JPH025745B2 - - Google Patents

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JPH025745B2
JPH025745B2 JP59036096A JP3609684A JPH025745B2 JP H025745 B2 JPH025745 B2 JP H025745B2 JP 59036096 A JP59036096 A JP 59036096A JP 3609684 A JP3609684 A JP 3609684A JP H025745 B2 JPH025745 B2 JP H025745B2
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Toshio Tanaka
Atsuo Hasato
Seiji Kurozumi
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Teijin Ltd
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02Lithium compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08Copper compounds

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
技術分野 本発明は6−置換プロスタグランジンE1類お
よびその製造法に関する。更に詳細には、本発明
は細胞障害治療剤等の医薬品として有用な新規6
−置換プロスタグランジンE1類、および4−置
換−2−シクロペンテノン類に有機銅リチウム化
合物を共役付加させ、系内で生成するエノラート
をニトロオレフイン類で捕捉し、場合によつては
ニトロ基をオキソ基に変換する反応を鍵工程とし
て一挙に6−置換プロスタグランジンE1類を製
造する方法に関するものである。 従来技術 6−オキソプロスタグランジンE1はプロスタ
サイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用お
よび平滑筋弛緩作用に基づく血圧降下作用等を有
し、プロスタサイクリンの生体内活性代謝物とし
て知られている(C.P.Quilleyら、ヨーロピアン、
ジヤーナル.オブ.フアーマコロジー,57巻,
273〜276頁,1979年;P.Y.K.Wongら、ヨーロピ
アン、ジヤーナル.オブ.フアーマコロジー,60
巻,245〜248頁、1979年;C.N.Berryら,フアー
マコロジー,26巻,324〜330頁,1983年;R.J.
Griffithsら,ブリテイツシユ.ジヤーナル.オ
ブ.フアーマコロジー,79巻,149〜155頁,1983
年)。上記化合物の類縁体の中には血小板凝集阻
害作用,血圧降下作用のみならず、すぐれた抗潰
瘍作用も有することが知られており、(特開昭53
−84942号公報,特開昭54−44639号公報,特開昭
55−141465号公報,特開昭58−74660号公報参
照)、さらに細胞保護作用を有することも報告さ
れている(特開昭58−164512号公報,特開昭58−
203911号公報,特開昭58−203964号公報参照)。
プロスタサイクリンは生理的PHにおいて、活性の
半減期は数分程度であり、医薬品としての安定性
の点で問題があるが、上記6−オキソプロスタグ
ランジンE1はプロスタサイクリンよりも安定で
あり(C.P.Quilleyら,上記引用文献参照)、その
ことから6−オキソプロスタグランジンE1およ
びその類縁体の医薬品への応用が期待されてい
る。 従来、かかる6−オキソプロスタグランジン
E1類縁体は、いわゆるコーリーラクトンと呼ば
れる中間体を経由して得られるプロスタグランジ
ンF2αおよびその類縁体を出発物質としてプロス
タサイクリンを経て数工程で製造される(上記特
開昭53−84942号公報,特開昭54−44639号公報,
特開昭55−141465号公報参照)。しかしながらこ
の製造法にあつては、目的化合物を得るために多
数の工程を要するばかりでなく、得られる誘導体
はプロスタグランジン命名法で15位に水酸基を有
している化合物のみであり、汎用性に乏しいとい
う欠点を有している。 発明の目的 本発明者らは新規な6−オキソプロスタグラン
ジンE1類およびその周辺化合物の探索とその簡
便な製造法を見出すべく鋭意研究した結果、天然
型プロスタグランジンの15位の水酸基を16位に移
動した新規15−デオキシ−16−ヒドロキシ−6−
オキソプロスタグランジンE1類および新規15−
デオキシ−16−ヒドロキシ−6−ニトロプロスタ
グランジンE1類の合成に成功し本発明に到達し
たものである。 しかして本発明は6−オキソ体,6−ニトロ体
を含む新規化合物6−置換プロスタグランジン
E1類およびその製造法を提供することにある。 発明の構成および作用効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換(C1
C2)アルキル基、または一当量のカチオンを表
わし、R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R4は水素原子、メチル基、または
ビニル基を表わし、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3
〜C8アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ま
たはC3〜C10シクロアルキル基で置換されている
直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わし、
Xは
【式】基または酸素原子を表わす。〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物である6−置換プロ
スタグランジンE1類が提供される。 上記式〔〕においてXは
【式】基また は酸素原子を表わす。従つてXが
【式】基 を表わす時は上記式〔〕は下記式〔〕 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で示される6−ニトロプロスタグランジンE1
を意味し、Xが酸素原子を表わす時は上記式
〔〕は下記式〔〕 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で示される6−オキソプロスタグランジンE1
を意味する。 R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、C3〜C10
シクロアルキル基、フエニル置換(C1〜C2)ア
ルキル基,または一当量のカチオンを表わす。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、n−プロピル,iso−プロピル,n
−ブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n−ペ
ンチル,n−ヘキシル,n−ヘプチル,n−オク
チル,n−ノニル,n−デシル等の直鎖状または
分枝状のものを挙げることができる。C3〜C10
クロアルキル基としては、飽和または不飽和の
C3〜C10、好ましくはC5〜C6、特に好ましくはC6
の基、例えばシクロプロピル,シクロペンチル,
シクロヘキシル,シクロヘキセニル,シクロヘプ
チル,シクロオクチル,シクロデシル等を挙げる
ことができる。 フエニル置換(C1〜C2)アルキル基としては、
ベンジル,α−フエネチル,β−フエネチルが挙
げられる。 一当量のカチオンとしては、例えばNH4 +,テ
トラメチルアンモニウム,モノメチルアンモニウ
ム,ジメチルアンモニウム,トリメチルアンモニ
ウム,ベンジルアンモニウム,フエネチルアンモ
ニウム,モルホリニウムカチオン,モノエタノー
ルアンモニウム,ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン;Na+,K+などのアルカ
リ金属カチオン;1/2Ca2+,1/2Mg2+,1/2Zn2+
1/3Al3+などの2価もしくは3価の金属カチオン
等を挙げることができる。 R1としては、水素原子,C1〜C10アルキル基ま
たは一当量のカチオンが好ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子,
トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。 トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル,トリエチルシリル,t
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ(C1〜C7
アルキルシリル,t−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル(C1〜C7)アルキルシリルま
たはトリベンジルシリル基等を好ましいものとし
て挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル,1−エ
トキシエチル,2−メトキシ−2−プロピル,2
−エトキシ−2−プロピル,(2−メトキシエト
キシ)メチル,ベンジルオキシメチル,2−テト
ラヒドロピラニル,2−テトラヒドロフラニル又
は6,6−ジメチル−3−オキサ−2−オキソビ
シクロ〔3,1,0〕ヘキス−4−イル基を挙げ
ることができる。これらのうち、2−テトラヒド
ロピラニル,2−テトラヒドロフラニル,1−エ
トキシエチル,2−メトキシ−2−プロピル,
(2−メトキシエトキシ)メチル又は6,6−ジ
メチル−3−オキサ−2−オキソビシクロ〔3,
1,0〕ヘキス−4−イル基が特に好ましい。 R2またはR3としては、これらのうち水素原子,
トリ(C1〜C4)アルキルシリル基,ジフエニル
(C1〜C4)アルキルシリル基,2−テトラヒドロ
ピラニル基,2−テトラヒドロフラニル基,1−
エトキシエチル基,2−エトキシ−2−プロピル
基,(2−メトキシエトキシ)メチル基,または
6,6−ジメチル−3−オキサ−2−オキソビシ
クロ〔3,1,0〕ヘキス−4−イル基が好まし
い。 上記式〔〕(〔〕,〔〕も含む)において
R4は水素原子,メチル基,またはビニル基を表
わす。 上記式〔〕(〔〕,〔〕も含む)において
R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはC3〜C10シクロア
ルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖
C1〜C5アルキル基を表わす。 直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8アルキル基として
は、プロピル,ブチル,ペンチル,ヘキシル,1
−メチル−1−ブチル,2−メチル−1−ブチル
基、好ましくはブチル,ペンチル,1−メチル−
1−ブチル基、特に好ましくはブチル基をあげる
ことができる。 C3〜C10シクロアルキル基としては、飽和また
は不飽和のC3〜C10、好ましくはC4〜C7、特に好
ましくはC5,C6のシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル,シクロペンチル,シクロヘキシ
ル,シクロヘキセニル,シクロヘプチル,シクロ
オクチル,シクロデシル基等を挙げることができ
る。 C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直
鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基のうちでC3
〜C10シクロアルキル基としても前記のものをそ
のまま好適にあげることができ、直鎖もしくは分
枝鎖C1〜C5アルキル基としては、メチル,エチ
