JPH025747B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は６−ヒドロキシイミノプロスタグラン
ジンE₁類およびその製造法に関する。更に詳細
には、本発明は医薬品およびその中間体として有
用な新規６−ヒドロキシイミノプロスタグランジ
ンE₁類、および４−置換−２−シクロペンテノ
ン類に有機銅化合物を共役付加させ、系内で生成
するエノラートをニトロオレフイン類で捕捉し、
次いでニトロ基をヒドロキシイミノ基に変換する
反応を鍵工程として一拳に６−ヒドロキシイミノ
プロスタグランジンE₁類を製造する方法に関す
るものである。

従来技術 ６−オキソプロスタグランジンE₁はプロスタ
サイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用お
よび平滑筋弛緩作用に基づく血圧降下作用等を有
し、プロスタサイクリンの生体内活性代謝物とし
て知られている（C.P.Quilleyら，ヨーロピアン，
ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー，57巻，
273〜276頁，1979年；P.Y.K.Wongら，ヨーロピ
アン．ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー，60
巻，245〜248頁，1979年；C.N.Berryら，フアー
マコロジー，26巻，324〜330頁，1983年；R.J.
Griffithsら，ブリテイツシユ．ジヤーナル．オ
ブ．フアーマコロジー，79巻，149〜155頁，1983
年）。また上記化合物の類縁体の中には血小板凝
集阻害作用，血圧降下作用のみならず、すぐれた
抗潰瘍作用も有することが知られており（特開昭
53−84942号公報，特開昭54−44639号公報，特開
昭55−141465号公報，特開昭58−74660号参照）、
さらに細胞保護作用を有することも報告されてい
る（特開昭58−164512号公報，特開昭58−203911
号公報，特開昭58−203964号公報参照）。プロス
タサイクリンは生理的PHにおいて、活性の半減期
は数分程度であり、医薬品としての安定性の点で
問題があるが、上記６−オキソプロスタグランジ
ンE₁はプロスタサイクリンよりも安定であり（C.
P.Quilleyら，上記引用文献参照）、そのことから
６−オキソプロスタグランジンE₁およびその類
縁体の医薬品への応用が期待されている。

発明の目的 本発明者らはかかる有用な６−オキソプロスタ
グランジンE₁およびその類縁体のプロドラツグ
化を意図して、その誘導体を鋭意探究した結果、
本目的に合致した化合物として６−オキソプロス
タグランジンE₁類の６位をヒドロキシイミノ化
した新規６−ヒドロキシイミノプロスタグランジ
ンE₁類の合成に成功し、また以下に記述する参
考例として示したように本６−ヒドロキシイミノ
プロスタグランジンE₁類が６−オキソプロスタ
グランジンE₁類の合成中間体であることも見出
し本発明に到達したものである。

しかして本発明の目的はプロドラツグおよび合
成中間体としての新規化合物６−ヒドロキシイミ
ノプロスタグランジンE₁類およびその製造法を
提供することにある。

発明の構成および効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基，
C₃〜C₁₀シクロアルキル基，フエニル置換（C₁〜
C₂）アルキル基，または一当量のカチオンを表
わし、R²は同一もしくは異なり、水素原子，ト
リ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基，または水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし、R⁴は水素原子，メチル基またはビニ
ル基を表わし、R⁵は直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈
アルキル基，C₃〜C₁₀Jシクロアルキル基またはフ
エニル基，フエノキシ基もしくはC₃〜C₁₀シクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖
C₁〜C₅アルキル基を表わし、Ｘは単結合または
メチレン基を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６−置換プロス
タグランジンE₁類が提供される。

上記式〔〕においてＸは単結合またはメチレ
ン基を表わす。従つてＸが単結合を表わす時は上
記式〔〕は下記式〔′〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は上記定義
に同じである。〕 で代表される６−ヒドロキシイミノプロスタグラ
ンジンE₁類を意味し、Ｘがメチレン基を表わす
時は上記式〔〕は下記式〔′〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は上記定義
に同じである。〕 で代表される15−デオキシ−16−ヒドロキシ−６
ヒドロキシイミノプロスタグランジンE₁類を意
味する。

R¹は水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基，置換もし
くは必置換のフエニル基，置換もしくは非置換の
C₃〜C₁₀シクロアルキル基，置換もしくは非置換
のフエニル（C₁〜C₂）アルキル基，または一当
量のカチオンを表わす。

C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状または
分岐状のものを拳げることができる。

直換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C₂
〜C₇アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基，ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基，ニ
トリル基，カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好まい。ハロゲン原子と
しては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素または
塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブ
チリルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレ
リルオキシ，iso−バレリルオキシ，カプロイル
オキシ，エナンチルオキシまたはベンゾイルオキ
シを拳げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして拳げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして拳げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を拳げることができる。

