KR940003361B1 - 이소카르바시클린류 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규 이소카르바시클린류 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
더욱 특별하게는, 본 발명은 프로스타그란딘 Ⅰ1의 6,9-위치에서 산소원자를 메틴기(-HC=)로 치환하여 생성된 9(O)-메타노-Δ6(9α)-프로스타그란딘 I1(이소카르바시클린)의 합성을 위한 중간체인 신규 이소카르바시클린 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
프로스타그란딘은 동물의 동맥 내부혈관 벽에서 주로 생성되는 국부 호르몬이다. 프로스타그란딘은 혈소판 응집 억제 활성 및 혈관 확장 활성과 같은 그의 강한 생리적 활성에 의해 생체의 세포기능을 조절하는 중요한 인자이다. 그리고 이를 직접 약제로 사용하려는 시도가 있었다(Clinical Pharmacology of Prostacyclin, Raven Press, N. Y., 1981).
천연 프로스타시클린은 분자내에 쉽게 가수분해될 수 있는 에놀에테르 결합을 갖기 때문에 중성 또는 산성 조건하에 쉽게 활성을 잃는다. 그러므로, 그의 화학적 불안정성으로 인해 약제로 바람직하지 못하다. 따라서, 천연 프로스타시클린과 같은 생리적 활성을 갖는 화학적으로 안정한 합성 프로스타시클린 유도체에 대한 광범위한 연구가 수행되었다.
프로스타시클린의 6,9- 위치의 산소원자를 메틸렌기로 치환함으로써 유도된 유도체, 즉 9(O)-메타노 프로스타시클린(카바시클린)은 충분히 만족스러운 화학적 안정성을 갖는 것으로 알려져 있다(Prostacyclin, J. R. Vane and S. Bergstrom, Eds., Raven Press, N. Y., pp 31~4). 그리고 약제로서의 사용이 기대되고 있다. 그러나, 6,9(O)-데타노프로스타시클린은 그의 생물적 활성이 천연 프로스타시클린 보다 약하고, 그의 작용 선택성이 특이성이 없기 때문에 완전히 바람직한 것은 아니다.
최근, 카르바시클린의 이중결합 이성질체의 일종인 이소카르바시클린, 즉9(O)-메타노-Δ6(9α)-프로스타그란딘 Ⅰ1이 프로스타시클린 유사체중에서 가장 강한 혈소판 응집억제 활성을 나타내며, 의약으로 사용될 수 있다는 것이 발견되었다[Ikegami et al., Tetrahedron Letters, 24, 3493(1983) 및 일본국 특허공개 제137445/1984호].
다음의 방법들은 이미 공지된 9(O)-메타노-Δ6(9α)-프로스타그란딘 Ⅰ1(이소카르바시클린)의 제조방법에 관한 것이다.
(1)이께가미 등, 테트라헤드론 레테스, 24, 3493(1983) 및 케미스트리 레터스, 1984, 1069 :
이들 7가지 방법중에서, 방법(1) 및 (5)는 PGE1로 부터 출발하며, 이 PGE2를 주요 중간체로 전환시키기 위해 몇가지 단계를 필요로 하며, 목적하는 이소카르바시클린을 얻기 위해 몇가지 단계를 더 필요로 하기 때문에 공업적으로 실행 불가능하다.
방법(2) 및 (3)은 값비싼 코레이(Corey)의 락톤으로 부터 상응하는 출발물질 및 주요 중간체를 얻기 위해 많은 단계를 필요로 하며, 최종 생성물의 수율이 높지 않다. 그러므로 이들 방법도 공업에 이용할때 완전히 유리한 것은 아니다.
방법(6) 및 (7)은 최종 생성물이 DL-형이기 때문에 약제로 이용하는 생성물을 얻는데는 바람직하지 못하다.
방법(4)에서, 출발물질은 본 발명자들의 방법(일본국 특허 공개 제 155116/1982호)에 의해 광학적으로 활성인(R)-4-히드록시-2-시클로펜테논으로 부터 쉽게 제조될 수 있으며, 출발물질을 주로 중간체로 전환시키는 것은 공업적 실시시 어떤 문제도 없이 수행될 수 있다. 그러나, 이 방법은 주요 중간체에서 최종 이소카르바시클린을 제조하는데 각종 난점이 있기 때문에 공업적으로 실행 가능성이 없다. 예를들어, 유기 수은 화합물을 이용해야 하거나, 부분 특이성(regio specificity)을 상실한다. 더욱이, 분리할 수 없는 부산물이 생성되기 때문에 최종 생성물의 총 수율이 낮다.
이러한 결점을 극복하기 위해, 본 발명자들은 9(O)-메타노-Δ6(9α)-프로스타그란딘 Ⅰ1(이소카르바시클린) 및 그의 제조방법에 대한 광범위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따라, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 또는 이 화합물과 그의 거울상 이성질체의 임의 비율 혼합물 ; 및 그의 제조방법이 제공된다.
(상기식중, R1은 수소원자, 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 ; R2및 R3는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈결합을 형성하는 기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고 ; R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로 알킬기인 치환 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며 ; n은 0또는 1이고 ; Ar은 치환 또는 비치환 페닐기를 나타낸다).
일반식(Ⅰ)에서, R1은 수소원자 또는 1~4탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐기를 나타낸다. C1~C4알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸기가 있다. C1~C4알케닐기의 예로는 2-프로펜 및 3-부텐기가 있다. 이들 중에서, 메틸 및 2-프로펜기가 바람직하다.
일반식(Ⅰ)에서 , R2및 R3는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 트리(C1~C7) 탄화수소 - 실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타낸다.
트리(C1~C7) 탄화수소 - 실릴기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디메틸실릴기와 같은 트리(C1~C4) 알킬실릴기, t-부틸디페닐실릴기와 같은 디페닐(C1-C4)알킬실릴기, 디메틸페닐실릴기와 같은 디(C1~C4)알킬페닐실릴기, 및 트리벤질 실릴기가 있다. 이들 중에서 트리(C1~C4)알킬실릴기, 디페닐(C1~C4) 알킬실릴기 및 페닐디(C1~C4)알킬실릴기가 바람직하며, t-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴기는 특히 바람직하다.
히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기의 예로는 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시-2-프로필, 2-에톡시-2-프로필, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐 및 6,6-디메틸-3-옥사-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-4-일기가 있다. 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 1-에톡시에틸, 2-에톡시-2-프로필, (2-메톡시에톡시)메틸 및 6,6-디메틸-3-옥사-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-4-일기는 특히 바람직하다. 이들 중에서, 2-테트라히드로피라닐은 가장 바람직하다.
실릴기 및 아세탈 결합을 형성하는 기는 히드록실기의 보호기이다. 이들 보호기는 최종 생성물의 단계에서 약산성 내지는 중성조건하에 쉽게 제거되어 약제로 유용한자유 히드록실기로 될 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서, R4는 수소원자, 메틸기 및 비닐기를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)에서, R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는C3~C10시클로알킬기를 나타낸다.
산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄C3~C8알킬기의 바람직한 예로는 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 2-헥실, 2-메틸-2-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜필, 2-메틸헥실 및 2,2-디메틸헥실이 있다.
치환된 페닐, 페녹시 및 C3~C10시클로알킬기에서 치환체의 예로는 할로겐원자, 보호된 히드록실기(예. 실릴옥시 및 C1~C8알콕시기), 및 C1~C4알킬기가 있다. C3~C10시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로데실기가 있다. 이들 중에서, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다.
C1~C6알콕시 또는 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기에서, C1~C6알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 및 헥실옥시기가 있다. 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기의 치환체 및 C3~C10시클로알킬기는 상기에 예시한 바와 같다. 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸 및 펜틸기가 있다. R5의 바람직한 예는 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 2-헥실, 2-메틸-2-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 페녹시, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸기이다. 치환체는 어떤 위치에도 부착될 수 있다.
일반식(Ⅰ)에서, n은 0 또는 1을 나타내고, Ar은 치환 또는 비치환 페닐기를 나타낸다. 페닐의 치환체의 예로는 페닐 및 p-톨릴기가 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 브리지헤드 탄소원자(1- 및 5-위치) 및 비시클로[3.3.0]옥텐고리의 ω-측쇄(6- 및 7-위치)의 OR2에 의해 치환된 탄소원자 및 ω-측쇄의 OR3에 의해 치환된 탄소원자가 비대칭이기 때문에 입체 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 이들 입체 이성질체, 및 이들의 임의 비 혼합물을 포함한다. 이들 중에서, 일반식으로 표시되는 입체구조를 갖는 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명에 의해 제공되는 일반식(Ⅰ)의 3,6,7-트리-치환 비시클로[3.3.0]-2-옥텐의 대표적인 바람직한 예를 하기에 나타낸다.
(1) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-1-옥테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(2) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-1-노네닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(3) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(4) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(5) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-5-메틸-1-옥테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(6) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-5-메틸-1-노네닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(7) (6)의 6-[(E,3S,5S) … … …]형
(8) (6)의 6-[(E,3S,5S) … … …]형
(9) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-3-시클로펜틸-1-프로페닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(10) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-3-시클로헥실-1-프로페닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(11) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-3-시클로헥실-1-부테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(12) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-5-페녹시-1-펜에틸]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(13) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,3S)-3-히드록시-5-에톡시-1-펜에틸]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(14) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,4S)-4-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(15) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E,S)-4-히드록시-4-메틸-1-옥테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(16) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E)-4-히드록시-4-비닐-1-옥테닐]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(17) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(E)-3-히드록시-1-헵트-7-엔-1-일]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(18) (1S,5S,6S,7R)-3-(4-카르보메톡시-2,2-비스-페닐술포닐부틸)-6-[(+)-3-히드록시-1-옥트-6-엔-1-일]-7-히드록시비시클로[3.3.0]-2-옥텐
(19) (1)~(18)의 3-(4-카르보메톡시-1-P-트리술포닐부틸)형
(20) 메틸에스테르가 카르복실산인 (1)~(9)에 상응하는 화합물
(21) 메틸에스테르가 알릴에스테르로 변화된 (1)~(9)에 상응하는 화합물
(22) 7-위치의 히드록실기 및 6-위치의 치환체의 히드록실기가 T-부틸디메틸실릴기로 보호된 (1)~(21)에 상응하는 화합물
(23) 7- 및 6-위치의 치환체의 히드록실기가 2-테트라히드로피라닐기로 보호된 (1)~(21)에 상응하는 화합물
(24) 화합물(1)~(23)의 거울상 이성질체
(25) 화합물(1)~(23)의 1-,5-,6-,7- 및 6-위치의 치환체의 히드록실기가 치환된 비대칭 탄소의 입체 이성질체
일반식(Ⅰ)의 신규 이소카르바시클린은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물들은 염기로 처리한 후, 처리된 생성물을 팔라듐 화합물 존재하에 하기 일반식(Ⅲ-a)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 3,6,7-트리치환 비시클로[3.3.0]-2-옥텐과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호반응 또는 가수분해 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식중, R11은C1~C4알킬 또는 알케닐이고, R21및 R31은 같거나 서로 다르며 각각 트리(C1~C7) 탄화수소 실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기이며, R6은 C1~C6탄화수소이기고, R4,R5,Ar 및 n은 상기에 정의한 바와 같다).
마찬가지로, 일반식(Ⅰ)의 신규 이소카르바시클린은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기로 처리한 후, 처리된 생성물을 팔라듐 화합물 존재하에 하기 일반식(Ⅳ-a)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 3-메틸렌-2,6,7-트리치환 비시클로[3.3.0]옥텐과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호 반응 또는 가수분해 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(식중, R11,Ar,R21,R31,R4,R5,R6및 n은 상기에 정의한 바와 같다).
또한 일반식(Ⅰ)의 이소카르바시클린은 하기 일반식(Ⅲ-b) 화합물, 그의 거울상 이성질체, 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 3,6,7-트리치환 비시클로[3.3.0]-2-옥텐을 팔라듐 화합물 존재하에 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호반응 또는 가수분해 반응시킴으로써 제조된다.
(식중, R7은 C1~C4알킬기를 나타내고, R4,R5,R21,R31,Ar,R11및 n은 상기에 정의한 바와 같다).
또한 일반식(Ⅰ)의 이소카르보시클린은 하기 일반식(Ⅳ-b)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 3-메틸렌-2,6,7-트리치환 비시클로[3.3.0]-옥탄을 팔라듐 화합물 존재하에 일반식(Ⅱ)의 화합물과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호 반응 및 가수분해 반응시킴으로써 제조된다.
(식중, R4,R5,R7,R21,R31및 n은 상기에 정의한 바와 같다).
출발물질인 일반식(Ⅱ)의 비스아릴술포닐 화합물에서, R11은 1~4탄소원자를 갖는 알킬 또는 알케닐기를 나타낸다. 이 기의 바람직한 예는 일반식(Ⅰ)에서 R1에 대해 정의한 바와 같다. 특히 바람직하게는 R11은 메틸기이다.
