JPH0451538B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はプロスタサイクリン類及びその製法に
関する。更に詳細には本発明はプロスタグランシ
ンI₁の6.9−位の酸素原子がメチン基すなわち−
HC＝で置換された新規なプロスタサイクリン類
及びその製法に関する。

従来技術 プロスタサイクリンは生体において主として動
脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その強力な生理活性例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する
重要な因子であり、このものを直接医薬品として
供する試みが行なわれている（P.J.Lewis ＆
J.O.Grady“Clinical Pharmacology of
Prostacyclin”Raven Press，N.Y.，1981）。

しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサ
イクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定
な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭意検
討されている。

中でもプロスタサイクリンの６，９−位の酸素
原子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
（０）−メタノプロスタサイクリン（カルバサイク
リン）は化学的安定性を十分に満足するプロスタ
サイクリン類として知られており（D.R，
Mortons“Prostacyclin”J.R.Vane and S.
Bergstrom，Eds，Raven Press，N.Y，1979，
pp31−41参照）医薬品として期待されている。
しかしこの6.9（０）−メタノプロスタサイクリン
はその生物活性が天然のプロスタサイクリンより
も弱くしかもその作用選択性は特異的とは言え
ず、必ずしも好ましい化合物とは言えない。一方
安定なプロスタサイクリン類として６，９−位の
酸素原子を−Ｎ＝基で置換した誘導体、すなわち
ニトリロプロスタサイクリンが知られ、その生物
活性は天然プロスタサイクリン類に匹敵すること
が知られている（G.L.Bundy ら Tetrahedron
better，、1371（1978）及びW.Bartmann ら．
Tetrahedron better.，23，3647（1982）．参照）。

発明の目的 本発明の目的は、化学的に安定でかつ優れた薬
理作用を有する新規なプロスタサイクリン類及び
その製法を提供することにある。

発明の構成及び効果 本発明者らは上述した安定化されたプロスタサ
イクリンの化学構造に着目し、新規に６，９−位
の酸素原子をメチン基すなわち−CH＝基で置換
した誘導体を見出し、本発明に到達したものであ
る。すなわち本発明は下記式〔Ｉ〕 ［式中、Ｇは−CO₂R⁵であり、ここでR⁵は水
素原子、非置換のC₁〜C₁₀のアルキル基、または
一当量のカチオンであり、R¹は水素原子、又は
メチル基であり；R²は非置換のC₅〜C₈のアルキ
ル基、又は非置換のC₅もしくはC₆の脂環式基で
あり；R³，R⁴は同一もしくは異なり水素原子、
又は２−テトラヒドロピラニル基である。］ で表わされる新規なプロスタサイクリン類及びそ
の製法である。

上記式〔Ｉ〕において、 Ｇは−CO₂R⁵を表わし、ここでR⁵としては水
素原子、非置換のC₁〜C₁₀のアルキル基又は一当
量のカチオンがあけられるが、その他参考とし
て、置換もしくは非置換のフエニル基、置換もし
くは非置換の脂環式基、置換もしくは非置換のフ
エニル（C₁〜C₂）アルキル基、トリ（C₁〜C₇）
炭化水素−シリル基があげられる。非置換のC₁
〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐
状のものを挙げることができる。

置換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₂
〜C₇アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニ
トリル基、カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ここでハロゲ
ン原子としては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗
素又は塩素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基と
しては、例えばアセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、
ｎ−バレリルオキシ、iso−バレリルオキシ、カ
プロイルオキシ、エナンチルオキシ又はベンゾイ
ルオキシ等を挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エチキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。

置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC₅〜C₈、好ましくはC₅〜
C₈、特に好ましくはC₆の基、例えばシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル等を挙げることがで
きる。

置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル、
トリベンジルシリル基又はジメチル−（２，４，
６−トリ−ｔ−ブチルジフエノキシ）シリル基等
を好ましいものとして挙げることができる。一当
量のカチオンとしては例えば、Na⁺，K⁺などの
アルカリ金属カチオン；１／2Ca²⁺，１／
2Mg²⁺，１／3AI³⁺などの２価もしくは３価の金
属カチオン；アンモニウムイオン、テトラメチル
アンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオン
などが挙げられる。

尚参考として、Ｇが−CONR⁶R⁷の場合につい
て述べると、−CONR⁶R⁷のR⁶，R⁷は同一もしく
は異なり水素原子、C₁〜C₁₆のアルキル基又はR⁶
とR⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒に
なつて更にヘテロ原子を含有していてもよい５〜
６員の置換もしくは非置換の環を表わす。ここで
C₁〜C₁₀のアルキル基は前述したと同様のアルキ
ル基が挙げられる。また上記置換もしくは非置換
の環における置換基としては前述したと同様の置
換基が挙げられ、ヘテロ原子としては窒素、硫黄
又は酸素原子を挙げることができる。上記環とし
ては例えば、１−ピロリジル、チアゾリル、１−
ピペリジル、モルホリル、ピベラジル又は５，６
−ジヒドロフエナントリジル基などを挙げること
ができる。