置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC₃
〜C₁₀、好ましくはC₅〜C₆、特に好ましくはC₆の
基、例えばシクロプロピル，シクロペンチル，シ
クロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル，シクロデシル等を拳げるこ
とができる。

置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル，α−フエネチル，β−フエネチルを拳げられ
る。

一当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピベリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na⁺，K⁺などのアルカ
リ金属カチオン；1/2Ca²⁺，1/2Mg²⁺，1/2Zn²⁺，
1/3Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン
等を拳げることができる。

R¹としては、水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基ま
たは一当量のカチオンが好ましい。

R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリルま
たはトリベンジルシリル基等を好ましいものとし
て拳げることができる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ，２−プロピル，２
−エトキシ−２プロピル，（２−メトキシエトキ
シ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テトラ
ヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又は
６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシ
クロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を拳げること
ができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラ
ニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エトキシ
エチル，２−メトキシ−２−プロピル，（２−メ
トキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチル−
３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル基が特に好ましい。

R²またはR³としては、これらのうち水素原子，
トリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基，ジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，又は６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好ましい。

上記式〔〕（〔′〕，〔″〕も含む）において
R⁴は水素原子，メチル基またはビニル基を表わ
す。

上記式〔〕（〔′〕，〔″〕も含む）において
R⁵は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは
分枝鎖C₃〜C₈アルキル基；置換されていてもよ
いフエニル基，フエノキシ基もしくはC₃〜C₁₀シ
クロアルキル基；またはC₁〜C₆アルコキシ基，
置換されていてもよいフエニル基，フエノキシ基
もしくはC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されて
いる直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表
わす。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C₃〜C₈アルキル基としては２−メトキシエチ
ル，２−エトキシエチル，プロピル，ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，１−メ
チル−１ブチル，２−メチル−１−ブチル，２−
メチルヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，２
−ヘキシル，１，１−ジメチルペンチル基、好ま
しくは２−メトキシエチル，ブチル，ペンチル，
ヘキシル，（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−メチルヘキシ
ル，２−ヘキシル，１−メチル−１−ブチル基、
特に好ましくはブチル基をあげることができる。

置換されていてもよいフエニル基，フエノキシ
基の置換基としてはR¹の置換フエニル基の置換
基としてあげた置換基によつて置換されていても
よい。また置換されていてもよいC₃〜C₇シクロ
アルキル基としては上記したと同じ置換基で置換
されているかまたは非置換の飽和または不飽和の
C₃〜C₁₀，好ましくはC₄〜C₇，特に好ましくは
C₅，C₆のシクロアルキル基、例えばシクロプロ
ピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロ
ヘキセニル，シクロヘプチル，シクロオクチル，
シクロデシル基等を拳げることができる。

C₁〜C₆アルコキシ基，置換されていてもよい
フエニル基，フエノキシ基もしくはC₃〜C₁₀シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C₁〜C₅アルキル基のうちでC₁〜C₆アルコキシ
基としては、例えばメトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，イソプロポキシ，ブトキシ，ｔ−ブトキ
シ，ヘキシルオキシ基などがあげられ、置換され
ていてもよいフエニル基，フエノキシ基としては
前記のものをそのまま好適にあげることができ
る。C₃〜C₁₀シクロアルキル基としても前記のも
のをそのまま好適にあげることができ、直鎖もし
くは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基としてはメチル，
エチル，プロピル，iso−プロピル，ブチル，iso
−ブチル，sec−ブチル，ペンチル基などをあげ
ることができ、置換基はその任意の位置に結合し
ていてもよい。

また上記式〔〕で表わされる化合物において
シクロペンタノン環上に結合している置換基の立
体配置は天然のプロスタグランジンE₁と同一な
立体配置を有しているために特に有用な立体異性
体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式
〔〕ent 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵およびＸは上記
定義に同じである。〕 で表わされる立体異性体あるいはそれらの任意の
割合の混合物をも含むものである。またOR³，
R⁴およびR⁵が置換している炭素は不斉炭素であ
るために２種類の光学異性体が存在するがいずれ
の光学異性体でもあるいはそれらの任意の割合の
混合物をも含むものである。さらに６位のヒドロ
キシイミノ基にはシン体とアンチ体の２種類の幾
何異性体が存在するが、本製造法ではほぼ同量の
幾何異性体の混合物として製造される。

本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる６−ヒドロキシイミノプロスタグランジン
E₁類の好ましい具体例としては下記に示した化
合物をあげることができる。