일반식(Ⅲ)에서, Ar은 일반식(Ⅰ)에서 Ar에 대해 예시한 것과 같을 수 있는 치환 또는 비치환 페닐기를 나타낸다. Ar은 바람직하게는 페닐 또는 p-톨릴기를 나타낸다.
일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅳ-a)의 알릴아실옥시 화합물 및 일반식(Ⅲ-b) 또는 (Ⅳ-b)의 카르보네이트 화합물, 즉 본 발명에 사용된 기타 출발물질에 있어서, R21및 R31은 같거나 서로 다르며, 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타낸다. R21및 R31로 표시되는 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 및 아세탈 형성기의 바람직한 예는 일반식(I)에서 R2및 R3에 대해 상기에 예시한 바와 같다.
일반식(Ⅲ-a), (Ⅳ-a), (Ⅲ-b) 및 (Ⅳ-b)에서, R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타낸다. R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C3~C9알콜기 ; 치환 또는 비치환 페닐기 ; 치환 또는 비치환 페녹시기; 치환 또는 비치환 C3~C10시클로알킬기 ; 또는 C1~C8알콕시기, 치환될 수 있는 페닐기 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기를 나타낸다. R5의 바람직한 예로는 일반식(Ⅰ)에서 R5에 대해 예시한 것이 있다.
일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅳ-a)에서 R6은 1~6탄소원자를 갖는 탄화수소기이며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸 및 펜틸기일 수 있다. 메틸기는 바람직하다. 일반식(Ⅲ-b) 또는 (Ⅳ-b)에서 R7은 1~4탄소원자를 갖는 탄화수소기를 나타내며, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 부틸기일 수 있다. 메틸기는 바람직하다.
일반식(Ⅲ-a) 및 (Ⅲ-b)로 표시되는 3,6,7-트리치환-비시클로[3.3.0]-2-옥텐은 문헌(Shibasaki et al., Tetrahedron Letters, 25, 5087(1984) 에 기재된 방법과 같거나 유사한 방법에 의해 제조되며, 이에 대해서는 하기에 도식으로 나타낸다.
일반식(Ⅳ-a) 및 (Ⅳ-b)로 표시되는 3-메틸렌-2,5,7-트리치환-비시클로[3.3.0]옥탄은 예를들면 상기에 인용된 문헌[Tetrahedron Letters, 25, 5087(1984)]에 기재된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조된 6,7-디치환-3-히드록시메틸비시클로[3.3.0]-2-옥텐으로 부터 공지의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다(경로 A). 이 화합물은 또한 본 발명에 나타낸 광학적으로 활성인 4-히드록시-2-시클로펜테논으로 부터 수득된 아세틸렌 유도체의 고리화에 의해 수득될 수 있다(경로 B). 이들 반응경로는 하기에 간략하게 나타낸다.
최종단계의 아실화 반응은 R6COCl(식중, R6는 상기에 정의한 바와 같다)와 같은 산클로라이드 또는 (R6CO)2O와 같은 산무수물을 염기 존재하에 알릴알콜 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 한편, 카르보네이트 화합물을 형성하는 반응은 ClCOOR7(식중, R7은 상기에 정의한 바와같다)와 같은 클로로포르메이트 유도체를 염기 존재하에 알릴알콜 화합물과 반응시킴으로써 수행된다. 피리딘, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기는 염기로 바람직하게 사용된다. 그 결과, 일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅳ-a)의 아실옥시 화합물 또는 일반식(Ⅲ-b) 또는 (Ⅳ-b)의 카르보네이트 화합물이 수득될 수 있다.
일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅳ-a)의 아실옥시 화합물로 부터 일반식(Ⅰ)의 4,4-비스아릴술포닐 아소카르바시클린의 합성은 일반식(Ⅱ)의 비스아릴술포닐 화합물을 염기로 처리하고, 처리된 생성물을 일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅳ-a)의 아실옥시화합물과 반응시킴으로써 수행된다.
일반식(Ⅱ)의 비스아릴술포닐 화합물은 일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅳ-a)의 아실옥시 화합물을 기준으로 0.9~30당량, 바람직하게는 1~5당량의 양으로 사용된다. 비스아릴술포닐 화합물을 처리하기 위한 염기의 예로는 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬, 메틸리튬, 나프틸리튬, 트리틸리튬, 수소화리튬, 수산화나트륨, , 수소화칼륨, 소듐메톡시드 및 소듐에톡시드와 같은 유기 알칼리금속 화합물 및 알칼리금속수소화물이 있다. 수소화나트륨은 바람직하다. 염기의 양은 일반식(Ⅱ)의 비스아릴술포닐 화합물의 당량당 0.5~30당량, 바람직하게는 1~10당량이다. 원칙적으로 염기의 양은 1당량이다. 이 염형성 반응에 필요한 온도는 -100℃~100℃, 바람직하게는 -78℃~2℃이다. 반응시간은 5분~50시간, 바람직하게는 10분~2시간이다. 이 반응은 유기용매(예를들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, n-헥산 및 벤젠과 같은 탄화수소, 디메틸포름아미드(DMF) 및 디메틸술폭시드(DMSO)) 중에서 수행된다. 테트라히드로푸란이 바람직하게 사용된다. 생성된 반응 혼합물을 비스아릴술포닐 화합물의 알칼리금속염을 분리하지 않고 일반식(Ⅲ-a) 또는 (Ⅳ-a)의 알릴아실옥시 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 팔라듐 존재하에 수행된다. 예를 들여, 각종 팔라듐 착화합물은 문헌[Tetrashedron Letter, vol. 42, No. 16, pp4361~4401, 1986. Accounts of Chemical Research, vol. 13, No. 11, pp. 385~393, 1980 및 J. Tsuji. “Organic Synthesis with palladium Compounds”, Springer-Verlag(1980)]에 설명되어 있다. 특히 바람직하게는 테트라키스[트리페닐 포스핀]팔라듐(O), 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(O) 또는 비스[비스(1,3-디페닐포스피노)프로판]팔라듐(O)가 사용된다.
일반식(Ⅲ-b) 또는 (Ⅳ-b)의 카르보네이트 화합물로부터의 일반식(Ⅰ)의 4,4-비스아릴술포닐 이소카르바시클린의 합성은 일반식(Ⅱ)의 비스아릴술포닐 화합물을 팔라듐 존재하에 일반식(Ⅲ-b) 또는 (Ⅳ-b)의 카르보네이트와 반응시킴으로써 수행된다. 일반식(Ⅱ)의 비스아릴술포닐 화합물은 일반식(Ⅲ-b) 또는 (IV-b)의 카르보네이트의 당량당 0.5~30당량, 바람직하게는 1~5 당량의 양으로 사용된다. 이 반응은 팔라듐 화합물 존재하에 수행된다. 팔라듐 화합물은 상기에 예시한 것이 바람직하다. 팔라듐 화합물의 양은 일반식(III-b)또는 (Ⅳ-b)의 카르보네이트의 당량당 0.001~1 당량, 바람직하게는 0.01~0.2 당량이다. 반응온도는 -30℃~200℃, 바람직하게는 0~100℃이다. 반응시간은 10분~100시간, 바람직하게는 0.5~24시간이다. 반응 용매로는 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, n-헥산 또는 벤젠과 같은 탄화수소 용매, DMF 및 DMSO가 사용될 수 있다. 테트라히드로푸란이 바람직하다.
일반식(Ⅲ-B) 또는 (Ⅳ-b)의 카르보네이트를 사용함으로써 수행되는 반응은 다음의 이점을 갖는다.
(1) Pd(O)에 의해 탈카르복실화 반응이 일어나기 때문에, 반응이 비가역적으로 진행되며, 온화한 반응조건이 사용될 수 있다.
(2) 탈카르복실화의 결과 알킬옥시 음이온(에를 들면, Meo
)이 생기며, 메틸-4,4′-비스페닐술포닐부타노에이트의 수소가 추출되어 하기 일반식의 화합물이 생성된다.
그러므로, 반응계에 미리 NaH와 같은 염기를 가하지 않고도, 반응이 진행된다.
생성된 반응 혼합물을 통상적으로 실시되는 방법에 의해 조작한다. 예를 들면, 헥산, 펜탄, 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수-난용성 유기용매를 반응 혼합물에 가한다. 필요하다면, 반응 혼합물을 예를 들면 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘 또는 무수황산나트륨과 같은 건조제 위에서 건조시킨다. 유기용매를 감압하 제거하여 조생성물을 수득한다. 필요하다면, 컬럼크로마토그래피, 박막 크로마토그래피 또는 액체크로마토그래피와 같은 정제방법에 의해 정제할 수 있다. 필요한 경우 생성물을 탈보호반응 및 가수분해시킬 때, 이 반응은 부분 특이적 진행되며, 일반식(Ⅰ)의 신규 이소카르바시클린이 최종적으로 수득될 수 있다. 히드록실기의 탈보호는 보호기가 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성한다면 예를 들면 보호된 화합물을 보통 -78℃~+30℃에서 촉매로 아세트산, p-톨루엔 술폰산 피리디늄염 또는 양이온 교환수지 및 반응용매로 물, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴 등을 사용하여 처리함으로써 수행될 수 있다. 보호기가 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기이면, 보호된 화합물을 상기와 같은 반응용매 및 같은 온도에서, 예를 들면 아세트산, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 플루오르화세륨, 플루오르화 수소수용액 또는 피리딘-플루오르화 수소 존재하에 처리함으로써 제거된다.
에스테르의 가수분해는 통상의 방법, 즉 물 또는 물-함유 용매중에서 -40℃~+100℃, 바람직하게는 0~50℃의 온도로 10분~24시간 동안 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 함께 반응시킴으로써 수행된다.
그 결과, 이소카르바시클린 골격을 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 제조된다.
일반식(Ⅳ-a) 또는 (Ⅳ-b)의 3-메틸렌, 2,6,7-트리치환 비시클로[3,3,0]옥탄의 제조방법으로 상기에 나타낸 경로 B는 공업적으로 중요하다. 이 방법에서 프로파르길시클로 펜탄을 고리화하는 단계 및 그에 이온 단계는 특히 중요하며, 하기에 상세히 설명한다.
하기 일반식(Ⅴ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 프로파르길시클로펜탄을 금속류를 함유한 환원제로 고리화하고, 필요하다면 탈보호하여 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 6,7-디치환-2-히드록시-3-메틸렌비스클로[3,3,0]옥탄을 수득한다.
(식중, R21,R4,R5,R31및 n은 상기에 정의한 바와 같다)
고리화 반응에 사용된 환원제의 금속류는 예를 들면 리튬, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리금속일 수 있다. 소듐 및 리튬은 특히 바람직하다. 또한 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속일 수도 있다. 소듐 및 리튬은 특히 바람직하다. 또한 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속일 수도 있다. 사용된 알칼리금속 또는 알칼리토금속 양은 일반식(Ⅴ)의 프로파르길 시클로펜탄의 몰당 1.0~20.0몰, 바람직하게는 1.2~10.0몰이다.
알칼리금속 또는 알칼리토금속과 같은 환원제는 고리화 반응에 음이온 라디칼 용액으로 사용된다. 음이온 라디칼 용액을 위한 적당한 용매는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 몰당 1몰이상의 양으로 나프탈렌, 1-(N,N-디메틸아미노) 나프탈렌 또는 4,4′-디-t-부틸비페닐을 함유한 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 에테르용매 및 액체 암모니아이다. 나프탈렌 또는 4,4′-디-t-부틸비페닐을 함유한 테트라히드로푸란이 가장 바람직하다. 용매의 양은 반응을 부드럽게 진행시키기에 충분한 양이다. 보통 출발 화합물의 1~100배, 바람직하게는 2~20배 부피이다.
반응온도는 -10℃~+100℃, 바람직하게는 -78℃~+50℃, 특히 바람직하게는 -78℃~0℃이다. 반응시간은 반응온도에 따라 변화된다. 보통, 반응은 -78℃~0℃에서 수시간내에 완결된다.
아연도 또한 환원제의 금속류로 바람직하게 사용될 수 있다. 아연을 사용한 고리화는 트리메틸클로로실란 및 염기 존재하에 통상적으로 수행된다. 아연의 양은 일반식(Ⅴ)의 프로파르길시클로펜탄의 몰당 1~50몰, 바람직하게는 10~30몰이다. 아연을 염산, 구리, 은, 수은 등을 사용하기 전에 활성화시킨다. 트리메틸클로로실란은 일반식(Ⅴ)의 화합물의 몰당 1~20몰, 바람직하게는 5~10몰의 양으로 사용된다. 염기는 일반식(Ⅴ)의 화합물의 몰당 1~10몰, 바람직하게는 1~5몰의 양으로 사용된다.
고리화 반응의 용매는 바람직하게는 디에틸에트르, 테트라히드로푸란 및 디메톡시에탄과 같은 에테르 용매이다. 테트라히드로푸란은 가장 바람직하다. 용매의 양은 반응을 부드럽게 진행시키기에 충분한 양이다. 보통, 출발화합물의 1~100배, 바람직하게는 2~20배 부피이다.