Ｇとしては、R⁵が水素原子又はC₁〜C₁₀のアル
キル基、特に水素原子又はメチル基である−CO₂
R⁵が好ましい。

R¹は水素原子又はメチル基である。水素原子
が好ましい。

R²としては非置換のC₅〜C₈のアルキル基又は
非置換のC₅もしくはC₆の脂環式基があげられる
が、その他参考として非置換のC₇もしくはC₈の
脂環式基；置換されていてもよいフエニル基、フ
エノキシ基、C₁〜C₆アルコキシ基もしくはC₅〜
C₆シクロアルキル基で置換されている置換C₁〜
C₅アルキル基；又は置換された脂環式基があげ
られる。C₅〜C₈の非置換のアルキル基としては、
直鎖状又は分岐状のいずれであつてもよく、例え
ばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１
−ヘキシル、２−メチル−２ヘキシル、ｎ−ヘプ
チル、ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル、
２−メチル−２ヘキシル等を挙げることができ
る。置換C₁〜C₅アルキル基のアルキル基として
は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれであつてもよ
く、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、iso
−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル等を挙げることができる。こ
れらのアルキル基は、フエニル基；フエノキシ
基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、iso−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ
などのC₁〜C₆アルコキシ基；シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのC₅〜C₆シクロアルキル基
で置換されている。これらの置換基はさらにR⁵
の置換フエニル基の置換基として挙げた置換基に
よつて置換されていてもよい。

置換C₁〜C₅アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基もしくはフエニル基によつて置
換されたC₁〜C₂アルキル基、又はプロポキシメ
チル、エトキシエチル、プロポキシエチル、ブト
キシメチル、メトキシプロピル、２−エトキシ、
１，１−ジメチルエチル、プロポキシジメチルメ
チル、又はシクロヘキシルメチル、ジクロヘキシ
ルエチル、ジクロヘキシルジメチルメチル、２−
シクロヘキシル−１，１−ジメチルエチル等が好
ましい。

置換もしくは非置換の脂環式基としてはR⁵に
挙げたものと同じものを挙げることができる。
R²としては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−
ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基
が好ましい。

R³およびR⁴は同一もしくは異なり、水素原子、
又は２−テトラヒドロピラニル基であるが、その
他の参考例として水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成するその他の基やC₂〜C₇アシル
基、トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基があげ
られる。

C₂〜C₇アシル基としては、例えば、アセチル、
プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso−ブチリル、
ｎ−バレリル、iso−バレリル、カプロイル、エ
ナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。

これらのうち、C₂〜C₆脂肪族アシル基例えば
アセチル、ｎ−又はiso−ブチリル、カプロイル、
又はベンゾイルが好ましい。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素−シリル基としては、
R⁵で挙げたものと同様のものが挙げられる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、
４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基
又は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
−ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を
挙げることができる。これらのうち、２−テトラ
ヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、１
−エトキシエチル、２−メトキシ−２−プロピ
ル、（２−メトキシエトキシ）メチル、４−（４−
メトキシテトラヒドロピラニル）基、６，６−ジ
メチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基又はジメチル
（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフエニルオキシ）
シリル基が特に好ましい。

R³又はR⁴としては、これらのうちｔ−ブチル
ジメチルシリル基、２−テトラヒドロピラニル
基、アセチル基、１−メトキシ−１−メチルエチ
ル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル）
基、６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基、ジ
メチル（２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフエニル
オキシ）シリル基が好ましい。

本発明により提供されるプロスタサイクリン類
の具体例を挙げれば以下のものがある。尚(8)〜12
は参考例である。

(1) ９（０）メタノ−△⁶⁽⁹⁾ プロスタグランジン
I₁ (2) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチル−９（０）メタノ−△⁶⁽⁹⁾−プロスタ
グランジンI₁ (3) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−９（０）メタノ−△⁶⁽⁹⁾−プロスタ
グランジンI₁ (4) 17，20−ジメチル−９（０）メタノ−△⁶⁽⁹⁾−
プロスタグランジンI₁ (5) 15−メチル−９（０）メタノ−△⁶⁽⁹⁾−プロス
タグランジンI₁ (6) (1)〜(5)のメチルエステル (7) (1)〜(5)のエチルエステル (8) (6)の11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル (9) (6)の11位がメトキシイソプロピル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (10) (6)の11位がｔ−ブチルジフエニルシリル基、
15位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 (11) (6)の11位が４−（４−メトキシテトラヒド
ロピラニル）基、15位がｔ−ブチルジメチルシ
リル基で保護された化合物 (12) (6)の11位がジメチル（２，４，６−トリ−
ｔ−ブチルフエニルオキシ）シリル基、15位が
ｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 (13) (1)〜(5)のカルボン酸のナトリウム塩、アン
モニウム塩、カリウム塩 本発明のプロスタサイクリン類は下記式［］ ［式中、Ｇ，R¹，R²，R³，R⁴は前記定義に同
じである。］ で表わされるエポキシプロスタサイクリン類を、
アルカリ金属のハロゲン化物と酸無水物で処理
し、次いで亜鉛で還元せしめ、必要に応じて脱保
護反応、加水分解反応、塩生成反応に付すことに
よつて製造される。

原料化合物である上記式［］のエポキシプロ
スタサイクリン類は新規化合物であり後述する製
法により製造される。

エポキシプロスタサイクリン類は先づアルカリ
金属のハロゲン化物と酸無水物で処理する。アル
カリ金属のハロゲン化物としては下記式〔〕 MX ……〔〕 〔式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子
を表わす。〕 で表わされる化合物が挙げられる。Ｍはリチウ
ム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を表
わし、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原
子を表わす。かかるアルカリ金属のハロゲン化物
としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリ
ウム、臭化ナトリウムなどが好ましく特にヨウ化
ナトリウムが好ましい。

酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオ
ロ酢酸、無水プロピオン酸、無水α，α−ジフル
オロプロピオン酸、無水酪酸；あるいは酢酸とト
リフルオロ酢酸の混合酸無水物などが挙げられ
る。なかでも特に無水トリフルオロ酢酸が好まし
い。

反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン（THF）、ジオキサンなどのエーテ
ル類が好ましい。

アルカリ金属のハロゲン化物の使用量は、原料
化合物のエポキシプロスタサイクリン類に対し好
ましくは0.5〜30当量、特に好ましくは４〜10当
量であり、酸無水物は、エポキシプロスタサイク
リン類に対し、好ましくは0.1〜1.5当量、特に好
ましくは0.2〜0.5当量である。反応温度は−30℃
〜100℃、好ましくは10℃〜30℃である。アルカ
リ金属のハロゲン化物と酸無水物で処理すること
により、先づ酸ハロゲン化物が生成し、この酸ハ
ロゲン化物がエポキシプロスタサイクリン類のエ
ポキシ構造と反応するものと考えられる。

引き続いて、亜鉛で還元せしめる。尚亜鉛以外
に使用できるものの参考例として銅等があげられ
る。亜鉛の使用量は、好ましくは１〜50当量、特
に好ましくは10〜30当量である。反応温度は０℃
〜100℃が好ましく、特に40℃〜70℃が好ましい。
亜鉛の還元反応は、上記アルカリ金属のハロゲン
化物と酸無水物との処理に引き続き同じ反応系中
で好ましく行われる。

かくして得られた反応液の処理は、通常行なわ
れる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキ
サン、ペンタン、石油エーテル、エチルエーテル
などの水に難溶の有機溶媒を加えるかあるいは、
反応混合物を直接減圧凝縮後同様の操作をして得
た有機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウム
などの乾燥剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去して
粗生成物が得られる。粗生成物は、所望により、
カラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフ
イー、液体クロマトグラフイーなど好ましくはト
リエチルアミン等のアミン類で塩基性雰囲気にし
たカラムクロマトグラフイーなどの精製手段によ
り、精製することが出来る。かくして得られた生
成物は更に必要に応じて脱保護反応、加水分解反
応、塩生成反応に付すことができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩又は陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C₁
〜C₇）炭化水素−シリル基の場合には、例えば
酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、
セシウムフルオライド等、好ましくは後２者のい
ずれか（更に好ましくは、トリエテルアミンなど
の塩基性化合物の存在下）の存在下に、上記した
如き反応溶媒（好ましくは水以外の反応溶媒）中
で同様の温度で同様の時間実施される。また保護
基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ、苛
性カリ、水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−
アルコール混合溶液、あるいはナトリウムメトキ
シド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ドを含むメタノール、エタノール溶液中で、加水
分解せしめることにより実施することができる。

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応
は、例えばリパーゼ等の酵素を用い、水又は水を
含む溶媒中で−10°〜＋60℃の温度範囲で１父分
〜24時間程度行なわれる。

脱保護反応又は加水分解反応の後の生成物は上
記したと同様の精製手段により精製することがで
きる。

上記の如き保護基の除去反応により生成せしめ
たカルボキシル基を有する化合物は、次いで必要
により、更に塩生成反応に付され相当するカルボ
ン酸塩を与える。塩生成反応はそれ自体公知であ
り、カルボン酸とほぼ等量の水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基化合
物、あるいはアンモニア、トリメチルアミン、モ
ノエタノールアミン、モルホリンとを通常の方法
で中和反応せしめることにより行なわれる。

本発明の製法で用いられる原料化合物エポキシ
プロスタサイクリン類は以下に示す反応によつて
得ることができる。尚参考として、２位と３位の
間の結合を一重結合の他に二重結合の場合も含め
て記号−で表わす場合もある。

上記式〔〕の化合物は公知化合物であり、文
献Prost aglandins 17657（1979）；U.S.P4137403
等に記載された方法により製造することができ
る。

化合物〔Ｖ〕は、化合物〔〕を選択的ハイド
ロボレーシヨンに付し次いでアルカリ性条件下に
酸化することにより得られる。選択的ハイドロボ
レーシヨン剤として９−ボラビシクロ〔３，３，
１〕ノナン（９−BBN）、テキシルボラン、ジイ
ソカンフエニルボラン等の立体的にカサ高い試薬
が好ましく用いられ、反応はテトラヒドロフラ
ン、エーテル等のエーテル類中で、通常は氷冷下
で行われる。ついでこの反応液をアルカリ性条件
下で酸化して生成物〔Ｖ〕を導く訳である。アル
カリ性条件下の酸化には特に好ましくは5M−苛
性ソーダ水溶液と過酸化水素水が用いられる。反
応は通常は氷冷下で行われる。

