボニル基又はＣＣ，〜ｑ）アルフキ
／カルボニル基等が好ツしい。ハロゲン原子としては、
弗素、塩素又ｉ」゛臭素等、特に弗素又は塩ホが好まし
い。Ｃ２〜Ｃ７アンロキシ基表しテハ、例えばアセトキ
シ、プロピオニ、ｎ、　オーＩＦ　シ。 ｎ−ブチリルオキシ、　　１ｓｏ−ブチリルオキシ、ｎ
、（レリルオキシ＋　　１８０　　／＜レリルオキシ、
カプロイルオキシ、エナンチルオキン又はベンゾイルオ
キシを挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいＣ８〜Ｃ４アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、　　ｉｓｏ
　−フロビル、ｎ−ブチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよいＣ，
〜ｃ４アルコキシ基として−、例えばメトキ／、エトキ
シ、　　ｎ　−プロポキシ、　　１ｓｏ−プロポキシ、
ｎ−ブトキシ。 クロロメトキ／、ジクロロメトキシ、トリフルオロメチ
ルシ等を奸才しいものとして挙けることができる。（Ｃ
＋〜（４）アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキノカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキンカル
ボニル、ヘキシルオキ７カルボニル等を挙げることかで
きる。 置換フェニル基は、上記の如き置換基を１〜３個、好ま
しくは１個持つことができる。 置換もしくは非１に換の脂環式基としては、上記したと
同じ置換基で置換されているか又は非置換の、飽和又は
不飽和のＣ６〜Ｃ８、好址しくけＣ５〜Ｃ６、特に好井
しくけＣ６の基、例えばンクロヘ”　チ／Ｌ／　、　　
ゾクロヘキノル、／クロへキセニル。 シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることができ
る。 ｆ？’＃　ＪＡも１．２＜は非置換のフェニル（Ｃ＋〜
Ｃ２）アルギル基とし２ては、該フェニル基が」二記し
たと同じｉ置換４　Ｔ　ｔｂ換されているか又は非１；
を侯のベンジル、α−フェネチル、β−フェネチルを挙
げられる。 ）　！Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ７）炭化氷水ノリル基としてＩ：
［、例えはトリメグ−ルシリル、トリエナルシリル、を
一ブブルジメチルシリルノさの如きトリ（Ｃ＋〜Ｃ４＞
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如キ
ジフェニル（Ｃ６〜Ｃ４〕アルキルンリル。 トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４゜６−　
トリーｔ−ブチルフェノキシ）シリル基等を射ましいも
のとして挙けることができる。 −ＣＯＮＲ”Ｒ’　（Ｄ　Ｒ’　、　Ｒ７は同一もしく
は異なりｃｌ〜ＣＩＧ　　のアルキル基又はＲ６とＲ７
はそれらが結合している窒素原子と一緒になって更にヘ
テロ原子を含有していてもよい５〜６員の置換もしくは
非１ρ換の項を表わす。ここでＣ１〜Ｃ１゜のアルキル
基は前述１〜にと同様のアル六ル基が挙げられる。また
」−Ｏ配置換もＩ−７〈はＩＩ’置換の環におけるｆｆ
）　Ｊｎ基としては前述したと同様の置換基が挙けらね
、ヘテロ原子としては空素、硫黄又は酸素原子を挙りる
ことができる。Ｆ″記ｕｌとしては例えば、】−ピロリ
ジル、チアゾリル、１−ピペリジル、モルホリル、ピペ
ラジル又は５．６−シヒドロ７エナントリジル基などを
春り′ることかでき／’Ｓ　。 （ンとしては、■ζ５がＣ１〜Ｃ１ｏ　　アルキルメチ
ル；Ｎであるーｃｏ，ｉｔ’が好ましい。 Ｒ’ｉＪ、水素原子，メチル基．又は保ｄφされたエチ
ニル基である。保画されたエチニル基としてしし、例え
ばトリメチルシリルエチニル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエチニル基等が好ましい。 これらのうち、水素原子又はメチル基が好ましい。 ）（２は非置換のＣｓ　−　Ｃｓのアルキル基；置換さ
れていてもよいフェニル基，フェノキシ基＋　　ｃＩ〜
Ｃ＊　７　ル：ｆｆ　キシ、１〜モＬ　＜　ハｃ，・〜
Ｃ６ンクロアルキル基で１行寧されている置換Ｃ，−　
　Ｃ，アルキル基；又＆ｉ置換もしくは非置換の脂環式
基である。０５〜Ｃ１１の非１道換のアルキル基として