이용된 반응온도는 0~100℃, 바람직하게는 20~80℃이다. 반응시간은 반응온도에 따라 변화한다. 반응은 보통 20~80℃의 온도에서 30분~24시간에 완결된다.
생성물은 포화염화암모늄 수용액을 사용한 퀀칭, 추출 등에 의해 조생성물로서 반응계로부터 수득될 수 있다. 필요하다면, 조생성물은 컬럼크로마토그래피, 박막크로마토그래피, 액체크로마토그래피 및 재결정과 같은 정제 방법에 의해 정제될 수 있다.
아연을 사용하여 고리화함으로써 수득된 생성물은 하기 일반식의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 또는 이들의 임의 비율의 혼합물이다.
(식중, R21,R4,R5,R31및 n은 상기에 정의한 바와 같다)
생성된 6,7-디치환-3-메틸렌-2-트리메틸실릴옥시비시클로[3,3,0]옥탄의 2-위치의 트리메틸실릴에테르는 테트라부틸암모늄플루오라이드(용매로 테트라히드로푸란), p-톨루엔 술폰산(용매로 메탄올), 탄산칼륨(용매로 메탄올), 시트르산(용매로 메탄올) 및 p-톨루엔술폰산/피리딘(용매로 메탄올)과 같은 트리메틸실릴에테르를 분쇄하기 위한 통상의 시약을 사용함으로써 2-히드록실로 가수분해될 수 있다. 다시말하면, 하기에 설명하는 탈보호 반응과 같은 반응을 수행함으로써 화합물을 목적하는 물질로 전환시킬 수 있다. 보호된 히드록실기가 일반식(Ⅴ)의 프로파르길 시클로펜탄 및 일반식(Ⅵ)의 6,7-디치환-2-히드록시-3-메틸렌비시클로[3,3,0]옥탄의 7- 및 6-위치의 3′-위치(또는 4′-위치)에 존재할 때, 필요하다면 탈보호시켜 자유 히드록실기를 형성할 수 있다.
히드록실기의 보호기가 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기이면, 촉매로 아세트산, p-톨루엔술폰산의 피리디늄염, 양이온 교환수지 및 반응용매로 물, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴 등을 사용함으로써 통상적으로 제거될 수 있다. 탈보호 반응은 보통 -78~+30℃에서 약 10분~3일 동안 수행된다. 보호기가 트리(C1~C7) 탄화수소실릴기일 때, 상기와 같은 온도 및 반응용매에서 아세트산, 테트라부틸 암모뉴 플루오라이드, 플루오로화세슘, 플루오르화 수소 또는 피리딘-플루오로화 수소 존재하에 반응을 수행함으로써 제거된다.
일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 OR21또는 포르밀 또는 프로파르길 또는 ω-사슬작용기로 치환된 시클로펜탄 고리의 탄소((Ⅴ)의 경우), 및 비시클로[3,3,0]옥탄고리의 탄소원자((Ⅵ)의 1-, 2-, 5-, 6-, 7- 위치), 및 ω-측쇄의 OR31로 치환된 탄소원자가 비대칭이기 때문에 입체 이성질체를 갖는다. 본 발명의 화합물은 이들 입체 이성질체 및 그의 임의 비율의 혼합물도 포함한다. 물론, 일반식으로 표시된 입체구조를 갖는 화합물이 가장 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 이소카르바시클린을 수득하기 위한 본 발명의 방법은 다음과 같은 각종 이점을 갖는다.
(1) 공업적으로 쉽게 이용할 수 있는 출발물질이 사용될 수 있다.
(2) 본 발명의 방법에 따른 골격의 합성이 부분 특이적으로 진행되며, 생성물의 수율이 높다.
일반식(Ⅰ)의 신규 이소카르바시클린은 혈소판 응집 억제활성, 혈관 확정 활성, 항-고혈압 활성 및 세포보호 활성과 같은 이소카르바시클린-유사 활성을 가지며, 의약용으로 중요한 이소카르바시클린의 합성용 중간체로 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 화합물과 그의 거울상 이성질체의 임의 비율의 혼합물은 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 9(0)-메타노프로스타시클린으로 전환될 수 있다.
(식중, R12는 수소원자 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고, R22및 R32는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며, R4, R5및 n은 상기에 정의한 바와 같다).
R12로 표시되는 C1~C4알킬 또는 알케닐기의 특정예는 일반식(Ⅰ)의 R1에서 예시한 바와 같다. R22및 R32로 표시되는 히드록실 보호기의 특정예도 일반식(Ⅰ)의 R2및 R3에서 예시한 바와 같다.
이러한 탈술폰화는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환원제로 알칼리금속 아말감과 반응시킴으로써 수행된다. 근본적으로, 이 반응은 문헌(Trost el al., Tetrahedron letters, 3477(1976))의 방법에 따라 수행된다. 특별하게는, 소듐 아말감은 알칼리금속 아말감으로 바람직하게 사용되며, 1~20%, 바람직하게 2~10%의 소듐을 함유한 소듐 아말감이 특히 바람직하게 사용된다. 아말감의 양온 5-아릴술포닐 이소카르바시클린의 몰당 5~500몰, 바람직하게는 50~500몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 -79~+100℃, 바람직하게는 -40~+30℃이다. 반응시간은 반응온도에 따라 변화되며, 예를 들면 -10℃에서 약 4시간이면 충분하다. 이 반응은 일반식(Ⅰ)의 화합물 1몰당 1~10몰의 디소듐 포스페이트 존재하에 수행된다.
반응은 유기용매 중에서 수행된다. 유기용매의 예로는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올 및 에탄올이 있다. 메탄올이 바람직하다. 유기용매의 양은 반응을 부드럽게 진행시키는데 충분한 양이다. 보통은 반응물의 1.0~100배, 바람직하게는 5.2~50배이다.
생성된 반응 혼합물을 통상의 방법에 의해 처리한다. 예를 들면 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 디에틸에테르 및 에틸아세테이트와 같은 수-난용성 유기용매를 반응 혼합물에 가한다. 필요하다면, 반응 혼합물을 예를들면 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘, 무수황산나트륨 및 무수염과 칼슘과 건조제로 건조시킨다. 유기용매를 감압하 제거하여 조생성물을 수득한다. 필요하다면, 조생성물을 컬럼크로마토그래피, 박막크로마토그래피 및 액체크로마토그래피와 같은 정제방법에 의해 정제할 수 있다.
상기의 탈술폰화 반응은 알칼금속 아말감 대신에 환원제로 마그네슘 금속을 사용한 고지의 방법[A.C. Brown el al., J. Org. Chem., 50, 1749(1985)]에 의해 수행될 수 있다.
생성물을 필요하다면 탈보호 반응 및 가수분해 반응시켜 최종적으로 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 이소카르바시클린을 수득한다.
히드록실기의 보호기가 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기이면, 촉매로 아세트산, P-톨루엔술폰산의 피리디늄염, 양이온 교환수지등 및 반응용매로 물, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 아세톤 아세토니트릴 등을 사용하여 통상적인 방법으로 제거될 수 있다. 탈보호 반응은 보통 -78~+30℃에서 약 10분~3일 동안 수행된다. 보호기가 트리(C1~C7) 탄화수소 실릴기일 때, 상기와 같은 온도 및 반응용매에서 아세트산, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 플루오르화세슘, 플루오르화수소 또는 피리딘-플루오르화 수소 존재하에 반응을 수행함으로써 제거될 수 있다.
그 결과, 의약으로의 이용성이 높은 일반식(Ⅶ)의 이소카르바시클린을 출발물질인 일반식(Ⅰ)의 아릴술포닐이소카르바시클린으로부터 수득할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 출발물질인 4-치환-2-시클로펜테논으로부터 제조될 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물의 제조방법은 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 프로파르길 시클로펜탄(R8이 수소원자인 (Ⅷ)는 (Ⅴ)에 상응한다)의 제조방법(이후에 상세히 설명)에 포함된다.
(식중, R4,R5및 n은 상기에 정의한 바와 같고, R23및 R33은 같거나 서로 다르며, 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기이며, R8은 수소원자 또는 (C1~C6알킬) 옥시카르보닐기 또는 보호될 수 있는 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 C1~C16포화 또는 불포화 지방족 탄화 수소기를 나타낸다.
한 예로, 본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅸ)
(식중, R24는 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 생성하는 기를 나타낸다)의 4-치환-2-시클로펜테논을 하기 일반식(Ⅹ)
(식중, R34는 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며, R4,R5및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 비닐리튬 및 하기 일반식(Xa)
Cu-Q ........................................................................ (Xa)
(식중, Q는 할로겐원자, 시아노기, 페닐티오기 또는 1-펜티닐기를 나타낸다)의 구리 화합물로부터 형성된 유리구리 화합물로 공액 첨가 반응시키고, 생성된 에놀레이트 중간체를 하기 일반식(Xb)
R3SnY ......................................................................... (Xb)
(식중, R들은 같거나 서로 다르며, 각각 C1~C4알킬기, C3~C7시클로알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, Y는 할로겐 원자 또는 트리푸레이트기를 나타내며, 2 또는 3 R은 동시에 할로겐 원자가 아니다)의 유기 주석 화합물 존재하 하기 일반식(XI)
X∧≡ -R81.................................................................. (XI)
(식중, R81은 수소원자, 트리메틸실릴기, 또는 (C1~C6알킬)옥시카르보닐기 또는 보호될 수 있는 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 C1~C6포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기를 나타내며, X는 요오드 또는 브롬원자를 나타낸다)의 프로파르길할라이드와 반응시킴으로써, 하기 일반식(XII)
(식중, R24,R34,R4,R5,R81및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 알파, 베타, 감마-트리치환시클로펜타논을 형성한후, 트리치환시클로펜타논을 사염화티탄, 아연 및 디할로메탄으로부터 제조된 메틸렌화제로 처리하여 하기 일반식(XIII)
(식중, R24,R34,R4,R5,R81및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 알파, 베타, 감마-트리치환 메틸렌시클로펜탄을 형성하고, 트리치환 메틸렌시클로펜탄을 수소화 붕소 첨가반응 및 이어서 산화 반응시켜 하기 일반식(XIV-a)
(식중, R24,R34,R4,R5,R81및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 알파, 베타 감마-트리치환 히드록시메틸시클로펜탄을 형성한 다음, 이어서, R81메틸실릴기일 때, 트리치환 히드록시메틸시클로펜탄을 소듐메톡시드로 선택적 탈보호시켜 하기 일반식(XIV-b)
(식중, R24,R34,R4,R5및 n은 상기에 정의한 바와 같고, R8은 (C1~C6알킬)옥시카르보닐기 또는 치환될 수 있는 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 C1~C6포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다)의 화합물을 형성하고, 생성물을 더 산화한후, 필요하다면 탈보호 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅷ)
(식중,R23,R33,R4,R5,R8및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 화합물인 프로파르길 시클로펜탄의 제조방법을 제공하는 것이다.
R8이 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅷ)의 화합물에 상응하는 일반식(Ⅴ)의 화합물을 고리화하여 일반식(Ⅵ)의 화합물을 형성할 때, R8, R23및 R33이 수소원자가 아닌 일반식(Ⅷ)의 화합물, 예를들면 하기 일반식(Ⅷ′)의 화합물을 상기와 같은 조건하에 고리화하여 하기 일반식(Ⅷ″)의 화합물을 형성할 수 있다.