化合物〔〕は化合物〔Ｖ〕をハロゲン化合物
と反応せしめ、次いで塩基性化合物で処理し、更
に酸性化合物で処理することにより得られる。ハ
ロゲン化合物としては、ヨウ素、臭素、ミヨウ化
カリウム、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどが好ま
しく、反応溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジエチルエーテルなどが用いられ
る。反応温度は通前氷冷下で行われる。ハロゲン
化合物との反応によつて化合物〔Ｖ〕は下記式 で表わされるハロゲン化エーテル類に変換され
る。かかる化合物は次いで塩基性化合物で処理す
る。塩基性化合物としては、１，５−ジアザビシ
クロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（DBU）、１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５，
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，０〕オクタン
などのアミン類が好ましい。反応溶媒はベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどが好ましい。反応温
度は10℃〜60℃の範囲が好ましい。次いで酸性化
合物で処理する。酸性化合物としては、塩酸、硫
酸、臭化水素酸、パラトルエンスルホン酸などが
好ましく、反応温度は30℃〜80℃が好ましい。上
記した塩基性化合物、酸性化合物で処理すること
によつてハロゲン化エーテル類は下記式 で表わされるようにして、化合物〔〕に変換さ
れる。

化合物〔〕は化合物〔〕の９位のヒドロキ
シメチル基を酸化してアルデヒドとし、次いでこ
のホルミル基と６位のカルボニル基を縮合するこ
とによつて得られる。

ヒドロキシメチル基の酸化に際しては一級アル
コールをアルデヒドに酸化するアミン−三酸化イ
オウ・ピリジン複合体−ジメチルスルホキシドの
系を用いる酸化剤が特に好ましく用いられる。反
応は通常は10°〜40℃の範囲で進行し、用いられ
る酸化剤の量は２〜100倍モルと過剰に用いるの
が行ましい。中間体として下記式 で表わされる化合物が生成する。この化合物を次
いでルイス酸−亜鉛の系で処理することにより化
合物〔〕とすることが出来る。用いられるルイ
ス酸としては第二塩化チタン、第二塩化スズ等が
用いられる。反応溶媒としてはテトラヒドロフラ
ン、エーテル等のエーテル類が用いられ、反応は
通常は氷冷下で行なわれる。

化合物〔〕のエポキシプロスタサイクリン類
は、化合物〔〕を有機スルホン酸ハロゲン化合
物と反応せしめ次いで塩基性化合物で処理するこ
とによつて得られる。

有機スルホン酸ハロゲン化合物としては、例え
ばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニル
クロリド、ｎ−ブタンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメタンスルホニルクロリド、Ｐトルエン
スルホニルクロリドなどが挙げられる。有機スル
ホン酸ハロゲン化合物とともにトリエチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピ
ルシクロヘキシルアミンなどの塩基性化合物を用
いるのが好ましい。反応溶媒はジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
素類が好ましい。有機スルホン酸ハロゲン化合物
は化合物〔〕のエポキシプロスタサイクリン類
と等モル量用い、塩基性化合物は２倍モル以上用
いるのが好ましく、反応温度は−50℃〜10℃が好
ましい。この反応によつて中間体として下記式 で表わされる化合物が生成する。この化合物を次
いで、塩基性化合物で処理することによりエポキ
シプロスタサイクリン類が得られる。塩基性化合
物としては１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデセン−５（DBU）、１，５−ジアザビ
シクロ〔４，３，０〕ノネン−５，１，４−ジア
ザビシクロ〔２，２，０〕オクタンなどのアミン
類が好ましい。反応溶媒としてはベンゼン、トル
エン、キシレンなどが好ましい。反応温度は10℃
〜60℃の範囲が好ましい。かくして目的とする式
〔〕のエポキシプロスタサイクリン類が得られ
る。

本発明によつて提供される式〔Ｉ〕で表わされ
る新規プロスタサイクリン類は驚くべきことに非
常に強い生物活性を有している。例えば９（０）
メタノ−△⁶⁽⁹⁾−プロスタグランジンI₁はADP誘
起のウサギ血小板凝集をIC₅₀0.034／mlで抑制出
来るのみならず、ウサギ骨上皮細胞のPH³での細
胞致死作用を10^-6Ｍで細胞保護作用を有している
ことが判明した。

この事から、本発明化合物は抗血栓剤、抗動脈
硬化剤、抗潰瘍剤、抗喘息剤、またガン転移防止
剤等に応用出来ることが期待される意義深い化合
物であり、またこの製造にあたつて中間に生成す
る中間体にもそれ自体強い生理活性が期待される
ばかりでなく、新しいプロスタグランジン類に誘
導し得るものがあり工業的意義は大きい。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これ
らに限定されるものではない。

実施例 １ 室温で、乾燥THF（５ml）に攪拌下NaI（300
mg，2mmol）と無水トリフルロオロ酢酸（0.075
ml，0.5mmol）を加え約10分攪拌するとCF₃COI
の濃黄色溶液が生成する。これにTHF（３ml）に
溶かしたエポキシド１〜（140mg，0.255mmol）を
シリンジで徐々に滴下し、滴下後室温で約15分攪
拌するとTLC（エーテル；石油エーテル＝１：）
にて原料はほぼ消失し、UVのある生成物が認め
られる。この反応液に室温で過剰の亜鉛末（350
mg，5.38mmol）を一気に加え、室温で１時間反
応させた後徐々に昇温し60〜65℃にて１時間攪拌
し反応を完結する。室温に戻した後反応液をエー
テル（約80ml）で希釈し、Florigil少量を加え短
かいFlorigil層を通しまず無機物を除いた。残査
はエーテル（30ml×２）で十分に洗い、エーテル
層は一つに合し分液ロート中に移し、sat
NaHCO₃aq，sat NaCaqにて洗浄後MgSO₄で
乾燥した。エーテルを留去し得られる残査を
SiO₂カラムクロマトグラフイー（エーテル：石
油エーテル＝１：）にて分離精製すると、極性の
近い部分から目的とするオレフイン２〜（60mg，
44.2％）が淡黄色油状物として得られ、より極性
の高い部分から原料のエポキシド１〜（60mg，43
％）が回収された。