は、直鎖犬又は分岐状のいずれであってもよく、例えば
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシ
ル、２−メブールー２ーヘギン″ル，ｎーヘフ゛チル、
ｎ−オクチル等、好シトしくけｎ−ペンチル。 ｎ−ヘキシル、２−メチル〜１−へＶンル，２−メチル
−２−ヘキシル等を挙り゛ることかできる。宿°換Ｃ１
〜Ｃ５アルキル基としてｌ’Ｊ、ｉｒｆｆｉ鉛状又は分
岐鎖状のいずれであってもよく、例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、　　ｉｓｏ　−　プロピル。 ｎ−ブチル、９・−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
等を挙番ブることができる。これらの置換アルキル基は
、フェニル基；フェノへーシ基；メトキシ、エトキ／．
ｎ−プロポキン、　　ｊｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、Ｉ８０−ブトキシ、を−ブトキシ、ｎ−ペントキシ
、ｎ−ヘキンキシナトのＣ，−Ｃ，アルコキク基；シク
ロペンチル。 シクロヘキシル々とのへ〜へ７クロアルキル基で置換さ
れている。これらの置換基はさらにＲ５の置換フェニル
基の置換基として挙げた置換基によって置換されていて
もよ１八。 置換０１〜Ｃ５アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子，塩素原子，メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換きれていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって１？Ｃ　￥Ａさ九たＣ，〜Ｃ２ア
ルギル基、又はフロボキシメチル，エトキンエチル、プ
ロポキシエチル。 ブトキンメナル，メトキシフロビル，２−エトキシ−１
．１−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメチル、又
はシクロヘキシルメチル、シクロヘキンルエチル，シク
ロへキシルジメチルメチル、２−シクロベヤシル−１．
１ージメチルエチル等が好・ましい。 置漁もしくは非置換の脂環式基としてはＲ５に挙げたも
のと同じものを挙げることができる。 Ｒ２としては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ヘキシ
ル、シクロペンデル又はシクロヘキシル基が好′圧しい
。 １７３才・よびＩｔ、’　＆’、ｉ回−もしくＶｌにな
り、Ｃ２〜Ｃ７アシル基、）！Ｉ（Ｃ，〜Ｃ７）炭化力
ζ素−ンリル基又は水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基であるう Ｃ２〜Ｃ７ア７′ル基と１、てけ、例えば、フセチル。 プロビーうニル、ｎ−ブチリル、１８０−ブチリル。 ｎ・−バレリル、　　１ｓｏ−バレリル、カプロイル。 エナンチル、ベンゾイル％′ｆ！：挙けることができる
。これらのうち、Ｃ２〜Ｃ６脂肪族アシル基例えばアセ
チＡ、ｎ−又ｆｄｌｓ＋−ブチリル、カプロイル、又は
ベンゾイルが好ましい。 トリ（Ｃ＋〜（′７）炭化水素−シリル基としては、Ｒ
５で墜（・ずたものと同じｐのものが・漬けられる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
し又は、例えばメ）・（ジメチル、ｌ−エトキソＪチル
、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プ
ロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオ
キシメチル。 ２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル
１４　　（’−メトキンーテトラヒドロピラニル）基又
け６，６−シメチルー３−］］キサー２−オギノービシ
クロ３，１．０）へキス−４−イル基を挙け２・ことが
できる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル、２
−テトラビトロフラニル、■−エトキノエチル、２−メ
ｌ−キンー２−プロピル、（２−メトキンエトキシ）メ
チル、４−（４−メトキンテトラヒドロピラニル）基又