(식중, R811은 수소원자 또는 보호될 수 있는 히드록실기에 의해 치환될 수 있는 지방족 탄화수소기를 나타내고, m은 0 또는 1이며, R4,R5,R24,R24및 n은 상기에 정의한 바와 같다)
(식중, R4,R5,R8,R24,R34및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 이소카르바시클린은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 하기 일반식(XVa) 또는 (XVb)
R41R42R43SiLi (XVa)
(R41R42R43Si)q(L)2-qCuLi (XVb)
(식중, R41,R42및 R43은 같거나 서로 다르며, 각각 C1~C7탄화수소기를 나타내고, L은 시아노, 페닐티오 또는 1-펜티닐기를 나타내며, q는 1 또는 2를 나타낸다)의 리튬 화합물과 반응시키고, 생성물을 이황화탄소로 처리한후, 처리된 화합물을 하기 일반식(XVI)
R9X (XVI)
(식중, R9는 메틸 또는 에틸기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다)의 할로겐원자와 반응시켜 하기 일반식(XVII)
(식중, R4,R5,R8,R41,R42,R43,R24,R34및 n은 상기에 정의한 바와 같다)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 9-치환-5,6-데히드로 PGE2를 형성하고, 이 화합물을 t-부틸퍼옥시드 존재하에 트리-n-부틸린 하이드라이드와 반응시켜 하기 일반식(XVIII)
(식중, R4,R5,R8,R11,R24,R34,R41,R42,R43및 n은 상기에 정의한 바와 같고, 이중결합의 입체 배위는 E. Z 또는 E와 Z의 혼합물이라는 것을 나타낸다)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 실릴화카르바시클린을 형성한 다음, 실릴화카브바시클린을 산으로 처리하고, 필요하다면 처리된 화합물을 탈보호 반응, 가수분해 반응 및/또는 염형성 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기의 방법은 일반식(Ⅷ)의 화합물을 유기 매질에서 일반식(XVa) 또는 (XVb)의 리튬 화합물과 반응시키는 것으로 출발한다. 일반식(XVa)에서, R41R42및 R43은 같거나 서로 다르며, 각각 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-부틸, 페닐 및 톨릴기와 같은 C1~C7탄화수소기를 나타낸다. 메틸 t-부틸 및 페닐기는 특히 바람직하다. 상기 리튬 화합물의 가장 바람직한 예는 디메틸 페닐실릴리튬 및 비스(디메틸페닐)구리 리튬이다. 사용된 리튬 화합물의 양은 일반식(Ⅷ)의 화합물의 몰당 0.6~5몰, 바람직하게는 0.9~3몰이다. 반응을 부드럽게 진행시키는 유기 매질은 리튬 화합물에 불활성인 유기 매질일 수 있다. 유기 매질의 예로는 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르, 펜탄 및 헥산과 같은 탄화수소, 및 이들의 혼합물이다. 테트라히드로푸란은 바람직하다. 반응온도는 -100~0℃, 바람직하게는 -78~-40℃이다. 반응시간으로는 보통 약 5분~30분이면 충분하다. 반응 후, 헥사메틸인산트리아미드(HMPA) 또는1,3-디메틸-2-이미다졸린(DMI)과 같은 극성 매질을 사용된 출발물질(Ⅷ)의 몰당 약 1~20, 바람직하게는 5~10몰의 양으로 반응 혼합물에 가한다. 그리고 이황화탄소를 혼합물에 가한다. 사용된 이황화탄소의 양은 0.8~10몰, 바람직하게는 0.9~6몰이다. 이황화탄소를 가한 후, 반응 혼합물의 반응 온도를 상승시키고, 반응을 -10~+10℃, 바람직하게는 0~5℃에서 수행한다. 반응시간으로는 보통 30분~2시간이면 충분하다. 일반식(XVI)의 할로겐 화합물을 반응 혼합물에 가하고, 반응을 완결시킨다. 할로겐 화합물에서, 할로겐 원자 X는 예를 들면 요오드 또는 브로원자이다. R9은 예를 들면 메틸 또는 에틸기이다.
메틸 요오다이드는 특히 바람직한 할로겐 화합물의 예이다. 사용된 할로겐 화합물의 양은 사용된 출발물질(Ⅷ)의 몰당 0.8~10몰, 바람직하게는 0.9~6몰이다. 반응 온도 및 시간은 이산화탄소로 처리할 때와 동일하다. 반응후, 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리한다. 특히, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 또는 포화황산암모늄 수용액과 혼합하고, 그 다음 헥산, 펜탄, 석유 에테르, 디에밀에테르 또는 에틸아세테이트와 같은 수-난용성 유기 용매와 혼합한다. 필요한 경우, 생성된 혼합물을 예를 들면 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘, 무수황산나트륨 또는 무수염화칼슘과 같은 건조제로 건조시킨다. 유기 매질을 감압하 제거하여, 조생성물을 수득한다. 필요하다면 조생성물은 컬럼크로마토그래피, 박막크로마토그래피 및 액체크로마토그래피와 같은 정제방법에 의해 정제될 수 있다. 그 결과, 일반식(XVII)의 9-치환-5,6-데히드로 PGE2가 제조된다.
제2단계에서의 반응은 일반식(XVII)의 화합물을 트리-n=부틸틴하이드라이드 및 t-부틸퍼옥시드로 처리하는 고리화 반응이다. 사용된 트리-n-부틸린 하이드라이드의 양은 출발물질(XVII)의 몰당 50~0.8몰, 바람직하게는 10~1몰이며, 사용된 t-부틸퍼옥시드의 양은 출발물질(XVII)의 몰당 0.5~0.005몰, 바람직하게는 0.1~0.01몰이다. 반응온도는 0~120℃, 바람직하게는 50~100℃이다. 반응시간은 반응 온도에 따라 변화되며, 70℃의 반응온도에서 보통 약 40시간이다. 반응을 부드럽게 진행시키기 위해 유기 매질을 사용할 수 있다. 유기 매질의 예로는 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 헥산, 헵탄 및 옥탄과 같은 포화탄화수소, 및 그의 혼합물이 있다. 벤젠은 바람직하다. 반응후, 반응 혼합물을 감압하 농축한다. 조 반응 혼합물을 크로마토그래피와 같은 정제 방법으로 처리한다. 바람직하게는, 남아 있을 수 있는 퍼옥시드를 티오황산나트륨, 아황산나트륨 등으로 분해한 후, 정제 단계를 밟는다. 그 결과, 일반식(XVIII)의 실릴화 카르바시클린이 제조된다.
제3단계에서의 반응은 일반식(XVIII)의 실릴화 카르바시클린을 산으로 처리하는 탈실릴화 반응이다. 트리플루오로아세트산, 아세트산-삼 플루오르화 붕소, 황산 및 요오드화 수소산은 탈실릴화에 사용되는 산의 예이다. 트리플루오로아세트산은 특히 바람직하게 사용된다.
사용된 산의 양은 실릴화 카르바시클린의 몰당 0.8~50몰, 바람직하게는 1~30몰이다. 반응온도는 0~100℃, 바람직하게는 10~30℃이다. 반응시간은 반응 온도에 따라 변화된다. 보통, 10분~3시간이면 충분하다. 반응을 부드럽게 진행시키기 위해 유기 매질을 사용할 수 있다.
매질의 예로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 디클로로메탄은 특히 바람직하다. 반응후, 혼합물을 상기 제1단계에서와 같은 방향으로 방법으로 처리한다. 필요하다면, 생성물을 탈보호 반응, 가수분해 반응 및/또는 염 형성 반응시켜, 일반식(XIX)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 이소카르바시클린을 수득한다.
본 발명에 따라, 가수분해 반응에 의해 형성된 카르복실기를 함유한 화합물을 필요하다면 염형성 반응시켜 상응하는 카르복실레이트를 수득한다. 염형성 반응은 그 자체가 공지이다. 카르복실레이트는 카르복실산화합물을 카르복실산 화합물과 거의 같은 양의 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 탄산 나트륨, 암모니아, 트리메틸아민, 모노에탄올아민 또는 모르폴린과 같은 염기성 화합물로 통상의 방법에 의해 중화시킴으로써 형성될 수 있다.
상기에 설명한 방법에 따라, 일반식(XIX)의 이소카르바시클린은 일반식(Ⅷ)의 9-데옥시-9-프로밀-5,6-데히드로 PGE2를 출발물질로 하여 아주 새로운 고리화 방법에 의해 새로운 중간체를 통해 종래의 방법보다 더 적은 공정 단계를 거쳐 쉽게 수득될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 방법은 커다란 공업적 중요성을 갖는다. 중간체인 일반식(XVIII)의 실릴화 카르바시클린은 본 발명자들의 지식의 한도 내에서는 신규물질이다. 이 화합물은 프로스타시클린-유사 활성 또는 리폭시게나제 활성을 갖는다. R8이 수소원자인 일반식(Ⅷ)의 중간체에 상응하는 일반식(Ⅴ)화합물은 상기에 설명한 신규 카르바시클린 또는 이소카르바시클린의 제조를 위한 신규 중간체이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것이다. 그러나 이들 실시예가 본 발명은 제한하는 것은 아니다.
하기의 실시예에서 -OZ는 t-부틸 디메틸실릴옥시기[-OSi.t-Bu.(CH3)2]이고, -OZ′는 트리메틸실릴옥시기[OSi(CH3)3]를 나타낸다.
[실시예 1]
테트라히드로푸란(이후부터는 THF) 0.8ml에 메틸-4,4-비스(페닐술포닐)부타노에이트 59mg (1.05밀리몰)을 녹인 용액에 NaH(오일 중에 60% 함유) 6.2mg(0.15밀리몰)을 질소 기류하에 가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 교반해 준다. THF 0.8ml에 상기 일반식(1)로 표시되는 아세테이트 화합물 68mg(0.12밀리몰)을 녹인용액을 가하고, 그 다음에 비스[비스(1,2-디페닐포스포노)에탄]팔라듐(O) 6.3mg(0.007밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반해 준 다음, 60℃에서 4시간 동안 교반해준다. 반응후 염화암모늄의 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다.
유기층을 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 하에서 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=20 : 1→10 : 1)로 정제하여 4,4-비스(페닐술포닐)이소카르 바시클린-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르 메틸 에스테르 64mg(50%)및 재회수된 아세테이트 23mg (34%)를 수득한다.
IR(cm-1,neat) : 2950,2860,1740,1580,1460,1440,1330,1310,1255,1140.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.2~2.4(m,14H), 2.6~3.1(m,7H), 3.7(s,3H), 3.75(m,1H), 4.05(m,1H), 5.4(m,2H), 5.55(m,1H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 2]
디실릴 화합물(2) (87mg : 0.10밀리몰)을 건조한 THF 2ml에 용해하고 테트라부틸 암모늄 플루오로라이드의 1.0M THF용액 470μl (0.47밀리몰)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한다. 물을 가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트, 2% 메탄올)로 정제하여 탈실릴화 화합물(3) 51mg (79%)을 수득한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(m,3H), 1.2~2.4(m,14H), 2.6~3.1(m,7H), 3.65(s,3H), 3.65~4.05(m,2H), 5.4(m,2H), 5.55(m,1H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 3]
상기 일반식(4)의 아세테이트 116mg (0.2밀리몰)을 THF 1ml에 녹인 용액을 질소 기류하에서 THF 1ml에 NaH 8.8mg (오일 중에 60% 함유, 0.22밀리몰)로 처리된 메틸-4,4-비스(페닐술포닐) 부타노에이트 94mg (0.22밀리몰)을 녹인 용액에 가한다. 그 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 13mg(0.011밀리몰)을 가하고, 그 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반한다. 반응 후 염화나트륨 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하여 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=20 : 1→10 : 1)로 정제하여 17(S), 20-디메틸-4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린 디실릴 에테르 메틸에스테르(5) 128mg (71%)을 수득한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.0~2.4(m,7H), 3.65(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3~5.6(m,3H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 4]
상기 일반식(6)의 아세테이트 78mg(0.15밀리몰)을 THF 1ml에 녹인 용액을 질소 기류하에서 THF 1ml에 NaH 6.8mg (오일 중에 60% 함유, 0.17밀리몰)으로 처리한 메틸-4,4-비스(페닐술포닐) 부타노에이트 65mg (0.17밀리몰)을 녹인 용액에 가한다. 그 다음 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(O)화합물 7.2mg (0.005밀리몰)을 가하고 이 혼합물을 80℃에서 교반한다. 교반한 5시간 후, 상기 팔라듐(O) 화합물 7.2mg(0.008밀리몰)을 더 첨가하고, 이 혼합물을 5시간 교반한다. 반응 후 염화 암모늄 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하게 농축한다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=20 : 1→10 : 1)로 정제하여 상기 생성물(7) 92mg(78%)을 수득한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,12H), 1.1~2.4(m,14H), 1.1(s,3H), 2.6~3.1(m,7H), 3.65(s,3H), 3.8(m,1H), 5.3~5.6(m,3H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 5]
상기 일반식(8)로 표시되는 아세테이트 화합물 110mg(0.2밀리몰)을 DMF 1ml에 녹인 용액을 THF 1ml에 질소기류 내에서 NaH 9mg (0.23밀리몰, 오일에 60% 함유된)으로 처리한 메틸-4,4-비스(페닐 술포닐)부타노에이트 84mg(0.22밀리몰)을 녹인 용액에 가하고, 그 다음 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(O) 9mg(0.01밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응후 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다.
유기층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시키나, 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트=20 : 1→10 : 1)로 정제하여 일반식(9) 생성물 113mg(65%)을 수득한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s,18H), 1.0~2.4(m,15H), 2.6~3.0(m,7H), 3.70(s,3H), 3.6~4.1(m,2H), 5.3~5.6(m,3H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 6]
4,4-비스(페닐술포닐)-이소카르바시클린메틸에스테르(3) 48mg (0.075밀리몰)을 THF 3ml, 메탄올 1.5ml 및 물 1ml로 된 혼합물에 용해하고, 이 용액에 수산화 리튬 수화물 60mg을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 염화 암모늄 수용액을 가하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 묽은 염산으로 산성화시켜 pH 3~4가 되게 하고 그 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산=1 : 4)로 정제하여 일반식(10)의 카르복실산 40mg (85%)을 수득한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(m,3H), 1.2~2.4(m,14H), 2.6~3.1(m,7H), 3.6~4.1(m,2H), 5.4(m,2H), 5.6(m,1H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 7]
일반식(11)로 표시되는 아세테이트 화합물 70mg (0.13밀리몰)을 THF 0.8ml에 녹인 용액을 THF 0.8ml에 질소기류내에서 NaH 6mg (오일에 60% 함유된, 0.15밀리몰)으로 처리한 메틸-4,4-비스(페닐술포닐) 부타노에이트 57mg(0.15밀리몰)을 녹인 용액에 가하고, 그 다음 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(O) 6.3mg(0.007밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응후 염화암모늄 포화용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트=20 : 1→5 : 1)로 정제하여 생성물(12) 89mg (79%)을 수득한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,12H), 1.1~2.4(m,14H), 2.6~3.1(m,7H), 3.65(s,3H), 3.8(m,1H), 4.7~5.6(m,6H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 8]
실시예 7과 같은 방법으로 상기 화합물을 상응하는 아세테이트 및 메틸-4,4-비스(페닐술포닐)부타노에니트로부터 합성해낸다.