ル,プロピル,iso−プロピル,ブチル,iso−ブ
チル,sec−ブチル,t−ブチル,ペンチル基な
どをあげることができ、置換基はその任意の位置
に結合してしてもよい。 また上記式〔〕で表わされる化合物において
シクロペンタノン環上に結合している置換基の立
体配置は天然のプロスタグランジンE1と同一な
立体配置を有しているために特に有用な立体異性
体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式
〔′〕 〔式中、R1,R2,R3,R4,R5およびXは上記
定義に同じである。〕 で表わされる立体異性体、あるいはそれらの任意
の割合の混合物をも含むものである。また16位の
保護されていても良い水酸基が置換している炭素
は不斉炭素であるために2種類の光学異性体が存
在するが、いずれの光学異性体でもあるいはそれ
らの任意の割合の混合物をも含むものである。さ
らにXが
【式】基を表わす場合ニトロ基が 置換した炭素も不斉炭素となるためにやはり2種
類の光学異性体が存在するが、後述の製造法を考
慮に入れるとほぼ同量の光学異性体の混合物とし
て製造される。 本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる6−置換プロスタグランジンE1類の好まし
い具体例としては下記に示した化合物をあげるこ
とができる。 () Xが
【式】基である化合物の具体 例 01 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−6−ニトロ
プロスタグランジンE1 02 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−18−オキサ
−6−ニトロプロスタグランジンE1 03 18,19,20−トリイル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−6−ニトロプロ
スタグランジンE1 04 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−6−ニトロプロスタグランジンE1 05 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17,20−ジ
メチル−6−ニトロプロスタグランジンE1 06 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−6−
ニトロプロスタグランジンE1 07 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−6−
ニトロプロスタグランジンE1 08 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−6−ニトロプロスタグランジンE1 09 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−18−オキサ−6−ニトロプロスタグランジン
E1 10 18,19,20−トリイル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−メチル−6
−ニトロプロスタグランジンE1 11 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16,20−ジ
メチル−6−ニトロプロスタグランジンE1 12 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16,17,26
−トリメチル−6−ニトロプロスタグランジン
E1 13 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
メチル−6−ニトロプロスタグランジンE1 14 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
メチル−6−ニトロプロスタグランジンE1 15 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−6−ニトロプロスタグランジンE1 16 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−18−オキサ−6−ニトロプロスタグランジン
E1 17 18,19,20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−ビニル−6
−ニトロプロスタグランジンE1 18 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−16−ビニル−6−ニトロプロスタグランジン
E1 19 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17,20−ジ
メチル−16−ビニル−6−ニトロプロスタグラ
ンジンE1 20 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
ビニル−6−ニトロプロスタグランジンE1 21 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
ビニル−6−ニトロプロスタグランジンE1 22 01)〜21)の化合物の鏡像体 23 01)〜22)の化合物のメチルエステル 24 01)〜22)の化合物のエチルエステル 25 01)〜22)の化合物のナトリウム塩 26 01)〜24)の化合物の水酸基(11位と16位)
がt−ブチルジメチルシリル基および/または
2−テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類 などをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。 () Xが酸素原子である化合物の具体例 31 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−6−オキソ
プロスタグランジンE1 32 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−18−オキソ
−6−オキソプロスタグランジンE1 33 18,19,20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−6−オキソプロ
スタグランジンE1 34 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−6−オキソプロスタグランジンE1 35 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17,20−ジ
メチル−6−オキソプロスタグランジンE1 36 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−6−
オキソプロスタグランジンE1 37 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−6−
オキソプロスタグランジンE1 38 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−6−オキソプロスタグランジンE1 39 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−18−オキサ−6−オキソプロスタグランジン
E1 40 18,19,20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−メチル−6
−オキソプロスタグランジンE1 41 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16,20−ジ
メチル−6−オキソプロスタグランジンE1 42 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16,17,20
−トリメチル−6−オキソプロスタグランジン
E1 43 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
メチル−6−オキソプロスタグランジンE1 44 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
メチル−6−オキソプロスタグランジンE1 45 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−6−オキソプロスタグランジンE1 46 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−18−オキソプロスタグランジンE1 47 18,19,20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−ビニル−6
−オキソプロスタグランジンE1 48 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−16−ビニル−6−オキソプロスタグランジン
E1 49 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17,20−ジ
メチル−16−ビニル−6−オキソプロスタグラ
ンジンE1 50 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
ビニル−6−オキソプロスタグランジンE1 51 17,18,19,20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
ビニル−6−オキソプロスタグランジンE1 52 31)〜51)の化合物の鏡像体 53 31)〜52)の化合物のメチルエステル 54 31)〜52)の化合物のエチルエステル 55 31)〜52)の化合物のナトリウム塩 56 31)〜54)の化合物の水酸基(11位と16位)
がt−ブチルジメチルシリル基および/または
2−テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類 などをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。 上記式〔〕のうちXが
【式】基である 上記式〔〕で表わされる本発明の6−置換プロ
スタグランジンE1類は下記式〔〕 〔式中、R21はトリ(C1〜C7)炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる4−置換−2−シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物を下記式〔〕 〔式中、R4,R5は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R31はトリ(C1〜C7)炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Qはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
ルチオ基、または1−ペンチン基を表わす。〕 で表される銅化合物とから得られる有機銅化合物
と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
シクロアルキル基、またはフエニル置換(C1
C2)アルキル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類を反応せしめ、
必要に応じて脱保護および/または加水分解およ
び/または塩生成反応に付すことにより下記式
〔〕 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である6−置換プロス