は６，６−シメチルー３−オキサ−２−オキノービシク
ロ［３，＋　、Ｏ）ヘキス−４−イル基が特に好ましい
。 これらのシリル基、アンル基およびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保谷基であると理解されるべきで
ある。 Ｒ１又はＲ４としては、これらのうちｔ−プチルジメチ
ルン′リル基、２−テトラヒドロピラニル基、アセチル
基、１−メチル−１−ヘキシル基が好オしい。 原料化合物として用いる上記の如き式〔ｆ〕で示される
５、６−ジヒドロブロスタグランジンＦ２α類は下記す
る方法ｅこ、Ｌすｂ易（で垢゛迄するＣとができる。 Ｒ７３ Ｒ３ 前記式［Ｉ〕で示される５、６−ジヒドロプロスタグラ
ンジンＦ２ａ頬を不活性有楼媒体中で、ト’）　（Ｃ＋
　”　Ｃｇ　）アルキルアミンの存在下、水銀化合物と
反応し、次いで水素化ホウ諧化合物にて処理し、次いで
必要に応じて脱保詣反応又は加水分解反応に付すことに
より目的とするグロスタザイクリン類〔ｌｌ〕が得られ
る。この際用いられる不活性有溝媒体としては、非プロ
トン性有機媒体、例えばエチルニー戸ル、イノプロピル
ニーｊ−ルウテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キ７エタンなどのエーテル系有機媒体；クロロホルム、
塩化メチンン、四鳴化炭素などのハロゲン化炭化水素県
有・吸媒体が好ましく用いられる。水鋏（２）化合物と
しＣけ、カルボン酸水銀＋１０塩、スルボン酸水銀ＩＩ
）　塙、　ハロゲン化水銀■、酸１ヒ水銀０が好壕しく
用いられる。カルボン酸水銀、頃と［７ては、例えば酢
酸水銀、トリフルオロ酢酸水銀などが挙げられ、スルホ
ン酸水銀塩としてけメタンスルホニル水銀、トリフルオ
ロメタンスルホン酸木調などがあり、ハロゲンイヒ水銀
としてｄ例えば塩化水銀、臭化水銀。 ヨウ色水銀ムどを誉り゛ることが出来ろ。なかでも特に
、酢酸氷銀、トリフルＡロ酢酸水銀、塩化水（９が好］
しい。 水銀（Ｉｔ）化合物の使用”／４ｔＺＬ、［ヒ学＠論的
には原料ｒヒ合物の５，６−ジヒドログロスタグランジ
ンＦ２α類（ｒｃ刈［２等モル用いられるが、反応を実
際に行なうに際（２てＩｄ、ｏ、ｓ〜１０倍モル、好１
しくけ０．８〜３倍モル用いられる。 かかる水銀ａＤ化合物とともに）　ＩＪ　（Ｃ，〜へ）
アルギフミンミン′が用いられる。トリ（Ｃ，−’−ｓ
　）アルギルアミンとして１ｒｊ１例えばトリメチルア
ミン。 トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルア
ミンなどが挙げられ、なかでもトリエチルアミンフ′Ｉ
：好オしい。トリ（ｃ、〜（＜）フルキルアミンの使用
前は、反応にあずかる水＃（１化合物に対し等モルでよ
いが、ル、応を￥際に行なうに際しては出発原料に対し
□、ｊ〜１０倍モル、好ましくは０．５〜３．０倍モル
である。 反応温度は一１５０℃〜１００℃、好１しくは一８０℃
〜−１０℃の範囲である。 反応時間は通常５分から２時間の範囲である。 反応は、水銀（Ｉｎ化合物と）　ＩＪ　（Ｃ，〜Ｃｓ）
アルキルアミンの不活性有機媒体溶液に、原料化合物あ
るいは原料化合物を水銀化合物を溶解するのに用いたと
同一もしくは異なる不活性有機媒体に溶解せしめた溶液
を加えるか、あるいはその逆の加え方によって開始され
る。この第１段階の反応によって恐らく下記式〔Ａ〕で
示される中間体が生成していると思われる。 式〔［〕の〕５，６−ゾヒドロプロスタグランジンＦ２
αを不活性有機媒体中で）　Ｑ　（Ｃ，〜Ｃ２）アルキ
ルアミンの存在下水銀（Ｉｎ化合物と反応せしめた後、
水素化ホウ素化合物で処理する。かかる処理により式〔
Ａ〕の化合物のＨｇｘ基が還元的に脱離するものと思わ
れる。 ここで用いられる水素化ホウ素化合物としては、下記式
［：ＩＩ＋］ Ｍ（Ｒ’）４−ｍＩＩＨｍ　　　　曲＝−−−（町で表
わされる水素化ホウ化合物が好ましい。ここでＭとして
は例えばナトリウム、カリウム。 リチウムなどのアルカリ金属原子が好１しく挙げられ　
Ｒ１＋としては、例えばメチル、エチル。 ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペン
チル基（アミル基）などのＣ，−Ｃ６のアルキル基：メ
トキシ、エトキシ、フロボキシ、ブトキシ基なとのＣ，
−Ｃ６のアルコキシ基が好ましく挙げられる。かかる水
素化ホウ素化合物としては例えば、水素化ホウ素す）　