〔〕 Ｘが単結合である化合物の具体例 （なおプロスタグランジンE₁はPGE₁の形で略
記する。） 01 ６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 02 15−メチル−６−ヒドロキシイミノPGE₁ 03 16−メチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 04 17−−メチル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 05 18−メチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 06 19−メチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 07 20−メチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 08 20−エチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 09 20−プロピル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 10 16−エチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 11 17−エチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 12 15，16−ジメチル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 13 16，17−ジメチル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 14 16，20−ジメチル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 15 17，20−ジメチル−６−ヒドロキシイシノ−
PGE₁ 16 16，16，20−トリメチル−６−ヒドロキシイ
ミノ−PGE₁ 17 17−メチル−20−エチル−６−ヒドロキシイ
ミノPGE₁ 18 17，20−ジエチル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 19 15−シクロペンチル−ω−ペンタノル−６−
ヒドロキシイミノ−PGE₁ 20 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−６−
ヒドロキシイミノ−PGE₁ 21 15−（２，３−ジエチル）シクロプロピル−
ω−ペンタノル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 22 15−（２，２−ジメチル）シクロペンチル−
ω−ペンタノル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 23 15−（４−ｔ−ブチル）シクロヘキシル−ω
−ペンタノル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 24 16−シクロペンチル−ω−テトラノル−６−
ヒドロキシイミノ−PGE₁ 25 16−シクロペンチル−ω−トリノル−６−ヒ
ドロキシイミノ−PGE₁ 26 17−シクロペンチル−ω−トリノル−６−ヒ
ドロキシイミノ−PGE₁ 27 18−シクロペンチル−ω−ジノル−６−ヒド
ロキシイミノ−PGE₁ 28 16−シクロヘキシル−ω−テトラノル−６−
ヒドロキシイミノ−PGE₁ 29 16−シクロヘキシル−ω−トリノル−６−ヒ
ドロキシイミノ−PGE₁ 30 17−シクロヘキシル−ω−トリノル−６−ヒ
ドロキシイミノ−PGE₁ 31 18−シクロヘキシル−ω−ジノル−６−ヒド
ロキシイミノ−PGE₁ 32 16−シクロオクチル−ω−テトラノル−６−
ヒドロキシイミノ−PGE₁ 33 18−シクロプロピル−ω−ジノル−６−ヒド
ロキシイミノ−PGE₁ 34 19−シクロプロピル−ω−ノル−６−ヒドロ
キシイミノ−PGE₁ 35 18−オキサ−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 36 16−フエニル−ω−テトラノル−６−ヒドロ
キシイミノ−PGE₁ 37 17−フエニル−ω−トリノル−６−ヒドロキ
シイミノ−PGE₁ 38 16−フエノキシ−ω−テトラノル−６−ヒド
ロキシイミノ−PGE₁ 39 01〜38の化合物のメチルエステル類 40 01〜38の化合物のエチルエステル類 41 01〜38の化合物のナトリウム塩類 42 01〜41の化合物の水酸基（11位と15位）がｔ
−ブチルジメチルシリル基および／または２−
テトラヒドロピラニル基で保護されたエーテル
類 などを拳げることができるが、これらに限定さ
れるものではない。また、01〜42の化合物の15−
エピ体およびこれらすべての鏡像体もあわせてあ
げられる。

〔〕 Ｘがメチレン基である化合物の具体例
（なおプロスタグランジンE₁はPGE₁の形で略
記する。） 51 15−デオキシ−16−ヒドロキ−６−ヒドロキ
シイミノ−PGE₁ 52 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−18−オキサ
−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 53 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキ−17−フエノキシ−６−ヒドロキシイ
ミノ−PGE₁ 54 15−デオキシ−16−ヒドロキ−20−メチル−
６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 55 15−デオキシ−16−ヒドロキ−17，20−ジメ
チル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 56 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ16−シクロペンチル−６−ヒ
ドロキシイミノ−PGE₁ 57 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−６−
ヒドロキシイミノ−PGE₁ 58 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 59 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−18−オキサ−６−ヒドロキシイミノPGE₁ 60 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−メチル−６
−ヒドロキシイミノPGE₁ 61 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，20−ジ
メチル−６−ヒドロキシイミノPGE₁ 62 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，17，20
−トリメチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 63 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
メチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 64 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
メチル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 65 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 66 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−18−オキサ−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 67 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−ビニル−６
−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 68 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−16−ビニル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 69 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−16−ビニル−６−ヒドロキシイミノ−
PGE₁ 70 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
ビニル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 71 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
ビニル−６−ヒドロキシイミノ−PGE₁ 72 51〜71の化合物の鏡像体 73 51〜72の化合物のメチルエステル 74 51〜72の化合物のエチルエステル 75 51〜72の化合物のナトリウム塩 76 51〜74の化合物の水酸基（11位と16位）がｔ
−ブチルジメチルシリル基および／または２−
テトラヒドロピラニル基で保護されたエーテル
類 などをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。また、51〜76の化合物の15−エ
ピ体およびこれらすべての鏡像体もあわせてあげ
られる。