수율 : 75%
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.0~2.4(m,16H), 1.13(s,6H), 3.65(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3~5.6(m,3H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 9]
실시예 7과 같은 방법으로 상기 화합물을 상응하는 아세테이트 및 메틸-4,4-비스(페닐술포닐)부타노에이트로부터 합성해 낸다.
수율 : 74%
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s,18H), 1.0~2.4(m,17H), 2.6~3.0(m,7H), 3.70(s,3H), 3.6~4.1(m,2H), 5.3~5.6(m,3H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 10]
실시예 7과 같은 방법으로 상기 화합물을 상응하는 아세테이트 및 메틸-4,4-비스(페닐술포닐) 부타노에이트로부터 합성해 낸다.
수율 : 83%
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.0~2.4(m,18H), 2.6~3.1(m,7H), 3.65(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3~5.6(m,3H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 11]
THF 1ml에 메톡시 카르보닐옥시화합물(16) 73mg (0.13밀리몰), 메틸-4,4-비스(페닐술포닐)부타노에이트 73mg(0.13밀리몰)용액, 및 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]파팔라듐(O) 5.8mg (0.065밀리몰)을 넣고, 질소 기류내에서 4시간 동안 50℃에서 교반한다. 반응후 염화암모늄 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 추출하고, 유기층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=20 : 1→10 : 1)로 정제하여 4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르 메틸 에스테르(2) 75mg (68%)을 수득한다.
IR(cm-1, neat) : 2950,2860,1740,1580,1460,1440,1330,1310,1255,1140.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.2~2.4(m,14H), 2.6~3.1(m,7H), 3.7(s,3H), 3.75(m,1H), 4.05(m,1H), 5.4(m,2H), 5.55(m,1H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 12]
질소 기류 내에서 NaH[오일에 60% 함유된 : 44mg(1.1밀리몰)]을 THF 2ml에 메틸-4,4-비스(페닐술포닐)부타노에이트 400mg(1.5밀리몰)를 녹인 용액에 0℃에서 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고 THF 2ml에 일반식(17)의 아세테이트 450mg(0.82밀리몰)을 녹인 용액을 첨가한다. 그외에 비스[비스(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐 (O)80mg(0.09밀리몰)을 더 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반해 준다. 반응후 염화 암모늄 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다.
조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=20 : 1→10 : 1)로 정제하여 4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린-11.15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르 메틸 에스테르(2) 493mg (70%)를 수득한다.
IR(cm-1, neat) : 2950,2860,1740,1580,1460,1440,1330,1310,1255,1140.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.2~2.4(m,14H), 2.6~3.1(m,7H), 3.7(s,3H), 3.75(m,1H), 4.05(m,1H), 5.4(m,2H), 5.55(m,1H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 13]
상기 일반식(18)로 표시되는 알릴 알콜 225mg (0.44밀리몰)을 염화 메틸렌 2ml에 녹인 용액을 0℃로 냉각시키고 피리딘 약 60μl(2밀리몰)을 첨가한다. 그외에 메틸 클로로포르메이트 78μl(1밀리몰)을 더 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 교반해 준다. 실온에서 2시간 동안 더 교반해 준다.
물을 가해주어 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 황산수소칼륨 수용액, 탄산수소 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액 순서로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸아세테이트=20 : 1)로 정제하여 일반식(19)의 메톡시카르보닐옥시 화합물 246mg(98%)을 수득한다.
IR(cm-1,neat) : 2950,2860,1755,1460,1440,1360,1260,1120.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.85(s,9H), 0.9(s.9H), 0.8~1.0(m,3H), 1.0~1.8(m,8H), 1.8~2.5(m,6H), 3.0(m,1H), 3.8(s,3H), 3.7~4.2(m,2H), 4.7(br.s,2H), 5.55(m,2H), 5.7(br.s,1H).
그 다음, 생성된 메톡시카르보닐옥시 화합물(19) 340mg(0.6밀리몰)과 THF 4ml에 메틸-4,4-비스(페닐 술포닐)부타노에이트 298mg(0.78밀리몰) 및 비스[(1,2-디페닐포스피노)에탄]팔라듐(O) 45mg(0.05밀리몰)을 녹인 용액을 혼합하고 60℃에서 6시간 동안 교반한다. 반응후 염화 암모늄 포화 수용액을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트=20 : 1→10 : 1)로 정제하여 4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린-11,15-비스(t-부틸 디메틸실릴) 에테르 메틸 에스테르(2) 157mg (30%)을 수득한다.
IR(cm-1,neat) : 2950,2860,1710,1580,1460,1440,1330,1310,1255,1140.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.2~2.4(m,14H), 2.6~3.1(m,7H), 3.7(s,3H), 3.75(m,1H), 4.05(m,1H), 5.4(m,2H), 5.55(m,1H), 7.1~8.0(m,10H).
[실시예 14~21]
디메틸-t-부틸 실릴기를 표 1에 실린 각각의 기로 대치하는 것을 제외하고 실시예 13을 되풀이 한다. R2및 R3가 표 1에 실린 것과 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.
[표 1]
[실시예 22]
금속 리튬(15mg) 및 나트탈렌 266mg을 THF 7mg에 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 암녹색 음이온 라디칼 용액을 제조한다. 이 용액을 -50℃로 냉각하고 THF 3ml에 화합물(20) 50mg을 녹인 용액을 가한다. 5분후 염화 암모늄 포화 수용액을 가하여 반응 혼합물의 반응을 중단시킨다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염화나트륨 포화 수용액에서 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시켜 조 생성물 246g을 수득한다. 조생성물을 용리제로 헥산과 에틸 아세테이트를 9 : 1 비율로 섞은 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 수율 67%로 화합물(21) 34mg을 수득한다.
화합물(21)은 하기 화합물(21α) 14mg과 하기 화합물(21β) 20mg으로 이루어져 있다.
Rf(실리카겔 박막 트로마토그래피 1전개용매 : n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 :
(21α) : 0.43, (21β) : 0.30
[실시예 23]
금속리튬(15mg), 4,4′-디-t-부틸비페닐 553mg 및 THF 5ml를 0℃에서 18시간 교반하여 암녹색 음이온 라디칼 용액을 제조한다. 이 용액을 -50℃로 냉각시키고, THF 3ml에 화합물(20) 50.6mg을 녹인 용액을 가한다. 5분 후에 반응 혼합물의 반응을 중단시키고, 그 다음 실시예 22와 같이 반응시켜 화합물(21) 30mg[(21α) 11mg 및 (21β) 19mg]을 수득한다. 화합물(21)의 수율은 59%이다.
[실시예 24]
금속나트륨(14mg), 나프탈렌 85mg 및 THF 2ml를 섞고 실온에서 2.5시간 교반하여 음이온 라디칼 용액을 제조한다.
이 용액을 -70℃로 냉각하고 THF 1.2ml에 화합물(20) 51mg을 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고 염화 암모늄 포화 수용액으로 반응을 중단시키고 실시예 22와 같이 반응시켜 화합물(21) 25mg[(21α)7mg 및 (21β)18mg]을 수득한다. 화합물(21)의 수율은 42%이다.
[실시예 25]
금속 나트륨 28mg이 들어 있는 플라스크를 질소대기내에서 -70℃로 냉각시키고 액체 암모니아 약 7ml를 플라스크 안에 가입하고 플라스크내의 혼합물을 교반하면서 농축시킨다. 화합물(20) 51mg THF 3.5ml에 녹인 용액을 -45℃에서 가하고, 이 혼합물을 50분간 교반한다. 소듐 벤조에이트 432mg을 가하고, 이 혼합물을 20분간 교반하여 암모니아를 기화시킨다. 물을 가하고 반응 혼합물을 디에틸에테르로 2번 추출한다. 유기층을 탄산수소 나트륨 포화 수용액, 염화 암모늄 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축하여 조 생성물 48mg을 수득한다. 조 생성물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트가 87.5 : 2.5의 비로 혼합된 혼합물을 사용한 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물(21) 10mg[단지(21β)]을 수득한다. 수율 : 20%
[실시예 26]
10% 염산에 아연 분진을 가하고 5분간 교반해 준다. 상청액을 경사 분리하여 제거하고, 잔류물을 물로 한번 세척하고, 아세톤으로 세번, 디에틸에테르로 두번 세척한 다음, 진공에서 2시간 건조시켜 활성화시킨다. 화합물(20) 53mg에 이 아연 분진 138mg 및 THF 1ml에 트리메틸클로로실란 68mg을 녹인 용액을 첨가해 준다. 그외에 2,6-루티딘 32mg을 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 경사분리로 고체와 액체로 분리한다. 디에틸에테르 10ml를 이 액체에 가하고, 유기층을 황산수소칼륨 수용액, 염화나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 수용액 순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 화합물(22)를 함유하는 생성된 조 생성물을 메탄올 3ml에 용해하고 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 소량을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반해 준다.
탄산 수소 나트륨 포화 수용액을 가하고, 메탄올을 감압하에 증발시켜 이 혼합물을 농축한다. 잔류물을 디에틸에테르로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 수용액에서 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 용리제로 n-헥산 및 에틸 아세테이트의 19 : 1 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 수율 23%로 화합물(21) 11.9mg을 수득한다.
[실시예 27]
아연 분진을 3% 염산에 넣고 1분간 교반하고, 이와 같은 세척을 4회 반복한다. 증류수로 5회, 황산 구리2% 수용액으로 2회, 무수 에탄올로 4회, 디에틸 에테르로 5회 더 세척한다. 생성물을 질소기체 내에서 유리 여과기로 여과하고 감압하에 4시간 동안 건조하여 활성화시킨다.
화합물(20) 53mg에 활성화된 아연 분진 138mg, 트리메틸클로로실란 68mg을 THF 1ml에 녹인 용액을 가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류한다.
이 반응 혼합물을 반응시키고, 실시예 26과 같이 탈실릴화 하고 정제하여 화합물(21) 16mg(수율 31%)을 수득한다.
[실시예 28]
10% 염산에 아연 분진(350mg)을 가하고 4분간 교반한 다음, 상청액을 경사 분리하여 제거한다. 이 잔류물을 아세톤으로 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하고, 비동하는 아세트산 1.7ml에 실버 아세테이트 12mg을 현탁시킨 현탁액을 가하고 1분간 교반해 준다. 상청액을 주사기로 제거하고, 생성물을 아세트산 1ml로 세척하고, 디에틸 에테르 2ml, 메탄올 2ml로 3회, 디에틸 에테르 2ml로 4회, THF 2ml로 4회 세척하고 진공에서 3시간동안 건조시켜 활성화시킨다.
화합물(20) 53mg에 활성화된 아연 분진 138mg, 트리메틸 클로로실란 68mg을 THF 1ml에 녹인 용액, 2,6-루티딘 32mg을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 반응시키고, 실시예 26과 같이 탈실릴화하고 정제하여 화합물(21) 18mg을 수득한다.
수율 34%
[실시예 29]
10% 염산에 아연 분진(4.12g)을 넣고 2분간 교반하고, 상청액을 경사 분리하여 제거한다. 잔류물을 증류수 5ml로 4회 세척하고, 끓는물 5ml에 염호 수은 0.8g을 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물을 10분간 교반한다. 상청액을 제거하고 잔류물을 증류수 5ml로 세척하고 에탄올 5ml로 7회, 디에틸에테르 5ml로 7회 세척해 준 다음 진공에서 3시간 동안 건조시켜 활성화된 아연 분진을 수득한다.
화합물(20) 53mg에 활성화된 아연 분진 138mg, 트리메틸 클로로실란 68mg을 THF 1ml에 녹인 수용액 및 2,67-루티딘 32mg을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 동안 환류한다. 이 반응 혼합물을 반응시키고 실시예 26과 같이 탈실릴화하고 정제하여 화합물(21) 17mg을 수득한다.
수율 32%
[실시예 30]
피리딘(5.05ml)을 염화메틸렌 50ml에 용해하고 삼산화크롬 3.12g을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반해준다. 염화메틸렌 3ml에 화합물(23) 1.3g을 녹인 용액을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반해 준다. 디에틸 에테르(150ml)를 가하고, 이 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 흡인 여과하여 고체를 제거한다. 유기층을 황산수소칼륨으로 세척하고 염화나트륨 수용액으로 2회 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조시킨다.
용매를 감압하에 제거하여 조생성물 1.32g을 수득한다. 이 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마트그래피로 정제한다. n-헥산/에틸아세테이트(19/1)로 수득된 용출액은 화합물(21) 1.01g을 함유한다.