ＩＪウム、水素化ポウ素リチウム、水素化トリエチルホ
ウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素す）・リウム、
水素化トリ一度−ブチルホウ素ナトリウム、水素化トリ
ー就−ブチルホウ素リチウム、水素化トリ一度−ブチル
ホウ素カリウム、水素化トリスアミルホウ素カリウム、
水素化トリットキシポウＸナトｌｊウム、水素化トリメ
トキシポウ素リチウム、水素化トリエトキシホウ素ナト
リウム。 水素化トリエトキシホウ素リチウム、水１７ＡＢトリプ
ロポキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムなどが挙げられる。これらのなかでも特に水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム
、水素化トリエトキシホウ素ナトリウムが好ましいもの
と゛して昂げられる。 かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式［ｆ）の５，６
−ゾヒドロプロスタグランジンＦ２αＭＫ対し通常０．
５〜５０倍モル、好ましくは２〜２０倍モルの範囲であ
る。 水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以下の如き方
法が採用される。 すなわち、ｖＳ１段階の反応後、第１段階で用いた不活
性有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから
、例えばメチルアルコール。 エチルアルコール、インフロビルアルコール。 水、あるいはこれらの混合物などのフロトン性媒体に溶
解せしめた水素化ホウ素化合物を加えてもよい。あるい
は第１段階の反応の後、不活性有機媒を除去せずにプロ
トン性聾体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加えて
もよい。この際、第１段階に用いられた不活性有機媒体
に対して、好ましくは一〜１０倍（容肴）のプロトン性
媒体が用いられる。プロトン性媒体として、水を用いる
場合には、例えば水酸化す）　ＩＪウムなどを用いて調
整したアルカリ性水を用いてもよい。 オだ水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金ＦＸ（Ｃ＋
〜Ｃ＋ｏ　）アルコキサイドを用いるのが好ましい。か
かるアルカリ金ＦＡＣＣ＋〜Ｃ３゜）アルコキサイドと
しては、例えばナトリウムメトキシド、ブートリウムエ
トキシド、ナトリウムフロ）Ｉ？キシド。 ナトリウムブトキシドなどが挙けられ、な力１でもナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシドが好ま］７い
。アルカリ金Ｋ　（Ｃｌ　−Ｃｌ０）アルコキサイドの
使用届け、水素化ホウ素化合物に対し０．１〜５０倍モ
ル、好ましくは０．９〜２０倍モルである。 水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は一１５０
〜１００℃、好ましくは−８０〜−１０℃の仲、囲であ
り、反応時間は、通常３０分から２４時間である。 かくして得られた反応液の後処理は、】…常打ムわれる
方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキザン、ペン
タン、石油エーテル、エチルエーテルなどの水に難溶の
有機溶媒を加えるかあるいは、反応混合物を直接減圧濃
縮後同様の操作をして得た有機混合物を食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム９無水炭
酸カリウム彦どの乾燥剤にて乾・１後有機媒体を減圧除
去して粗生成物がイ暑られる。後処理を行なうに際して
は、得られるプロスクサイクリア類の安定性を図るため
、トリエチルアミン、ｈリメチルアミン等のアミン類奢
加えるのが好ましい。粗生成物は、所望により、カラム
クロマトグラフィー、？Ｗ層クロマトグラフィー。 液体クロマトグラフィーなど、好ましくはトリエチルア
ミン類で塩基性雰囲気にしだカラムクロマトグラフィー
などの精製手段により、精製することが出来る。かくし
て得られｆｒ生成物は更に必要に応じて脱保護反応また
は加水分留反応に付すことができる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸ノ＆の酸素原子
