JPH025745B2 - - Google Patents

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JPH025745B2
JPH025745B2 JP59036096A JP3609684A JPH025745B2 JP H025745 B2 JPH025745 B2 JP H025745B2 JP 59036096 A JP59036096 A JP 59036096A JP 3609684 A JP3609684 A JP 3609684A JP H025745 B2 JPH025745 B2 JP H025745B2
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Toshio Tanaka
Atsuo Hasato
Seiji Kurozumi
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Teijin Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/08—Copper compounds

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
技術分野 本発明は６−置換プロスタグランジンE1類お
よびその製造法に関する。更に詳細には、本発明
は細胞障害治療剤等の医薬品として有用な新規６
−置換プロスタグランジンE1類、および４−置
換−２−シクロペンテノン類に有機銅リチウム化
合物を共役付加させ、系内で生成するエノラート
をニトロオレフイン類で捕捉し、場合によつては
ニトロ基をオキソ基に変換する反応を鍵工程とし
て一挙に６−置換プロスタグランジンE1類を製
造する方法に関するものである。 従来技術 ６−オキソプロスタグランジンE1はプロスタ
サイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用お
よび平滑筋弛緩作用に基づく血圧降下作用等を有
し、プロスタサイクリンの生体内活性代謝物とし
て知られている（C.P.Quilleyら、ヨーロピアン、
ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー，57巻，
273〜276頁，1979年；P.Y.K.Wongら、ヨーロピ
アン、ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー，60
巻，245〜248頁、1979年；C.N.Berryら，フアー
マコロジー，26巻，324〜330頁，1983年；R.J.
Griffithsら，ブリテイツシユ．ジヤーナル．オ
ブ．フアーマコロジー，79巻，149〜155頁，1983
年）。上記化合物の類縁体の中には血小板凝集阻
害作用，血圧降下作用のみならず、すぐれた抗潰
瘍作用も有することが知られており、（特開昭53
−84942号公報，特開昭54−44639号公報，特開昭
55−141465号公報，特開昭58−74660号公報参
照）、さらに細胞保護作用を有することも報告さ
れている（特開昭58−164512号公報，特開昭58−
203911号公報，特開昭58−203964号公報参照）。
プロスタサイクリンは生理的PHにおいて、活性の
半減期は数分程度であり、医薬品としての安定性
の点で問題があるが、上記６−オキソプロスタグ
ランジンE1はプロスタサイクリンよりも安定で
あり（C.P.Quilleyら，上記引用文献参照）、その
ことから６−オキソプロスタグランジンE1およ
びその類縁体の医薬品への応用が期待されてい
る。 従来、かかる６−オキソプロスタグランジン
E1類縁体は、いわゆるコーリーラクトンと呼ば
れる中間体を経由して得られるプロスタグランジ
ンF2αおよびその類縁体を出発物質としてプロス
タサイクリンを経て数工程で製造される（上記特
開昭53−84942号公報，特開昭54−44639号公報，
特開昭55−141465号公報参照）。しかしながらこ
の製造法にあつては、目的化合物を得るために多
数の工程を要するばかりでなく、得られる誘導体
はプロスタグランジン命名法で15位に水酸基を有
している化合物のみであり、汎用性に乏しいとい
う欠点を有している。 発明の目的 本発明者らは新規な６−オキソプロスタグラン
ジンE1類およびその周辺化合物の探索とその簡
便な製造法を見出すべく鋭意研究した結果、天然
型プロスタグランジンの15位の水酸基を16位に移
動した新規15−デオキシ−16−ヒドロキシ−６−
オキソプロスタグランジンE1類および新規15−
デオキシ−16−ヒドロキシ−６−ニトロプロスタ
グランジンE1類の合成に成功し本発明に到達し
たものである。 しかして本発明は６−オキソ体，６−ニトロ体
を含む新規化合物６−置換プロスタグランジン
E1類およびその製造法を提供することにある。 発明の構成および作用効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換（C1〜
C2）アルキル基、または一当量のカチオンを表
わし、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R4は水素原子、メチル基、または
ビニル基を表わし、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3
〜C8アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、ま
たはC3〜C10シクロアルキル基で置換されている
直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わし、
Ｘは
【式】基または酸素原子を表わす。〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物である６−置換プロ
スタグランジンE1類が提供される。 上記式〔〕においてＸは
【式】基また は酸素原子を表わす。従つてＸが
【式】基 を表わす時は上記式〔〕は下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で示される６−ニトロプロスタグランジンE1類
を意味し、Ｘが酸素原子を表わす時は上記式
〔〕は下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で示される６−オキソプロスタグランジンE1類
を意味する。 R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、C3〜C10
シクロアルキル基、フエニル置換（C1〜C2）ア
ルキル基，または一当量のカチオンを表わす。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状または
分枝状のものを挙げることができる。C3〜C10シ
クロアルキル基としては、飽和または不飽和の
C3〜C10、好ましくはC5〜C6、特に好ましくはC6
の基、例えばシクロプロピル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプ
チル，シクロオクチル，シクロデシル等を挙げる
ことができる。 フエニル置換（C1〜C2）アルキル基としては、
ベンジル，α−フエネチル，β−フエネチルが挙
げられる。 一当量のカチオンとしては、例えばNH4 +，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na+，K+などのアルカ
リ金属カチオン；1/2Ca2+，1/2Mg2+，1/2Zn2+，
1/3Al3+などの２価もしくは３価の金属カチオン
等を挙げることができる。 R1としては、水素原子，C1〜C10アルキル基ま
たは一当量のカチオンが好ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C7）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C7）アルキルシリルま
たはトリベンジルシリル基等を好ましいものとし
て挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を挙げ
ることができる。これらのうち、２−テトラヒド
ロピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，
（２−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジ
メチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 R2またはR3としては、これらのうち水素原子，
トリ（C1〜C4）アルキルシリル基，ジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，または
６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシ
クロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基が好まし
い。 上記式〔〕（〔〕，〔〕も含む）において
R4は水素原子，メチル基，またはビニル基を表
わす。 上記式〔〕（〔〕，〔〕も含む）において
R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8アルキル基、C3
〜C10シクロアルキル基、またはC3〜C10シクロア
ルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖
C1〜C5アルキル基を表わす。 直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8アルキル基として
は、プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル，１
−メチル−１−ブチル，２−メチル−１−ブチル
基、好ましくはブチル，ペンチル，１−メチル−
１−ブチル基、特に好ましくはブチル基をあげる
ことができる。 C3〜C10シクロアルキル基としては、飽和また
は不飽和のC3〜C10、好ましくはC4〜C7、特に好
ましくはC5，C6のシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル，シクロ
オクチル，シクロデシル基等を挙げることができ
る。 C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直
鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基のうちでC3
〜C10シクロアルキル基としても前記のものをそ
のまま好適にあげることができ、直鎖もしくは分
枝鎖C1〜C5アルキル基としては、メチル，エチ
ル，プロピル，iso−プロピル，ブチル，iso−ブ
チル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル基な
どをあげることができ、置換基はその任意の位置
に結合してしてもよい。 また上記式〔〕で表わされる化合物において
シクロペンタノン環上に結合している置換基の立
体配置は天然のプロスタグランジンE1と同一な
立体配置を有しているために特に有用な立体異性
体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式
〔′〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5およびＸは上記
定義に同じである。〕 で表わされる立体異性体、あるいはそれらの任意