수율 77%
생성물의 NMR 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
[실시예 31]
THF(550ml)를 리튬(함량 25%, 1% 나트륨 함유)의 광물성유 분산액 15.3g(552밀리몰)에 가하고, 빙냉하 질소 대기에서 나프탈렌 70.3g(550밀리몰)을 가한다. 빙냉하에 혼합물을 2시간 교반해주어 암녹색 음이온 라디칼 용액을 제조한다. 아세틸렌 알데히드(21) 25.1g(50밀리몰) 및 t-부탄올 18.7ml(320밀리몰)을 THF 120ml에 용해하고, 이 용액을 -70℃로 냉각한다. -70℃로 냉각한 상기 음이온 라디칼 용액을 가한다. 이 혼합물을 -70℃에서 15분간 교반하고 염화암모늄 50g을 가한다. 에탄올을 음이온 라디칼의 암녹색이 사라질때까지 더 가해준다. 염화암모늄 포화 수용액(900ml)를 가하고 이 혼합물을 에틸아세테이트 700ml로 2회 추출한다. 유기층을 모아 염화나트륨 포화 수용액으로 2회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 생성된 조생성물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 헥산/에틸아세테이트(19/1)로 수득된 용출액중의 화합물(21α) 5.34g(수율 21%) 및 헥산/에틸아세테이트(9/1)로 수득된 용출액중의 화합물(21β) 12.95g(수율 51%)가 수득된다.
생성물의 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 ;
IR(cm-1, 액막) : 3350,3080,1662,1255,1115,1002,968,935,835,772
MS 508(M+), 491(M-17), 451(M-57).
[21β]
: 0.8~1.0(21H), 3.77(1H,m), 4.05(1H,br), 4.15(1H,brs), 4.95(1H,brs), 5.07(1H,brs), 5.46(2H,m).
IR(cm-1, 액막) : 3350,3080,1662,1255,1115,1002,968,937,835,772
MS 508(M+), 491(M-17), 451(M-57).
[실시예 32]
-20℃에서 피리딘(약 250μl : 약 4당량)을 질소기류내에서 (1S,5S,6S,7R)-2-히드록시-3-메틸렌-6-[E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-7-t-부틸디메틸실릴옥시비시클로[3,3,0]옥탄(21)400mg이 녹은 염화메틸렌 용액(4ml)에 가하고, 그 다음 메틸클로로포름메이트 122μl(1.6밀리몰)를 가한다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 그 다음 0℃에서 30분간 더 교반해 준다. 물을 가하여 반응을 종결하고, 이 반응 혼합물을 에탈아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산수소칼륨 포화수용액, 탄산수소나트륨 표화수용액 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다.
감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트=15/1)로 정제하여 2-메틸카르보닐디옥시 화합물(16) 377mg(85%)을 수득한다.
IR(cm-1,neat) : 2950,2860,1750,1460,1440,1360,1260,1120.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.85(s,9H), 0.87(s,9H), 0.8~2.6(m,18H), 3.75(m,1H), 3.8(s,3H), 4.07(m,1H), 5.0(s,1H), 5.15(s,1H), 5.3(s,1H), 5.5(m,2H).
[실시예 33]
실시예 31에 따라 일반식(Ⅵ)내에 다른
잔기를 갖는 화합물을 합성하여 하기의 표에 나타낸다.
[실시예 34]
실시예 32에 따라, 일반식[Ⅵ-b]내에 다른
잔기를 갖는 화합물을 합성하여 하기의 표에 나타낸다.
[실시예 35]
실시예 11에 따라 일반식[Ⅰ]내에 다른
잔기를 갖는 화합물을 합성하여 하기의 표에 나타낸다.
[실시예 36]
무수 디소듐 포스페이트(41mg : 0.29밀리몰)를 무수 메탄올 1.5ml에 4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린 메틸 에스테르-11,15 (t-부틸디메틸실릴) 에테르(2)62mg(0.071밀리몰)을 녹인 용액에 질소기류내에서 부가한다. 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 용액에 소듐아말감(수은중 6%) 600mg을 부가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 또한, 소듐 아말감 200mg을 부가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 염화암모늄 수용액을 부가하고 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 농축시킨다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=50 : 1→10 : 1)하여 이소카르바시클린 메틸 에스테르-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르 36mg(86%)을 얻는다. 상기의 생성물은 따로 제조한 진짜 시료와 TLC 및 스펙트럼 데이타 상으로 일치한다 :
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.2~2.5(m,22H), 3.0(m,1H), 3.7(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3(m,1H), 5.55(m,2H).
TLC : Rf=0.75(n=헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)
무수 THF 3ml에 생성된 이소카르바시클린 메틸 에스테르-11,15(t-부틸디메틸실릴)에테르 35mg(0.06밀리몰)을 녹인 용액에 0℃에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 400μl(0.4밀리몰)를 부가한다. 30분후에, 혼합물의 온도를 실온으로 높여주고, 실온에서 14시간 동안 교반한다. 물을 부가하여 반응을 종결시킨다.
반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 용매를 제거한다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=1 : 1→1 : 2)하여 이소카르바시클린 메틸에테르(23) 18mg(85%)을 얻는다. 상기의 생성물은 따로 합성한 진짜 시료와 HPLC, TCL 및 스펙트럼 데이타상으로 일치한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(m,3H), 1.2~2.5(m,24H), 3.0(m,3H), 3.7(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3(m,1H), 5.5(m,2H).
TLC : Rf=0.5(n=헥산/에탈아세테이트=1 : 4)
HPLC : (조르박스-SIL 2.5% 에탄올 헥산 1.3ml/분).
[실시예 37]
무수 디소듐 포스페이트(228mg : 0.2밀리몰)를 무수메탄올 1.5ml에 17(S),20-디메틸-4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린 메틸 에스테르-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르(5) 45mg(0.05밀리몰)을 녹인 용액에 부가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 소듐 아말감(수은내에 6% : 600mg)을 부가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반한다.
염화암모늄 수용액을 부가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=50 : 1→10 : 1)하여 17(S),20-디메틸이소카르바시클린 메틸에스테르-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르(24) 24mg(79%)을 얻는다. 상기의 생성물은 따로 합성한 진짜 시료와 TLC 및 스펙트럼 데이타상으로 일치한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.0~2.5(m,26H), 3.0(m,1H), 3.7(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3(m,1H), 5.5(m,2H).
TLC : Rf=0.75(n=헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1).
[실시예 38]
무수 디소듐 포스페이트(24mg ; 0.17밀리몰)를 무수메탄올 1ml에 15-데옥시-16-메틸-16-히드록시-4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린 메틸 에스테르-11-t-부틸디메틸실릴 에테르-16-트리메틸실릴에테르(6) 34mg(0.04밀리몰)을 녹인 용액에 질소기류내에서 부가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 소듐 아말감(수은내에 6%) 400mg을 부가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반한다. 염화암모늄 수용액을 부가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸아세테이트=50 : 1→10 : 1)하여 15-데옥시-16-메틸-16-히드록시이소카르바시클린 메틸 에스테르 -11-t-부틸디메틸실릴에테르-16-트리메틸실릴에테르 17mg(75%)을 얻는다. 상기의 생성물은 따로 합성한 진짜 시료와 TLC 및 스펙트럼 데이타상으로 일치한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s+m,21H), 1.1(s,3H), 1.2~2.5(m,22H), 3.0(m,1H), 3.65(s,3H), 3.8~4.1(m,1H), 5.3(m,1H), 5.55(m,2H).
TLC : Rf=0.75(n=헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1).
[실시예 39]
무수 디소듐 포스페이트(36mg : 0.25밀리몰)를 16,17,18,19,20-펜타노르-15-시클로펜틸-4,4-비스(페닐술포닐)이소카르바시클린 메틸 에스테르-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르(9) 51mg(0.059밀리몰)의 용액에 질소기류내에서 부가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시킨다. 소듐 아말감(수은내에 6%) 600mg을 부가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반한다. 염화암모늄 수용액을 부가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트=50 : 1→10 : 1)하여 16,17,18,19,20-펜타노르-15-시클로펜틸이소크라바시클린 메틸에스테르-11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)에테르 25mg(75%)을 얻는다. 상기의 생성물은 따로 합성한 진짜 시료와 TLC 및 스펙트럼 데이타상으로 일치한다.
NMR(δppm, CDCl3) : 0.9(s,18H), 1.0~2.5(m,23H), 3.0(m,1H), 3.7(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3(m,1H), 5.55(m,2H).
TLC : Rf=0.75(n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1).
[실시예 40]
실시예 37~39에서 수득된 디실릴 화합물은 실시예 36에서와 같이 보호되지 않았다.
보호되지 않은 생성물의 NMR 스펙트럼은 이하에 있다.
(i)
(δppm, CDCl3) : 0.9(m,3H), 1.0~2.5(m,28H), 0.3(m,1H), 3.7(s,3H), 3.0~4.1(m,2H), 5.3(m,1H), 5.55(m,2H).
(ⅱ)
0.9(m,3H), 1.1(s,3H), 1.2~2.5(m,24H), 3.0(m,1H), 3.65(s,3H), 3.8~4.0(m,1H), 5.3(m,1H), 5.55(m,2H).
(ⅲ)
1.0~2.5(m,25H), 3.0(m,1H), 3.7(s,3H), 3.7~4.1(m,2H), 5.3(m,1H), 5.55(m,1H).
[실시예 41]
무수 메탄올(90ml)을 금속마그네슘 3.31g(0.14그램 원자)에 부가하고, 혼합물을 질소대기중에서, 실온에서 교반한다. 그다음, 무수메탄올 180ml에 비스-술포닐 화합물(2) 11.9g(13.6밀리몰)을 녹인 용액을 부가한다. 혼합물을 오일 배드상에서 가온해 주면서 교반한다. 용매가 환류하기 시작하면, 오일밴드를 치우고, 혼합물을 실온에서 용매를 환류시킴과 동시에 30분동안 교반한다. 염화암모늄 포화수용액(450ml)을 부가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 600ml 로 2회 추출한다. 유기층을 모아서, 황산수소칼륨 포화수용액 300ml, 탄산수소나트륨 포화수용액 300ml 및 염화나트륨 포화수용액 300ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 생성된 조생성물(8.23g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7 : 1의 헥산-에틸 아세테이트를 사용하여 수득한 용출액내에 탈술포닐화된 화합물(27) 6.25g(수율 81%)을 얻는다.
[실시예 42-a]
(2R,3R,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-3-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-2-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜타논 :
t-부틸리튬(1.7M,194ml,330밀리몰)을 아르곤으로 충전시킨 2ℓ의 삼목플라스크내에 넣고, -78℃로 냉각시킨다. 따로, (E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-요오드-1-옥텐 60.58g(165밀리몰)을 200ml의 가지모양 플라스크에 넣고, -78℃로 냉각시켜, 감압하에서 건조시킨다. 가지모양 플라스크를 질소로 충전시키고, 무수디에틸에테르 100ml를 그안에 넣어서, -78℃로 냉각시킨다. 그다음 에테르 용액을 아르곤 압력하에서 스테인레스 스틸관을 통해 상기의 삼목플라스크내의 t-부틸리튬에 부가한다. 혼합물을 -78℃에서 3시간동안 교반한다. 따로, 500ml의 가지모양 플라스크에 요오드화 구리 31.43g(165밀리몰)을 넣는다. 플라스크 내부를 감압하에서 건조시키고 다시 아르곤을 충전시킨다. THF 220ml 및 트리부틸포스핀 90.3ml(363밀리몰)을 부가하고, 25℃에서 교반하여 균일한 용액을 형성한다. 균일용액을 -78℃로 냉각시킨다. 균일용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 아르곤 압력하에서 스테인레스 스틸관을 통해 미리 제조한 알케닐리튬용액에 부가한다. 상기 용액을 또한 -78℃에서 1시간동안 교반한다. 그다음, THF 220ml에 (R)-4-t-부틸, 디메틸실릴옥시-2-시클로펜테논(28) 31.86g(150밀리몰)을 녹인 용액을 스테인레스 스틸관을 통해 -78℃에서 2시간에 걸쳐 부가한다. 반응용액을 -50℃로 가온하며 30분동안 교반하고, 다시 -78℃로 냉각시킨다. 그다음 헥사메틸포스포릭 트리아미드 144ml를 부가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분동안 더 교반한다. THF 160ml에 트리페닐틴클로라이드 69.39g(180밀리몰)을 녹인 용액을 -78℃에서 스테인레스 스틸관을 통해 한번에 부가한다. 그다음 혼합물을 -30℃로 가온하고, 3-요오드-1-트리메틸실릴-1-프로핀 55.53g(233밀리몰)을 부가하고, 혼합물을 1.5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화수용액 700ml에 붓는다. 또한, n-헥산 500ml를 부가하고, 혼합물을 격렬하게 교반한다.