と共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば
酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水２テトラヒドロ
フラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセ
トニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施さ
れる。反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲で１０
分〜３日間程度行々われる。また、保護基が）　ＩＩ　
（Ｃ，〜ｃ、）炭化水素−ンリル基の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、センラ
ムフルオライド等、好ましくは後２者のいずれか（更に
好１しくけ、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存
在下）の存在下に、上記した如き反応溶媒（好ましくけ
水線外の反応溶媒）中で一１様の温度で同様の時間実施
される。また保護基がア・／ル基の場合には、例えば苛
性ソーダ、苛性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしく
は水−アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキ
シド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含
むメタノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめる
ことにより実施することができる。 カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
リパーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で一１
０℃〜＋６０℃の温度範囲で１０分〜２４時間程度行な
われる。 脱保砕反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段により牛；町製することができる。 かくして前記式〔］［〕で示されるグロスタザイクリン
類を容易にかつ効率良く製造することが出来る。 本発明により製造されるプロスタライタリン類の具体例
を挙Ｖ！れば以１のものがある。 （１）　　プロスタサイクリン ＋２１　１６．１７．１８，１９．２０−ペンタノルー
＋！ｉ　　＞クロペンチル７’　＋ｙスタサイクリン （３１１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー１
５−７クロヘキシルプロスターリイクリン （４）　　１７，２０−ジメチルプロスタサイクリン（
５１１Ｆ＋−−メチルプロスタサイクリン（６１（＋ｊ
〜（５）のメチルエステル（７１（１１〜（５）のエチ
ルエステル（８１（６１の１１．１５−ビス−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル （９１（１３１の１１位がメトキシインプロピル基。 １５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保秤された化合
物 Ｑｆｆｉ　　１６１の１１位がｔ−ブチルジフェニルシ
リル基、１５位がｔ−ブチルジメチルゾリル基で保頴さ
れた化合物 Ｃｌ１ｌ　　（Ｇｌの１１位が４−（４−メトキンテト
ラヒドロピラニル）基、１５位がｔ−ブチルジメチルシ
リル基で保護された化合物 ＋１３　　（６＋の１１位がジノチル（２，４，６−ト
リーｔ−プチルフェニルオキン）シリルＳ、ｘｓ位がｔ
−ブチルジメチルシリル基で保護された化合物。 しかして本発明方法は、本発明者らの提案した容易に入
手出来る原料化合物である５、６−デヒドロＰＧＦ２α
誘導体より一段の反応で容易にプロスタサイクリン骨格
を誘導することが出来る所にその特徴がある。 このように本発明によって折供される方法は有用なフロ
スタグランジン■系医薬品を製造する上で簡便かっ、効
率良い方法を折供するものであり、そのＴ業的意義は大
きい。 １プ下実楕例を挙げて本冷明を説明するが、これらに限
定されるイ、のではない。 アルゴンを満たした２　０　ｍｌの試験管（ｏｖｅｎ　