上記式〔〕で表わされる本発明の６−ヒドロ
キシイミノプロスタグランジンE₁類は下記式
〔〕 〔式中、R²¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
またはその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を下記式〔〕 〔式中、R⁴，R⁵，Ｘは上記式〔〕の定義に
同じであり、R³¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリ
ル基または水酸基の酸素原子とともにアセタール
結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子，シアノ基またはフ
エニルチオ基，１−ペンチン基を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀のアルキル基，C₃〜C₁₀
シクロアルキル基またはフエニル置換（C₁〜C₂）
アルキル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
次いでニトロ基をヒドロキシイミノ基に変換し、
さらに必要に応じて脱保護および／または加水分
解および／または塩生成反応に付すことにより下
記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は上記定義
に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６−ヒドロキシ
イミノプロスタグランジンE₁類を製造すること
ができる。

本発明の出発原料である上記式〔〕で表わさ
れる４−置換−２−シクロペンテノン類は既知物
質であり、容易に入手可能である。式中、R²¹
は、その定義から理解されるようにR²の定義か
ら水素原子を除いたものであり、R²の具体例に
前述したものと同様である。該化合物の合成は文
献Tetrahedron，Vol.32，1713（1976）などが参
考とされる。

式〔〕の有機リチウム化合物におけるR³¹
は、R²¹と同様に、R³の定義から水素原子を除い
たものである。式〔〕の銅化合物におけるＱ
は、塩素，フツ素，臭素などのハロゲン原子；メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ基などのC₃〜C₆
アルコキシ基；フエノキシ基；フエニルチオ基；
ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルア
ミノ基などのジ（C₁〜C₆）アルキルアミノ基；
またはシアノ基を表わす。

式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには例えば文献
G.H.Posner，Organic Reaction，Vol.19.1
（1972），Tetrahedron Lett.，21，1247（1980）
などが参考とされる。

式〔〕のニトロオレフイン類においてR¹¹
は、R¹の定義から水素原子，一当量のカチオン
を除いたものであり、かかる化合物は文献
Journal of American Chemical Society，98，
4679（1976）に記載された方法によつて得ること
ができる。

該４−置換−２−シクロペンテノン類と該有機
銅化合物とは化学量論的には等モルで反応を行な
うが、通常、４−置換−２−シクロペンテノン類
１モルに対し、0.5〜2.0モル倍、特に好ましくは
1.1〜1.3モル倍の有機銅化合物を用いて行なわれ
る。

反応温度は−120℃〜０℃、特に好ましくは−
90℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば充分である。

反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。

かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタンのごとき
飽和炭化水素類；ベンゼン，トルエン，キシレン
の如き芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタ
ン，ジエチレングリコールジメチルエーテルのご
ときエーテル系溶媒；その他ヘキサメチルホスホ
リツクトリアミド（HMP），Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（DMF），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（DMAC），ジメチルスルホキシド，スル
ホラン，Ｎ−メチルピロリドンのごときいわゆる
非プロトン性極性溶媒等があげられ、二種以上の
溶媒の混合溶媒として用いることも可能である。
また、かかる非プロトン性不活性有機媒体として
は、有機銅リチウム化合物を製造するに用いられ
た不活性媒体を、そのまま用いることもできる。
すなわち、この場合有機銅リチウム化合物を製造
した反応系内に該４−置換−２−シクロペンテノ
ン類を添加せしめて反応を行なえばよい。有機媒
体の使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量
があれば良く、通常は原料の１〜100倍容量、好
ましくは２〜30倍容量が用いられる。

反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行う
のが行ましい。また反応を行うに際しては三価の
リン化合物、例えばトリアルキルホスフイン（例
えば、トリエチルホスフイン，トリ−ｎ−ブチル
ホスフインなど）、トリリアルキルホスフアイト
（例えば、トリメチルホスフアイト，トリエチル
ホスフアイト，トリイソプロピルホスフアイト，
トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど）などを存在
せしめて反応を行うのがよいが、特にトリ−ｎ−
ブチルホスフインを用いるのが好ましい。

本発明方法において、これまでの操作によつて
該４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機銅化合物の有機基部分であるアルケニ
ル基を付加し、２位に陰イオンが生成したいわゆ
る共役付加エノレートが形成されていると想定さ
れる。この共役付加エノレートに対して、前記式
〔〕で表わされるニトロオレフイン類を反応せ
しめることにより反応系内には該ニトロオレフイ
ン類が反応した６−ニトロプロスタグランジン
E₁誘導体（アシニトロ塩中間体）が生成してい
ると想定される。

ニトロオレフイン類の反応は、有機銅化合物を
４−置換−２−シクロペンテノン類に共役付加し
た反応系内に、前記の非プロトン性有機媒体によ
つて希釈されていてもよい前記式〔〕で表わさ
れるニトロオレフイン類を添加せしめることによ
り実施される。

該ニチロオレフイン類は共役付加により生成し
たエノレートと化学量論的には等モルで反応を行
なうが、通常、最初に用いた４−置換−２−シク
ロペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、
特に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行なわ
れる。