유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 생성된 용액에 N-헥산 700ml를 부가하고, 35% 과산화수소수(총 60ml) 5ml를 부가하여 트리부틸포스핀을 산화시킨다. 불용물질을 셀라이드 여과하여 제거한다. 여액을 분액 깔대기로 옮긴다. 유기층을 암모니아 수용액 및 염화암모늄의 포화수용액의 등량 혼합액으로 세척하여 구리이온을 제거한다. 그다음 유기층을 염화암모늄 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 조생성물 127g을 얻는다. 조생성물을 실라카겔 컬럼 크라마토그래피(다이소 겔 IR-60,1800g : 헥산/벤젠=1 : 1)하여 (2R,3R,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-3-[(E,2S)3-t-부틸디메틸실릴옥시-10-옥테닐]-2-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜타논(29)55.0g(수율65%)을 얻는다.
TLC : Rf-0.57(벤젠)
IR(액막) : cm-1: 2980,2960,2880,2200,1755,1720,1470,1460.
EI-MS : m/e 564(M+), 507(M-tBu)+.
1H-NMR(CCl4) : δ(ppm) : 0.07(s,12H,Si(CH3)×2), 0.13(s,9H,Si(CH3)3), 0.89(s,18H,SiC(CH3)3×2), 0.8~1.6(m,1H, -(CH2)4CH3), 1.6~3.0(m,6H), 3.7~4.2(m,2H,CHOSix2), 5.3~5.6(m,2H, -CH=CH-).
[실시예 42-b]
(1R,2R,3R)-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-메틸렌-3-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜탄 :
(2R,3R,4R)-4-t-부틸디메틸실릴옥시-3[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-2-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜타논 70.0g(124밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 400ml에 용해시키고, 아연, 디브로모메탄 및 티타늄 테트라클로라이드로부터 롬바르도 방법(참조. Tetrahedron Letters. Vol.23,p. 4293,1982)으로 제조한 메틸렌화제 적당량을 부가한다. 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, 출발 물질의 소실을 박층 크로마토그래피(TLC)로 검사한다. 메틸렌화제를 출발물질이 소실될 때까지 여러번 부가한다. 반응후에, 반응 혼합물을 경사분리하여 액층을 취한다. 남아 있는 고체를 메틸렌 클로라이드로 2회 세척하고, 경사분리함으로써 세척을 대신한다. 액층에 거의 동량의 n-헥산을 부가하고, 혼합물을 분액 깔대기로 옮긴다. 10% 타라트르산 수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화용액으로 계속해서 세척한다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨다. 조생성물 66.5g을 수득한다. 조생성물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 수득한 용출액으로부터 (1R,2R,3R)-1-t-부틸 디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸 디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-메틸린-3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜탄(30) 58.9g(수율 84%)을 얻는다.
TLC : Rf=0.74(에틸 아세테이트/n-헥산=1 : 19).
IR(액막) : cm21: 3090,2200,1658,1460,1250.
EI-MS : m/e 562(M+), 505(M-tBu)+.
1H-NMR(CDCl3) : δ(ppm) : 0.06(s,12H,Si(CH3)2×2), 0.13(s,9H,Si(CH3)3), 0.89(s,18H,SiC(CH3)3×2), 0.8~1.6(m,11H, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2.1~3.0(m,6H), 3.8~4.25(m,2H,CHOSI×2), 5.05(d,2H,J=9Hz, =CH2), 5.45~5.6(m,2H,CH=CH).
[실시예 42-c]
(1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-히드록시메틸-3-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜탄 :
2ℓ의 가지 모양 플라스크의 내부를 질소 기체로 충전시키고, 9-BBN(9-보라비시클로[3,3,1]노난)이량체 11.20g(91.8밀리몰)을 플라스크에 넣는다. 증류한 직후의 THF(170ml)를 부가하여 용액을 형성시킨다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시키고, THF 50ml에 (1R,2R,3R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-메틸렌-3-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜탄(30)37.90g(70.6밀리몰)을 녹인 용액을 부가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 용액을 다시 얼음으로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 수용액 56ml, 35% 과산화수소수 56ml를 차례로 부가한다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분동안 교반하고, 빙수에 부어서, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 계속해서 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 살라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 수득한 용출액으로부터(1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-히드록시메틸-3-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜탄(31) 33.5g(수율 82%)을 얻는다.
TLC : Rf=0.53(에틸 아세테이트/n-헥산=1 : 6).
IR(액막) : cm-1: 3150~3600,2200,1460,1250.
EI-MS : m/e 581(M+H)+, 580(M)+, 523(M-tBu)+.
1H-NMR δ(CDCl3) : (ppm) : 0.04(s,12H,Si(CH3)2×2), 0.13(s,9H,Si(CH3)3), 0.89(s,18H,SiC(CH3)3×2), 0.77~1.65(m,11H, -(CH潢)
, 2.753.05(br,1H,OH), 3.7碑3.9(m,2H, -CH2O-), 3.9~4.13(m,2H,CHOSix2), 5.33~5.53(m,2H, -CH=CH-).
[실시예 42-d]
(1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-히드록시메틸-3-(2-프로피닐)시클로펜탄 : -
(1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-히드록시메틸-3-(3-트리메틸실릴-2-프로피닐)시클로펜탄(31) 64.0(110밀리몰)을 1ℓ의 가지 모양 플라스크에 넣고, 메탄올 500ml를 부가하여 용해시킨다. 그 다음, 소듐 메틸레이트의 28% 메탄올 용액 106.3g을 부가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 염화암모늄 포화수용액(300ml)을 부가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 황산 수소 칼륨 포화수용액, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 계속해서 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정재하여 10% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 수득한 용출액으로부터 (1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-히드록시메틸-3-(2-프로피닐)시클로펜탄(32) 53.9g(수율 96%)을 얻는다.
TLC : Rf=0.40(에틸 아세테이트/n-헥산=1 : 6).
IR(액막) : cm-13600~3100, 3320, 2980, 2950, 2870, 2120, 1460, 1430, 1255.
EI-MS : m/e 508(M)+,451(M-tBu)+.
1H-NMR δ(CDCl3) : (ppm) 0.03(s,12H,Si(CH3)2×2), 0.87(s,18H,SiC(CH3)3×2), 0.8~1.8(m,11H, -(CH2)4CH3), 1.94(t,1H,J=3Hz, -C=C-H), 2.31(d,2H,J=3Hz, -CH2-C=C), 2.0~2.47(m,5H), 2.85~3.13(br, 1H, -OH), 3.6~3.9(m,2H, -CH3O-), 3.9~4.2(m,2H,CHOSix2), 5.37~5.52(m,2H, -CH=CH-).
[실시예 42-e]
(1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-10-옥테닐]-4-포르밀-3-(2-프로피닐)시클로펜탄 :
옥살릴 클로라이드(5.08g : 40밀리몰) 및 디클로로메탄 60ml을 질소로 충전시킨 500ml의 가지 모양 플라스크에 넣고, -50℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄 20ml에 디메틸술폭시드 6.24g(80밀리몰)을 녹인 용액을 부가하고, 혼합물을 30분동안 교반한다. 디클로로메탄 40ml에 (1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-히드록시메틸-3-(2-프로피닐)시클로펜탄(32) 9.09g(17.9밀리몰)을 녹인 용액을 부가하고, 혼합물을 -50℃에서 30분동안 교반한다. 이어서, 트리에틸아민 10.1g(100밀리몰)을 부가하고, 혼합물을 -50℃에서 30분동안 교반한다. 아세트산(7.2g : 120밀리몰)을 부가하고, 혼합물을 10분동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화수용액에 붓고 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 황산 수소칼륨 포화수송액 및 염화나트륨 포화수용액으로 계속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시켜 (1R,2R,3R,4S)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-2-[(E,3S)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-4-포르밀-3-(2-프로피닐)시클로펜탄(20) 9.05g(조생성물 100% 수율)을 얻는다.
TLC : Rf=0.65(n-헥산 : 에탈 아세테이트=4 : 1).
1H-NMR δ(CDCl3) : (ppm) : 0.07~(s,12H,Si(CH3)2×2), 0.87(s,18H,SiC(CH3)3×2), 0.7~1.8(m,11H, -(CH2)4CH3), 1.8~2.4(m,7H), 2.65~3.1(m, 1H, -CHCO-), 3.6~4.2(m,2H, -CHOSix2), 5.2~5.45(m,2H,-CH=CH-), 9.75(d,1H,J=3Hz, -CHO).
[실시예 43-a]
아르곤으로 충전시킨 150ml의 반응관에 (E)-1-요오도-3-t-부틸실릴옥시-1-옥텐 593.1mg(1.61×10-3몰) 및 무수 디에틸에테르 6ml를 넣고 혼합물을 -95℃에서 교반한다. 그 다음, 주사기를 통해 t-부틸리튬(1.87M 펜탄) 172ml(3.22×10-3몰)를 부가하고, 혼합물을 -95~-78℃에서 3시간동안 교반한다. 따로, 요오드화 구리 306.6mg(1.61×10-3몰)을 30ml의 가지 모양 플라스크에 넣고, 플라스크의 내부를 감압하에 가열건조시킨 다음 아르곤으로 충전시킨다. 무수 THF(6ml) 및 트리부틸포스핀 1.04ml(4.19×10-3몰)를 플라스크에 도입하고 완전한 혼합물을 23℃에서 교반하여 균일 용액을 형성시킨다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 아르곤 압력하에서 미리 조제한 비닐리튬 용액에 한꺼번에 부가한다. 또한, 무수 THF 6로 플라스크를 세척함으로써 무수 THF 6ml를 부가한다. 혼합물을 78℃에서 10분동안 교반하고, THF 12ml에 4-t-부틸디메틸실옥시-2-시클로펜테논 325.6mg(153×10-3몰)을 녹인 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 플라스크를 THF 1ml로 세척하고, 혼합물을 10분동안 교반한다. HMPA(1.5ml)를 부가하고, 혼합물을 30분동안 교반한다. 그다음, 트리페닐틴 클로라이드 627.6mg(1.61×10-3몰)의 THF용액(2ml)을 부가한다. 혼합물을 -30℃로 가온하고, 1-요오도-6-카르보메톡시-2-헥신 814.2(3.06×10-3몰)의 HMPA 용액을 부가하고, 혼합물을 -30℃에서 4.5시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 -27℃에서 13시간동안 정지시키고, 염화암모늄 포화수용액 20ml를 부가한다. 혼합물을 격렬하게 교반하고 유기층과 수층으로 분리한다. 수층을 디에틸에테르 20ml로 2회 추출한다. 에테르층을 모아, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 건조시킨 용액을 여과하여 감압하에서 농축시키고 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(Merck 7734,50g : 1 : 60=에틸 아세테이트 : 헥산, 600ml→1 : 20=에틸 아세테이트 : 헥산,200ml)하여 11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)-5,6-데히드로 프로스타글란딘 E2메틸 에스테르(33) 542.1mg 수율(59.7%)을 얻는다.
TLC : Rf=0.50(에틸 아세테이트/헥산=1.5).
IR(액막) : 1746,1246,827,767cm-1
1H-NMR (CDCl3-CCl4=1 : 1)δ : 0.04 및 0.06(각각 s,12H,SiCH3×2), 0.89(s,18,SiC(CH3)3×2), 0.92(t,1,J=6.5Hz, CH3, 1.1~1.5(m,8,CH2×4), 1.7~2.9(m,12,CH2COx2), CH2C≡x2, CHx2 및 CH2), 3.65(s,3,OCH3), 4.05(m,2,CHOSix2), 5.4~5.7(m,2,비닐).
13C NMR(CDCl3)δ : -4.7, -4.5, -4.2, 13.6, 14.0, 16.9, 18.0, 18.2, 22.6, 24.2, 25.0, 25.8, 25.9, 31.9, 32.7, 38.6, 47.7, 51.4, 52.9, 72.7, 73.1, 77.3, 80.8, 128.2, 136.8, 173.4, 213.4.
[실시예 43-b]
실시예 43-a에서 수득된 11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)-5,6-데히드로프로스타글란딘 E2메틸 에스테르(33)의 분취량(1.33g : 2.25밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시킨다. 냉각하에서, 아연, 디브로모메탄 및 티타늄 테트라 클로라이드로부터 롬바르도 등의 방법으로(참조, Tetrahedron Letters,vol.23,p. 4293,1982) 제조한 메틸렌화제 적당량을 부가한다. 실온에서 교반하면서, 출발물질의 소실을 박층 크로마토그래피(TLC)로 검사하여 반응의 종말점을 결정한다(총 반응시간은 45분이다). 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액 150ml에 부가하고, 셀라이트 여과한 후, n-헥산으로 2회 추출한다. 유기층을 모아서, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키면 잔류물 1.2g이 남는다. 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2% 에틸 아세테이트/n-헥산을 사용하여 수득한 용출액으로부터 11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)-5,6-데히드로-9-데옥시-9-메틸렌프로스타글란딘 E2메틸 에스테르(34) 928mg(수율 70%)을 얻는다.
NMR(δppm,CDCl3) : 0.75~1.0(21H), 3.67(3H,s), 3.6~4.3(2H,m), 4.8~5.2(2H,br), 5.3~5.7(2H,m).