−ｄｒｉｅｄ）に、５，６−デヒドロＰＧＦ２αメチル
エステルビス−Ｈ，４５−ｔ−ブチルジメチルシリル基
−テＡ＝　Ｉ　Ｏ，３■と乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）　２’　ｒｄを加え、−７８℃に冷却し、撹拌し
ながら乾燥ＴＨＦ　、２　ｖｌ　Ｋ溶がしたトリフルオ
ロ酢酸水＠　（Ｈｇ（ＯＣＯＣＦ、）、）８．１　ｔｒ
ｓｌとトリエチルアミン（Ｅｔ、Ｎ）　１　、＋１１　
ｍｇをステンレスチューブでゆっくりと５分間かけて加
えて、次いで一７８℃で１時間撹拌した。次に水素化ホ
ウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３）　　３　、６　ｍＬｊに
Ｉ　Ｎ　ＭｅＯＮａ−ＭｅＯＨＯ，１９ｍｌを加えて調
？した溶液を、ステンレスチューブで一度に加えプこ。 −７８℃で１時間槓拌後、トリエチルアミノ０．ＣＩ　
］彪を加え室温に戻した。反応液を１０＋ｎｌのエーテ
ルでうすめ、１０ｍ１の飽和炭酸水素ナトリ・クム水７
５故−１注ぎよく振りまぜた後、木屑と付磯ｊ）ｈを分
＋ｘ＃Ｌ、水層を１０７のエーテルで抽出し、有ｈａ　
５＝と合わせ、無水硫酸マグネ７ウムー無水炭酸ナトリ
ウム（１：１）で乾燥した。弘縮後、フロリジル１７の
カラムクロマトグラフィーに供した（溶出液、ｎ−ヘキ
サン、酢酸エチル：　Ｅｔ３Ｎ−４０：Ｉ　：０．１　
）。 生成物として６．９ｐり（収率６７％）のＰＣＩ、メチ
ルエステルビス１３，１５−ｔ−プチルジメチルシＩＪ
ルエーテルを得た。このもののスペクトルデータは天然
のＰＧＩ２から導びいた標品のスペクトルデータと一致
した。〔α）、＝　＋　２　ｓ、ｓ℃（＋３０．４　Ｃ
ＨＣム） ｌ　Ｒ（ＣＨＣム）：１７３０，１６９２ｃ＋＋＋　　
’’Ｔ（Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ７３）　：δ０．０２．　
０．０３（そわぞねＱ　、　１２　、５ｉＣＨＩ　Ｘ　
４　）。 ０．１１〜０．４１　（２１、５ＩｔＢｕＸ２．Ｃ１（
ａ）。 １．１−２．６　（ｍ　、　２０　、　（４％Ｘ９とＣ
ＨＸ２）。 ３．６６（ａ、３．ＱＣ）駒、　３．７〜４．２（ｍ、
３．’；ＣＨＯ−）。 ４．５２（ｂｒ　、　１　、ビニル）、５．４６（＋ｕ
、２．ビニル）アルゴンを１両たした２＼Ｏｄの試験管
（ｏｖｅｎ−ｄｒｌｅｄ）Ｋ　５，６−デヒドｏ　ＰＧ
Ｆ、ａ　　メチル虐ステルビス１ｘ、ｘｓ（Ｒ８）　−
ｔ−−ｙ’チルジメチルシリルエーテル７ を加え、−７８℃に冷やし、撹拌しておく。そこへ乾ａ
テトラヒドロフラン２ｍｌＫ溶かしたＨｇ’（ＯＣＯＣ
ＦＩ）２　　５．７〜とＥｌ，Ｎ　　１．３〜をステン
レスチューブでゆっくりと加えていき、−７８℃で１時
間撹拌する。 次に］　Ｎ　ＭｅＯＮｎ／′ＭｅＯＨ　　Ｏ．１　３　
ｙＩ７！とＮａＢＨ４　　２．５ｍｙ　ラステンレスチ
ューブで一気に加える。 −７８℃で１時間撹拌後、Ｅｔ，ＮＯ．Ｏ　ｊ　ｍｌを
加え、室温に戻し、反応液をエーテルでうすめ、飽和型
ノウ水へ注ぐ。十分に振とうし、水層と有機層を分離し
、水層をエーテルで抽出する。 有機層を合わせ、炭酸カリウムと硫酸マグネシウムを混
ぜたもので乾燥する。 カラム（７０リジル１５’）（溶出液：ｎ−ヘキサン：
酢エチ：Ｅｔ，Ｎ　　４０：に〇．２）で生成物を溶出
，精製して５．１■（収率６５チ）のＰＣＩ。 メチルエステルビス１１，１５（ＲＳ）　−　ｔ　−　
フチルジメチル７リルエーテルを得た。このもののスペ
クトルは実施例１と同様であった。 ５　ｒｑｅの各市の試験管にＰＧ■２メチルエステルビ
ス−１１．１５　−　ｔ　−　フチルシ，ノチルンリル
エーテルを１１．９ｍｇｌ−リ、ＴＴ（Ｆ　Ｏ．５　ｒ
ｒｌ．を加え、更にテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド（　ｎ−ｎｕ４ＮＦ）　（　Ｉ　Ｍ　／　ＴＨＦ　
）　０．０　４　ｍｌを加え室温（１５℃）で１２時間
攪拌した。更にｎ−Ｂｕ４ＮＦ（Ｉ　Ｍ／ＴＨＦ　）　
０．０　４　ｍｅとトリエチルアミンを少量加え３時間
撹拌（また。反応液Ｋｎ−へキサン（０．１％トリエチ
ルアミン含有）０．５＊＋ｌ！を加メー子の捷捷濃縮し
２だ。Ｄ縮液をその址オカラムクロマトグラフイーに供
しく酢酸エチル：ｎ−ヘキサンに１：１，含０．１ヂＥ
ｔ３Ｎ）生成物として５．４■（収番て７４ヂ・）のＰ