タグランジンE1類を製造することができる。 本発明の出発原料である上記式〔〕で表わさ
れる4−置換−2−シクロペンテノン類は既知物
質(有機合成化学,第41巻,第10号,896〜903,
1983)であり、容易に入手可能である。式中、
R21は、その定義から理解されるようにR2の定義
から水素原子を除いたものであり、R21の具体例
は前述したものと同様である。該化合物の合成は
文献Tetrahedron,Vol.32.1713(1976)などが参
考とされる。 式〔〕の有機リチウム化合物におけるR31
は、R21と同様に、R3の定義から水素原子を除い
たものである。式〔〕の銅化合物におけるQ
は、塩素,フツ素,臭素などのハロゲン原子,シ
アノ基,フエニルチオ基,または1−ペンチン基
を表わす。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには文献
Tetrahedron Lett.,21,1247(1980)が参考と
される。 式〔〕のニトロオレフイン類においてR11
は、R1の定義から水素原子,一当量のカチオン
を除いたものであり、かかる化合物は文献
Journal of the American Chemical Society,
98,4679(1976)に記載された方法によつて得る
ことができる。 該4−置換−2−シクロペンテノン類と該有機
銅化合物とは化学量論的には等モルで反応を行な
うが、通常、4−置換−2−シクロペンテノン類
1モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好ましくは1.1
〜1.3モル倍の有機銅化合物を用いて行なわれる。 反応温度は−120℃〜0℃、特に好ましくは−
90℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20
℃にて約1時間反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン,ヘキサン,ヘプタンのごとき
飽和炭化水素類;ベンゼン,トルエン,キシレン
の如き芳香族炭化水素類;ジエチルエーテル,テ
トラヒドロフラン,ジオキサン,ジメトキシエタ
ン,ジエチレングリコールジメチルエーテルのご
ときエーテル系溶媒;その他のヘキサメチルホス
ホリツクトリアミド(HMP),N,N−ジメチ
ルホルムアミド(DMF),N,N−ジメチルアセ
トアミド(DMAC),ジメチルスルホキシド,ス
ルホラン,N−メチルピロリドンのごときいわゆ
る非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種以上
の溶媒の混合溶媒として用いることも可能であ
る。また、かかる非プロトン性不活性有機媒体と
しては、有機銅リチウム化合物を製造するに用い
られた不活性媒体を、そのまま用いることもでき
る。すなわち、この場合有機銅リチウム化合物を
製造した反応系内に該4−置換−2−シクロペン
テノン類を添加せしめて反応を行なえばよい。有
機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は原料の1〜100倍容量、
好ましくは2〜30倍容量が用いられる。 反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行う
のが好ましい。また反応を行うに際しては三価の
リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイン
(例えば、トリエチルホスフイン,トリ−n−ブ
チルホスフインなど),トリアルキルホスフアイ
ト(例えば、トリメチルホスフアイト,トリエチ
ルホスフアイト,トリイソプロピルホスフアイ
ト,トリ−n−ブチルホスフアイトなど)などを
存在せしめて反応を行うのがよいが、特にトリ−
n−ブチルホスフインを用いるのが好ましい。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該4−置換−2−シクロペンテノン類の3位の位
置に該有機銅化合物の有機基部分であるアルケニ
ル基を付加し、2位に陰イオンが生成したいわゆ
る共役付加エノレートが形成されていると想定さ
れる。この共役付加エノレートに対して、前記式
〔〕で表わされるニトロオレフイン類を反応せ
しめることにより目的とする6−ニトロプロスタ
グランジンE1類が得られる。 ニトロオレフイン類の反応は、有機銅化合物を
4−置換−2−シクロペンテノン類に共役付加し
た反応系内に、前記の非プロトン性有機媒体によ
つて希釈されていてもよい前記式〔〕で表わさ
れるニトロオレフイン類を添加せしることにより
実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たエノレートと化学量論的には等モルで反応を行
なうが、通常、最初に用いた4−置換−2−シク
ロペンテノン類1モルに対して0.5〜2.0モル倍、
特に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行なわ
れる。 反応温度は−120℃〜0℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度より異なるが、通常−78℃〜−40℃に
て約1時間反応せしめれば十分であり、反応の終
点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定する
のが効率的である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離,精製される。例えば抽出,洗浄,
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして得られる生成物は、次いで必要に応じ
て脱保護,加水分解および/または塩生成反応に
付すことができる。 水酸基の保護基(R21および/またはR31)の
除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸,
p−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば、水,テト
ラヒドロフラン,エチルエーテル,ジオキサン,
アセトン,アセトニトリル等を反応溶媒とするこ
とにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜
+30℃の温度範囲で10分〜3日間程度行なわれ
る。また、保護基がトリ(C1〜C7)炭化水素シ
リル基の場合には、例えば酢酸,テトラブチルア
ンモニウムフルオライド,セシウムフルオライ
ド,フツ化水素酸,フツ化水素−ピリジン等を触
媒とし、上記した反応溶媒中で同様の温度で同程
度の時間実施される。 カルボキシル基の保護基(R11)の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ,エステラー
ゼ等の酵素を用い、水又は水を含む窯媒中で−10
℃〜+60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行なわ
れる。 本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム,水酸化ナトリウム,炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア,トリメ
チルアミン,モノエタノールアミン,モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。 本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を
用いているために上記式〔〕で表わされる立体
配置を持つ出発原料からは前記式〔〕で表わさ
れる立体配置を持つ化合物が得られ、上記式
〔〕の鏡像体からは前記式〔′〕で表わされる
前記式〔〕の鏡像体が得られることになる。 前記式〔〕においてXが酸素原子である下記
式〔〕 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である6−置換プロス
タグランジンE1類は下記式〔〕 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物である6−置換プロ
スタグランジンE1類のニトロ基をオキソ基に変
換し、次いで場合によつては脱保護および/また
は加水分解および/または塩生成反応に付すこと
により製造される。 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は前記定義
に同じであり、同様のものが好適にあげられる。
本発明方法において用いられる上記式〔〕で表
わされる6−置換プロスタグランジンE1類は前
述の方法により得られたものをそのまま用いるこ
とができる。 本発明の製造法は上記式〔〕で表わされる6
−置換プロスタグランジンE1類のニトロ基をオ
キソ基に変換し、次いで場合によつては脱保護お
よび/または加水分解および/または塩生成反応
に付すことにより達成される。 ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般には
ネツフ(Nef)反応として古くから(J.U.Nef,
Ann.,280,263(1894))知られており今日まで
の数多くの研究例が報告されている反応である。
そのため多くの変換試薬が知られているが大別す
ると(1)酸を用いる方法,(2)還元的に変換する方
法,(3)酸化的に変換する方法の3種類に分類さ
れ、以下、それぞれについて説明する。 (1) 酸を用いる方法; 最も一般的なネツフ(Nef)反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコー
ル系もしくはエーテル系溶媒中、水酸化ナトリ
ウム,ナトリウムアルコラートなどの塩基と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫
酸を反応させて相当するオキシ化合物とするも
ので、例えば、W.E.Noland,Chem.Rev.,
55,137(1955),N.Kornblumら,J.Am.Chem.
Soc.,87,1742(1965),Y.Mazurら,J.Am.
Chem.Sec.,99,3861(1977)などの報告が参
考となる。基本的な方法であるが強アルカリ性
および強酸性条件下での反応という点で障害と
なることがある。 (2) 還元的に変換する方法; 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタ
ン化合物、二価のバナジウム化合物,二価のク
ロム化合物が知られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三
塩化チタン水溶液が還元剤として使用されてい
るが、反応溶液が強酸性(PH1以下)となるた
め、酢酸アンモニウムのような緩衝塩を反応系
に添加して反応溶液のPHを4から7、好ましく
は6付近にコントロールすることにより、副反
応を抑える必要のある場合がある。この場合で
も還元反応に付す前にナトリウムメチラートな
どの塩基によりアシニトロ塩としておくことに
より反応は円滑に進行する。また本発明は三塩
化チタン水溶液を用いるために比較的水溶性の
有機媒体、例えば、ジエチルエーテル,テトラ
ヒドロフラン,ジメトキシエタン,ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール,エ
タノールなどのアルコール系溶媒あるいはアセ
トン,N,N−ジメチルホルムアミド,酢酸な
どの共存下に行なわれる。詳細な実験条件につ
いては、J.E.McMurryら,J.Org.Chem.,38,
4367(1973),J.E.McMurry,Accounts.Chem.