の割合の混合物をも含むものである。また16位の
保護されていても良い水酸基が置換している炭素
は不斉炭素であるために２種類の光学異性体が存
在するが、いずれの光学異性体でもあるいはそれ
らの任意の割合の混合物をも含むものである。さ
らにＸが
【式】基を表わす場合ニトロ基が 置換した炭素も不斉炭素となるためにやはり２種
類の光学異性体が存在するが、後述の製造法を考
慮に入れるとほぼ同量の光学異性体の混合物とし
て製造される。 本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる６−置換プロスタグランジンE1類の好まし
い具体例としては下記に示した化合物をあげるこ
とができる。 （） Ｘが
【式】基である化合物の具体 例 01 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−６−ニトロ
プロスタグランジンE1 02 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−18−オキサ
−６−ニトロプロスタグランジンE1 03 18，19，20−トリイル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−６−ニトロプロ
スタグランジンE1 04 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−６−ニトロプロスタグランジンE1 05 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−６−ニトロプロスタグランジンE1 06 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−６−
ニトロプロスタグランジンE1 07 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−６−
ニトロプロスタグランジンE1 08 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−６−ニトロプロスタグランジンE1 09 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−18−オキサ−６−ニトロプロスタグランジン
E1 10 18，19，20−トリイル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−メチル−６
−ニトロプロスタグランジンE1 11 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，20−ジ
メチル−６−ニトロプロスタグランジンE1 12 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，17，26
−トリメチル−６−ニトロプロスタグランジン
E1 13 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
メチル−６−ニトロプロスタグランジンE1 14 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
メチル−６−ニトロプロスタグランジンE1 15 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−６−ニトロプロスタグランジンE1 16 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−18−オキサ−６−ニトロプロスタグランジン
E1 17 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−ビニル−６
−ニトロプロスタグランジンE1 18 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−16−ビニル−６−ニトロプロスタグランジン
E1 19 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−16−ビニル−６−ニトロプロスタグラ
ンジンE1 20 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
ビニル−６−ニトロプロスタグランジンE1 21 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
ビニル−６−ニトロプロスタグランジンE1 22 01）〜21）の化合物の鏡像体 23 01）〜22）の化合物のメチルエステル 24 01）〜22）の化合物のエチルエステル 25 01）〜22）の化合物のナトリウム塩 26 01）〜24）の化合物の水酸基（11位と16位）
がｔ−ブチルジメチルシリル基および／または
２−テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類 などをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。 （） Ｘが酸素原子である化合物の具体例 31 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−６−オキソ
プロスタグランジンE1 32 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−18−オキソ
−６−オキソプロスタグランジンE1 33 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−６−オキソプロ
スタグランジンE1 34 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−６−オキソプロスタグランジンE1 35 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−６−オキソプロスタグランジンE1 36 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−６−
オキソプロスタグランジンE1 37 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−６−
オキソプロスタグランジンE1 38 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−６−オキソプロスタグランジンE1 39 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−18−オキサ−６−オキソプロスタグランジン
E1 40 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−メチル−６
−オキソプロスタグランジンE1 41 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，20−ジ
メチル−６−オキソプロスタグランジンE1 42 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，17，20
−トリメチル−６−オキソプロスタグランジン
E1 43 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
メチル−６−オキソプロスタグランジンE1 44 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
メチル−６−オキソプロスタグランジンE1 45 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−６−オキソプロスタグランジンE1 46 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−18−オキソプロスタグランジンE1 47 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−ビニル−６
−オキソプロスタグランジンE1 48 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−16−ビニル−６−オキソプロスタグランジン
E1 49 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−16−ビニル−６−オキソプロスタグラ
ンジンE1 50 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
ビニル−６−オキソプロスタグランジンE1 51 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
ビニル−６−オキソプロスタグランジンE1 52 31）〜51）の化合物の鏡像体 53 31）〜52）の化合物のメチルエステル 54 31）〜52）の化合物のエチルエステル 55 31）〜52）の化合物のナトリウム塩 56 31）〜54）の化合物の水酸基（11位と16位）
がｔ−ブチルジメチルシリル基および／または
２−テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類 などをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。 上記式〔〕のうちＸが
【式】基である 上記式〔〕で表わされる本発明の６−置換プロ
スタグランジンE1類は下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物を下記式〔〕 〔式中、R4，R5は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R31はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
ルチオ基、または１−ペンチン基を表わす。〕 で表される銅化合物とから得られる有機銅化合物
と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
シクロアルキル基、またはフエニル置換（C1〜
C2）アルキル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類を反応せしめ、
必要に応じて脱保護および／または加水分解およ
び／または塩生成反応に付すことにより下記式
〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６−置換プロス
タグランジンE1類を製造することができる。 本発明の出発原料である上記式〔〕で表わさ
れる４−置換−２−シクロペンテノン類は既知物
質（有機合成化学，第41巻，第10号，896〜903，
1983）であり、容易に入手可能である。式中、
R21は、その定義から理解されるようにR2の定義
から水素原子を除いたものであり、R21の具体例
は前述したものと同様である。該化合物の合成は
文献Tetrahedron，Vol.32.1713（1976）などが参
考とされる。 式〔〕の有機リチウム化合物におけるR31
は、R21と同様に、R3の定義から水素原子を除い
たものである。式〔〕の銅化合物におけるＱ
は、塩素，フツ素，臭素などのハロゲン原子，シ
アノ基，フエニルチオ基，または１−ペンチン基
を表わす。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには文献
Tetrahedron Lett.，21，1247（1980）が参考と
される。 式〔〕のニトロオレフイン類においてR11