生成物：1R（neat）ｙ：2925，2850，1735，1440
cm^-1；PMR（δ〜，CDC₃）：5.45（ｍ，2H），5.25
（br.S，1H），4.68（ｍ，2H），4.20−3.70（ｍ，
4H），3.68（Ｓ，3H）3.65−3.25（ｍ，2H），2.95
（ｍ，1H），0.90（ｍ，3H）Mass（ｍ／ｅ）：501
（Ｍ＝OCH₃），345m／e501.3538（calcd for C₃₁
H₄₉O₅，501.3567，Ｍ−OCH₃） 実施例 ２ テトラヒドロピラニル体２〜（24mg，
0.045mmol）に室温にてAcOH−H₂Ｏ−THF
（３：１：１）溶液（１ml）を加え徐々に昇温し、
50°〜55℃にて１時間攪拌するとTLC（エーテル）
上で原料は完全に消失し、極性の高い２つの生成
物が観察された。反応液を室温に戻した後、エー
テル（約30ml）で希釈し、攪拌下に過剰のsat.
NaHCO₃aq（約10ml）を約え中和した。水層をエ
ーテル（約80ml）で十分に抽出しエーテル層を
sat NaC（５ml×２）で洗浄しMgSO₄で乾燥
した。エーテル留去後得られた残査（25mg）を
SiO₂薄層クロマトグラフイー（0.25mm×20cm×20
cm×１，エーテル）にて分離精製すると極性の高
い部分（Rf＝0.13，エーテル）から目的の15α−
ジオールエステル体（9.0mg，55.8％）が無色油
状物として得られた。又極性の低い部分（Rf＝
0.31，エーテル）からは異性体の15β−ジオール
が3.1mg（22.3％）無色油状物として得られた。

15α体；1R（neat）ν：3350，2925，2850，1740，
1435，1200，1020cm^-1；PMR（δ，CDC₃）：
5.55（ｍ，2H），5.30（brs，1H），4.25−3.95（ｍ，
2H），3.68（Ｓ，3H），3.90−3.55（ｍ，2H），3.20
−2.80（ｍ，2H），0.90（ｍ，3H） MaSS（ｍ／ｅ）：346（Ｍ−H₂Ｏ），328，315，
302（ｍ／ｅ）346.2516（calcd for C₂₂H₃₄O₃，
346.2499，Ｍ−H₂Ｏ） 15β体 ；1R（neat）ν：3350，1740cm^-1 PMR（δ，CDC₃）：5.50（ｍ，2H），5.31（brs，
1H），4.3〜3.9（ｍ，2H），3.65（Ｓ，3H） Mass（20eV，ｍ／ｅ）：346（M⁺−18） 実施例 ３ エステル体３〜（９mg，0.025mmol）を室温で
THF−H₂Ｏ（３：１，１ml）に溶かし、これに
5M−NaOH（0.2ml）を加え室温で一夜攪拌を続
けた。次いで徐々に昇温し40℃にて20時間反応さ
せるとTLC（エーテル）にて原料は完全に消失し
た。反応液を室温に戻した後エーテル（約20ml）
にて希釈し次いで10％HCとPH＝4.0緩衝液に
攪拌下注意深く中和し最終的にPH＝３〜４とし
た。これにAcOEt（40ml）を加え抽出し、水層を
再度AcOEt（20ml）より抽出した。有機層は一つ
に合しsat Nacaq（３ml×２）で洗浄しMgSO₄
で乾燥した。溶媒留去後得られる粗生成物をさら
にSiO₂キヤピラリーカラム（AcOEt：MeOH＝
15：１）にて簡潔に分離精製し純粋なカルボン酸
体４〜（８mg，92％）を得た。

1R（neat）：3350，2910，2850，1450，1250cm^-
１；PMR（δ，CDC₃）：5.55（ｍ，2H），5.30
（brs，1H），4.55（ｍ，2H），4.10（ｍ，1H），3.75
（ｍ，1H），3.00（ｍ，1H），2.75−2.20（ｍ，4H），
2.20−1.90（ｍ，2H） MaSS（CI，NH₃）：（ｍ／ｅ），368（M⁺＋NH₄） mp ：73−790 〔α〕Ｄ ：16.0°（Ｃ，0.25，MeOH） 実施例 ４ 実施例１，２と同様の方法によりエポキシド(8)
を出発原料としてオレフイン(9)を得、このものを
含水酢酸で処理することにより、16，17，18，
19，20−ペンタノル−15−シクロペンチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹⁾−プロスタグランジンI₁メチ
ルエステル(10)を得た。

尚、エポキシド(8)についての分析結果は次の通
りであつた。

IR（neat）：2925，2850，1735，1440cm^-1； NMR（δ，CDCl₃）：5.40（ｍ，2H），4.67（ｍ，
2H），4.20−3.70（ｍ，4H），3.70（ｓ，3H），3.65
−3.30（ｍ，2H），3.27（ｓ，1H），0.8−2.8（ｍ，
36H）； MaSS（ｍ／ｅ）；546（M⁺）； オレフイン(9)についての分析結果は次の通りで
あつた。