Res.,7,281(1974)らが参考となる。 (3) 酸化的に変換する方法; あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理
してアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と
反応させることによりニトロ化合物を相当する
オキソ化合物に誘導する方法で比較的温和な条
件で変換可能であるという利点を有しているが
分子内に使用した酸化剤と反応するような官能
基を有しているとコントロールが困難となる弱
点をもつている。用いる塩基と酸化剤、ならび
に反応条件の参考となる文献を列挙すると、例
えば、ナトリウムメチラート−オゾン(J.E.
McMurryら,J.Org.Chem.,39,259(1974)),
水酸化ナトリウム−一重項酸素(J.R.Williams
ら,J.Org.Chem.,43,1271(1978)),炭酸カ
リウム−過酸化水素(G.A.Olahら,
Synthesis,662(1980)),ボタシウムt−ブト
キシド−t−ブチルハイドロパーオキシド(P.
A.Bartlettら,Tetrahedron Letters,331
(1977)),水酸化カリウム,ナトリウムt−ブ
トキシドまたはシリカゲル−過マンガン酸カリ
ウム(F.T.Willimas.Jr.ら,J.Org.Chem.,27,
3699(1962),N.Kornblumら,J.Org.Chem.,
47,4534(1982),J.H.Clarkら,J.Chem.Soc.,
Chem.Commun.,635(1982),トリエチルアミ
ンまたは水素化ナトリウム−硝酸第二セリウム
アンモニウム(G.A.Olahら,Synthesis,44
(1980),R.C.Cooksonら,Tetrahedron
Letters,23,3521(1982))などである。 本発明方法における前記式〔〕および〔〕
で代表される6−置換プロスタグランジンE1
はその分子内にβ−ヒドロキシシクロペンテノン
骨格,側鎖部分に二重結合を有するために強塩基
性条件下、強酸性条件下、および強酸化性条件下
では好ましくない副反応が進行しやすい性質を有
している。このため前記のニトロ基.オキソ基変
換反応の条件がそのまま適用されるというわけで
はない。 本発明者らは前記のニトロ基−オキソ基変換反
応は該ニトロ化合物が塩基の存在下で相当するア
シニトロ塩中間体となり、その後、酸,還元剤ま
たは酸化剤と反応して対応するオキソ化合物にな
るという反応機構を留意してニトロ基ーオキソ基
変換反応の条件を鋭意研究した結果、前記式
〔〕で代表される6−置換プロスタグランジン
E1類を弱塩基性化合物の存在下、緩衝塩を添加
した三価のチタン化合物水溶液と反応せしめるこ
とにより前記式〔〕で代表される6−置換プロ
スタグランジンE1類に変換することが可能にな
つたものである。以下反応条件について記載す
る。 ここで用いられる弱塩基性化合物としては、上
記シクロペンテノン骨格には反応性が弱く、選択
的にニトロ基の結合した炭素上の水素をひきぬけ
る能力を有するものが好ましく、かかる弱塩基性
化合物としては、例えば、トリフエニルホスフイ
ン,トリブチルホスフイン,テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド,フツ化カリウム,炭酸カリ
ウム,テトラメチルグアニジン,ジイソプロピル
アミン,モルホリン,ピロリジン,ピペリジン,
トリエチルアミンなどが挙げられるが、トリフエ
ニルホスフインが特に好ましい。 三価のチタン化合物としては、通常、市販され
ている三塩化チタン水溶液をそのまま用いること
ができる。しかし、三塩化チタン水溶液のみで反
応を行なうと反応系のPHは1以下となり強酸性条
件となつてしまうので好ましくない。そこで通常
PHを中性付近(PH4〜7、好ましくは6付近)に
コントロールするために緩衝塩を添加して上記反
応を実施する。かかる緩衝塩としては例えば、ギ
酸ナトリウム,酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウ
ム,酢酸カリウム,コハク酸ナトリウム,クエン
酸ナトリウム,酒石酸ナトリウム,フタル酸ナト
リウム,リン酸−ナトリウム,リン酸二ナトリウ
ム,リン酸−カリウム,リン酸二カリウムなどが
挙げられるが酢酸アンモニウムが特に好ましい。 上記弱塩基化合物は通常用いた前記式〔〕の
6−置換プロスタグランジンE1類に対して0.5〜
20倍モル、好ましくは1〜10倍モルの範囲で使用
され、三塩化チタンは1〜20倍モル、好ましくは
2〜15倍モル、特に好ましくは3〜10倍モル量の
範囲で使用される。緩衝塩の使用量はその種類と
三塩化チタンの使用量により異なり、PHの変化を
観察しながら決定されるが、例えば、酢酸アンモ
ニウムを使用する場合は三塩化チタンの6倍モル
量用いると反応液のPHは6付近に調整される。 反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体としてはジエチルエーテル,テト
ラヒドロフラン,ジメトキシエタン,ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール,エタ
ノール,イソプロピルアルコールなどのアルコー
ル系溶媒などがあげられる。 反応温度は通常0℃〜60℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量、PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイーなどの分析手段により反応を追
跡することにより反応終点が決定されるが、室温
にて1〜48時間で終了する。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離,精製される。例えば抽出,洗浄,
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして前記式〔〕の6−置換プロスタグラ
ンジンE1類が前記式〔〕の6−置換プロスタ
グランジンE1類に変換されるが、得られた前記
式〔〕の6−置換プロスタグランジンE1類の
水酸基(11位および/または16位)および/また
は1位のカルボキシル基が保護されている化合物
である場合には続いて前述と同様の方法により脱
保護および/または加水分解および/または塩生
成反応に付される。 また前記式〔〕で表わされる6−置換プロス
タグランジンE1類は前記式〔〕で表わされる
4−置換−2−シクロペンテノン類を出発原料と
し、途中前記式〔〕で表わされる6−置換プロ
スタグランジンE1類を一度単離することなく一
挙に製造することも可能であり、必然的に工業的
に有利な製造法を提供する。 すなわち該製造法は下記式〔〕 〔式中、R21はトリ(C1〜C7)炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる4−置換−2−シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物を下記式〔〕 〔式中、R4,R5は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R31はトリ(C1〜C7)炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Qはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
ルチオ基、または1−ペンチン基を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
シクロアルキル基、またはフエニル置換(C1
C2)アルキル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
次いでニトロ基をオキソ基に変換し、さらに必要
に応じて脱保護および/または加水分解および/
