Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnych lub racemicznych pochodnych prostaglandyny, stanowiacych pochodne kwasu prostanowego o wzorze 1.Rózne pochodne kwasu prostanowego sa znane i nosza nazwe prostaglandyn (Bergstrom i inni, PharmacoL Rev. 2Q 1 (1968). I tak np. prostaglandynie Ex (PGE)j odpowiada wzór 2, prostaglandyne ^ (PQE)3 przedstawia wzór 3, prostaglandyne E3 (PGE3) wzór 4, a dwuwodoroprostaglandyne Ex (dwuwodoro-PGEj) wzór 5. Znane sa równiez prostaglandyny zawierajace drugorzedowe grupy hydroksylowe a i/3 zamiast grupy ketonowej pierscienia. Nazywa sie je prostaglandynami F, np. prostaglandyny F2a (PGF2a) o wzorze 6, prostaglandyna F2j3 (PGF20) o wzorze 7. Znane sa ponadto prostaglandyny Fa i F/} odpowiadajace PGEX t PGE3 i dwuwodóro-PGEj.We wzorach 2—7 przerywane linie wiazan z pierscieniem cyklopentanowym wskazuja podstawniki w konfi¬ guracji a, to znaczy ponizej plaszczyzny pierscienia cyklopentanowego Ciagla linia wiazan z pierscieniem cyklopentanowym wskazuje podstawniki w konfiguracji 0, to znaczy powyzej plaszczyzny pierscienia cyklopen- tanowego, Boczny lancuch hydroksylowy przy C-15 we wzorach 2-7 jest w konfiguracji S (Nature, 212, 38 /1966/ dyskusja o stereochemii prostaglandyn).Czasteczki znanych prostaglandyn maja liczne centra asymetrii i moga wystepowac w postaci racemicznej lub w postaci jednego z dwieh enancjomerów optycznie czynnych, to znaczy prawo- lub lewoskretnych, ¦ Wzory 2—7 przedstawiaja optycznie czynne postacie prostaglandyny, otrzymanej z tkanki ssaków, np. gruczolów pecherzykowych owcy, pluca swini lub ludzkiej plazmy nasiennej lub przez redukcje grupy karbonylowej i/lub podwójnego wiazania tak otrzymanej prostaglandyny (np. Bergstrom i inni, wyzej cytowany).Obraz lustrzany kazdego z wzorów 2—7 przedstawia enancjomer prostaglandyny. Racemiczna postac prostaglan¬ dyny zawiera taka sama ilosc obu czasteczek enancjomerycznych i jeden z wzorów 2—7 i jego obraz lustrzany2 94 475 przedstawiaja prawidlowo odpowiednia racemiczna prostaglandyne. Dla wygody okreslenia PGEi PGE2# PGE3f dwuwodoro-PGEtlP,G€k'a, PGF2(lf PGF3a i dwuwodoro-PGFj a oznaczaja postac optycznie czynna prostaglan- dyn o takiej samej absolutnie konfiguracji jak PGE1 otrzymana z tkanek ssaków.W celu oznaczania postaci racemicznej tych prostaglandyn, przed nazwa prostaglandyny umieszcza sie okreslenie „racemiczna", np. racemiczna PGE2 lub racemiczna PGF2a, PGE1# PGE2/ PGE3# dwuwodoro-PGEj i odpowiednie zwiazki PGFa oraz ich estry i farmakologicznie dopuszczalne sole sa w bardzo wysokim stopniu zdolne do wywolywania biologicznych reakcji. Zi tych wzgledów sa te zwiazki szczególnie uzyteczne do celów farmakologicznych (np, Bergstrom i inni, Pharmacol, Rev. 20, 1 /1968/).Ze wzgledu na wlasciwosci biologiczne, znane prostaglandyny sa pozyteczne do badan, ochrony, zwalczania i lagodzenia przebiegu róznych chorób i niepozadanych stanów fizjologicznych u ptaków i ssaków, a wiec u ludzi, zwierzat domowych, okazów zoologicznych i zwierzat badanych w laboratoriach, np. myszy, szczurów, królików i malp. ¦ Z opisu patentowego RFN nr 2011969 znany jest sposób wytwarzania pochodnych prostaglandyny o ogólnym wzorze B, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, X oznacza grupe trans-CH*CH-f Y oznacza grupe -CH-CKUZ oznacza grupe -CH2 CH2 -# a D oznacza grupe o wzorze 31, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy albo etylowy, zas z kanadyjskiego opisu patentowego nr 822134 znane jest wytwarzanie zwiazków o oc^lnym wzorze 8, w którym R!, X, Z i D maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe -CH2 CH2% Znane sposoby tych zwiazków bedacych pochodnymi prostaglandyny E# polegaja na bezposrednim utlenianiu pochodnych prostaglandyny F, to jest zwiazków majacych zamiast grupy ketonowej pierscienia dwie grupy hydroksylowe. Sposób ten nie nadaje sie jednak clo stosowania w praktyce, gdyz ze wzgledu na powstawanie róznych produktów ubocznych wydajnosc procesu jest mala, a produkt zanieczyszczo¬ ny jest trudnymi do oddzielenia produktami ubocznymi.Wad tych nie ma proces prowadzony soosobem wedlug wynalazku, umozliwiajacy wytwarzanie znanych, optycznie czynnych lub racemicznych pochodnych prostaglandyny o ogólnym wzorze 8 tub jego lustrzanym odbiciu, w którym to wzorze Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—8 atomach wegla, X oznacza grupe trans-CH=CH-, Y oznacza grupe -CH=CH |ub-CH2CH2-f Z oznacza grupe -CH2CH2- \ D oznacza grupe o wzorze 31 lub 32, w których to wzorach rodnik metylowy albo etylowy, jak równiez nowych optycznie czynnych lub racemicznych pochodnych prostaglandyny o ogólnym wzorze 8 lub jego lustrzanym odbiciu, w którym to wzorze Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-8 atomach wegla, X oznacza grupe tran*£H*CH-, Y oznacza grupe cis-CH=CH-r a Z oznacza grupe cis-CH=*CH-, albo kazdy z podstawników X, Y# Z oznacza grupe -CH2CH2-F a D oznacza grupe o wzorze 31 lub 32, w których to wzorach R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy. < Wedlug wynalazku zwiazki oogplnym wzorze 8, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 9 lub jego lustrzanym odbiciu, w ktfryrn to wzorze D, Rj, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze srodkiem sililujacym i otrzymany optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 10 albo jego lustrzanym odbiciu, w którym to wzorze X, Z i D maja wyzej podane znaczenie, A oznacza rodnik alkilowy o 1—4' atomach wegla, rdnnik fenylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami fluoru albo chloru, rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach wegla lub rodnikiem aralkilowym o 7—12 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-8 atomach wegla lub grupe o wzorze -Si(A)3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, utlenia sie za pomoca srodka zdolnego do selektywnego utleniania drugorzedowej grupy hydroksylowej do grupy karbonylowej w