IR（neat）：2925，2850，1735，1440cm^-1； NMR（δ，CDCl₃）：5.43（ｍ，2H），5.23（bs，
ｓ，1H），4.67（ｍ，2H），4.20−3.70（ｍ，4H），
3.67（ｓ，3H），3.65−3.25（ｍ，2H），2.97（ｓ，
1H），0.8−2.8（ｍ，35H）； MaSS（ｍ／ｅ）；499（Ｍ−OCH₃） 化合物(10)についての分析結果は次の通りであつ
た。

IR（CHC₃）：3600，3400，2950，2855，1730，
1435，970 NMR（δ，CDCl₃）：5.70−5.55（ｍ，2H，
olefinic），5.30（brs，1H，olefinic），3.70（ｓ，
3H，OMe）， MSm／ｅ：362（M⁺），344（M⁺−H₂Ｏ） 実施例 ５ 実施例４で得られた16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロペンチル−９（０）−メタノ−
△⁶⁽⁹⁾−ブロスタグランジンI₁メチルエステル７mg
をメタノール（1.5ml）−H₂Ｏ（0.5ml）にとかし室
温で5M−NaOH溶液（0.2ml）を滴下し、約２時
間攪拌を続けた。実施例３とほぼ同様の後処理、
精製を行ない16，17，18，19，20−ペンタノル−
15−シクロペンチル−９（０）−メタノ−△⁶⁽⁹⁾−
ブロスタグランジンI₁５mg（75.6％）を得た。

IR（CHC₃）：3400，2950，2865，1705，1470，
970 NMR（δ，CDCl₃）：5.60−5.40（ｍ，2H，
olefinic），5.20（brs，1H，olefinic），4.30−3.30
（ｍ，9H） m.p.：115〜116℃ 実施例 ６ 実施例１，２と同様にしてエポキシド（11）を
出発原料としてオレフイン（12）を得、このもの
を含水酢酸で処理することにより、16−メチル−
９（０）−メタノ−△⁶⁽⁹⁾−ブロスタグランジンI₁メ
チルエステル（13）を得た。

尚、エポキシド（11）についての分析結果は次
の通りであつた。

IR（neat）：2925，2850，1735，1440cm^-1； NMR（δ，CDCl₃）：5.40（ｍ，2H），4.68（ｍ，
2H），4.20−3.70（ｍ，4H），3.69（ｓ，3H），3.65
−3.30（ｍ，2H），3.27（ｓ，1H），0.75−1.1（ｍ，
6H）； MaSS（ｍ／ｅ）；562（M⁺） オレフイン（12）についての分析結果は次の通
りであつた。

IR（neat）：2925，2850，1735，1440cm^-1； NMR（δ，CDCl₃）：5.43（ｍ，2H），5.23（bs，
ｓ，1H），4.70（ｍ，2H），4.20−3.70（ｍ，4H），
3.67（ｓ，3H），3.65−3.25（ｍ，2H），3.00（ｍ，
1H），0.75−1.10（ｍ，6H）； MaSS（ｍ／ｅ）；515（Ｍ−OCH₃） 化合物（13）についての分析結果は次の通りで
あつた。

IR（CHC₃）：3600，3400，2920，2850，1720，
1450，1430，1230，965 NMR（δ，CDC₃）：5.75−5.55（ｍ，2H，
olefinic），5.30（bs，1H，olefinic），3.75（ｓ，
3H，OMe），1.10−0.80（ｍ，6H） MS ｍ／ｅ：378（M⁺），360（M⁺−H₂Ｏ） 実施例 ７ 実施例６で得られた16−メチル−９（０）−メタ
ノ−△⁶⁽⁹⁾−プロスタグランジンI₁メチルエステル
（７mg）をメタノール（1.5ml）−H₂Ｏ（0.5ml）に
とかし室温攪拌下、5M−NaOH溶液（0.2ml）を
滴下し、室温で約２時間攪拌を続けた。反応液を
少量のエーテルで希釈後1N−HC（１ml）にて
PH≒１〜２とした。さらにエーテルを加え、エ
ーテル層を少量の飽和NaC水にて洗浄した。
MgSO₄乾燥後、エーテルを留去し得られる粗生
成物をさらにシリカゲルシヨートカラム
（AcOEt：MeOH＝15：１）にて精製し純粋な16
−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹⁾−プロスタグ
ランジンI₁（５mg，76.3％）を淡黄色油状物とし
て得た。

IR（CHC₃）：3350，2925，2850，1705，1450，
965 NMR（δ，CDC₃）：5.75−5.45（ｍ，2H，
olefinic），5.35（brs，1H，olefinic），5.00−4.50
（ｍ，3H，OH），1.10−0.80（ｍ，6H，CH₃） 参考例 １ ９−メチレン体４〜（300mg，0.56mmol）を乾燥
THF（３ml）に溶かし氷浴にて０℃に冷却した溶
液に、９−BBNのTHF溶液（Aldrich.0.38M，−
６ml，2.28mmol）をシリンジで徐々に滴下した。
反応混合物は０℃にて３時間攪拌後、同温にて
5M−NaOH（１ml）と31％H₂O₂（２ml）を加え
徐々に室温まで昇温した。次いで室温にて１時
間、40〜50℃にて１時間加熱し反応を完結した。
反応液を室温に戻した後エーテル（約50ml）で希
釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（sat.NO₂
S₂O₃aq約５ml）を加え攪拌しKIでんぷん紙が青
変しないのを確かめた。有機層を一旦分離後水層
を再度エーテル（30ml）で抽出した。エーテル層
は一つに合し10％HC，sat.NaHCOsaq，sat.
NaCaqにて洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶液
留去後得られる残査をSIO₂カラムクロマトグラ
フイー（AcOEt：石油エーテル＝１：２）にて
分離精製すると純粋なアルコール体５〜（200mg，
64.5％）が無色油状物として得られる。