または塩生成反応に付すことにより下記式〔〕 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体、あるいは
それらの任意の割合の混合物である6−置換プロ
スタグランジンE1類を製造する方法である。 式中、R1,R11,R2,R21,R3,R31,R4,R5
およびQは前記定義と同じものがあげられる。ま
た上記式〔〕で表わされるニトロオレフイン類
を反応させる段階までの反応条件も前記式〔〕
で表わされる6−置換プロスタグランジンE1
を製造する時の条件がそのまま適用される。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該4−置換−2−シクロペンテノン類の3位の位
置に該有機リチウム化合物の有機基部分であるア
ルケニル基が付加し、2位に陰イオンが生成した
エノレートがニトロオレフイン類にいわゆマイケ
ル付加し、ニトロ基のα位(プロスタグランジン
命名法での6位)が陰イオンとなつたいわゆるア
シニトロ塩の形になつていると想定されている。
本発明方法においては前述の二段階の反応(いわ
ゆる三成分連結反応)により生成したアシニトロ
塩中間体をそのまま次の反応に供して、該ニトロ
基をオキソ基に変換することが最大の特徴であ
り、この反応を行なうことにより出発4−置換−
2−シクロペンテノン類より三段階の反応を、途
中何ら単離操作を行なうことなく実施し、一挙に
前記式〔〕で代表される6−置換プロスタグラ
ンジンE1類が製造される。 次にアシニトロ塩中間体のアシニトロ基をオキ
ソ基に変換する反応について説明する。前述した
ようにニトロ基をオキソ基に変換する反応はNef
反応として知られており、アシニトロ塩は本変換
反応の中間体とされているものである。前記式
〔〕で代表される6−置換プロスタグランジン
E1類を前記式〔〕で代表される6−置換プロ
スタグランジンE1類に変換させる際、主として
その分子内にあるβ−ヒドロキシシクロペンテノ
ン骨格がアシニトロ中間体の生成を阻害するため
に前述の製造法で記載したように用いる塩基性物
質に制限が生じたが、本発明方法では二段階の反
応の終了時点つまりニトロ基−オキソ基変換反応
の前段階ではすでに反応粗生成物がアシニトロ塩
中間体となつている点であり、通常のネツフ
(Nef)反応のようにニトロ化合物と強塩基化合
物からわざわざアシニトロ基を生成させる必要な
く、酸,還元剤、または酸化剤と反応せしめるこ
とが可能である点である。本発明者らは上記の2
点を塾知,考慮の上該ニトロ基−オキソ基変換反
応の難点を克服すべく鋭意研究した結果、二段階
目のニトロオレフイン類との反応を終了した反応
混合物をそのまま酸,還元剤、または酸化剤と適
当な条件下で反応せしめることにより前記式
〔〕で代表される6−置換プロスタグランジン
E1類のより簡便な製造が可能になつたものであ
る。以下反応条件について記載する。 すなわち、酸を用いる方法の場合は、等モル以
の塩酸(好ましくは0.5〜6規定、特に好ましく
は1〜4規定塩酸)または硫酸(好ましくは1〜
12規定、特に好ましくは3〜6規定硫酸)を三成
分連結反応により生成したアシニトロ塩中間体を
含む反応溶液に加えて反応せしめる。反応を円滑
に進行させるためには比較的水溶性のある有機媒
体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有機媒
体としてはジエチルエーテル,テトラヒドロフラ
ン,ジメトキシエタン,ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒あるいはメタノール,エタノール,イソ
プロピルアルコールなどのアルコール系溶媒など
があげられる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度,水溶性有機
媒体の種類によつて多少異なつてくるが通常−20
℃〜80℃、好ましくは0℃〜60℃、特に好ましく
は20℃〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反
応温度や反応条件により異なり薄層クロマトグラ
フイーなどの分析手段により反応を追跡すること
により反応終点が決定されるが、反応温度40℃の
場合0.5時間から5時間程度で終了する。 還元剤として三塩化チタン水溶液を用いる方法
の場合は前述のJ.E.McMurryらの方法に準じて
行なう。すなわち三塩化チタンと酢酸アンモニウ
ムを1:6のモル比で水溶液(PH6付近)とし、
この水溶液を三成分連結反応により生成したアシ
ニトロ塩中間体を含む反応溶液と混合せしめる。
塩化チタンの量はアシニトロ塩中間体に対して1
〜20倍モル、好ましくは2〜15倍モル、特に好ま
しくは3〜10倍モル量用いて行なわれる。反応を
円滑に進行させるためには比較的水溶性のある有
機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有
機媒体としてはジエチルエーテル,テトラヒドロ
フラン,ジメトキシエタン,ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒あるいはメタノール,エタノール,
イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒
あるいはアセトン,N,N−ジメチルホルムアミ
ド,酢酸などがあげられる。 反応温度は通常0℃〜60℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量,PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイなどの分析手段により反応を追跡
することにより反応終点が決定されるが、室温に
て1〜48時間で終了する。 また酸化剤を用いる場合も前述の引用文献を準
じて行なわれる。 反応後、得られる生成物は前述と同様の手段に
より反応液から分離,精製される。例えば抽出,
洗浄,クロマトグラフイーあるいはこれらの組み
合わせにより行なわれる。 かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつその1位のカ
ルボン酸のエステル体が得られる。次いで必要に
応じてその水酸基の保護基を通常の方法によつて
遊離の水酸基とし、および/または、そのエステ
ル体を前述と同様の方法により加水分解および/
または塩生成することによつて、本発明の前記式
〔〕で代表される6−置換プロスタグランジン
E1類が製造される。 以上のような方法により製造される前記式
〔〕で代表される6−置換プロスタグランジン
E1類でR2,R3が水素原子である下記式〔〕 〔式中、R1,R4,R5およびXは前記定義に同
じである。〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物である6−置換プロ
スタグランジンE1類は各種の細胞障害治療剤と
して有用な化合物である。前記式〔〕において
Xが
【式】基の場合は前記式〔〕で代表 される化合物は下記式〔′〕 〔式中、R1,R4およびR5は上記定義に同じ。〕
で代表される6−置換プロスタグランジンE1
を表わすが、これら6−置換プロスタグランジン
E1類は十二指腸潰瘍,胃潰瘍などの消化器疾
患;肝炎,劇症肝炎,脂肪肝,肝性昏睡,肝臓肥
大,肝硬変などの肝臓疾患;膵炎などの膵臓疾
患,糖尿病腎症,急性腎不全,膀胱炎,尿道炎な
どの泌尿器疾患;肺炎,気管炎などの呼吸器疾
患;内分泌疾患,免疫疾患,およびアルコール中
毒,四塩化炭素中毒などの中毒症状、ならびに血
圧降下などの各種疾患の予防および/または治療
に用いることができる。 本発明方法により得られる化合物の具体的な薬
効評価結果の一例を示すと、例えば(16RS)−15
−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−6−
ニトロプロスタグランジンE1メチルエステル
(実施例12の化合物)はインドメサシン潰瘍モデ
ルにおいてED50値が22μg/Kg(ラツト,p.o.)