は、R1の定義から水素原子，一当量のカチオン
を除いたものであり、かかる化合物は文献
Journal of the American Chemical Society，
98，4679（1976）に記載された方法によつて得る
ことができる。 該４−置換−２−シクロペンテノン類と該有機
銅化合物とは化学量論的には等モルで反応を行な
うが、通常、４−置換−２−シクロペンテノン類
１モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好ましくは1.1
〜1.3モル倍の有機銅化合物を用いて行なわれる。 反応温度は−120℃〜０℃、特に好ましくは−
90℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタンのごとき
飽和炭化水素類；ベンゼン，トルエン，キシレン
の如き芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ン，ジエチレングリコールジメチルエーテルのご
ときエーテル系溶媒；その他のヘキサメチルホス
ホリツクトリアミド（HMP），Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（DMF），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド（DMAC），ジメチルスルホキシド，ス
ルホラン，Ｎ−メチルピロリドンのごときいわゆ
る非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種以上
の溶媒の混合溶媒として用いることも可能であ
る。また、かかる非プロトン性不活性有機媒体と
しては、有機銅リチウム化合物を製造するに用い
られた不活性媒体を、そのまま用いることもでき
る。すなわち、この場合有機銅リチウム化合物を
製造した反応系内に該４−置換−２−シクロペン
テノン類を添加せしめて反応を行なえばよい。有
機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分
な量があれば良く、通常は原料の１〜100倍容量、
好ましくは２〜30倍容量が用いられる。 反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行う
のが好ましい。また反応を行うに際しては三価の
リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイン
（例えば、トリエチルホスフイン，トリ−ｎ−ブ
チルホスフインなど），トリアルキルホスフアイ
ト（例えば、トリメチルホスフアイト，トリエチ
ルホスフアイト，トリイソプロピルホスフアイ
ト，トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど）などを
存在せしめて反応を行うのがよいが、特にトリ−
ｎ−ブチルホスフインを用いるのが好ましい。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機銅化合物の有機基部分であるアルケニ
ル基を付加し、２位に陰イオンが生成したいわゆ
る共役付加エノレートが形成されていると想定さ
れる。この共役付加エノレートに対して、前記式
〔〕で表わされるニトロオレフイン類を反応せ
しめることにより目的とする６−ニトロプロスタ
グランジンE1類が得られる。 ニトロオレフイン類の反応は、有機銅化合物を
４−置換−２−シクロペンテノン類に共役付加し
た反応系内に、前記の非プロトン性有機媒体によ
つて希釈されていてもよい前記式〔〕で表わさ
れるニトロオレフイン類を添加せしることにより
実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たエノレートと化学量論的には等モルで反応を行
なうが、通常、最初に用いた４−置換−２−シク
ロペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、
特に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行なわ
れる。 反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度より異なるが、通常−78℃〜−40℃に
て約１時間反応せしめれば十分であり、反応の終
点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定する
のが効率的である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして得られる生成物は、次いで必要に応じ
て脱保護，加水分解および／または塩生成反応に
付すことができる。 水酸基の保護基（R21および／またはR31）の
除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸，
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば、水，テト
ラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，
アセトン，アセトニトリル等を反応溶媒とするこ
とにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜
＋30℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれ
る。また、保護基がトリ（C1〜C7）炭化水素シ
リル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルア
ンモニウムフルオライド，セシウムフルオライ
ド，フツ化水素酸，フツ化水素−ピリジン等を触
媒とし、上記した反応溶媒中で同様の温度で同程
度の時間実施される。 カルボキシル基の保護基（R11）の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ，エステラー
ゼ等の酵素を用い、水又は水を含む窯媒中で−10
℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行なわ
れる。 本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。 本発明の製造法は立体特異的に進行する反応を
用いているために上記式〔〕で表わされる立体
配置を持つ出発原料からは前記式〔〕で表わさ
れる立体配置を持つ化合物が得られ、上記式
〔〕の鏡像体からは前記式〔′〕で表わされる
前記式〔〕の鏡像体が得られることになる。 前記式〔〕においてＸが酸素原子である下記
式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６−置換プロス
タグランジンE1類は下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物である６−置換プロ
スタグランジンE1類のニトロ基をオキソ基に変
換し、次いで場合によつては脱保護および／また
は加水分解および／または塩生成反応に付すこと
により製造される。 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は前記定義
に同じであり、同様のものが好適にあげられる。
本発明方法において用いられる上記式〔〕で表
わされる６−置換プロスタグランジンE1類は前
述の方法により得られたものをそのまま用いるこ
とができる。 本発明の製造法は上記式〔〕で表わされる６
−置換プロスタグランジンE1類のニトロ基をオ
キソ基に変換し、次いで場合によつては脱保護お
よび／または加水分解および／または塩生成反応
に付すことにより達成される。 ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般には
ネツフ（Nef）反応として古くから（J.U.Nef，
Ann.，280，263（1894））知られており今日まで
の数多くの研究例が報告されている反応である。
そのため多くの変換試薬が知られているが大別す
ると(1)酸を用いる方法，(2)還元的に変換する方
法，(3)酸化的に変換する方法の３種類に分類さ
れ、以下、それぞれについて説明する。 (1) 酸を用いる方法； 最も一般的なネツフ（Nef）反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコー
ル系もしくはエーテル系溶媒中、水酸化ナトリ
ウム，ナトリウムアルコラートなどの塩基と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫
酸を反応させて相当するオキシ化合物とするも
ので、例えば、W.E.Noland，Chem.Rev.，
55，137（1955），N.Kornblumら，J.Am.Chem.
Soc.，87，1742（1965），Y.Mazurら，J.Am.
Chem.Sec.，99，3861（1977）などの報告が参
考となる。基本的な方法であるが強アルカリ性
および強酸性条件下での反応という点で障害と
なることがある。 (2) 還元的に変換する方法； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタ
ン化合物、二価のバナジウム化合物，二価のク
ロム化合物が知られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三
塩化チタン水溶液が還元剤として使用されてい
るが、反応溶液が強酸性（PH１以下）となるた
め、酢酸アンモニウムのような緩衝塩を反応系
に添加して反応溶液のPHを４から７、好ましく
は６付近にコントロールすることにより、副反
応を抑える必要のある場合がある。この場合で
も還元反応に付す前にナトリウムメチラートな
どの塩基によりアシニトロ塩としておくことに
より反応は円滑に進行する。また本発明は三塩
化チタン水溶液を用いるために比較的水溶性の
有機媒体、例えば、ジエチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール，エ
タノールなどのアルコール系溶媒あるいはアセ
トン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，酢酸な
どの共存下に行なわれる。詳細な実験条件につ
いては、J.E.McMurryら，J.Org.Chem.，38，
4367（1973），J.E.McMurry，Accounts.Chem.
Res.，７，281（1974）らが参考となる。 (3) 酸化的に変換する方法； あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理
してアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と
反応させることによりニトロ化合物を相当する
オキソ化合物に誘導する方法で比較的温和な条
件で変換可能であるという利点を有しているが
分子内に使用した酸化剤と反応するような官能
基を有しているとコントロールが困難となる弱
点をもつている。用いる塩基と酸化剤、ならび
に反応条件の参考となる文献を列挙すると、例
えば、ナトリウムメチラート−オゾン（J.E.
McMurryら，J.Org.Chem.，39，259（1974）），
水酸化ナトリウム−一重項酸素（J.R.Williams
ら，J.Org.Chem.，43，1271（1978）），炭酸カ
リウム−過酸化水素（G.A.Olahら，
Synthesis，662（1980）），ボタシウムｔ−ブト
キシド−ｔ−ブチルハイドロパーオキシド（P.