反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度より異なるが、通常−78℃〜−40℃に
て約１時間反応せしめれば十分である。

本発明方法において、これまでの操作によつて
該４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機リチウム化合物の有機基部分であるア
ルケニル基が付加し、２位に陰イオンが生成した
エノレートがニトロオレフイン類にいわゆるマイ
ケル付加し、ニトロ基のα位（プロスタグランジ
ン命名法での６位）が陰イオンとなつたいわゆる
アシニトロ塩の形になつていると想定されてい
る。本発明方法においては前述の二段階の反応
（いわゆる三成分連結反応）により生成したアシ
ニトロ塩中間体をそのまま次の反応に供して、該
ニトロ基をヒドロキシイミノ基に変換することが
最大の特徴であり、この反応を行なうことにより
出発４−置換−２−シクロペンテノン類より三段
階の反応を、途中何ら単離操作を行なうことなく
実施し、一拳に前記式〔〕で代表される６−ヒ
ドロキシイミノプロスタグランジンE₁類が製造
される。

次にアシニトロ塩中間体のアシニトロ基をヒド
ロキシイミノ基に変換する反応について説明す
る。一般にニトロ基をオキソ基に変換する反応は
ネツフ（Nef）反応と呼ばれており、本変換反応
の反応中間体はアシニトロ塩であることが知られ
ている。かかる変換反応の反応条件としては、(1)
酸を用いる方法，(2)還元剤を用いる方法，(3)酸化
剤を用いる方法が知られているが、このうちで還
元剤を用いる方法においてはアシニトロ塩が途中
ヒドロキシイミノ体を経由し、さらに還元をうけ
てオキソ基に変換され、Nef反応が完結するもの
とされている。（例えば、J.E.McMurryら，J.
Org.Chem.，38，4367（1973）などが参考とされ
る。）本発明者らは途中生成するヒドロキシイミ
ノ体を効率よく得ることを目的として鋭意研究し
た結果、アシニトロ塩からヒドロキシイミノ体へ
経る反応はヒドロキシイミノ体からオキソ体へ経
る反応よりもより温和な条件ですみやかに進行す
ることを見出し本発明の６−ヒドロキシイミノプ
ロスタグランジンE₁類の合成に到達したもので
ある。以下反応条件について記載する。

本発明においてアシニトロ塩中間体からヒドロ
キシイミノ体へ変換する反応においては還元剤が
用いられる。かかる還元剤としては例えば三価の
チタン化合物，二価のバナジウム化合物，あるい
は二価のクロム化合物などのような還元力を有す
る低原子価の金属化合物があげられるが、三価の
チタン化合物が特に好ましく用いられる。

三価のチタン化合物としては、通常、市販され
ている三塩化チタン水溶液をそのまま用いること
ができる。しかし、三塩化チタン水溶液のみで反
応を行なうと反応系のPHは１以下となり強酸性条
件となつてしまうので好ましくない。そこで通常
PHを中性付近（PH４〜７、好ましくは６付近）に
コントロールするために緩衝塩を添加して上記反
応を実施する。かかる緩衝塩としては例えば、ギ
酸ナトリウム，酢酸アンモニウム，酢酸ナトリウ
ム，酢酸カリウム，コハク酸ナトリウム，クエン
酸ナトリウム，酒石酸ナトリウム，フタル酸ナト
リウム，リン酸一ナトリウム，リン酸二ナトリウ
ム，リン酸一カリウム，リン酸二カリウムなどが
拳げられるが酢酸アンモニウムが特に好ましい。

三塩化チタンは前記式〔〕のニトロオレフイ
ン類に対して１〜20倍モル、好ましくは２〜15倍
モル、特に好ましくは３〜10倍モル量の範囲で使
用される。緩衝塩の使用量はその種類と三塩化チ
タンの使用量により異なり、PHの変化を観察しな
がら決定されるが、例えば、酢酸アンモニウムを
使用する場合は三塩化チタンの６倍モル量用いる
と反応液のPHは６付近に調整される。

反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、
かかる有機媒体としてはジエチルエーテル，テト
ラヒドフラン，ジメトキシエタン，ジオキサンな
どのエーテル系溶媒あるいはメタノール，エタノ
ール，イソプロピルアルコールなどのアルコール
系溶媒あるいはアセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド，酢酸などがあげられる。

本反応はアシニトロ塩からオキソ体への変換を
コントロールし該環元反応の中間体であるヒドロ
キシイミノ体を効率よく得るわけであるから、反
応の様子は反応温度，反応時間，用いる還元剤の
種類と量，溶媒，PHなどにより異なるが、通常、
反応温度は−40℃〜50℃、好ましくは０℃〜20℃
の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や還元剤
の量，PHなどの反応条件により異なり、薄層クロ
マトグラフイなどの分析手段により反応を追跡す
ることにより反応の終点が決定されるが０℃にて
１〜３時間で終了する。