という強い抗潰瘍作用を示した。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 1 dl−(E)−4−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−1−ヨード−1−オクテン(1.22g,
3.3mmol)のエーテル溶液(15ml)に1.9Mのt
−ブチルリチウムのペンタン溶液(3.47ml,
6.6mmol)を−78℃で加え、2時間撹拌した。こ
の溶液にヨウ化第1銅(630mg,3.3mmol),トリ
ブチルホスフイン(1.34g,6.6mmol)のエーテ
ル溶液(5ml)を加え、−78℃で1時間撹拌した。
この溶液に(4R)−4−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−2−シクロペンテノン(636mg,
3.0mmol)のエーテル溶液(5ml)を加え、−78
℃で15分、−40℃で30分間撹拌した。次いでメチ
ル−6−ニトロ−6−ヘプテノエート(617mg,
3.3mmol)のエーテル溶液(5ml)を加えて−40
℃で30分間撹拌した。さらに三塩化チタン水溶液
(25%,22.5ml,36mmol)と酢酸アンモニウム
(16.5g,216mmol)を75mlの水に溶解した水溶
液とテトラヒドロフラン(150ml)を加え、室温
で18時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて中和した後、テトラヒドロフラン
を減圧留去した。ヘキサンを加えて有機物を抽出
(3回)し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して3.38gの粗生成物を
得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー(シリカゲル100g,ヘキサン:酢酸
エチル=19:1)に付して(16RS)−15−デオキ
シ−11−t−ブチルジメチルシリル−16−16−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−オキソプロ
スタグランジンE1 メチル エステル(843mg,
1.38mmol,46%)を得た。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.04(12H,s),0.85(21H,s+t),1.1〜1.9
(10H,m),1.9〜2.7(12H,m),3.61(3H,
s),3.9〜4.4(2H,m),5.3〜5.6(2H,m)。 IR(液膜,cm-1); 1740,1720,1255,1100,835,775cm-1。 実施例 2 実施例1で得られた(16RS)−15−デオキシ−
11−t−ブチルジメチルシリル−16−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−6−オキソプロスタグラ
ンジンE1 メチル エステル(347mg,
0.57mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶かし、
その中に0.4mlのピリジン、次いでフツ化水素−
ピリジン(0.8ml)を加えて室温で2時間撹拌し
た、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて中和後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した255mgの粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフイー(シリ
カゲル10g,ヘキサン:酢酸エチル=1:2)に
付して(16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ
−6−オキソプロスタグランジンE1 メチル
エステル(190mg,0.50mmol,87%)を得た。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.87(3H,t),1.1〜1.7(10H,m),1.9〜2.7
(14H.m),3.61(3H,s),3,3〜4.3(2H,
m),5.3〜5.6(2H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3400,1740,1720,1160,1080,970,730cm
-1。 MS(20eV); 364(M−H2O),346(M−2×H2O)。 実施例 3 実施例1と全く同様の方法によりdl−(E)−4
−メチル−4−トリメチルシリルオキシ−1−ヨ
ード−1−オクテン(1.12g,3.3mmol)と
(4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
2−シクロペンテノン(636mg,3.0mmol)、次い
でメチル 6−ニトロ−6−ヘプテノエート
(617mg,3.3mmol)と反応させ、続いて、得られ
た反応溶液に25%三塩化チタン水溶液(22.5ml,
36mmol)と酢酸アンモニウム(16.5g,
216mmol)を75mlの水に溶解した水溶液とテト
ラヒドロフラン(150ml)を加えて室温で18時間
撹拌した。反応終了後実施例1と同様の後処理,
カラム分離を行なつて(16RS)−15−デオキシ−
11−t−ブチルジメチルシリル−16−メチル−16
−トリメチルシリルオキシ−6−オキソプロスタ
グランジンE1 メチル エステル(890mg,
1.53mmol,51%)を得た。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.04(6H,s),0.09(9H,s),0.85(12H,s
+t),1.11(3H,s),1.1〜1.7(12H,m),
2.0.〜2.7(10H,m),3.60(3H,s),3.8〜4.2
(1H,m),5.5〜5.6(2H,m)。 IR(液膜,cm-1); 1740,1720,1250,1100,970,860,835,
775,750。 実施例 4 実施例2と全く同様の方法により、実施例3で
得られた(16RS)−15−デオキシ−11−t−ブチ
ルジメチルシリル−16−メチル−16−トリメチル
シリルオキシ−6−オキソプロスタグランジン
E1 メチル エステル(541mg,0.93mmol)をア
セトニトリル(20ml)に溶かし、ピリジン(0.4
ml),フツ化水素−ピリジン(0.8ml)を加えて室
温で3.5時間反応させた。実施例2と同様の後処
理、カラム分離を行なつて(16RS)−15−デオキ
シ−16−ヒドロキシ−16−メチル−6−オキソプ
ロスタグランジンE1 メチル エステル(298
mg,0.75mmol,81%)を得た。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.90(3H,t),1.13(3H,s),1.2〜1.7(10H,
m),2.0〜2.8(14H,m),3.63.(3H,s),3.8
〜4.4(1H,m),5.3〜5.7(2H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3410,1740,1720,1160,1080,970,730。 MS(20eV); 420(M−H2O),402(M−2×H2O)。 実施例 5 実施例4で得られた(16RS)−15−デオキシ−
16−ヒドロキシ−16−メチル−6−オキソプロス
タグランジンE1 メチル エステル(198mg,
0.50mmol)を2mlのアセトンに溶解し、PH8の
リン酸緩衝液(0.1M,20ml)を加えた後、ボル
シン リバー エステラーゼ(シグマ社製,No.E
−3128,PH8,0.2ml)を添加して室温で24時間
撹拌した、反応終了後、0.1N塩酸でPH4に酸性
化し、水層を硫酸アンモニウムで飽和した後に酢
酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー(ヘ
キサン:酢酸エチル=1:4.0.1%酢酸)にかけ
て精製して(16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロ
キシ−16−メチル−6−オキソプロスタグランジ
ンE1(168mg,0.44mmol,88%)を単離した。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.85(3H,t),1.13(3H,s),1.1〜1.7(10H,
m),2.1〜2.7(12H.m),3.8〜4.3(1H,m),
5.3〜5.7(2H,m),6.13(3H,bs)。 IR(液膜,cm-1); 3400,1740,1720,1710。 実施例 6 実施例1と全く同様の方法によりdl−(E)−4
−トリメチルシリルオキシ−4−ビニル−1−ヨ
ード−1−オクテン(1.16g,3.3mmol)と
(4R)−4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
2−シクロペンテノン(636mg,3.0mmol)、次い
でメチル 6−ニトロ−6−ヘプテノエート
(617mg,3.3mmol)、さらに三塩化チタン水溶液
の順に反応させ、実施例1と同様の後処理、カラ
ム分離によつて(16RS)−15−デオキシ−11−t
−ブチルジメチルシリル−16−トリメチルシリル
オキシ−16−ビニル−6−オキソプロスタグラン
ジンE1 メチル エステル(910mg,1.53mmol,
51%)を得た。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.44(6H,s),0.09(9H,s),0.85(12H,s
+t),1.1〜1.7(12H.m),2.0〜2.7(10H,m),
3.60(3H,s),3,8〜4.2(1H,m),4.8〜
5.6(5H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3080,1740,1720,1640,1250,1100,970,
860,835,775,750。 実施例 7 実施例6で得られた(16RS)−15−デオキシ−
11−t−ブチルジメチルシリル−16−トリメチル
シリルオキシ−16−ビニル−6−オキソプロスタ
グランジンE1 メチル エステル(594mg,
1.0mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶かし、
ピリジン(0.4ml),フツ化水素−ピリジン(0.8
ml)を加えて室温で2.5時間撹拌した。実施例2
と同様の後処理、カラム分離により(16RS)−15
−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル−6−
オキソプロスタグランジンE1 メチル エステ
ル(306mg,0.75mmol,75%)を得た。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.87(3H,t),1.2〜1.7(10H,m),2.0〜2.8