A.Bartlettら，Tetrahedron Letters，331
（1977）），水酸化カリウム，ナトリウムｔ−ブ
トキシドまたはシリカゲル−過マンガン酸カリ
ウム（F.T.Willimas.Jr.ら，J.Org.Chem.，27，
3699（1962），N.Kornblumら，J.Org.Chem.，
47，4534（1982），J.H.Clarkら，J.Chem.Soc.，
Chem.Commun.，635（1982），トリエチルアミ
ンまたは水素化ナトリウム−硝酸第二セリウム
アンモニウム（G.A.Olahら，Synthesis，44
（1980），R.C.Cooksonら，Tetrahedron
Letters，23，3521（1982））などである。 本発明方法における前記式〔〕および〔〕
で代表される６−置換プロスタグランジンE1類
はその分子内にβ−ヒドロキシシクロペンテノン
骨格，側鎖部分に二重結合を有するために強塩基
性条件下、強酸性条件下、および強酸化性条件下
では好ましくない副反応が進行しやすい性質を有
している。このため前記のニトロ基．オキソ基変
換反応の条件がそのまま適用されるというわけで
はない。 本発明者らは前記のニトロ基−オキソ基変換反
応は該ニトロ化合物が塩基の存在下で相当するア
シニトロ塩中間体となり、その後、酸，還元剤ま
たは酸化剤と反応して対応するオキソ化合物にな
るという反応機構を留意してニトロ基ーオキソ基
変換反応の条件を鋭意研究した結果、前記式
〔〕で代表される６−置換プロスタグランジン
E1類を弱塩基性化合物の存在下、緩衝塩を添加
した三価のチタン化合物水溶液と反応せしめるこ
とにより前記式〔〕で代表される６−置換プロ
スタグランジンE1類に変換することが可能にな
つたものである。以下反応条件について記載す
る。 ここで用いられる弱塩基性化合物としては、上
記シクロペンテノン骨格には反応性が弱く、選択
的にニトロ基の結合した炭素上の水素をひきぬけ
る能力を有するものが好ましく、かかる弱塩基性
化合物としては、例えば、トリフエニルホスフイ
ン，トリブチルホスフイン，テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド，フツ化カリウム，炭酸カリ
ウム，テトラメチルグアニジン，ジイソプロピル
アミン，モルホリン，ピロリジン，ピペリジン，
トリエチルアミンなどが挙げられるが、トリフエ
ニルホスフインが特に好ましい。 三価のチタン化合物としては、通常、市販され
ている三塩化チタン水溶液をそのまま用いること
ができる。しかし、三塩化チタン水溶液のみで反
応を行なうと反応系のPHは１以下となり強酸性条
件となつてしまうので好ましくない。そこで通常
PHを中性付近（PH４〜７、好ましくは６付近）に
コントロールするために緩衝塩を添加して上記反
応を実施する。かかる緩衝塩としては例えば、ギ
酸ナトリウム，酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウ
ム，酢酸カリウム，コハク酸ナトリウム，クエン
酸ナトリウム，酒石酸ナトリウム，フタル酸ナト
リウム，リン酸−ナトリウム，リン酸二ナトリウ
ム，リン酸−カリウム，リン酸二カリウムなどが
挙げられるが酢酸アンモニウムが特に好ましい。 上記弱塩基化合物は通常用いた前記式〔〕の
６−置換プロスタグランジンE1類に対して0.5〜
20倍モル、好ましくは１〜10倍モルの範囲で使用
され、三塩化チタンは１〜20倍モル、好ましくは
２〜15倍モル、特に好ましくは３〜10倍モル量の
範囲で使用される。緩衝塩の使用量はその種類と
三塩化チタンの使用量により異なり、PHの変化を
観察しながら決定されるが、例えば、酢酸アンモ
ニウムを使用する場合は三塩化チタンの６倍モル
量用いると反応液のPHは６付近に調整される。 反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体としてはジエチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール，エタ
ノール，イソプロピルアルコールなどのアルコー
ル系溶媒などがあげられる。 反応温度は通常０℃〜60℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量、PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイーなどの分析手段により反応を追
跡することにより反応終点が決定されるが、室温
にて１〜48時間で終了する。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして前記式〔〕の６−置換プロスタグラ
ンジンE1類が前記式〔〕の６−置換プロスタ
グランジンE1類に変換されるが、得られた前記
式〔〕の６−置換プロスタグランジンE1類の
水酸基（11位および／または16位）および／また
は１位のカルボキシル基が保護されている化合物
である場合には続いて前述と同様の方法により脱
保護および／または加水分解および／または塩生
成反応に付される。 また前記式〔〕で表わされる６−置換プロス
タグランジンE1類は前記式〔〕で表わされる
４−置換−２−シクロペンテノン類を出発原料と
し、途中前記式〔〕で表わされる６−置換プロ
スタグランジンE1類を一度単離することなく一
挙に製造することも可能であり、必然的に工業的
に有利な製造法を提供する。 すなわち該製造法は下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物を下記式〔〕 〔式中、R4，R5は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R31はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
ルチオ基、または１−ペンチン基を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
シクロアルキル基、またはフエニル置換（C1〜
C2）アルキル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
次いでニトロ基をオキソ基に変換し、さらに必要
に応じて脱保護および／または加水分解および／
または塩生成反応に付すことにより下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体、あるいは
それらの任意の割合の混合物である６−置換プロ
スタグランジンE1類を製造する方法である。 式中、R1，R11，R2，R21，R3，R31，R4，R5
およびＱは前記定義と同じものがあげられる。ま
た上記式〔〕で表わされるニトロオレフイン類
を反応させる段階までの反応条件も前記式〔〕
で表わされる６−置換プロスタグランジンE1類
を製造する時の条件がそのまま適用される。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機リチウム化合物の有機基部分であるア
ルケニル基が付加し、２位に陰イオンが生成した
エノレートがニトロオレフイン類にいわゆマイケ
ル付加し、ニトロ基のα位（プロスタグランジン
命名法での６位）が陰イオンとなつたいわゆるア
シニトロ塩の形になつていると想定されている。
本発明方法においては前述の二段階の反応（いわ
ゆる三成分連結反応）により生成したアシニトロ
塩中間体をそのまま次の反応に供して、該ニトロ
基をオキソ基に変換することが最大の特徴であ
り、この反応を行なうことにより出発４−置換−
２−シクロペンテノン類より三段階の反応を、途
中何ら単離操作を行なうことなく実施し、一挙に
前記式〔〕で代表される６−置換プロスタグラ
ンジンE1類が製造される。 次にアシニトロ塩中間体のアシニトロ基をオキ
ソ基に変換する反応について説明する。前述した
ようにニトロ基をオキソ基に変換する反応はNef
反応として知られており、アシニトロ塩は本変換
反応の中間体とされているものである。前記式
〔〕で代表される６−置換プロスタグランジン
E1類を前記式〔〕で代表される６−置換プロ
スタグランジンE1類に変換させる際、主として
その分子内にあるβ−ヒドロキシシクロペンテノ
ン骨格がアシニトロ中間体の生成を阻害するため
に前述の製造法で記載したように用いる塩基性物
質に制限が生じたが、本発明方法では二段階の反
応の終了時点つまりニトロ基−オキソ基変換反応
の前段階ではすでに反応粗生成物がアシニトロ塩
中間体となつている点であり、通常のネツフ
（Nef）反応のようにニトロ化合物と強塩基化合
物からわざわざアシニトロ基を生成させる必要な
く、酸，還元剤、または酸化剤と反応せしめるこ
とが可能である点である。本発明者らは上記の２
点を塾知，考慮の上該ニトロ基−オキソ基変換反
応の難点を克服すべく鋭意研究した結果、二段階
目のニトロオレフイン類との反応を終了した反応
混合物をそのまま酸，還元剤、または酸化剤と適
当な条件下で反応せしめることにより前記式
〔〕で代表される６−置換プロスタグランジン
E1類のより簡便な製造が可能になつたものであ
る。以下反応条件について記載する。 すなわち、酸を用いる方法の場合は、等モル以
の塩酸（好ましくは0.5〜６規定、特に好ましく
は１〜４規定塩酸）または硫酸（好ましくは１〜
12規定、特に好ましくは３〜６規定硫酸）を三成
分連結反応により生成したアシニトロ塩中間体を
含む反応溶液に加えて反応せしめる。反応を円滑
に進行させるためには比較的水溶性のある有機媒
体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有機媒
体としてはジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタン，ジオキサンなどのエーテ
ル系溶媒あるいはメタノール，エタノール，イソ
プロピルアルコールなどのアルコール系溶媒など