1R（neat）ν：3450，2950，2850，1740，1440，
1020cm^-1；PMR（δ，CDC₃）：5.40（m.4H），
4.65（m.2H），3.65（m.2H），0.90（m.3H）；Mass
（ｍ／ｅ）532（Ｍ−H₂Ｏ），448，430，417，400，
345 参考例 ２ アルコール体５〜（233mg，0.42mmol）をCH₂Ｃ
₂（５ml）とsat.NaHCO₃aq（５ml）に溶かし氷
冷（０℃）した溶液にヨウ素（220mg，
0.87mmol）を固体のまま一気に加えた。暗赤色
反応混合物を同条件下30分攪拌するとTLC（酢酸
エチル：石油エーテル＝１：２）にて原料は完全
に消失した。そこで反応液を少量のエーテル（約
20ml）で希釈し、sat.Na₂S₂O₃aq（約５ml）を加
えヨウ素の暗赤色が消えるまで攪拌を続けた。次
いで反応液にエーテル（約20ml）を加え分液ロー
ト中に移し、sat.NaCaq（５ml×２）で十分洗
浄しMgSO₄で乾燥した。溶媒を留去すると粗の
ヨードエーテル（230mg）が淡黄色油状物として
得られた。これをベンゼンより数回共沸乾燥した
後、精製せずに乾燥トルエン（2.5ml）中に溶か
し室温にてこれにDBU（0.5ml）をシリンジで一
気に加えた。反応液は徐々に60°に昇温し同温に
て約６時間攪拌を続けるとTLC（酢酸エチル：石
油エーテル＝１：２）にて原料は完全に消失し
た。そこで反応液を室温に戻し、少量のエーテル
（20ml）で希釈し10％HC（５ml）を加えしば
らく攪拌した。有機層が透明になつてからエーテ
ル（50ml）を加え分液ロート中に移し水層が酸性
になるまでさらに10％HCで洗浄をくり返し
た。次いでエーテル層をsat.NaHCO₃aq，sat.
NaCaqにて十分洗浄し、MgSO₄にて乾燥し
た。エーテルを留去すると褐色油状物（240mg）
が得られこれは精製せず氷冷下にAcOH−H₂Ｏ
−THF（１：１：１溶液，２ml）中に溶かし0°〜
室温にて２時間攪拌下に反応させた。反応終了
後、反応液に少量のエーテル（約10ml）を加え
sat.NaHCO₃aqにて中和し、エーテル（100ml）
より抽出を行なつた。エーテル層はsat.NaCaq
（５ml×２）で洗浄しMgSO₄より乾燥した。エー
テル留去後得られる残査をSiO₂カラムクロマト
グラフイー（AcOEt：石油エーテル＝１：２）
にて精製すると純粋なケトアルコール体６〜（140
mg，58.4％）が無色油状物として得られた。

1R（neat）ν：3400，2925，2850，1740，1710，
1440，1020cm^-1 PMR（δ，CDC₃）：5.40（m.2H），4.70（m.2H），
3.65（S.3H），0.90（m.3H） Mass（ｍ／ｅ）：548（Ｍ＝H₂Ｏ），517（Ｍ−H₂Ｏ
−OCH₃），463，448m／e517.3518（calcd for
C₃₁H₄₉O₆，517.3516，Ｍ−H₂Ｏ−OCH₃） 参考例 ３ ケトアルコール体６〜（140mg，0.247mmol）と
蒸留トリエチルアミン（Et₃Ｎ，0.35ml，
2.5mmol）の乾燥ジメチルスルホキシド
（DMSO，２ml）溶液に室温攪拌下にSO₃．
pyridinecomplex（Aldrich，200mg，1.25mmol）
のDMSO（１ml）溶液をシリンジで滴下した。反
応液を室温にて約30分攪拌した後さらにSO₃．
pyridinecomplex（200mg）のDMSO（１ml）溶液
を滴下するとTLC（AcOEt：石油エーテル＝１：
２）にて原料はほぼ消失した。そこで反応液を一
旦エーテル（約20ml）で希釈しsat.NaCaq（２
ml），10％HC（２ml）を加え有機層がほぼ透
明となるまで攪拌した。次いでエーテル（40ml）
を加え分液ロート中に移し、水層が酸性になるま
で10％HCで洗浄し、引き続きsat.NaHCO₃aq
にて中和、sat.NoCaqにて洗浄をくり返した
後、有機層を分取し、MgSO₄で乾燥した。溶媒
を留去すると粗ケトアルデヒド（140mg）が淡褐
色油状物として得られ、これは精製せず直ちに次
の反応に付した。即ち氷冷下乾燥THF（５ml）中
に蒸留したＴ：Ｃ₄（0.07ml，0.639mmol）を
シリンジで徐々に加え生成した黄色溶液中に亜鉛
末（130mg，2mmol）を一気に加え、同温（０
℃）にて約10分攪拌した。この暗青色溶液に０℃
にて上記の粗ケトアルデヒド（140mg）のTHF
（２ml）溶液を徐々に滴下し、滴下終了後同条件
下に約１時間攪拌すると原料は完全に消失した。
そこで反応液をエーテル（約30ml）で希釈し冷却
下に飽和炭酸カリウム水溶液（sat.K₂CO₃aq約５
ml）を加え反応を停止した。水層及び有機層が一
様になるまで攪拌を続け、エーテル（約150ml）
で十分に抽出を行つた。次にエーテル層をsat.
NoHCO₃aq（５ml×１），sat.NaCaq（５ml×
２）にて洗浄し、MgSO₄にて乾燥した。溶媒を
減圧下に留去すると粗のジール体７〜（130mg）が
淡黄色油状物として得られ、これも精製せず次の
反応に付した。