obecnosci podwójnych wiazan wegiel—wegiel, po czym otrzymany optycznie czynny lub racemiczny zwiazek o ogólnym wzorze 11 albo jego lustrzanym odbiciu, w którym to wzorze D, R3, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie, < Jako produkty wyjsciowe o wzorze 9 stosuje sie nastepujace zwiazki: 15-metylo(lub etylo)-PGFi -metylo(lub etylo)-PGF2a, 15-metylo(lub etylo)-PGF3a i 15-metyloilub etylo)-dwuwodoro-PGFia i ich 15/J- epimery i estry tych zwiazków w zakresie definicji Ri i zwiazki racemiczne tych zwiazków i estrów i ich enancjomorficzne zwiazki.Wzór 10 obejmuje etery monosililowe typu PGF, którym odpowiadaja zwiazki o wzorach 12—19. Tak jak w przypadku wzorów 2-7, kazdy z wzorów 12—15 przedstawia optycznie czynne pochodne kwasu prostanowe- go o takiej samej absolutnej konfiguracji jak PGEi, otrzymana z tkanek ssaków. Wzory 16—19 przedstawiaja odpowiednie 15-epimery, to znaczy pochodne kwasu prostanowego, o konfiguracji 0 (lub R) przy atomie wegla C—15. „150" odnosi sie do konfiguracji epimerycznej. Tak wiec „ester 11-trójmetylosililowy 15/3-15-metylo- -PGF2a" zdefiniowany jest raczej jako zwiazek o wzorze 18, majacy raczej konfiguracje 0 (lub R) przy atomie wegla C-15 niz konfiguracje naturalna a(lubS) 15-metylo-PG F2 a. Jeden ze wzorów 12—19 oraz jego lustrzanego odbicia jest potrzebny do opisania zwiazku racemicznego. Dla wygody okreslenie „racemiczna" lub94 475 3 „dl" przed nazwa nowych pochodnych kwasu prostanowego, ma na celu okreslenie zwiazku racemicznego przedstawionego przez polaczenie odpowiedniego sposród wzorów 12—19 i jego odbicia lustrzanego. Gdy slowo „racemiczny" lub „dl" nie wyprzedzaja nazwy zwiazku, oznacza to okreslenie zwiazku optycznie czynnego, przedstawionego tylko odpowiednim wzorem sposród wzorów 12—19.Wzór 11 obejmuje etery monosililowe typu PGE, którym odpowiadaja zwiazki o wzorach 20-27 oraz równiez racemiczne zwiazki o wzorze 11 zwiazków typu PGE.We wzorach 1—27, jak równiez w dalszych wzorach, przerywana linia wiazan z pierscieniem lub lancuchem oznacza podstawniki w konfiguracji a, to znaczy ponizej plaszczyzny papieru.Przebieg procesu wedlug wynalazku przedstawia schemat 1. Symbole wystepujace we wzorach w tym schemacie maja wyzej podane znaczenie. Poszczególne symbole A w grupie -Si(A)3 sa takie same lub rózne, np.-Si(A)3 moze oznaczac grupe trójmetylosililowa, dwumetylofenylosililowa lub metylofenylobenzylosililowa.Przykladami grupy alkilowej o 1-4 atomach wegla sa grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, ll-rzed. butylowa i lll-rzed. butylowa. Przykladami grupy aralkilowej o 7—12 atomach wegla sa grupy benzylowa, fenyloetylowa, a-fenyloetylowa, 3-fenylopropylowa, a-naftylornety I owa i 2-(j3-nafty- lo)etylowa. Przykladami grupy fenylowej podstawionej 1 lub 2 atomami fluoru, chloru lub grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla sa grupy p-chlorofenylowa, m-fluorofenylowa, o-tolilowa, 2,4-dwuehlorofenylowa, p-lll.rzed. butylofenylowa, 4-chloro-2-metylofenylowa i 2,4-dwuchloro-3-metylofenylowa. Przykladami grupy alkilowej o 1^8 atomach wegla dla Ri sa grupy metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa i ich postacie izomeryczne.Pierwsze stadium procesu obejmuje selektywne sililowanie zwiazku o wzorze 9 przy atomie wegla C—11.Stosowane jako produkty wyjsciowe 15-metylo- i 15-etylo PGFa maja 3 grupy hydroksylowe w czasteczce przy atomach wegla C—9, C—11 i C-15. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze mozliwe jest sililowanie zasadniczo tylko grupy hydroksylowej przy atomie wegla C—11, przez dobranie odpowiednich reagentów i warunków. Z trzech grup hydroksylowych w czasteczce zwiazku o wzorze 9, dwie sa drugorzedowymi grupami hydroksylowymi, to znaczy zwiazane sa z atomami wegla, z któr/ch kazdy zwiazany jest z atomem wodoru i sposród nich grupa hydroksylowa przy atomie wegla C-11 jest przede wszystkim sililowana w sposobie wedlug wynalazku. Srodki sililujacesa znane, np. Pierce, „Silylation of organie compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, III (1968).Stwierdzono, ze korzystnie stosuje sie czynnik sililujacy typu (A^SiNfE^, to znaczy podstawiona sililoamine. We wzorze tym A ma wyzej podane znaczenie, a E ma znaczenie podane dla A, przy czym symbole te moga miec takie same znaczenie lub rózne. Sililowanie prowadzi sie w temperaturach nizszych od okolo —25°C, korzystnie w temperaturze od okolo —35° do —50°C. W wyzszych temperaturach zachodzi pewne sililowanie grup hydroksylowych przy atomach wegla C—9 oraz C—11, podczas gdy w nizszych temperaturach sililowanie odbywa sie zbyt powoli.Przykladami srodków sililujacych typu sililoamin, odpowiednich do wytwarzania produktów posrednich o wzorze 10, zawierajacych grupy (A)3-Si- sa nastepujace zwiazki: pentamontylosililoamina, pentaetylosililoami- na, N-trójmetylosililodwuetyloamina, 1,1,1-trójetylo-N,N*dwumetylosililoamina, N,N-dwuizopropylo-1,1,1-trój- metylosililoamina 1,1,1-trójbutylo-N,N dwumetylosililoamina, N,N-dwubutylo-1,1,1 -trójmetylosililoamina, 1 - izobutylo-N,N,1,1-czterometylosililoamina, N-benzylo-N-etylo-1,1,1 -trójmetylosililoamina, N,N,1,1-czteromety- lo-1 -fenylosililoamina, N,N dwuetylo-1,1 -dwumetylo-1 -fenylosililoamina, N,N dwuetylo-1 -metylo-1,1 -dwufenylo- sililoamina, N N-dwubutylo-1,1,1-trójfenylosililoamina i 1-metylo-N,N,1,1-eterofenylosililoamina.Reakcje prowadzi sie bez dostepu wilgoci atmosferycznej, np. w atmosferze azotu. Korzystnie reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak aceton lub dwuchlorometan, chociaz sam czynnik sililujacy, o ile stosowany jest w nadmiarze, moze sluzyc jako ciekle srodowisko reakcyjne. Reakcja przebiega wciagu kilku godzin i w celu unikniecia reakcji ubocznych powinna zostac zakonczona wówczas, gdy grupy hydroksylowe przy atomie wegla C-11 ulegna sililowaniu. Przebieg reakcji obserwuje sie dogodnie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (TLC), stosujac