があげられる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度，水溶性有機
媒体の種類によつて多少異なつてくるが通常−20
℃〜80℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましく
は20℃〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反
応温度や反応条件により異なり薄層クロマトグラ
フイーなどの分析手段により反応を追跡すること
により反応終点が決定されるが、反応温度40℃の
場合0.5時間から５時間程度で終了する。 還元剤として三塩化チタン水溶液を用いる方法
の場合は前述のJ.E.McMurryらの方法に準じて
行なう。すなわち三塩化チタンと酢酸アンモニウ
ムを１：６のモル比で水溶液（PH６付近）とし、
この水溶液を三成分連結反応により生成したアシ
ニトロ塩中間体を含む反応溶液と混合せしめる。
塩化チタンの量はアシニトロ塩中間体に対して１
〜20倍モル、好ましくは２〜15倍モル、特に好ま
しくは３〜10倍モル量用いて行なわれる。反応を
円滑に進行させるためには比較的水溶性のある有
機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有
機媒体としてはジエチルエーテル，テトラヒドロ
フラン，ジメトキシエタン，ジオキサンなどのエ
ーテル系溶媒あるいはメタノール，エタノール，
イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒
あるいはアセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，酢酸などがあげられる。 反応温度は通常０℃〜60℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量，PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイなどの分析手段により反応を追跡
することにより反応終点が決定されるが、室温に
て１〜48時間で終了する。 また酸化剤を用いる場合も前述の引用文献を準
じて行なわれる。 反応後、得られる生成物は前述と同様の手段に
より反応液から分離，精製される。例えば抽出，
洗浄，クロマトグラフイーあるいはこれらの組み
合わせにより行なわれる。 かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつその１位のカ
ルボン酸のエステル体が得られる。次いで必要に
応じてその水酸基の保護基を通常の方法によつて
遊離の水酸基とし、および／または、そのエステ
ル体を前述と同様の方法により加水分解および／
または塩生成することによつて、本発明の前記式
〔〕で代表される６−置換プロスタグランジン
E1類が製造される。 以上のような方法により製造される前記式
〔〕で代表される６−置換プロスタグランジン
E1類でR2，R3が水素原子である下記式〔〕 〔式中、R1，R4，R5およびＸは前記定義に同
じである。〕 で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物である６−置換プロ
スタグランジンE1類は各種の細胞障害治療剤と
して有用な化合物である。前記式〔〕において
Ｘが
【式】基の場合は前記式〔〕で代表 される化合物は下記式〔′〕 〔式中、R1，R4およびR5は上記定義に同じ。〕
で代表される６−置換プロスタグランジンE1類
を表わすが、これら６−置換プロスタグランジン
E1類は十二指腸潰瘍，胃潰瘍などの消化器疾
患；肝炎，劇症肝炎，脂肪肝，肝性昏睡，肝臓肥
大，肝硬変などの肝臓疾患；膵炎などの膵臓疾
患，糖尿病腎症，急性腎不全，膀胱炎，尿道炎な
どの泌尿器疾患；肺炎，気管炎などの呼吸器疾
患；内分泌疾患，免疫疾患，およびアルコール中
毒，四塩化炭素中毒などの中毒症状、ならびに血
圧降下などの各種疾患の予防および／または治療
に用いることができる。 本発明方法により得られる化合物の具体的な薬
効評価結果の一例を示すと、例えば（16RS）−15
−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−６−
ニトロプロスタグランジンE1メチルエステル
（実施例12の化合物）はインドメサシン潰瘍モデ
ルにおいてED50値が22μｇ／Kg（ラツト，p.o.）
という強い抗潰瘍作用を示した。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ dl−（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−ヨード−１−オクテン（1.22ｇ，
3.3mmol）のエーテル溶液（15ml）に1.9Mのｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（3.47ml，
6.6mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。こ
の溶液にヨウ化第１銅（630mg，3.3mmol），トリ
ブチルホスフイン（1.34ｇ，6.6mmol）のエーテ
ル溶液（５ml）を加え、−78℃で１時間撹拌した。
この溶液に（4R）−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−シクロペンテノン（636mg，
3.0mmol）のエーテル溶液（５ml）を加え、−78
℃で15分、−40℃で30分間撹拌した。次いでメチ
ル−６−ニトロ−６−ヘプテノエート（617mg，
3.3mmol）のエーテル溶液（５ml）を加えて−40
℃で30分間撹拌した。さらに三塩化チタン水溶液
（25％，22.5ml，36mmol）と酢酸アンモニウム
（16.5ｇ，216mmol）を75mlの水に溶解した水溶
液とテトラヒドロフラン（150ml）を加え、室温
で18時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて中和した後、テトラヒドロフラン
を減圧留去した。ヘキサンを加えて有機物を抽出
（３回）し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して3.38ｇの粗生成物を
得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル100ｇ，ヘキサン：酢酸
エチル＝19：１）に付して（16RS）−15−デオキ
シ−11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−16−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−６−オキソプロ
スタグランジンE1 メチル エステル（843mg，
1.38mmol，46％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.04（12H，ｓ），0.85（21H，ｓ＋ｔ），1.1〜1.9
（10H，ｍ），1.9〜2.7（12H，ｍ），3.61（3H，
ｓ），3.9〜4.4（2H，ｍ），5.3〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1720，1255，1100，835，775cm-1。 実施例 ２ 実施例１で得られた（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−６−オキソプロスタグラ
ンジンE1 メチル エステル（347mg，
0.57mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶かし、
その中に0.4mlのピリジン、次いでフツ化水素−
ピリジン（0.8ml）を加えて室温で２時間撹拌し
た、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて中和後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮した255mgの粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル10ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に
付して（16RS）−15−デオキシ−16−ヒドロキシ
−６−オキソプロスタグランジンE1 メチル
エステル（190mg，0.50mmol，87％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.1〜1.7（10H，ｍ），1.9〜2.7
（14H.m），3.61（3H，ｓ），３，３〜4.3（2H，
ｍ），5.3〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，1740，1720，1160，1080，970，730cm
-1。 MS（20eV）； 364（Ｍ−H2O），346（Ｍ−２×H2O）。 実施例 ３ 実施例１と全く同様の方法によりdl−（Ｅ）−４
−メチル−４−トリメチルシリルオキシ−１−ヨ
ード−１−オクテン（1.12ｇ，3.3mmol）と
（4R）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノン（636mg，3.0mmol）、次い
でメチル ６−ニトロ−６−ヘプテノエート
（617mg，3.3mmol）と反応させ、続いて、得られ
た反応溶液に25％三塩化チタン水溶液（22.5ml，
36mmol）と酢酸アンモニウム（16.5ｇ，
216mmol）を75mlの水に溶解した水溶液とテト
ラヒドロフラン（150ml）を加えて室温で18時間
撹拌した。反応終了後実施例１と同様の後処理，