反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。

かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつその１位のカ
ルボン酸のエステル体が得られる。本発明の製造
法は立体特異的に進行する反応を用いているため
に上記式〔〕で表わされる立体配置を持つ出発
原料からは前記式〔〕で表わされる立体配置を
持つ化合物が得られ、上記式〔〕の鏡像体から
は前記式〔〕entで表わされる前記式〔〕の
鏡像体が得られることになる。

かくして得られた前記式〔〕で代表される化
合物のうち、その水酸基が保護され、かつその１
位のカルボン酸エステル体である化合物は同一分
子内に存在する２個のオキソ基（６位と９位）の
うちの一方（６位）がオキシムの形で保護された
形となつているために本化合物を出発原料として
他の誘導体に導びくための中間体として重要なば
かりでなく、さらに還元もしくは加水分解反応に
よつて医薬品として重要な６−オキソプロスタグ
ランジンE₁類にも誘導しうる中間体としても有
用な誘導体である。

さらにここで得られた水酸基が保護され、かつ
その１位のカルボン酸がエステル体である化合物
は、次いで必要に応じて脱保護、加水分解あるい
は塩生成反応に付すことができる。

水酸基の保護基（R²および／またはR³）の除
去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基の場合には、例えば酢酸，Ｐ
−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセ
トン，アセトニトリル等を反応溶媒とすることに
より好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋50
℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。ま
た、保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基
の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモニ
ウムフルオライド，セシウムフルオライド，フツ
化水素酸，フツ化水素−ピリジン等を触媒とし、
上記した反応溶媒中で同様の温度で同程度の時間
実施される。

カルボキシル基の保護基（R¹）の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ，エステラー
ゼ等の酸素を用い、水又は水を含む溶媒中で−10
℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行なわ
れる。

本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。

以上のような方法により製造される前記式
〔〕で代表される６−ヒドロキシイミノプロス
タグランジンE₁類でR²，R³が水素原子である下
記式〔〕 〔式中、R¹，R⁴，R⁵およびＸは前記定義に同
じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６−ヒドロキシ
イミノプロスタグランジンE₁類は興味ある生理
活性を有しており、また血小板凝集阻止剤，抗潰
瘍剤，血管拡張剤，降圧剤，細胞障害治療剤等の
医薬品として極めて重要な６−オキシプロスタグ
ランジンE₁類のプロドラツグとして有用な誘導
体である。

以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明する。

実施例 １ dl−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−ヨード−１−オクテン（2.16ｇ，
5.8mmol）のエーテル溶液（50ml）に1.9Mのｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（6.1ml，
11.6mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。
この溶液にヨウ化第１銅（1.11ｇ，5.8mmol）ト
リブチルホスフイン（2.35ｇ，11.6mmol）のエ
ーテル溶液（10ml）を加え、−78℃で１時間撹拌
した、この溶液にdl−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテノン（1.12ｇ，
5.3mmol）のエーテル溶液（10ml）を加え、−78
℃で15分，−40℃で30分間撹拌した。次いでメチ
ル６−ニトロ−６−ヘプテノエート（1.09ｇ，
5.8mmol）のエーテル溶液（10ml）を加えて−40
℃で30分間撹拌した。その後テトラヒドロフラン
（80ml）を加え、次いで酢酸アンモニウム（8.7
ｇ，114mmol）水溶液（100ml）と25％三塩化チ
タン水溶液（12ml，19mmol）を加えて０℃で３
時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去
後、ヘキサンを加え、塩化アンモニウム水溶液，
食塩水の順に洗浄後、乾燥（MgSO₄），濃縮して
7.13ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１→１：２）に付して生成物を分離し、dl−
（15RS）−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−６−ニトロプロスタグランジンE₁メチル
エステル（948mg，1.48mmol，28％），dl−
（15RS）−11，15−ビス（ｔ−ブチルメチルシリ
ル）−６−オキソプロスタグランジンE₁メチルエ
ステル（128mg，0.22mmol，４％）と共に目的と
するdl−（15RS）−11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−６−ヒドロキシイミノプロスタ
グランジンE₁メチルエステル（688mg，
1.10mmol，21％）を得た。

NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.03（12H，Ｓ），0.87（21H），1.1〜1.8（12H，
ｍ），2.0〜2.7（10H，ｍ），3.64（3H，Ｓ），3.8〜
4.3（2H，ｍ），5.4〜5.7（2H，ｍ）。

IR（液膜，cm^-1）； 3370，1740，1250，1080，965，870，835，
775。

FD−MS； 625（M⁺），568（Ｍ−57）。

なお本実施例と全く同様の操作手順により
（3S）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ヨード−１−オクテンと（4R）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペ
ンテノンから11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ヒドロキシイミノプロスタグラン
ジンE₁メチルエステル（35％）を得た。各スペ
クトルはdl体のそれと全く一致した。