znane w tej dziedzinie metody.Stwierdzono ponadto, ze trójpodstawione monochlorosilany, takie jak chlorotrójfenylosilan, mozna stosowac w odpowiednich warunkach temperatury i czasu do wytwarzania zwiazków posrednich o wzorze 10, podstawionych w polozeniu 11. W tym celu reagenty te stosuje sie w obecnosci trzeciorzedowej zasady, takiej jak pirydyna, w temperaturze ponizej 25°C, korzystnie okolo 0-25°C. Przykladami odpowiednich trójpodsta- wionych monochlorosilanów sa: chlorotrójetylosililan, chlorotrójizobutylosilan, chlorotrójfenylosilan, chloro-tris- /p-chlorofenylosilan, chlorotrój-m-tolilosilan i trójbenzylochlorosilan. Tak wiec jak przy stosowaniu sililoamin kontroluje sie przebieg reakcji za pomoca TLC Warunki optymalnego sililowania w pozycji 11 oznacza sie eksperymentalnie.Dla kazdego z tych rodzajów srodków sililujacych stosuje sie nadmiar reagentu w stosunku do ilosci stechiometrycznej korzystnie nadmiar czterokrotny. Gdy w produkcie wyjsciowym o wzorze 9, Ri oznacza4 94 475 atom wodoru, reszta -COOH moze byc czesciowo lub nawet calkowicie przeksztalcona w-COO-Si(A3, przy czym w tym celu stosuje sie dodatkowy czynnik sililujacy. Fakt czy przeksztalcenie to zachodzi czy tez nie zachodzi nie ma jednak znaczenia, poniewaz grupa -COOH nie ulega zmianie w dalszych stadiach i grupa COO-Si-(A)3 latwo hydrolizuje do grupy -COOH.W drugim stadium procesu nastepuje utlenianie 11-sililowanego zwiazku posredniego o wzorze 10 do zwiazku o wzorze 11, przy czym stosuje sie znane srodki utleniajace. Szczególnie korzystnie stosuje sie odczynnik Co!!ins'a, to znaczy trójtlenek chromu w pirydynie (Collins i inni, Tetrahedron Lett., 3363 /1968/).Odpowiednim rozcienczalnikiem jest dwuchlorometan. Srodek utleniajacy stosuje sie w ilosci wiekszej od ilosci potrzebnej do utleniania drugorzedowej grupy hydroksylowej przy atomie wegla C—9 w zwiazku posrednim o wzorze 10. Reakcje prowadzi sie w temperaturze ponizej 20°C, korzystnie od —10° do 10°C. Utlenianie zachodzi gwaltownie i zwykle jest zakonczone po uplywie od okolo 5-20 minut. Zwiazek typu 15-alkHo-PGE o wzorze 8 wyosobnia sie znanymi metodami.Przykladami innych srodków utleniajacych, stosowanych do tej reakcji jest weglan srebra na celicie (Chem.Commun. 1102 /1969/), mieszaniny trójtlenku chromu i pirydyny, (J. Am. Chem. Soc. 75,422 /1953/ i Tetrahe¬ dron, 18, 1351 /1962/), chromian lll-rzed.-butylu w pirydynie (Biochem.J., 84, 195 /1962/), mieszaniny trójtlenku siarki w pirydynie i sulfotlenku dwumetylu (J.Am. Chem. Soc. 89, 5505 /1967/) oraz mieszaniny dwucykloheksylokarbodwuimidu i sulfotlenku dwumetylu (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 /1965/).W trzecim stadium procesu wszystkie grupy sililowe w produkcie posrednim o wzorze 11 usuwa sie przez hydrolize, otrzymujac zwiazek o wzorze 8, typu PGE. Hydrolize prowadzi sie w znany sposób, umozliwiajacy przeksztalcenia eterów i estrów sililowych odpowiednio w alkohole f kwasy karboksylowe (np. wyzej cytowany Pierce, zwlaszcza str. 447). Korzystnym srodowiskiem reakcyjnym jest mieszanina wody z mieszajacym sie z woda rozcienczalnikiem organicznym. Dodanie katalitycznej ilosci organicznego lub nieorganicznego kwasu przyspiesza hydrolize, Czas hydrolizy zalezy czesciowo od temperatury reakcji. Przy stosowaniu mieszaniny wody i metanolu w temperaturze 25°C hydroliza zwykle jest zakonczona po kilku godzinach, a w temperaturze 0° zachodzi w ciagu kilkudni. * Produkty wyjsciowe o wzorze 9 stosowane do wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyny o wzo¬ rze 8 otrzymuje sie ze zwiazków typu PGF wedlug schematu 2. Wzór 9 na schemacie! obejmuje analogi -metylo- i 15-etyloprostaglandyn. Oznaczenie „15-keto-" np. 15-keto-PGF! a odnosi sie do analogu prostaglan¬ dyny, w którym grupa o wzorze 33, w polozeniu 15 ulegla przemianie w grupe C^O.Wyjsciowe, optycznie czynne zwiazki o wzorze 28 na schemacie 2, to znaczy PG Fia, PGF2a, PGF3a i dwuwodoro-PGF^ oraz ich estry alkilowe sa znane lub moza je wytwarzac znanymi metodami (np. Bergtrom i inni, wyzej cytowany oraz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3069322 i brytyjski opis patentowy nr 1040544). Wyjsciowe racemiczne zwiazki o wzorze 28 na schemacie 2, to znaczy racemiczny PGFid, racemiczny PGF2a i racemiczny PGF3a oraz ich estry alkilowe sa znane lub wytwarza sie je znanymi sposobami (np. Just i inni, J. Am. Chem. Soc. 91, 5364 /1969/, Corey i inni, J, Am. Chem. Soc. 90, 3245 /1968/), Schneider i inni, Chemical Communications (Great Britain), 304, /1969/ i Axen Chemical Communica* tions 602/1970/).Racemiczna dwuwodoro-PGFia i jej estry wytwarza sie przez katalityczne uwodornienie odpowiednich zwiazków racemicznych PGFia lub PGF2a, np. w obecnosci katalizatora z 5% palladu osadzonego na weglu drzewnym w roztworze z octanu etylu w temperaturze 25°C pod cisnieniem 1 atm. wodoru.Znane kwasy i estry o wzorze 28 przeprowadza sie w odpowiednie kwasy i estry o grupie 15-keto, o wzorze 29, przez utlenienie 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonem, aktywowanym dwutlenkiem manganu lub nadtlenkiem niklu, (Fieser i inni ,,Reagents for Organie Synthesis" John Wiley i Syn., Inc., N. York, stron, 215, 637 i 731). Alternatywnie, szczególnie w przypadku zwiazków o wzorze 28, w którym X, Y i Z oznaczaja grupe o wzorze -CH2 CH2 -, utlenianie prowadzi sie w obecnosci dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglan¬ dyny z pluca swini (Arkiv for Kemi 25,293 /1966/), w znany sposób (J. Biol. Chem. 239,4097 /1964/).Na schemacie 2, zwiazek posredni o wzorze 29 przeprowadza sie w pochodna sililowa o wzorze 30 w znany sposób Pierce „Silylation of Organie Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford Illinois /1968/). Obie grupy hydroksylowe w reagencie o wzorze 29 zostaja przeksztalcone w grupy o wzorze -0-Si-(A)3, w którym A ma wyzej podane znaczenie. Srodek sililujacy stosuje sie w ilosci