カラム分離を行なつて（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−メチル−16
−トリメチルシリルオキシ−６−オキソプロスタ
グランジンE1 メチル エステル（890mg，
1.53mmol，51％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.04（6H，ｓ），0.09（9H，ｓ），0.85（12H，ｓ
＋ｔ），1.11（3H，ｓ），1.1〜1.7（12H，ｍ），
2.0.〜2.7（10H，ｍ），3.60（3H，ｓ），3.8〜4.2
（1H，ｍ），5.5〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1720，1250，1100，970，860，835，
775，750。 実施例 ４ 実施例２と全く同様の方法により、実施例３で
得られた（16RS）−15−デオキシ−11−ｔ−ブチ
ルジメチルシリル−16−メチル−16−トリメチル
シリルオキシ−６−オキソプロスタグランジン
E1 メチル エステル（541mg，0.93mmol）をア
セトニトリル（20ml）に溶かし、ピリジン（0.4
ml），フツ化水素−ピリジン（0.8ml）を加えて室
温で3.5時間反応させた。実施例２と同様の後処
理、カラム分離を行なつて（16RS）−15−デオキ
シ−16−ヒドロキシ−16−メチル−６−オキソプ
ロスタグランジンE1 メチル エステル（298
mg，0.75mmol，81％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.90（3H，ｔ），1.13（3H，ｓ），1.2〜1.7（10H，
ｍ），2.0〜2.8（14H，ｍ），3.63.（3H，ｓ），3.8
〜4.4（1H，ｍ），5.3〜5.7（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3410，1740，1720，1160，1080，970，730。 MS（20eV）； 420（Ｍ−H2O），402（Ｍ−２×H2O）。 実施例 ５ 実施例４で得られた（16RS）−15−デオキシ−
16−ヒドロキシ−16−メチル−６−オキソプロス
タグランジンE1 メチル エステル（198mg，
0.50mmol）を２mlのアセトンに溶解し、PH８の
リン酸緩衝液（0.1M，20ml）を加えた後、ボル
シン リバー エステラーゼ（シグマ社製，No.Ｅ
−3128，PH８，0.2ml）を添加して室温で24時間
撹拌した、反応終了後、0.1N塩酸でPH４に酸性
化し、水層を硫酸アンモニウムで飽和した後に酢
酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄した、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：4.0.1％酢酸）にかけ
て精製して（16RS）−15−デオキシ−16−ヒドロ
キシ−16−メチル−６−オキソプロスタグランジ
ンE1（168mg，0.44mmol，88％）を単離した。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.85（3H，ｔ），1.13（3H，ｓ），1.1〜1.7（10H，
ｍ），2.1〜2.7（12H.m），3.8〜4.3（1H，ｍ），
5.3〜5.7（2H，ｍ），6.13（3H，bs）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，1740，1720，1710。 実施例 ６ 実施例１と全く同様の方法によりdl−（Ｅ）−４
−トリメチルシリルオキシ−４−ビニル−１−ヨ
ード−１−オクテン（1.16ｇ，3.3mmol）と
（4R）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノン（636mg，3.0mmol）、次い
でメチル ６−ニトロ−６−ヘプテノエート
（617mg，3.3mmol）、さらに三塩化チタン水溶液
の順に反応させ、実施例１と同様の後処理、カラ
ム分離によつて（16RS）−15−デオキシ−11−ｔ
−ブチルジメチルシリル−16−トリメチルシリル
オキシ−16−ビニル−６−オキソプロスタグラン
ジンE1 メチル エステル（910mg，1.53mmol，
51％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.44（6H，ｓ），0.09（9H，ｓ），0.85（12H，ｓ
＋ｔ），1.1〜1.7（12H.m），2.0〜2.7（10H，ｍ），
3.60（3H，ｓ），３，８〜4.2（1H，ｍ），4.8〜
5.6（5H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3080，1740，1720，1640，1250，1100，970，
860，835，775，750。 実施例 ７ 実施例６で得られた（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−トリメチル
シリルオキシ−16−ビニル−６−オキソプロスタ
グランジンE1 メチル エステル（594mg，
1.0mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶かし、
ピリジン（0.4ml），フツ化水素−ピリジン（0.8
ml）を加えて室温で2.5時間撹拌した。実施例２
と同様の後処理、カラム分離により（16RS）−15
−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル−６−
オキソプロスタグランジンE1 メチル エステ
ル（306mg，0.75mmol，75％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.2〜1.7（10H，ｍ），2.0〜2.8
（14H.m），3.60（3H，ｓ），３，８〜4.4（1H，
ｍ），4.8〜5.7（5H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，3080，1740，1720，1640，1160，1080，
970，730。 MS（20eV）； 432（Ｍ−H2O），414（Ｍ−２×H2O）。 実施例 ８〜10 実施例１においてメチル ６−ニトロ−６−ヘ
プテノエート添加後の反応混合物を、さらに三塩
化チタン水溶液で処理することなしに、飽和塩化
アンモニウム水溶液に注ぎ込み反応を終結させ
た。ヘキサン抽出，食塩水洗浄，硫酸マグネシウ
ム乾燥後、減圧濃縮して4.51ｇの粗生成物を得、
これをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル100ｇ，ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）
に付して精製し、（16RS）−15−デオキシ−11−
ｔ−ブチルジメチルシリル−16−ｔ−ｔブチルジ
メチルシリルオキシ−６−ニトロプロスタグラン
ジンE1 メチル エステル（実施例８；1.105ｇ，
1.72mmol，57％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.05（12H，ｓ），0.85（21H，ｓ＋ｔ），1.1〜2.6
（22H，ｍ），3.60（3H，ｓ），3.9〜4.4（2H，
ｍ），4.6〜5.2（1H，ｍ），5.2〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1550，1255，1100，1050，835，775。 実施例３，実施例６のプロセスにおいても実施
例８と同様、途中で後処理することにより
（16RS）−15−デオキシ−11−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−16−メチル−16−トリメチルシリルオ
キシ−６−ニトロプロスタグランジンE1 メチ
ル エステル（実施例９；56％），（16RS）−15−
デオキシ−11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−
トリメチルシリルオキシ−16−ビニル−６−ニト
ロプロスタグランジンE1 メチル エステル
（実施例10；58％）がそれぞれ得られた。 実施例９の生成物： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.03（6H，ｓ），0.10（9H，ｓ），0.85（12H，ｓ
＋ｔ），1.16（3H，ｓ），1.1〜2.6（22H，ｍ），
3.61（3H，ｓ），3.8〜4.2（1H，ｍ），4.5〜5.2
（1H，ｍ），5.3〜5.9（2Hm）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1555，1250，1100，970，860，835，
775。 実施例10の生成物： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.03（6H，ｓ），0.10（9H，ｓ），0.85（12H，ｓ
＋ｔ），1.1〜2.6（22H，ｍ），3.60（3H，ｓ），
3.8〜4.2（1H，ｍ），4.5〜5.9（6H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3080，1740，1640，1555，1250，1100，970，
860，835，775。 実施例 11〜13 実施例８〜10で得られた化合物を実施例２と全
く同様にアセトニトリル中フツ化水素−ピリジン
で処理し、後処理，カラム分離することによつて
それぞれ（16RS）−15−デオキシ−16−ヒドロキ
シ−６−ニトロプロスタグランジンE1 メチル