(14H.m),3.60(3H,s),3,8〜4.4(1H,
m),4.8〜5.7(5H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3400,3080,1740,1720,1640,1160,1080,
970,730。 MS(20eV); 432(M−H2O),414(M−2×H2O)。 実施例 8〜10 実施例1においてメチル 6−ニトロ−6−ヘ
プテノエート添加後の反応混合物を、さらに三塩
化チタン水溶液で処理することなしに、飽和塩化
アンモニウム水溶液に注ぎ込み反応を終結させ
た。ヘキサン抽出,食塩水洗浄,硫酸マグネシウ
ム乾燥後、減圧濃縮して4.51gの粗生成物を得、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー(シ
リカゲル100g,ヘキサン:酢酸エチル=19:1)
に付して精製し、(16RS)−15−デオキシ−11−
t−ブチルジメチルシリル−16−t−tブチルジ
メチルシリルオキシ−6−ニトロプロスタグラン
ジンE1 メチル エステル(実施例8;1.105g,
1.72mmol,57%)を得た。 NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.05(12H,s),0.85(21H,s+t),1.1〜2.6
(22H,m),3.60(3H,s),3.9〜4.4(2H,
m),4.6〜5.2(1H,m),5.2〜5.6(2H,m)。 IR(液膜,cm-1); 1740,1550,1255,1100,1050,835,775。 実施例3,実施例6のプロセスにおいても実施
例8と同様、途中で後処理することにより
(16RS)−15−デオキシ−11−t−ブチルジメチ
ルシリル−16−メチル−16−トリメチルシリルオ
キシ−6−ニトロプロスタグランジンE1 メチ
ル エステル(実施例9;56%),(16RS)−15−
デオキシ−11−t−ブチルジメチルシリル−16−
トリメチルシリルオキシ−16−ビニル−6−ニト
ロプロスタグランジンE1 メチル エステル
(実施例10;58%)がそれぞれ得られた。 実施例9の生成物: NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.03(6H,s),0.10(9H,s),0.85(12H,s
+t),1.16(3H,s),1.1〜2.6(22H,m),
3.61(3H,s),3.8〜4.2(1H,m),4.5〜5.2
(1H,m),5.3〜5.9(2Hm)。 IR(液膜,cm-1); 1740,1555,1250,1100,970,860,835,
775。 実施例10の生成物: NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.03(6H,s),0.10(9H,s),0.85(12H,s
+t),1.1〜2.6(22H,m),3.60(3H,s),
3.8〜4.2(1H,m),4.5〜5.9(6H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3080,1740,1640,1555,1250,1100,970,
860,835,775。 実施例 11〜13 実施例8〜10で得られた化合物を実施例2と全
く同様にアセトニトリル中フツ化水素−ピリジン
で処理し、後処理,カラム分離することによつて
それぞれ(16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキ
シ−6−ニトロプロスタグランジンE1 メチル
エステル(実施例11;89%),(16RS)−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−6−ニト
ロプロスタグランジンE1 メチル エステル
(実施例12;68%),(16RS)−15−デオキシ−16
−ヒドロキシ−16−ビニル−6−ニトロプロスタ
グランジンE1 メチル エステル(実施例13;
78%)を得た。 実施例11の生成物; NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.89(3H,t),1.1〜2.7(24H,m),3.62(3H,
s),3.2〜4.3(2H,m),4.4〜5.2(1H,m),
5.3〜5.7(2H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3400,1740,1550,1160,1075,970,730。 MS(20eV); 365(M−H2O,NO),349(M−H2O,NO2),
347(M−2H2O,NO),331(M−2H2O,
NO2)。 実施例12の生成物: NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.88(3H,t),1.14(3H,s),1.1〜2.7(24H,
m),3.61(3H,s),3.7〜4.3(1H,m),4.4〜
5.2(1H,m),5.2〜5.9(2H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3400,1740,1550,1160,1075,970,735。 MS(20eV); 379(M+−H2O,NO), 363(M+−H2O,NO2), 361(M+−2H2O,NO), 345(M+−H2O,NO2)。 実施例13の生成物: NMR(CDCl3,δ(ppm)); 0.87(3H,t),1.1〜2.7(24H,m),3.60(3H,
s),3.7〜4.3(1H,m),4.4〜5.9(6H,m)。 IR(液膜,cm-1); 3400,3080,1740,1550,1460,1160,1075,
970,735。 MS(20eV); 391(M+−H2O,NO), 375(M+−H2O,NO2), 373(M+−2H2O,NO), 357(M+−2H2O,NO2)。 実施例 14 実施例8で得られた(16RS)−15−デオキシ−
11−t−ブチルジメチルシリル−16−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−6−ニトロプロスタグラ
ンジンE1 メチル エステル(320mg,
0.50mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10ml)
にトリフエニルホスフイン(393mg,1.5mmol)
を加えて室温で30分撹拌後、25%三塩化チタン水
溶液(3.1ml,5.0mmol)と酢酸アンモニウム
(2.31g,30mmol)を水10mlに溶解した水溶液と
メタノール(20ml)を加え室温で48時間撹拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて中和し、酢酸エチルで抽出た。得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラム
クロマトグラフイー(ヘキサン:酢酸エチル=
9:1)にかけて分離し、(16RS)−15−デオキ
シ−11−t−ブチルジメチルシリル−16−t−ブ
チルジメチルシリルオキシ−6−オキソプロスタ
グランジンE1 メチル エステル(128mg,
0.21mmol,42%)を得た。このもののスペクト
ルデーターは実施例1で得られた生成物のそれと
完全に一致した。 実施例 15,16 実施例14と全く同様にして実施例9で得られた
(16RS)−15−デオキシ−11−t−ブチルジメチ
ルシリル−16−メチル−16−トリメチルシリルオ
キシ−6−ニトロプロスタグランジンE1 メチ
ル エステルおよび実施例10で得られた(16RS)
−15−デオキシ−11−t−ブチルジメチルシリル
−16−トリメチルシリルオキシ−16−ビニル−6
−ニトロプロスタグランジンE1 メチル エス
テルから、それぞれ対応する(16RS)−15−デオ
キシ−11−t−ブチルジメチルシリル−16−メチ
ル−16−トリメチルシリルオキシ−6−オキソプ
ロスタグランジンE1 メチル エステル(実施
例15;21%)および(16RS)−15−デオキシ−11
−t−ブチルジメチルシリル−16−トリメチルシ
リルオキシ−16−ビニル−6−オキソプロスタグ
ランジンE1 メチル エステル(実施例16;23
%)が得られた。これらのスペクトルデータは実
施例3および実施例6で得られた生成物のそれと
各各完全に一致した。 実施例 17 下記化合物A,BおよびCについて、抗潰瘍作
用、in vitro血小板凝集阻止作用、および降圧作
用を測定した。結果を第1表に示す。 各作用の測定法は下記の通りである。 抗潰瘍作用 インドメサシンによるラツトの潰瘍形成阻害作
用を調べた。 7週令のウイスター系雄性ラツト(体重220g)
を、24時間、水を与える以外は絶食させて実験に
供した。 被験化合物は、0.9%の食塩を含むリン酸緩衝
液(PH7.4)に溶解して、経口的に投与した。投
与30分後、インドメサシンを、20mg/Kgの投与量
で経口投与した。インドメサシン投与5時間後
に、ラツトを殺し、胃体部の潰瘍形成を実体顕微
鏡下に潰瘍形成部分の長さの測定を行うことによ
り測定して、被験化合物の潰瘍形成抑制率を算出
し、ED50の値を求めた。 in vitro血小板凝集阻止作用 被験化合物のin vitro血小板凝集阻害作用を兎
を用いて検定した。すなわち、体重2.5〜3.5Kgの
日本在来白色雄性家兎の耳静脈より3.8%クエン
酸三ナトリウム溶液1に対して血液9の割合で採
血し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP(富
血小板血漿)として取り分けた、下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP(乏血小板血漿)として取り分けた。血小
板数は6〜7×103μlにPPPで希釈調整した。調
整後のPRP250μlを加えて37℃で2分間プレイン
キユベーシヨンした後ADP10μM(フアイナル)
を添加したアグリゴメーターで透過度の変化を溶
解した。 なお、被験化合物はエタノールに10mg/mlとな
るように溶解した。 そしてその活性を測定する時には、リン酸緩衝
液(PH7.4)を希釈して用いた。また緩衝液で希
釈後0℃で4時間放置して同様にして活性を測定
した。 凝集阻害率は下記式にて求めた。 阻害率(%)=(1−T/T0)×100 T0:(リン酸緩衝液添加系)の透過度 T:被験化合物添加系の透過度 阻害率が50%を越す被験化合物の最低濃度を
IC50値として示した。 降圧作用 常法により静脈注射によりED20の値を求めた。 被験化合物
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換(C1
    C2)アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表し、Xは
    【式】基または酸素原子を表す。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である6−置換プロス