1R（neat）ν：3420，2910，2850，1735，1440cm
^−１；PMR（δ，CDC₃）：5.50（m.2H），4.70
（m.2H），3.70（S.3H），0.90（m.3H） 参考例 ４ 粗のジール体７〜（112mg，約0.2mmol）をCH₂
Ｃ₂（1.5ml）に溶かし−25℃に冷却した溶液に
蒸留したEt₃Ｎ（0.05ml，0.356mmol）とメタンス
ルホニルクロリド（0.025ml），0.32mmol）をこ
の順に加え同温にて約10分間攪拌するとTLC
（AcOEt：石油エーテル＝１：２）にて原料７〜よ
りやや極性の近い生成物が観察された。そこで反
応液を少量のエーテル（約20ml）で希釈しsat.
NaCaq（５ml）を加えた後、冷却器をはずし室
温にて有機層がほぼ透明となるまで攪拌した。次
に水層をエーテル（約100ml）で抽出し、エーテ
ル層をsat.NaHCO₃aq，sat.NaCaqにて洗浄し
MgSO₄で乾燥した。エーテル留去後得られる残
査（120mg，淡黄色油状物）は精製せず直ちに乾
燥トルエン（１ml）に溶かし、これに室温で
DBU（0.2ml）を加えた。反応液は室温で約２時
間攪拌し、反応開始後30分、１時間、1.5時間、
２時間目にDBU（0.1ml）を追加したがTLC上目
立つた変化は認められなかつた。反応液をエーテ
ル（約20ml）で希釈した後sat.NaCaq（３ml），
10％HC（２ml）を加えしばらく攪拌し、エー
テル（約80ml）にて抽出を行なつた。エーテル層
は10％HCで水層が酸性となるまで洗浄し、次
にsat.NaHCO₃aq，sat.NaCで洗浄し、MgSO₄
で乾燥した。エーテル留去後得られる残査を
SiO₂カラムクロマトグラフイー（エーテル：石
油エーテル＝１：１）にて分離精製すると純粋な
エポキシド体１〜（31mg，７〜より26.5％）が無色油
状物として得られた。

1R（neat）ν：2925，2850，1735，1440cm^-1；
PMR（δ，CDC₃）：5.40（m.2H），4.70（m.2H），
4.20−3.70（m.4H），3.68（Ｓ，3H），3.65−3.30
（m.2H），3.25（Ｓ，1H），0.90（m.3H）；Mass
（ｍ／ｅ）：548（M⁺），534，503，474，464，456.
m／ｅ：548.3685（calcd for C₃₂H₅₂O₇，
548.3699，M⁺）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［Ｉ］ ［式中、Ｇは−CO₂R⁵であり、ここでR⁵は水
   素原子、非置換のC₁〜C₁₀のアルキル基、または
   一当量のカチオンであり、R¹は水素原子、又は
   メチル基であり；R²は非置換のC₅〜C₈のアルキ
   ル基、又は非置換のC₅もしくはC₆の脂環式基で
   あり；R³，R⁴は同一もしくは異なり水素原子、
   又は２−テトラヒドロピラニル基である。］ で表わされるプロスタサイクリン類。 ２ 上記式［１］においてＧがカルボキシル基又
   はメトキシカルボニル基である特許請求の範囲第
   １項記載のプロスタサイクリン類。 ３ 上記式［１］においてR²がｎ−ペンチル基、
   ２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基
   又はシクロペンチル基である特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載のプロスタサイクリン類。 ４ 下記式［］ ［式中、Ｇは−CO₂R⁵であり、ここでR⁵は水
   素原子、非置換のC₁〜C₁₀のアルキル基、または
   一当量のカチオンであり、R¹は水素原子、又は
   メチル基であり；R²は非置換のC₅〜C₈のアルキ
   ル基、又は非置換のC₅もしくはC₆の脂環式基で
   あり；R³，R⁴は同一もしくは異なり水素原子、
   又は２−テトラヒドロピラニル基である。］ で表わされるエポキシプロスタサイクリン類を、
   アルカリ金属のハロゲン化物と酸無水物で処理
   し、次いで亜鉛で還元せしめ、必要に応じて脱保
   護反応、加水分解反応、塩生成反応に付すことを
   特徴とする下記式［Ｉ］ ［式中、Ｇ，R¹，R²，R³，R⁴は前記定義に同
   じである。］ で表わされるプロスタサイクリン類の製法。 ５ アルカリ金属のハロゲン化物が下記式［］ MX ……［］ ［式中、Ｍはアルカリ金属、Ｘはハロゲン原子
   を表わす。］ で表わされるアルカリ金属のハロゲン化物である
   特許請求の範囲第４項記載のプロスタサイクリン
   類の製法。