エステル（実施例11；89％），（16RS）−15−デ
オキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−６−ニト
ロプロスタグランジンE1 メチル エステル
（実施例12；68％），（16RS）−15−デオキシ−16
−ヒドロキシ−16−ビニル−６−ニトロプロスタ
グランジンE1 メチル エステル（実施例13；
78％）を得た。 実施例11の生成物； NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.89（3H，ｔ），1.1〜2.7（24H，ｍ），3.62（3H，
ｓ），3.2〜4.3（2H，ｍ），4.4〜5.2（1H，ｍ），
5.3〜5.7（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，1740，1550，1160，1075，970，730。 MS（20eV）； 365（Ｍ−H2O，NO），349（Ｍ−H2O，NO2），
347（Ｍ−2H2O，NO），331（Ｍ−2H2O，
NO2）。 実施例12の生成物： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.88（3H，ｔ），1.14（3H，ｓ），1.1〜2.7（24H，
ｍ），3.61（3H，ｓ），3.7〜4.3（1H，ｍ），4.4〜
5.2（1H，ｍ），5.2〜5.9（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，1740，1550，1160，1075，970，735。 MS（20eV）； 379（M+−H2O，NO）， 363（M+−H2O，NO2）， 361（M+−2H2O，NO）， 345（M+−H2O，NO2）。 実施例13の生成物： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.1〜2.7（24H，ｍ），3.60（3H，
ｓ），3.7〜4.3（1H，ｍ），4.4〜5.9（6H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，3080，1740，1550，1460，1160，1075，
970，735。 MS（20eV）； 391（M+−H2O，NO）， 375（M+−H2O，NO2）， 373（M+−2H2O，NO）， 357（M+−2H2O，NO2）。 実施例 14 実施例８で得られた（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−６−ニトロプロスタグラ
ンジンE1 メチル エステル（320mg，
0.50mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10ml）
にトリフエニルホスフイン（393mg，1.5mmol）
を加えて室温で30分撹拌後、25％三塩化チタン水
溶液（3.1ml，5.0mmol）と酢酸アンモニウム
（2.31ｇ，30mmol）を水10mlに溶解した水溶液と
メタノール（20ml）を加え室温で48時間撹拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて中和し、酢酸エチルで抽出た。得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧濃縮して粗生成物を得、これをカラム
クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１）にかけて分離し、（16RS）−15−デオキ
シ−11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−６−オキソプロスタ
グランジンE1 メチル エステル（128mg，
0.21mmol，42％）を得た。このもののスペクト
ルデーターは実施例１で得られた生成物のそれと
完全に一致した。 実施例 15，16 実施例14と全く同様にして実施例９で得られた
（16RS）−15−デオキシ−11−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−16−メチル−16−トリメチルシリルオ
キシ−６−ニトロプロスタグランジンE1 メチ
ル エステルおよび実施例10で得られた（16RS）
−15−デオキシ−11−ｔ−ブチルジメチルシリル
−16−トリメチルシリルオキシ−16−ビニル−６
−ニトロプロスタグランジンE1 メチル エス
テルから、それぞれ対応する（16RS）−15−デオ
キシ−11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−メチ
ル−16−トリメチルシリルオキシ−６−オキソプ
ロスタグランジンE1 メチル エステル（実施
例15；21％）および（16RS）−15−デオキシ−11
−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−トリメチルシ
リルオキシ−16−ビニル−６−オキソプロスタグ
ランジンE1 メチル エステル（実施例16；23
％）が得られた。これらのスペクトルデータは実
施例３および実施例６で得られた生成物のそれと
各各完全に一致した。 実施例 17 下記化合物Ａ，ＢおよびＣについて、抗潰瘍作
用、in vitro血小板凝集阻止作用、および降圧作
用を測定した。結果を第１表に示す。 各作用の測定法は下記の通りである。 抗潰瘍作用 インドメサシンによるラツトの潰瘍形成阻害作
用を調べた。 ７週令のウイスター系雄性ラツト（体重220ｇ）
を、24時間、水を与える以外は絶食させて実験に
供した。 被験化合物は、0.9％の食塩を含むリン酸緩衝
液（PH7.4）に溶解して、経口的に投与した。投
与30分後、インドメサシンを、20mg／Kgの投与量
で経口投与した。インドメサシン投与５時間後
に、ラツトを殺し、胃体部の潰瘍形成を実体顕微
鏡下に潰瘍形成部分の長さの測定を行うことによ
り測定して、被験化合物の潰瘍形成抑制率を算出
し、ED50の値を求めた。 in vitro血小板凝集阻止作用 被験化合物のin vitro血小板凝集阻害作用を兎
を用いて検定した。すなわち、体重2.5〜3.5Kgの
日本在来白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン
酸三ナトリウム溶液１に対して血液９の割合で採
血し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富
血小板血漿）として取り分けた、下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血小
板数は６〜７×103μlにPPPで希釈調整した。調
整後のPRP250μlを加えて37℃で２分間プレイン
キユベーシヨンした後ADP10μM（フアイナル）
を添加したアグリゴメーターで透過度の変化を溶
解した。 なお、被験化合物はエタノールに10mg／mlとな
るように溶解した。 そしてその活性を測定する時には、リン酸緩衝
液（PH7.4）を希釈して用いた。また緩衝液で希
釈後０℃で４時間放置して同様にして活性を測定
した。 凝集阻害率は下記式にて求めた。 阻害率（％）＝（１−Ｔ／T0）×100 T0：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被験化合物添加系の透過度 阻害率が50％を越す被験化合物の最低濃度を
IC50値として示した。 降圧作用 常法により静脈注射によりED20の値を求めた。 被験化合物
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換（C1〜
    C2）アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表し、Ｘは
    【式】基または酸素原子を表す。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である６−置換プロス
    タグランジンE1類。 ２ Ｘが【式】基である特許請求の範囲第 １項記載の６−置換プロスタグランジンE1類。 ３ Ｘが酸素原子である特許請求の範囲第１項記
    載の６−置換プロスタグランジンE1類。 ４ R1が水素原子、C1〜C10のアルキル基または
    一当量のカチオンである特許請求の範囲第１〜第
    ３項のいずれか１項記載の６−置換プロスタグラ
    ンジンE1類。 ５ R2とR3は同一もしくは異なり水素原子、ト
    リ（C1〜C4）アルキルシリル基、ジフエニル
    （C1〜C4）アルキルシリル基、２−テトラヒドロ
    ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−
    エトキシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル
    基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、または
    ６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシ
    クロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基である特
    許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載
    の６−置換プロスタグランジンE1類。 ６ R5がブチル基、ペンチル基、１−メチル−
    １−ブチル基、２−メチル−１−ブチル基、シク
    ロペンチル基、またはシクロヘキシル基である特
    許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載