Ｃ　Ｉ，メチルエステルを得た。 このもののスペクトルは天然のＰＧ　Ｉ２から得られる
ＰＧ　Ｉ２メブ−ルエステルのスペクトルデークと一致
した。（α：］，　＝＋７　９．８℃　Ｃ　Ｏ．２　７
　、　　ＣｕＯ２　）ｍｐ：３５℃。 Ｉ　Ｒ　（　（ＪＩＣ／９）　： ：１６００，３５６０ー３２８０．１７３０，１６９５
Ｃｒｎ’’ＨＮＭＲ（　ＣＤＣ１３）δ： ｔｌ．８９（ｔ，ｌ’ｌ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，＋ｊ％）。 １、１−２．５（ｍ，　２２，ＣＩ（２Ｘ９　、ＣＨ　
Ｘ２　、ＯＨＸ２）。 ３、（ｉ７（ａ　　、３　　、ＯＣｊ４ン，　　３．７
−４．２（ｍ，３　　。 、Ｃ．ＨＯ−Ｘ　３　）、　　４．５　８　（　ｍ　、
　］　、ビール）、　　５．５　５（　”　＋　２＋ビ
ニル） Ｉ３Ｃ　ＮＭ　Ｒ　（　ＣＬＩＣ４　）δ：１　７４、
５，　１　５４．６，　１　３６．４，　１　３　１．
８，　９　５．１’ｌ。 ８３、４，　７７、０，　７３．０，　５４．７，　５
　Ｊ．４，　４５．３。 ４　Ｕ．Ｇ，　３７．０，　３３．６，　３３．０，　
３　Ｊ．７，　２５．１。 ２　５、１，　２　４．７，　２　２．６，　１　４．
０。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式〔【〕 Ｏ Ｒ３ で表わされる５、６−ジヒドロプロスタグランジンＦ２
   α類を、不活性有機媒体中で）　’）　（Ｃ＋Ｃｓ）ア
   ルキルアミンの存在下、水銀■化合物と反応せしめ、次
   いで水素化ホウ素化合物で処理し、次いで必要に応じて
   脱保護反応又は加水分解反応に付することを特徴とする
   下記式〔■〕 Ｒ８１ で表わされるプロスタサイクリン類の製造法。 ２　水鋼■化合物がカルボン酸水酸Ｏｐ塩、スルホン酸
   木調ＯＤ塩、ハロゲン化水鉾０又は酸化木調（印である
   特許請求の範囲第１項記載のプロスタサイクリン類の製
   造法。 ３、　カルボン散水＠０塩が酢酸木調又はトリフルオロ
   酢酸水銀である特許請求の範囲第２項記載のプロスタサ
   イクリン類の製造法。 ４　ハロゲン化水銀■が塩化水銀である特許請求の範囲
   第２項記載のプロスタサイクリン類の製造法。 ５、　水素化ホウ素化合物が下記式（［１：］％式％：
   ］ で表わされる水素化ホウ素化合物である特許請求の範囲
   第１項〜第４項のいずれか１項記載のプロスタサイクリ
   ン類のａ走法。 ６、　水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウム、
   水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化トリエ
   トキシホウ素ナトリウムである特許請求の範囲第５項記
   載のプロスタサイクリン類の製造法。 ７、　水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金属（０
   １〜Ｃｔｏ　）　　アルコキサイドを用いる特許請求の
   範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載のプロスタサイ
   クリン類の製造法。 ８、　上記式ＣＤにおいて、Ｇがメトキンカルボニル基
   である特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１項記
   載のプロスタサイクリン類の製造法。 ９、　上記式〔１〕においてＲ２がｎ−ペンチル基。 ２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基又はシ
   クロベンチル基である特許請求の範囲第１項〜第８項の
   いずれか１項ｔ！ｅ載のプロスタサイクリン類の製造法
   。 １ｏ、　　Ｊｚ記式ＣＤにおいてＷ、Ｗ　が同一もしく
   は異なりｔ−プチルジメチルンリル基、２−テトラヒド
   ロピラニル基、アセチル基、ｌ−メトキシ−１−メチル
   エチル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）
   ノｉｌ：、　　６．６−シメチルー３−オキサ−２−オ
   キソビシクロ（３，１、ｏ）へキス−４−イル基又はジ
   メチル（２，４，６−）クー１−ブチルフェニルオキシ
   ）シリル基である特許請求の範囲第１項〜第９項のいず
   れか１項記載のプロスタサイクリン類の製造法。