実施例 ２ 実施例１で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−６−ヒドロキシイミノプロス
タグランジンE₁メチルエステル（313mg，
0.5mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶かし、
その中に0.4mlのピリジン、次いでフツ化水素−
ピリジン（0.8ml）を加えて室温で２時間撹拌し
た。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エ
チルで抽出し、得られた有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮で得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン；酢酸エチル＝１：４）に付して
６−ヒドロキシイミノプロスタグランジンE₁メ
チルエステル（151mg，0.38mmol，76％）を得
た。

NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ）1.1〜1.8（12H，ｍ）2.0〜2.7
（12H，ｍ）3.64（3H，Ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），
5.4〜5.7（2H，ｍ）。

IR（液膜，cm^-1）； 3350，1740，1650，1175，980。

FD−MS；397（M⁺）。

実施例 ３ 実施例１と全く同様の方法により（3S，5S）−
（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５
−メチル−１−ヨード−１−ノネン（1.29ｇ，
3.3mmol）と（4R）−４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−シクロペンテノン（530mg，
2.5mmol）、次いでメチル６−ニトロ−６−ヘプ
テノエート（468mg，2.5mmol）と反応させ、続
いて反応溶液に25％三塩化チタン水溶液（9.3ml，
15mmol），酢酸アンモニウム（6.94ｇ，
17.4mmol）を23mlの水に溶解した水溶液とテト
ラヒドロフラン（115ml）を加えて室温で2.5時間
撹拌した。反応終了後、実施例１と同様の後処
理，カラム分離を行なつて11，15−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−17（Ｓ），20−ジメチル−
６−オキソプロスタグランジンE₁メチルエステ
ル（554mg，0.87mmol，35％）と共に目的とする
11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17
（Ｓ），20−ジメチル−６−ヒドロキシイミノプロ
スタグランジンE₁メチルエステル（540mg，
0.83mmol，33％）が得られた。

NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.03（12H，Ｓ），0.90（24H），1.1〜1.7（13H，
ｍ），1.8〜2.7（10H，ｍ），3.67（3H，Ｓ），3.85〜
4.40（2H，ｍ），5.4〜5.65（2H，ｍ），6.8〜7.35
（1H，bs，D₂Oで消失）。

IR（液膜，cm^-1）； 3350，1740，1252，1090，965，835，772，
675。

MS（20eV）； 596（Ｍ−tBu），521，504，464，115。

実施例 ４ 実施例３で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−17（Ｓ），20−ジメチル−６−
ヒドロキシイミノプロスタグランジンE₁メチル
エステル（127mg，0.19mmol）を実施例２と全く
同様に脱シル化反応し、後処理，分離を行なつて
17（Ｓ），20−ジメチル−６−ヒドロキシイミノプ
ロスタグランジンE₁メチルエステル（51mg，
0.12mmol，63％）を得た。

〔α〕²¹ _D−32.7゜（C0.25，MeOH） NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.8〜1.0（6H，ｍ），1.1〜1.7（13H，ｍ），1.8〜
2.7（12H，ｍ），3.64（3H，Ｓ），3.7〜4.3（2H，
ｍ），5.3〜5.7（2H，ｍ）。

IR（液膜，cm^-1）； 3350，1740，1650，1175，977。

MS（20eV）； 408（Ｍ−OH），390，372。

実施例 ５ 実施例１と全く同様の方法によりdl−（Ｅ）−４
−メチル−４−トリメチルシリルオキシ−１−ヨ
ード−１−オクテン（1.12ｇ，3.3mmol）と
（4R）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−シクロペンテノン（636mg，3.0mmol）、次い
でメチル６−ニトロ−６−ヘプテノエート（617
mg，3.3mmol）と反応させ、続いて得られた反応
溶液に25％三塩化チタン水溶液（22.5ml，
36mmol）と酢酸アンモニウム（16.5ｇ，
216mmol）を75mlの水に溶解した水溶液とテト
ラヒドロフラン（150ml）を加えて０℃で５時間
撹拌した。反応終了後、実施例１と同様の後処
理，カラム分離を行なつて（16RS）−15−デオキ
シ−11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−メチル
−16−トリメチルシリルオキシ−６−ヒドロキシ
イミノプロスタグランジンE₁メチルエステル
（663mg，1.11mmol，37％）を得た。

NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.03（6H，Ｓ），0.09（9H，Ｓ），0.87（12H），
1.11（3H，Ｓ），1.1〜1.7（10H，ｍ），1.8〜2.7
（12H，ｍ），3.63（3H，Ｓ），3.8〜4.2（1H，ｍ），
5.2〜5.6（2H，ｍ）。

IR（液膜，cm^-1）； 3350，1740，1250，1080，970，860，835，
775。

FD−MS； 597（M⁺），540（Ｍ−57）。

実施例 ６ 実施例５で得られた（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−メチル−16
−トリメチルシリルオキシ−６−ヒドロキシイミ
ノプロスタグランジンE₁メチルエステル（300
mg，0.50mmol）を実施例２と全く同様に反応，
後処理，カラム分離して（16RS）−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−メチル−６−ヒドロキシ
イミノプロスタグランジンE₁メチルエステル
（177mg，0.43mmol，86％）を得た。