    タグランジンE1類。 2 Xが【式】基である特許請求の範囲第 1項記載の6−置換プロスタグランジンE1類。 3 Xが酸素原子である特許請求の範囲第1項記
    載の6−置換プロスタグランジンE1類。 4 R1が水素原子、C1〜C10のアルキル基または
    一当量のカチオンである特許請求の範囲第1〜第
    3項のいずれか1項記載の6−置換プロスタグラ
    ンジンE1類。 5 R2とR3は同一もしくは異なり水素原子、ト
    リ(C1〜C4)アルキルシリル基、ジフエニル
    (C1〜C4)アルキルシリル基、2−テトラヒドロ
    ピラニル基、2−テトラヒドロフラニル基、1−
    エトキシエチル基、2−エトキシ−2−プロピル
    基、(2−メトキシエトキシ)メチル基、または
    6,6−ジメチル−3−オキサ−2−オキソビシ
    クロ〔3,1,0〕ヘキス−4−イル基である特
    許請求の範囲第1項〜第4項のいずれか1項記載
    の6−置換プロスタグランジンE1類。 6 R5がブチル基、ペンチル基、1−メチル−
    1−ブチル基、2−メチル−1−ブチル基、シク
    ロペンチル基、またはシクロヘキシル基である特
    許請求の範囲第1項〜第5項のいずれか1項記載
    の6−置換プロスタグランジンE1類。 7 R4が水素原子である特許請求の範囲第1項
    〜第6項のいずれか1項記載の6−置換プロスタ
    グランジンE1類。 8 R4がメチル基である特許請求の範囲第1項
    〜第6項のいずれか1項記載の6−置換プロスタ
    グランジンE1類。 9 R4がビニル基である特許請求の範囲第1項
    〜第6項のいずれか1項記載の6−置換プロスタ
    グランジンE1類。 10 下記式〔〕 〔式中、R21はトリ(C1〜C7)炭化水素シリル
    基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
    合を形成する基を表す。〕 で表される4−置換−2−シクロペンテノン類ま
    たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の
    混合物を下記式〔〕 〔式中、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表し、R31
    トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基または水酸基
    の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
    を表す。〕 で表される有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Qはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
    ルチオ基、または1−ペンチン基を表す。〕 で表される銅化合物とから得られる有機銅化合物
    と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
    シクロアルキル基、またはフエニル置換(C1
    C2)アルキル基を表す。〕 で表されるニトロオレフイン類を反応せしめ、必
    要に応じて脱保護および/または加水分解およ
    び/または塩生成反応に付すことを特徴とする下
    記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換(C1
    C2)アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4およびR5は上記定義に同じであ
    る。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である6−置換プロス
    タグランジンE1類の製造法。 11 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換(C1
    C2)アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表す。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である6−置換プロス
    タグランジンE1類のニトロ基をネツフ反応を用
    いてオキソ基に変換し、次いで場合によつては脱
    保護および/または加水分解および/または塩生
    成反応に付すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1,R2,R3,R4およびR5は上記定義
    に同じである。〕 で表される化合物およびその鏡像体あるいはそれ
    らの任意の割合の混合物である6−置換プロスタ
    グランジンE1類の製造法。 12 三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオ
    キソ基に変換する特許請求の範囲第11項記載の
    6−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 13 反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許
    請求の範囲第12項記載の6−置換プロスタグラ
    ンジンE1類の製造法。 14 弱塩基性化合物存在下に実施する特許請求
    の範囲第12項または第13項記載の6−置換プ
    ロスタグランジンE1類の製造法。 15 弱塩基性化合物がトリフエニルホスフイン
    である特許請求の範囲第14項記載の6−置換プ
    ロスタグランジンE1類の製造法。 16 三価のチタン化合物が三塩化チタンである
    特許請求の範囲第12項〜第15項のいずれか1
    項記載の6−置換プロスタグランジンE1類の製
    造法。 17 水を含有する有機媒体中で実施する特許請
    求の範囲第11項〜第16項のいずれか1項記載
    の6−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 18 有機媒体がエーテル系またはアルコール系
    溶媒を含有する媒体である特許請求の範囲第17
    項記載の6−置換プロスタグランジンE1類の製
    造法。 19 下記式〔〕 〔式中、R21はトリ(C1〜C7)炭化水素シリル
    基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
    合を形成する基を表す。〕 で表される4−置換−2−シクロペンテノン類ま
    たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の
    混合物を下記式〔〕 〔式中、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表し、R31
    トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基または水酸基
    の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
    を表す。〕 で表される有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Qはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
    ルチオ基、または1−ペンチン基を表す。〕 で表される銅化合物とから得られる有機銅化合物
    と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
    シクロアルキル基、またはフエニル置換(C1
    C2)アルキル基を表す。〕 で表されるニトロオレフイン類と反応せしめ、次
    いでニトロ基をネツフ反応を用いてオキソ基に変
    換し、さらに必要に応じて脱保護および/または
    加水分解および/または塩生成反応に付すことを
    特徴とする下記基〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換(C1
    C2)アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2,R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ(C1〜C7)炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4およびR5は上記定義に同じであ
    る。〕 で表される化合物およびその鏡像体、あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である6−置換プロス
    タグランジンE1類の製造法。 20 三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオ
    キソ基に変換する特許請求の範囲第19項記載の
    6−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 21 反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許
    請求の範囲第20項記載の6−置換プロスタグラ
    ンジンE1類の製造法。 22 三価のチタン化合物が三塩化チタンである
    特許請求の範囲第20項または第21項記載の6
    −置換プロスタグランジンE1類の製造法。 23 水を含有する有機媒体中で実施する特許請
    求の範囲第19項〜第22項のいずれか1項記載
    の6−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 24 有機媒体がエーテル系またはアルコール系
    溶媒を含有する媒体である特許請求の範囲第23
    項記載の6−置換プロスタグランジンE1類の製
    造法。 25 酸を用いてニトロ基をオキソ基に変換する
    特許請求の範囲第19項記載の6−置換プロスタ
    グランジンE1類の製造法。 26 酸が塩酸または硫酸である特許請求の範囲
    第25項記載の6−置換プロスタグランジンE1
    類の製造法。 27 酸化剤を用いてニトロ基をオキソ基に変換
    する特許請求の範囲第19項記載の6−置換プロ
    スタグランジンE1類の製造法。 28 酸化剤がオゾン、1重項酸素、過酸化水
    素、t−ブチルハイドロパーオキシド、過マンガ
    ン酸カリウム、または硝酸第二セリウムアンモニ
    ウムのいずれかである特許請求の範囲第27項記
    載の6−置換プロスタグランジンE1類の製造法。
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