wystarczajacej do tego celu, zgodnie ze znanymi metodami. Gdy R3 w zwiazku posrednim o wzorze 29 oznacza atom wodoru, wówczas jednoczesnie grupa -COOH zostaje przeksztalcona w grupe -COOSi(A)3 za pomoca nadmiaru srodka sililujacego i przez przedluze¬ nie czasu reakcji. Gdy R3 we wzorze 29 oznacza grupe alkilowa, wówczas R3 we wzorze 30 oznacza równiez grupe alkilowa. Srodki sililujace stosowane do tego przeksztalcenia sa znane lub wytwarza sie je znanymi metodami (np. Post. „Silicones and Other Organie Silicon Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y./1949/).94475 5 Wedlug schematu 2, sililowy zwiazek posredni o wzorze 30 przeprowadza sie w zwiazki o wzorze 9a i 9b, najpierw przez reakcje zwiazku sililowego z odczynnikiem Grignarda o wzorze R2 MgX, w którym R2 oznacza grupe metylowa lub etylowa, aX oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Korzystnie X oznacza atom bromu.Reakcje prowadzi sie w znany dla reakcji Grignard'a sposób, stosujac jako rozpuszczalnik eter etylowy i nasycony wodny roztwór chlorku amonowego do hydrolizy kompleksu Grignard'a. Otrzymany dwusililowy lub trójsililpwy trzeciorzedowy alkohol nastepnie hydrolizuje sie woda w celu usuniecia grup sililowych. W tym celu korzystnie stosuje sie wode i mieszajacy sie z woda alkohol, np, etanol, aby otrzymac jednorodna mieszanine reakcyjna. Hydroliza zwykle zachodzi do konca w ciagu 2-6 godzin, w temperaturze 25°C. Hydrolize korzystnie prowadzi sie w atmosferze obojetnego gazu, np, azotu lub argonu.Otrzymana z reakcji Grignard'a i hydrolizy mieszanine 15-S i 15—R izomerów rozdziela sie w sposób znany, stosowany przy rozdzielaniu pochodnych kwasu prostanowego, np. za pomoca chromatografii na obojetnym zelu krzemionkowym. W pewnych przypadkach nizsze estry alkilowe, szczególnie estry metylowe pary 15-S i 15- R izomerów, latwiej rozdziela sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym niz odpowiednie kwasy. W takich przypadkach mieszanine kwasów korzystnie estryfikuje sie, rozdziela estry, które nastepnie ewentualnie zmydla sie w sposób znany dla zmydlenia prostaglandyn F, Chociaz zwiazki o wzorze 9a i9b, w których zX i Y oznacza grupe o wzorze -CH^CHj-, wytwarza sie w sposób przedstawiony na schemacie 2, korzystnie otrzymuje sie te nowe analogi dwuwodoro-PGF, przez uwodornienie jednego z odpowiednich nienasyconych zwiazków np. zwiazku o wzorze 9a i 9b, w których X oznacza grupe o wzorze trans-CH=CH-, a Y oznacza grupe o wzorze -CH2 CH2- lub o wzorze cis -CH=CH, przy czym to uwodornienie prowadzi sie korzystnie katalitycznie, np. w obecnosci 25°C, pod cisnieniem 1 atm wodoru.Jak juz wyzej wspomniano, procesy przedstawione na schemacie 1 prowadza albo do kwasów (Ri oznacza atom wodoru) lub do estrów alkilowych (Ri oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla). W przypadku, gdy otrzymuje sie kwas typu PGE o wzorze 8 (schemat 1), a pozadany jest ester alkilowy, wówczas estryfikacje prowadzi sie korzystnie przez wzajemne oddzialywanie kwasu i odpowiedniego dwuazoweglowodoru, np. gdy stosuje sie dwuazometan, otrzymuje sie ester metylowy. Podobnie, stosowanie np. dwuazoetanu, dwuazobutanu i 1-dwuazo-2-etyloheksanu prowadzi sie do otrzymania odpowiednio estru etylowego, butylowego i 2-etyloheksy- lowego.Estryfikacje dwuazoweglowodorem prowadzi sie przez zmieszanie roztworu dwuazoweglowodoru w odpo¬ wiednim obojetnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze etylowym z kwasem, korzystnie w takim samym lub innym obojetnym rozpuszczalniku. Po estryfikacji rozpuszczalnik usuwa sie przez odparowanie [ewentualnie oczyszcza ester w znany sposób, korzystnie za pomoca chromatografii. Korzystnie jest, zeby kontakt kwasu z dwuazoweglowodorem nie trwal dluzej niz to jest konieczne dla osiagniecia pozadanej estryfikacji, korzystnie od okolo jednej do okolo 10 minut, dla unikniecia niepozadanych zmian czasteczki.Dwuazoweglowodory sa znanymi zwiazkami lub mozna je wytwarzac w znany sposób (np. Organie Reaction, John Wiley i Sons, Inc. New York, N.Y. Vol. 8, str. 389-394 /1954/).Inna metoda estryfikacji grupy karboksylowej w zwiazkach typu PGF polega na przeksztalceniu wolnego kwasu w odpowiednia sól srebrowa, a nastepnie na reakcji tej soli z jodkiem al kilu. Przykladami odpowiednich jodków sa jodek metylu, jodek butylu, jodek izobutylu, jodek lll-rzed.butylu itp. Sole srebrowe wytwarza sie konwencjonalnymi metodami, np. przez rozpuszczenie kwasu w zimnym wodnym rozcienczonym roztworze amoniaku, odparowanie nadmiaru amoniaku pod zmniejszonym cisnieniem i dodanie stechiometrycznej ilosci azotanu srebra.Zwiazki o ogólnym wzorze 9 stosowane jako produkty wyjsciowe do wytwarzania nowych pochodnych prostaglandyny o wzorze 8 otrzymuje sie w sposób podany w ponizszych przepisach.Absorpcje widma w podczerwieni badano spektrofotometrem podczerwieni (Perkin-Elmer model 421).Stosowano nierozcienczone próbki cieczy i olejów. Jako olej mineralny w próbkach stalego produktu w zawiesi¬ nie stosowano Nujol. Widma rezonansu jadrowego (NMR) badano w spektrofotometrze Varian A—60 z czterome- tylosilanem jako wzorcem wewnetrznym i stosujac nizej podane rozpuszczalniki. Widma masowe badano .w spektrometrze masowym Atlas CH—4 ze zródlem TO—4 (napiecie jonizacji 70 ev). „Solanka" oznacza wodny nasycony roztwór chlorku sodowego.Przepis 1:15-keto-PG F i a 463 mg, 2,3-dwuchloro-5,6-dwucyjano-1,4-benzochinonu dodaje sie do roztworu 600 mg PGFia w 30 ml dioksanu i miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze 50°C, w atmosferze azotu, po czym chlodzi do temperatury °C i saczy. Odsaczony staly produkt przemywa sie dwuchlorometanem, odparowuje polaczony przesacz z popluczynami, a otrzymane 650 mg pozostalosci chromatografuje sie na 150 g silikazelu (silicar CC—4, Mallincrodt), eluujac 50% octanem etylu w Skellysolve B (mieszaninie izomerów heksanu). Odparowanie eluatów6 94 475 daje 545 mg 15-keto-PG Fj a. Absorpcja w