NMR（CDCl₃，δ（ppm））； 0.90（3H，ｔ），1.13（3H，Ｓ），1.2〜1.7（10H，
ｍ），2.0〜2.8（14H，ｍ），3.63（3H，Ｓ），3.8〜
4.4（1H，ｍ），5.3〜5.7（2H，ｍ）。

IR（液膜，cm^-1）； 3410，1740，1245，1080，970，730。

FD−MS；411（M⁺）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基，
   C₃〜C₁₀シクロアルキル基，フエニル置換（C₁〜
   C₂）アルキル基，または一当量のカチオンを表
   わし、R²，R³は同一もしくは異なり、水素原子，
   トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基，または水酸
   基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
   基を表わし、R⁴は水素原子，メチル基またはビ
   ニル基を表わし、R⁵は直鎖もしくは分枝鎖C₃〜
   C₈アルキル基，C₃〜C₁₀シクロアルキル基または
   フエニル基，フエノキシ基もしくはC₃〜C₁₀シク
   ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
   鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、Ｘは単結合また
   はメチレン基を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
   れらの任意の割合の混合物である６−ヒドロキシ
   イミノプロスタグランジンE₁類。 ２ Ｘが単結合である特許請求の範囲第１項記載
   の６−ヒドロキシイミノプロスタグランジンE₁
   類。 ３ Ｘがメチレン基である特許請求の範囲第１項
   記載の６−ヒドロキシイミノプロスタグランジン
   E₁類。 ４ R¹が水素原子，C₁〜C₁₀のアルキル基または
   一当量のカチオンである、特許請求の範囲第１項
   〜第３項のいずれか１項記載の６−ヒドロキシイ
   ミノプロスタグランジンE₁類。 ５ R²とR³は同一もしくは異なり水素原子，ト
   リ（C₁〜C₄）アルキルシリル基，ジフエニル
   （C₁〜C₄）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
   ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−
   エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
   基，（２−メトキシエトキシ）メチル基、または
   ６，６−ジメチル−３−オキサ−２オキソビシク
   ロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基である特許請求
   の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の６−
   ヒドロキシイミノプロスタグランジンE₁類。 ６ R⁵がブチル基，ペンチル基，１−メチル−
   １−ブチル基，２−メチヌ−１−ブチル基，シク
   ロペンチル基，またはシクロヘキシル基である特
   許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載
   の６−ヒドロキシイミノプロスタグランジンE₁
   類。 ７ R⁴が水素原子である特許請求の範囲第１項
   〜第６項のいずれか１項記載の６−ヒドロキシイ
   ミノプロスタグランジンE₁類。 ８ R⁴がメチル基である特許請求の範囲第１項
   〜第６項のいずれか１項記載の６−ヒドロキシイ
   ミノプロスタグランジンE₁類。 ９ R⁴がビニル基である特許請求の範囲第１項
   〜第６項のいずれか１項記載の６−ヒドロキシイ
   ミノプロスタグランジンE₁類。 １０ 下記式〔〕 〔式中、R²¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
   基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
   合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
   またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
   の混合物を下記式〔〕 〔式中、R⁴，R⁵，Ｘは上記式〔〕の定義に
   同じであり、R³¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリ
   ル基または水酸基の酸素原子とともにアセタール
   結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子，シアノ基またはフ
   エニルチオ基，１−ペンチン基を表わす。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
   物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀のアルキル基，C₃〜C₁₀
   シクロアルキル基またはフエニル置換（C₁〜C₂）
   アルキル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
   次いで三価チタン化合物を用いてニトロ基をヒド
   ロキシイミノ基に変換し、さらに必要に応じて脱
   保護および／または加水分解および／または塩生
   成反応に付すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は上記定義
   に同じである。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
   れらの任意の割合の混合物である６−ヒドロキシ
   イミノプロスタグランジンE₁類の製造法。 １１ 反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許
   請求の範囲第１０項記載の６−ヒドロキシイミノ
   プロスタグランジンE₁類の製造法。 １２ 三価のチタン化合物が三塩化チタンである
   特許請求の範囲第１１項記載の６−ヒドロキシイ
   ミノプロスタグランジンE₁類の製造法。 １３ 水を含有する有機媒体中で実施する特許請
   求の範囲第１０項〜第１２項のいずれか１項記載
   の６−ヒドロキシイミノプロスタグランジンE₁
   類の製造法。 １４ 有機媒体がエーテル系またはアルコール系
   溶媒を含有する媒体である特許請求の範囲第１３
   項記載の６−ヒドロキシイミノプロスタグランジ
   ンE₁類の製造法。