    の６−置換プロスタグランジンE1類。 ７ R4が水素原子である特許請求の範囲第１項
    〜第６項のいずれか１項記載の６−置換プロスタ
    グランジンE1類。 ８ R4がメチル基である特許請求の範囲第１項
    〜第６項のいずれか１項記載の６−置換プロスタ
    グランジンE1類。 ９ R4がビニル基である特許請求の範囲第１項
    〜第６項のいずれか１項記載の６−置換プロスタ
    グランジンE1類。 １０ 下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
    基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
    合を形成する基を表す。〕 で表される４−置換−２−シクロペンテノン類ま
    たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の
    混合物を下記式〔〕 〔式中、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表し、R31は
    トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基
    の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
    を表す。〕 で表される有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
    ルチオ基、または１−ペンチン基を表す。〕 で表される銅化合物とから得られる有機銅化合物
    と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
    シクロアルキル基、またはフエニル置換（C1〜
    C2）アルキル基を表す。〕 で表されるニトロオレフイン類を反応せしめ、必
    要に応じて脱保護および／または加水分解およ
    び／または塩生成反応に付すことを特徴とする下
    記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換（C1〜
    C2）アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4およびR5は上記定義に同じであ
    る。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である６−置換プロス
    タグランジンE1類の製造法。 １１ 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換（C1〜
    C2）アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表す。〕 で表される化合物、およびその鏡像体あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である６−置換プロス
    タグランジンE1類のニトロ基をネツフ反応を用
    いてオキソ基に変換し、次いで場合によつては脱
    保護および／または加水分解および／または塩生
    成反応に付すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4およびR5は上記定義
    に同じである。〕 で表される化合物およびその鏡像体あるいはそれ
    らの任意の割合の混合物である６−置換プロスタ
    グランジンE1類の製造法。 １２ 三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオ
    キソ基に変換する特許請求の範囲第１１項記載の
    ６−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 １３ 反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許
    請求の範囲第１２項記載の６−置換プロスタグラ
    ンジンE1類の製造法。 １４ 弱塩基性化合物存在下に実施する特許請求
    の範囲第１２項または第１３項記載の６−置換プ
    ロスタグランジンE1類の製造法。 １５ 弱塩基性化合物がトリフエニルホスフイン
    である特許請求の範囲第１４項記載の６−置換プ
    ロスタグランジンE1類の製造法。 １６ 三価のチタン化合物が三塩化チタンである
    特許請求の範囲第１２項〜第１５項のいずれか１
    項記載の６−置換プロスタグランジンE1類の製
    造法。 １７ 水を含有する有機媒体中で実施する特許請
    求の範囲第１１項〜第１６項のいずれか１項記載
    の６−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 １８ 有機媒体がエーテル系またはアルコール系
    溶媒を含有する媒体である特許請求の範囲第１７
    項記載の６−置換プロスタグランジンE1類の製
    造法。 １９ 下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
    基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
    合を形成する基を表す。〕 で表される４−置換−２−シクロペンテノン類ま
    たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の
    混合物を下記式〔〕 〔式中、R4は水素原子、メチル基、またはビ
    ニル基を表し、R5は直鎖もしくは分岐鎖C3〜C8
    アルキル基、C3〜C10シクロアルキル基、または
    C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
    もしくは分岐鎖C1〜C5アルキル基を表し、R31は
    トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基
    の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
    を表す。〕 で表される有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
    ルチオ基、または１−ペンチン基を表す。〕 で表される銅化合物とから得られる有機銅化合物
    と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R11はC1〜C10のアルキル基、C3〜C10
    シクロアルキル基、またはフエニル置換（C1〜
    C2）アルキル基を表す。〕 で表されるニトロオレフイン類と反応せしめ、次
    いでニトロ基をネツフ反応を用いてオキソ基に変
    換し、さらに必要に応じて脱保護および／または
    加水分解および／または塩生成反応に付すことを
    特徴とする下記基〔〕 〔式中、R1は水素原子、C1〜C10アルキル基、
    C3〜C10シクロアルキル基、フエニル置換（C1〜
    C2）アルキル基、または一当量のカチオンを表
    し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、
    トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸
    基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
    基を表し、R4およびR5は上記定義に同じであ
    る。〕 で表される化合物およびその鏡像体、あるいはそ
    れらの任意の割合の混合物である６−置換プロス
    タグランジンE1類の製造法。 ２０ 三価のチタン化合物を用いてニトロ基をオ
    キソ基に変換する特許請求の範囲第１９項記載の
    ６−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 ２１ 反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許
    請求の範囲第２０項記載の６−置換プロスタグラ
    ンジンE1類の製造法。 ２２ 三価のチタン化合物が三塩化チタンである
    特許請求の範囲第２０項または第２１項記載の６
    −置換プロスタグランジンE1類の製造法。 ２３ 水を含有する有機媒体中で実施する特許請
    求の範囲第１９項〜第２２項のいずれか１項記載
    の６−置換プロスタグランジンE1類の製造法。 ２４ 有機媒体がエーテル系またはアルコール系
    溶媒を含有する媒体である特許請求の範囲第２３
    項記載の６−置換プロスタグランジンE1類の製
    造法。 ２５ 酸を用いてニトロ基をオキソ基に変換する
    特許請求の範囲第１９項記載の６−置換プロスタ
    グランジンE1類の製造法。 ２６ 酸が塩酸または硫酸である特許請求の範囲
    第２５項記載の６−置換プロスタグランジンE1
    類の製造法。 ２７ 酸化剤を用いてニトロ基をオキソ基に変換
    する特許請求の範囲第１９項記載の６−置換プロ
    スタグランジンE1類の製造法。 ２８ 酸化剤がオゾン、１重項酸素、過酸化水
    素、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド、過マンガ
    ン酸カリウム、または硝酸第二セリウムアンモニ
    ウムのいずれかである特許請求の範囲第２７項記
    載の６−置換プロスタグランジンE1類の製造法。
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