podczerwieni przy 3400, 2660,1700,1660,1620,1460, 1410,1375, 1285, 1250.1185,1120,1070 i 980 cm"1.Przepis 2:15-keto-PG F2 a.Postepujac jak w przepisie 1, PGF2a utlenia sie do 15-keto-PGF2 . Absorbcja w podczerwieni przy 3400, 2660,1705, 1660,1625,1405,1375,1320,1290,1245-1225,1215-1175, 1115, 1075,1050 i 980 cm"1.Przepis 3:15-keto-PG F3 a.Postepujac jak w przepisie 1, PGF3a utlenia sie do 15-keto-PG F3 a.W ten sam sposób, jak w przepisie 1 utlenia sie estry metylowy, etylowy, 11 l-rzed. butylowy i 2-etyloheksy- Iowy PGFia, PGF2a i PGF3ado odpowiednich zwiazków 15-ketonowych.Równiez w analogiczny sposób, jak w przepisie 1 utlenia formy racemiczne PGFja, PGF2a, PGF3a i ich estry: metylowy, etylowy, 11 l-rzed. butylowy i 2-etyloheksylowy do odpowiednich racemicznych zwiazków -ketonowych.Przepis 4: Dwuwodoro-15-keto-PG Fia.Stosujac metode Arkiv for Kemi, 25, 293 (1966) utlenia sie dwuwodoro-PGFid do dwuwodoro-15-keto- -PGFi a za pomoca enzymu dehydrogenazy 15-hydroksyprostaglandyny z pluca swini.W ten sam sposób estry metylowy, etylowy, 11 l-rzed. butylowy i 2-etyloheksylowy zwiazku dwuwodoro- -PG Fia utlenia sie równiez do odpowiedniego zwiazku 15-keto.Równiez racemiczne postacie zwiazku dwuwodoro-PGFid i jego estry metylowy, etylowy, 11 l-rzed. butylowy i 2-etyloheksylowy utlenia sie do odpowiednich racemicznych zwiazków keto.Przepis 5. Pochodne tris-(trójmetylosililowa) zwiazku 15-keto-PGFi a.Mieszanine 11 ml heksametylodwusilazanu i 2,2 ml trójmetylochlorosilanu dodaje sie do roztworu 545 mg -keto-PG Fia w 55 ml czterowodorofuranu miesza przez 16 godzin w temperaturze 25°C, w atmosferze azotu, po czym saczy. Przesacz odparowuje sie pcd zmniejszonym cisnieniem, dodaje do pozostalosci 50 ml ksylenu i odparowuje w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Dodawanie ksylenu i odparowywanie powta¬ rza sie dwukrotnie. Otrzymana pozostalosc stanowi tris-(trójmetylosililowa) pochodna 15-keto-PG Fi a. Absorp¬ cja w podczerwieni przy 1365, 1250 i 1180 cm-1.Przepis 6. Pochodna tris-(trójmetylosililowa) zwiazku 15-keto-PGF2a.Postepujac jak w przepisie 5, 15-keto-PG F2 a przeprowadza sie w pochodna tris-(trójrnetylosililowa).Absorpcja w podczerwieni przy 1725,1880,1250 i 845 cm"1.Przepis 7. Pochodna tris-(trójmetylosililowa) zwiazku 15-keto-PGF3a.Postepujac jak w przepisie 5 15-keto-PGF3a przeprowadza sie w pochodna tris-(trójmetylosililowa).Przepis 8, Pochodna tris-(trójmetylosililowa) zwiazku dwuwodoro-15-keto-PGF\ a.Postepujac jak w przepisie 5, dwuwodoro-15-keto-PG F! a przeprowadza sie w pochodna tris-(trójmetylosili- lowa).W analogiczny sposób estry: metylowy, etylowy, lll-rzed.butylowy i 2-etyloheksylowy 15-keto-PGF!a, -keto-PGF2a, 15-keto-PGF3a i dwuwodoro-15-keto-PGFxa przeprowadza sie w odpowiednie pochodne bis- -(trójmetylosililowe).Równiez w analogiczny sposób racemiczne postacie 15-keto-PG F2a, 15-keto-PGFia, 15-keto-PGF3a, dwuwodoro-15-keto-PG Fi a i ich estry metylowy, etylowy, lll-rzed.butylowy i 2-etyloheksylowy przeprowadza sie w ich trójmetylosililowe pochodne, kwasy — w ich tris-pochodne, a estry — w bis-pochodne.Przepis 9.15-metylo-PGFia i IS-metylo-ISIRl-PGF^. 0,55 ml 3 molowego roztworu bromku metylomagnezowego w eterze etylowym wkrapla sie do mieszanego roztworu 850 mg pochodnej tris-(trójmetylosililowej) zwiazku 15-keto-PG F! a w 25 ml eteru etylowego w tempe¬ raturze 25°C. Mieszanine miesza sie wciagu 30 minut w temperaturze 25°C, po czym dodaje sie dodatkowo 0,2 ml roztworu bromku metylomagnezowego i kontynuuje sie mieszanie jeszcze w ciagu 30 minut. Otrzymana mieszanine wlewa sie do 75 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego w temperaturze 0°C, miesza wciagu kilkunastu minut, po czym ekstrahuje kilkakrotnie eterem etylowym. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie solanka, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje eter. Otrzymuje sie 910 mg zóltego oleju, który rozpuszcza sie w45 ml etynolu, roztwór rozciencza sie 30 ml wody i miesza wciagu 4 godzin w temperaturze 25°C. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, wodna pozostalosc nasyca sie chlorkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie solanka, suszy bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 640 mg mieszaniny 15-metylo-PGFia i 15-metylo-15(R)- -PGFia. Absorpcja w podczerwieni przy 3280,2600 i 1710 cm"1.Mieszanine 15-metylo-PGFia i 15-metylo-15(R)-PGF!a rozpuszcza sie w 50 ml eteru etylowego i oziebia do 0°C, po czym dodaje nadmiar dwuazometanu rozpuszczonego w eterze etylowym. Mieszanine utrzymuje sie wciagu 5 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie 5 minut w temperaturze 25°C Roztwór zateza sie wstrumie-94 475 7 niu azotu i pozostalosc chromatografuje na 55 g obojetnej krzemionki, eluujac 75% octanem etylu wSkelly- solve B. Po odparowaniu frakcji eluatu otrzymuje sie kolejno 127 mg ester metylowy zwiazku 15-metylo-15(R)- -PGFid, 150 mg mieszaniny estru metylowego zwiazku 15-metylo-15(R)-PGFia i estru metylowego zwiazku -metylo-PGF! a oraz 228 mg estru metylowego zwiazku 15-metylo-PGF, a. Ten ostatni pozostawiony krystali¬ zuje, topniejac w temperaturze 72—75°C. Piki jonów czasteczkowych w widmie masowym wystepuja przy 366, 348,317, 313 i 294.Roztwór wodny wodorotlenku potasowego (45%, 09 ml) dodaje sie do roztworu 228 mg estru metylowe¬ go zwiazku 15-metylo-PGFid w mieszaninie 6,8 ml metanolu i 2,2 ml wody, w atmosferze azotu. Otrzymany roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 25°C, po czym wlewa do wody w ilosci wynoszacej kilka objetosci w stosunku do roztworu. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, zakwasza 3n kwasem solnym, nasyconym chlorkiem sodu, po czym parokrotnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty laczy sie, przemywa kolejno woda i solanka, suszy bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc przekrystalizowuje sie z mieszaniny octanu etylu i Skellysolve B. Otrzymuje sie 15-metyIo-PGFja, o temperaturze topnienia 81-63°C. Absorpcja w podczerwieni przy 3410, 3300,2650,1705,1305, 1290,1275, 1255, 1220, 1195, 1125, 1075, 980 i 915 cm"1, piki NMR (dwumetyloformamid) przy 5,5 i 4,4-3,6 (multiplet) 5, piki jonów czasteczkowych w widmie masowym przy 643, 587 i 568.Postepujac wten sam sposób ester metylowy zwiazku 15-metylo-15(R)-PGFia zmydla sie do 15-metylo- -15(R)-PGF!a. Absorpcja w podczerwieni przy 3380, 2650, 1710, 1410, 1375, 1275-1200, 1075, 1040 i 975 cm"1; piki NMR (dwumetyloformamid) przy 5,50 i 4,40-3,60 (multiplet) 8, piki jonów czasteczkowych w widmie masowym przy 352, 334, 316 i 263.Przepis 10.15-metylo-PGF2a i 15-metylo-15(R)-PGF2a.Postepujac jak w przepisie 9, 500 mg pochodnej tris-(trójmetylosililowej)15-keto-PGF2a przeprowadza sie najpierw w mieszanine 15-metylo-PGF2a i 15-metylo-15(R)-PGF2a, po czym w odpowiednia mieszanine estrów metylowych. 520 mg tej mieszaniny chromatografuje sie na 500 g obojetnego zelu krzemionkowego, eluujac kolejno 2 I 20%, 6 I 40% i 8 I 50% octanu etylu w Skellysolve B. Wyplywajace z kolumny eluaty odrzuca sie.Eluowanie prowadzi sie dalej stosujac kolejno 4 I 50% i 4 I 60% octanu etylu w Skellysolve B i 5 I 60% i 5 I 75% octanu etylu wSkellysolve B, zbierajac odpowiednie eluaty w 500 ml frakcjach. Eluowanie kontynuuje sie dalej stosujac kolejno 5 I 75% octanu etylu wSkellysolve B i6l 100% octanu etylu, zbierajac odpowiednie eluaty w 300 frakcjach. Frakcje eluatów 29-35 laczy sie i odparowuje. Otrzymuje sie 109 mg estru metylowego -metylo-15(R)-PGF2a. Frakcje eluatów 39-67 laczy sie i odparowuje otrzymujac 155 mg estru metylowego -metylo-PGF2a.Postepujac jak w przepisie9, ester metylowy 15-metylo-PGF2a zmydla sie do 15-metylo-PGF2a, Absorp¬ cja w podczerwieni przy 3260, 2600, 1710, 1365, 1235, 1040 i 970 cm"1, piki NMR (deuterochloroform) przy 532, 5,65—5,15 (multiplet) i 4,2-3,8 6, piki jonu czasteczkowego w widmie masowym przy 350, 332 i 314.Równiez postepujac jak w przepisie 9, ester metylowy 15-metylo-15(R)-PGF2a zmydla sie do 15-rnetylo- -15(R)-PGF2a. Absorpcja w podczerwieni przy 3250,2600, 1710, 1235, 1040 i 970 cm"1 piki NMR (deutero¬ chloroform) przy 6,15 (singlet) 420-33 (multiplet) i 0,90 (triplet).Przepis 12.15-metylo-PGF3a i 15-metylo-15(R)-PGF3a.Postepujac jak w przepisie 9 tris-(trójmetylosililowa) pochodna 15-keto-PGF3a poddaje sie reakcji z brom¬ kiem metylomagnezowym, otrzymany produkt hydrolizuje sie, otrzymujac mieszanine 15-metylo-PGF3a i 15-metylo-15(R)-PGF3a, która przeprowadza sie w odpowiednia mieszanine estrów metylowych, które rozdzie¬ la sie za pomoca chromatografii i zmydla. Otrzymuje sie 15-metylo-15(R)-PGF3a w sposób opisany w przepi¬ sie 9.Przepis 12. Dwuwodoro-15-metylo-PGF^ i dwuwodoro-15-metylo-15/R/-PGF!a.Postepujac jak w przepisie 9, pochodna tris-/trójmetylosililowa/ dwuwodoro-15-keto-PGFid poddaje sie reakcji z bromkiem metylomagnezowym i otrzymany produkt hydrolizuje, uzyskujac mieszanine dwuwodoro- -15-metylo-PGF^ i dwuwodoro-15-metylo-15/R/-PGFla, która przeprowadza sie w mieszanine odpowiednich estrów. Estry te rozdziela sie za pomoca chromatografii i zmydla w sposób opisany w przepisie 9.Postepujac jak w przepisie 9, estry metylowy, etylowy, lll-rzed. butylowy i 2-etyloheksylowy pochodnych bis-(trójmetylosil ilowych) 15-keto-PGF^, 15-keto-PGF2a, 15-keto-PGF3a i dwuwodoro-15-keto-PG Fia prze¬ prowadza sie w odpowiednie estry 15-metylo i 15-metylo-15(R).Postepujac jak w przepisie 9, równiez racemiczne formy pochodnych trójmetylosililowych 15-keto-PGFid, -keto-PGF2a, 15-keto-PGF3a, dwuwodoro-15-keto-PGF^ i ich estry: metylowy, etylowy, lll-rzed. butylowy i 2-etyloheksylowy, tris-pochodne kwasów i bis-pochodne estrów, przeprowadza sie w odpowiednie kwasy -metylo- i 15-metylo-15(R)- lub estry.Postepujac równiez jak w przepisie 9, lecz stosujac bromek etylomagnezowy zamiast bromku metylomagne- zowego pochodne tris-(trójmetylosililowa), tris-(trójfenysosilowa) i tris-(trójbenzylosililowa) 15-keto-PGF^,8 94 475 -ketoPGF2a, 15-keto-PGF3a, dwuwodoro-15-keto-PGFia oraz racemiczne postacie tych optycznie czynnych kwasów, jak i pochodne bis-(trójmetylosililowa), bis-(trójfenylosililowa) i bis-(trójbenzylosililowa) estru metylo¬ wego, etylowego, lll-rzed.-butylowego i 2-etyloheksylowego kazdego z tych optycznie czynnych i racemicznych kwasów przeprowadza sie w odpowiedni 15-etylo i 15-etylo-15(R) kwas lub ester.Podane nizej przyklady objasniaja, sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Ester metylowy eteru 11-trójmetylosil ilowego 15-metylo-PGF2a (wzór 10), w którym A oznacza grupe metylowa, D oznacza grupe o wzorze 34, R3 oznacza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze trans-CH=BH-, Y oznacza grupe o wzorze cis-CH=CH-, a Z oznacza grupe o wzorze -CH2 CH2 % 2 ml N-trójmetylosililodwuetyloaminy („TMSDEA") dodaje sie powoli do mieszaniny 0,5 9 estru metylo¬ wego 15-metylo-PGF2a i 20 ml acetonu uprzednio oziebionego do temperatury -45°C i utrzymuje w atmosferze azotu. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca cienkowarstwowej chromatografii (TLC). Temperature reakcji utrzymuje sie w granicach —40°C do —45°C wciagu 1 godziny, po czym mieszanine rozciencza sie 80 ml eteru etylowego, uprzednio oziebionego do temperatury —78°C. Roztwór przemywa sie 200 ml zimnego nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego. Ekstrakt eterowy przemywa sie solanka, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Otrzymuje sie zwiazek podany w tytule w postaci jasnozóltego oleju w ilosci 0,6 g, krystalizujacego po pozostawieniu, o temperaturze topnienia 33-35°C. Absorpcja w podczerwieni przy 3400, 2900, 1730, 1430, 1360, 1240, 1140-1200, 970 i 830-900 cm"1. Piki NMR przy 0,1, 0,7-2,8 (multiplet), 1,3, 3,7, 33-4,3 (multiplet) i 5,2-5,7 (multiplet) 5, piki widma masowego przy 439, 436, 418 i 383.Postepujac analogicznie jak wyzej, lecz stosujac zamiast estru metylowego 15-metylo-PGF2a 15-metylo- -PGF2a i jego estry: etylowy, lll-rzed.butylowy i 2-etyloheksylowy otrzymuje sie: eter 11-trójmetylosililowy -metylo-PGF2a, ester etylowy eteru 11-trójmetylo$ililowego 15-metylo-PGF2a, ester lll-rzed.-butylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGF2a i ester 2-etyloheksylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo- -PGF2a.Postepujac jak wyzej lecz stosujac zamiast estru metylowego 15-mety!o-PGF2a 15-etylo-PGF2a i jego estry: metylowy, etylowy, IN-rzed.-butylowy i 2-etyloheksylowy otrzymuje sie eter 11-trójmetylosililowy -etylo-PGF2a, ester etylowy eteru 11-trójnetylosiliowego 15-etylo-PGF2a, ester lll-rzed.butylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-etylo-PGF2 i ester 2-etyloheksylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-etylo-PGF2a.Postepujac jak wyzej lecz stosujac zamiast estru metylowego 15-metylo-PGFaa wolne kwasy, estry: metylowe, etylowe, lll-rzed.-butylowe i 2-etyloheksylowe 15-metylo-PGF^, 15-metylo-PGF3a, 15-metylo-dwu- wodoro-PGF^, 15-etylo-PGFia, 15-etylo-PGF3a i 15-etylo-dwuwodoro-PGF^ otrzymuje sie odpowiednie etery 11 -trójmetylosililowe tych zwiazków typu PGF.Postepujac analogicznie, lecz zastepujac N-trójmetylosililodwuetyloamine pentaetylosililoamina, 1,1,1-trójbutylo-N,N-dwumetylosililoamina i N,N,1,1-czterometylo-1-fenylosililoamina otrzymuje sie odpowied¬ nie estry metylowe eterów 11-sililowych 15-metyloPGF2a, mianowicie: ester metylowy eteru 11-trójetylosililo- wego 15-metylo-PGF2a, ester metylowy eteru 11-trójbutylosililowego 15-metylo-PGF2a i ester metylowy eteru 11-dwumetylofenylosililowego 15-metylo-PGF2a.Równiez postepujac jak wyzej, lecz stosujac kazda z wyzej wymienionych podstawionych sililoamin w polaczeniu z kazdym z wolnych kwasów, estrów metylowych, etylowych, lll-rzed.-butylowych i 2-etyloheksy- lowych 15-metylo-PGFia, 15-metylo-PGF2a, 15-metylo-PGF3a, 15-metylo-dwuwodoro-PGF^, 15-etylo- -PGFid, 15-etylo-PGF2a, 15-etylo-PGF3a, 15-etylo-dwuwodoro-PGFtd otrzymuje sie odpowiednie 11-sililowe etery tych zwiazków.Postepujac jak wyzej, lecz stosujac srodki sililujace i racemiczne postacie zwiazków typu PGF otrzymuje sie odpowiednie etery 11-sililowe tych racemicznych zwiazków, np. etery 11-trójmetylosililowe dl-15-metylo- PGFid, ester metylowy dl-15-metylo-PGF2a, ester lll-rzed.-butylowy dl-15-metylo-PGF3a i ester 2-etyloheksy¬ lowy dl-15-etylo-dwuwodoro-PGF^.Przyklad II. Ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGF2a (wzór 11), w którym A oznacza grupe metylowa, D — grupe o wzorze 34, R3 — grupe metylowa, X — grupe o wzorze trans-CH°CH-, Y — grupe o wzorze cis-CH=CH-, a Z — grupe o wzorze -CH2 CH2 -).Roztwór estru metylowego eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGF2 (przyklad I, 0,6 g) w 15 ml dwuchlorometanu dodaje sie do odczynnika Collins'a otrzymanego z 1,0 g trójtlenku chromu i 1,6 g pirydyny w 50 ml dwuchlorometanu i oziebia do temperatury 0°C. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperatu¬ rze okolo 25°C, po czym saczy. Przesacz zateza sie i otrzymuje zwiazek podany w tytule w postaci ciemnozólte¬ go oleju w ilosci 0,57 g. Absorpqa w podczerwieni przy 3400,2900,1730,1720,1430,1360,1240,1140-1200, 970,830-900 cm"1; piki w widmie masowym przy 437, 434,381 i 362.Postepujac jak wyzej, lecz zastepujac ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGF2a eterami 11 -trój metylosiI i Iowymi 15-metylo-PGF2a i jego estrami: etylowymi, lll-rzed.butylowym i 2-etyloheksy-94 475 9 lowym otrzymuje sie: eter 11-trójmetylosili Iowy 15-metylo-PGF2, ester etylowy eteru 11-trójmetylosililowego -metylo PGE2, ester 11l-rzed.butylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGE2 i ester 2-etyloheksylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGE2.Postepujac analogicznie jak wyzej, lecz stosujac etery 11-trójmetylosililowe 15-etylo-PGF2a i ich estry: metylowy, etylowy, lll-rzed.butylowy i 2-etyloheksylowy otrzymuje sie: eter 11-trójmetylosililowy 15-etylo- -PGE2, ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-etylo-PGE2, ester etylowy eteru trójmetylosililowego -etyloPGE2, ester 11 l-rzed. butylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-etylo-PGEa i ester 2-etyloheksylowy eteru 11 trójmetylosililowego 15-etylo-PGE2.Postepujac tak samo jak wyzej, lecz stosujac etery 11-trójmetylosililowe wolnych kwasów, estrów metylowych, etylowych, lll-rzed.butylowych i 2-etyloheksylowych 15-metylo-PGFia, 15-metylo-PGF3a, 15-me- tylo-dwuwodoro-PGFta, 15-etylo-PGFia, 15-etylo-PGF3a i 15-etylo-dwuwodoro-PGFia otrzymuje sie etery 11-trójmetylosililowe odpowiednich zwiazków typu PGE.Postepujac jak wyzej, lecz stosujac inne etery 11-sililowe zwiazków typu PGF i racemicznych zwiazków typu PGF, omówione w przykladzie I, otrzymuje sie etery 11 -sililowe odpowiednich zwiazków typu PGE.Przyklad III. Ester metylowy 15-metylo-PGE2 (wzór 8, w którym D oznacza grupe o wzorze 34, Ri —grupe metylowa, X—grupe o wzorze trans -CH=CH-, Y—grupe o wzorze cis -CH-CH-, Z«- grupe o wzorze-CH2CH2-).Roztwór estru metylowego eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo PGE2 (przyklad II) w 30 ml metanolu dodaje sie do 15 ml wody w temperaturze okolo 25°C i miesza przez 15 minut, po czym wprowadza sie eter etylowy i 2 mole wodorosiarczanu sodowego. Ekstrakt eterowy przemywa nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i solanka, suszy nad siarczanem sodu i zateza. Otrzymuje sie tytulowy zwiazek w postaci jasnozóltego oleju w ilosci 0,43 g, który chromatografuje sie na zelu krzemionkowym eluujac 6%, 10%, % i 20% acetonem w dwuwodorometanie. Frakcje zawierajace tytulowy zwiazek, wolny od produktu wyjsciowego i zanieczyszczen laczy sie i 2ateza celem uzyskania zwiazku podanego w tytule. Absorpcja w podczerwieni przy 3300, 1728, 1710, 1635 i 1150 cm"1; NMR piki przy 0,2-2,8 (multiplet), 1,3-3,8, 33-4,3 (multiplet) i 5,2-5,7 (multiplet)$, piki w widmie masowym przy 362, 344,309 i 291.Postepujac jak wyzej, lecz zastepujac ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGEa eterami 11-trójmetylosililowymi 15-metylo-PGE2 i jego estrami: etylowym, IIl-rzed.butylowym i 2-etytoheksylo- wym otrzymuje sie: 15-metylo-PGE2, ester etylowy 15«metylo-PGE2, ester 11l-rzed .butylowy tS-metylo-PGEa i ester 2-etyloheksylowy 15-metylo-PGE2.Postepujac analogicznie, lecz stosujac etery 11-trójmetylosililowe 15-etylo-PGEa i jego estry metylowy, etylowy, lll-rzed.butylowy i 2-etyloheksylowy, otrzymuje sie: 15-etylo-PGE2, ester metylowy 15-etylo-PGEa, ester etylowy 15-etylo-PGE2, ester HI-rzedi)utylowy 15-etylo-PGE2 i ester 2-etyloheksylowy 15-etyto-PGEa.Postepujac tak samo jak wyzej, lecz stosujac etery 11-trójmetylosililowe wolnych kwasów, estrów metylowych, etylowych, lll-rzed.butylowych i 2-etyloheksylowych 15-metylo-PGEi, 15-metylo-PGE$, 15-mety¬ lo dwuwodoro-PGEi, 15-etylo-PGEi, 15-etylo-PGE3 i 15*etylo-dwuwodoro-PGEi otrzymuje sie odpowiednie zwiazki typu PGE.Postepujac jak wyzej, lecz stosujac inne etery 11 -sililowe zwiazków typu PGE wymienione w przykladzie 11 otrzymuje sie odpowiednie zwiazki typu PGF.Przyklad IV. Ester trójmetylosililowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-PGFaa (wzór 10, w którym A oznacza grupe metylowa, D oznacza grupe o wzorze 34, R3 oznacza grupe o wzorze -Si-(CH3)3, X oznacza grupe o wzorze transOCH-, Y oznacza grupe o wzorze cis-CH*CH-, a Z oznacza grupe o wzorze -CH2CH2- i eter 11-trójmetylosililowy 15-metylo-PGF2a (wzór X: w którym R3 oznacza wodór. A, D, X, Y i 2 maja wyzej podane znaczenie). 2 ml N-trójmetylosililodwuaminy dodaje sie powoli do mieszaniny 0,5 g (przepis 10) 15-metylo-PGFaa i 20 ml acetonu, uprzednio oziebionego do temperatury —30°C, w atmosferze azotu. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze okolo —30°C w ciagu 2 godzin, po czym zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie eluujac 0—50% acetonem W dwuchlorometanie. Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymuje sie zwiazki podane w tytule, jako oddzielna frakcje, mala ilosc eteru 9r11-bis(trójmetylosililowego) -metylo-PGF2a.Postepujac jak w przykladzie II i III, lecz zastepujac ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego -metylo-PGF2a z przykladu II wyzej wymienionym estrem trójmetylosililowym eteru 11-trójmetylosililowego -metylo-PGF2a otrzymuje sie 15-metylo-PGE2. Przeksztalcajac ten produkt w znany sposób za pomoca dwuazometanu otrzymuje sie ester metylowy 15-metylo-PGE2, o takich samych wlasciwosciach jakie wykazuje tytulowy zwiazek z przykladu III.Przyklad V. Ester metylowy eteru 11-trójfenylosililowego 15-metylo-PGFaa (wzór 10, w którym10 94 475 A oznacza grupe fenylowa, D oznacza grupe o wzorze 34, R3 oznacza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze trans CH=CH-, Y oznacza grupe o wzorze cis-CH=CH-, a Z oznacza grupe o wzorze -CH2 CH2 -)'- 0,05 g roztworu estru metylowego 15-metylo-PGF2a (przepis 10), 0,1 g chlorotrójfenylosilanu i 5 ml bezwodnej pirydyny miesza sie w temperaturze okolo 25°C w atmosferze azotu. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca TLC. Po 2 godzinach dodaje sie 5 ml wody i mieszanine ekstrahuje eterem etylowym. Roztwór eterowy przemywa sie wodnym roztworem wodorosiarczanu sodu, nasyconym wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodu i solanka, po czym suszy nad siarczanem sodu i zateza. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym. Frakcje wskazane przez TLC jako zawierajace zadany produkt laczy sie i zateza, otrzymujac produkt tytulowy.Postepujac jak wyzej, lecz zastepujac chlorotrójfenylosilan chlorotrójetylosilanem, eh lorotrójizobutylosi la¬ nem, chloro-tris-(p-chlorofenylo)silanem, chloro-trój-m;tolilosilanem i trójbenzylosilanem otrzymuje sie: ester metylowy eteru 11 -trójetylosrlilowego 15-metylo-PGF2a, ester metylowy eteru 11 -trójizobutylQsililowego 15-me- tylo-PGF2a ester metylowy eteru 11:tris-(p-chlorofenylo)sililowego 15-metylo-PGF2a, ester metylowy eteru 11 -trój-m-tolilosililowego 15-metylo-PGJ^a, ester metylowy eteru 11 -trójbenzylosililowego 15-metylo-PGF2a.Postepujac, jak w przykladach II i III, lecz zastepujac ester metylowy eteru 11-tn5jmetylosililowego -metylo-PGF2a z przykladu II, odpowiednimi eterami 11-sililowymi otrzymujesie w kazdym przypadku ester metylowy 15-metylo-PGE2.Przyklad VI. Ester metylowy 15-metylo-15(R)-PGE2a (wzór 8, w którym D oznacza grupe o wzo¬ rze 35, Ri oznacza grupe metylowa, X oznacza grupe o wzorze trans-CH=CH-, Y oznacza grupe o wzorze cis-CH=CH-, a Z oznacza grupe o wzorze -CH2 CH2-). « a) Postepujac jak w przykladzie I, lecz zastepujac ester metylowy 15-metylo-PGF2a estrem metylowym -metylo-15(R)-PGF2a (przepis 10) otrzymujesie ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo-15(- R)-PGF2a w postaci oleju o barwie zólto-pomaranczowej. Analiza tego oleju za pomoca chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na plytkach z zelu krzemionkowego, z zastosowaniem ukladu rozpuszczalników: octanu etylu-skellysolve B (1 :1) wykazuje Rf 0,6. b) Postepujac jak w przykladzie II, lecz zastepujac ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-met- ylo-PGF2a produktem ze stadium (a) otrzymuje sie ester metylowy eteru 11-trójmetylosililowego 15-metylo- -15(R)-PGE2 w postaci oleju o barwie ciemno-zóltopomaranczowej o Rf 0,7 wyznaczonym za pomoca chromato¬ grafii na plytkach z zelu krzemionkowego, z zastosowaniem ukladu rozpuszczalników: octan etylu — Skelly- solveB(1 :1). c) Postepujac jak w przykladzie III, lecz zastepujac ester metylowy eteru 11 -trójmetylosililowego 15-mety- lo-PGE2 produktem ze stadium (b) otrzymuje sie tytulowy zwiazek w postaci oleju o barwie ciemnozóltej i o Rf 0,5 wyznaczonym za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na plytkach z zelu krzemionkowego z zastosowaniem octanu etylu. PL PL