IR(cm-1,neat) : 2960, 2940, 2860, 1740, 1458, 1428, 1250, 1112, 1000, 965, 835, 773.
[실시예 43-c]
화합물(34) (416mg)를 무수 THF 15ml에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. 9-BBN(9-보라비시클로[3,3,1]노난) (5.64mg)의 0.5M 헥산 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반한다. 3N-NaOH(1.2ml) 및 30% H2O21.0ml를 차례로 부가한다. 혼합물을 0℃에서 10분동안 교반하고 이어서 25℃에서 30분간 교반한다. 황산 나트륨 포화수용액을 반응 혼합물을 부가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 20ml로 3회 추출한다. 유기층을 통상의 방법으로 처리하여 조생성물을 형성한다. 조생성물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(실라카겔 40g : 헥산 : 에틸 아세테이트=7.1)하여 생성물(35) 327mg(수율 76%)을 얻는다.
TLC : Rf=0.46(헥산/에틸 아세테이트=2 : 1)
IR(CHCl3용액 cm-1) : 3400,2840,1760,1360,820
1H NMR(CDCl390MHZ, ppm)δ : 0.40~0.10(s,12,Si CH3×4), 0.70~1.40(s,21,SiC(CH3)3×2 ＆ CH3), 1.10~2.58(m,19,CH2×9,OH), 3.70(s,3,OCH3).
[실시예 43-d]
PDC(피리디늄 디크로메이트) 7mg을 실온에서 디클로로메탄 10ml에 화합물(35) 46mg을 녹인 용액에 부가하고, 혼합물을 11시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 반응 혼합물로부터 제거하고, 여액을 농축시켜 조생성물을 얻는다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 5g : 헥산 : 에틸 아세테이트=10 : 1)로 정제하여 생성물(36) 39mg(수율 85%)을 얻는다.
TLC : Rf=0.59(n-헥산/에틸 아세테이트=2/1)
1H NMR(CDCl390MHZ, ppm)δ : 0.02~0.10(s,12,SiCH3×4), 0.66~1.01(s,21,SiC(CH3)2×2 ＆ CH3), 1.01~2.64(m,21,CH2×9, ＆ CH×3), 3.64(s,3,OCH3), 3.74~4.18(m,2,SiOCH×2), 5.28~5.50(m,2,비닐), 9.95(d,J=2.93Hz,1,CHO).
[실시예 43-e]
(A)비스(디메틸페닐실릴)구리 리튬의 0.28M 디에틸 에테르 용액(0.15ml)을 알데히드(36) 19.4mg의 THF 용액 1.5ml에 -78℃에서 서서히 부가하고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 이황화탄소(0.004ml)를 상기 온도에서 부가하고, 5분 후에, HMPA 0.06ml를 부가한다. 그 다음 혼합물을 30분 동안 교반한다. 메틸 요오다이드(0.004ml)를 부가하고, 혼합물을 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화수용액 1.5ml를 부가하고, 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 통상의 방법대로 처리하여 조생성물을 얻는다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 5g : 헥산 : 에틸 아세테이트=20 : 1)로 정제하여 생성물(37) 4.8mg(수율 18%) 및 또한
기가 수소원자로 변화된 알코올 화합물을 6.1mg(수율 28%)을 얻는다. 상기의 알코올 화합물을 n-부틸리튬, HMPA, CS2및 CH3로 처리하여 목적하는 생성물(37) (수율 22%)을 전환시킬 수 있다.
화합물(37)의 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 : -
1H NMR(270MHz, CDCl3)δ : 0.1~0.1(m,12,OSiCH3×4), 0.40, 0.44(s,각각 6,SiCH2×2), 0.7~1.0(m,21,OSiC(CH3)3×2,CH3), 1.0~2.6(m,21,CH2×9,CH×3), 2.50(s,3,SCH3), 3.68(s,3,OCH3), 3.6~3.8(m,1,C(15)H), 3.9~4.1(m,1,C(11)H), 5.20(dd,1,J=15.5,7.7Hz,C(13)H), 5.37(dd,1,J=15.5, 5.6Hz,C(14)H), 6.38(d,1,J=2.3Hz,CH(Si)O), 7.3~7.6(m,5,방향족).
(B) 알데히드(36) 30mg을 시안화구리 18.8mg 및 디메틸 페닐실릴 리튬(0.56M) 0.75ml로부터 제조한 비스(디메틸 페닐실릴) 구리 리튬과 THF 2ml 내에서 반응시킨다. 20분 후에, 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 통상의 방법으로 처리한다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 알코올 화합물 26.8mg(수율 73.6%)을 얻는다.
알코올 화합물의 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
1H NMR(270MHz, CDCl3,δ) : 0.015, 0.01, 0.03(s,각각 12,OSiCH3×2), 0.36, 0.37(s,각각 6,SiCH3×2), 0.7~1.0(m,21,SiC(CH3)3×2,CH3), 1.1~2.5(m,22,CH2×9,CH×3,OH), 3.67(s,3,OCH3), 3.8~4.1(m,3,CHO×2,CH(Si)O), 5.2~5.5(m,2,비닐), 7.3~7.6(m,5,방향족).
생성된 알코올 화합물을 THF 2.6ml 내에서 n-부틸리튬(1.36M 헥산 용액), 이황화탄소 0.08ml, 메틸요오다이드 0.08ml 및 HMPA 0.08ml로 -78℃에서 처리한다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 목적하는 생성물(37) 16.6mg(수율 57%)을 얻는다.
[실시예 43-f]
(A) 화합물(37) 2mg을 벤젠 0.5ml 내에서 트리-n-부틸틴 히드라이드 20mg 및 (t-BuO)215mg으로 65℃에서 15시간 동안, 및 이어서 80℃에서 20시간 동안 처리한다. 생성된 조생성물을 컬럼 크로마토그래피) (실리카겔 4g : 헥산 : 에틸 아세테이트=50 : 1, 20 : 1)로 정제하여 목적하는 생성물(38) 0.7mg(수율 약 30%)을 얻는다.
화합물(38)의 스펙트럼 데이타는 다음과 같다 :
1H-NMR(270MHz, CDCl3)δ : 0.1~0.1(m,12,OSi CH3×47), 0.2~0.3(m,6,SiCH3×2), 0.8~1.0(m,21,SiC(CH3)3×2,CH3), 1.0~2.7(m,22,CH2×9,CH×4), 3.65, 3.67(s,각각 3,OCH3), 3.9~4.1(m,2,CH×2), 4.9~5.0, 5.0~5.1(m,1,C(5)H), 5.3~5.5(m,2,C(13)H,C(14)H), 7.2~7.5(m,5,방향족).
(B) 화합물(27) (11mg)을 톨루엔 10ml내에서 트리-n-부틸틴 히드라이드 0.16ml 및 (t-BuO)260mg으로 80℃에서 17시간 동안 처리하고, 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물(38) 9mg(수율 94%)을 얻는다.
[실시예 43-g]
트리플루오로아세트산(10mg)을 무수 디클로로메탄 0.5ml에 화합물(30) 0.7mg을 녹인 용액에 부가하고, 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 통상의 방법으로 처리하여 조생성물(27) 0,6mg(수율 약 80%)을 얻는다. 화합물(27)을 분리하지 않은 채로, 조생성물을 후속 탈실릴화에 사용한다.
[실시예 43-h]
정제한 이소카르바시클린 메틸 에스테르 비스-11,15-t-부틸디메틸실릴 에테르(27) (0,6mg)을 THF 0.5ml에 용해시키고, 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(0.5M THF 용액) 50μl를 부가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액 3ml와 혼합하여, 디에틸 에테르 5ml로 3회 추출한다. 에테르층을 통상의 방법대로 처리하여 조 생성물을 얻는다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 1g : 헥산 : 에틸 아세테이트=3 : 2→1 : 1)로 정제하여, 다음의 스펙트럼 데이타를 갖는 생성물(23) 0,3mg(수율 90%)을 얻는다.
1H NMR(270MHz,CDCl3)δ : 0.7~0.1(m,3,CH3), 1.0~1.8(m,15,CH2×6,CH,OH×2), 1.8~2.2(m,15,CH2C(O),C(7)H2C(12)H), 2.2~2.5(m,4,C(5)H2C(10)H2), 2.9~3.1(m,1,C(9)H), 3.67(s,3,OCH3), 3.7~3.9(m,1,C(15)H), 4.0~4.2(m,1,C(11)H), 5.30(br,s,1 고리상태의 올레핀), 5.4~5.7(M,2,사슬상태의 올레핀).
[실시예 43-i]
실시예 43-g에서와 동일한 방법으로, 화합물(38) 9.0mg을 30℃에서 트리풀루오로아세트산의 50% 디클로로메탄 용액 120μl와 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하여 조 생성물을 형성한다. 조 생성물을 THF 1ml 내에 용해시켜 실온에서 n-Bu4NF(10.5M THF 용액) ml와 8시간 동안 반응시킨다. 반응 후에, 반응 혼합물을 실시예 43-h에서와 같이 처리하여 목적하는 생성물(23) 2.3mg(수율 62%)을 얻는다.
[실시예 44]
THF(5ml)를 리튬(함량 25% : 소듐 1% 함유)의 미네랄 오일 현탁액 100mg(3.6밀리몰)에 부가하고, 나프탈렌 500mg(3.9밀리몰)을 부가한다. 혼합액을 빙냉하에 2시간 동안 교반하여 음이온 라디칼 용액을 제조한다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)-1-노르-1-(1-히드록시에틸)-5,6-데히드로-9-데옥시-9-포르밀프로스타글란딘 E244mg(74마이크로몰)의 용액 및 t-부틸 알코올130μl를 부가한다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 염화 암모늄 수용액을 부가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출한다. 유기층을 염화나트률 수용액으로 세척하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 얻는다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11,15-비스(t-부틸디메틸실릴)-1-노르-1-(1-히드록시에틸)-9-히드록시카르바시클린(40) 23mg(39마이크로몰 : 수율 53%)을 얻는다.
TLC : Rf=0.32(n-헥산 : 에틸 아세테이트=1 : 1)
NMR(CDCl3, ppm)δ : 0.03(12H,s), 0.7~1.0(21H), 1.0~2.4(24H,m), 3.3~3.4(6H,m) 5.3~5.6(3H,m).
IR(액막) : 3380,3080,1260,835,775,740cm-1.
FD-MS : 595(M+1), 594(M+), 577(M-17), 537(M-57).
EI-MS : 576(M-18,8), 519(34), 505(10), 462(4), 445(16), 427(9), 405(31), 387(22), 373(16), 313(56), 295(39), 241(30), 215(88), 199(40), 163(73), 147(100), 131(54), 105(69).
Claims (31)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기로 처리한 후, 처리된 생성물을 팔라듐 화합물 존재하에 하기 일반식(Ⅳ-a)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 3-메틸렌-2,6,7-트리치환 비시클로[3,3,0]옥탄과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호 반응 및 가수분해 반응시킴으로 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.[일반식 I, II, IV-a]
(상기 식중, R1은 수소원자, 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 : R2및 R3는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 , 트리(C1~C7)탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며, R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고, R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며, : n은 0 또는 1이고 Ar은 치환 또는 비치환 페닐기를 나타내며, R11은 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 : R21및 R31은 같거나 서로 다르며 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며 : R6는 C1~C6탄화수소기를 나타낸다). - 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 팔라듐 화합물 존재하에 하기 일반식(Ⅳ-b)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 3-메틸렌-2,6,7-트리치환-비시클로[3,3,0]옥탄과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호 반응 및 가수분해 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 염의 비율의 혼합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
(상기 식중, R1은 수소원자, 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 ; R2및 R3는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고 ; R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며 : n은 0 또는 1이고 : Ar은 치환 또는 비치환 페닐기를 나타내며 : R11은 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 : R7은 C1~C4알킬기를 나타매며 : R21및 R31은 같거나 서로 다르며, 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타낸다). - 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 염기로 처리한 후, 처리된 생성물을 팔라듐 화합물 존재하에 하기 일반식(Ⅲ-a)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 화합물과 그의 거울상 이성질체의 임의 비율의 혼합물인 3,6,7-트리치환비시클로[3,3,0]-2-옥텐과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호반응 또는 가수분해 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이둘의 임의 비율의 혼합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
(상기 식중, R1은 수소원자, 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 ; R2및 R3는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고 ; R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며 ; n은 0 또는 1이고 : Ar은 치환 또는 비치환 페닐기를 나타내며 ; R11은 C1~C4알킬 또는 알케닐기이고 ; R21및 R31은 같거나 서로 다르며 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며 ; R6는 C1~C6탄화수소기를 나타낸다. - 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ-b)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 3,6,7-트리 치환 비시클로[3,3,0]-2-옥텐과 부분 특이적으로 반응시키고, 필요하다면 생성물을 탈보호 반응 또는 가수분해 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
(상기 식중, R1은 수소원자, 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 ; R2및 R3은 같거나 서로 다르며 각각 수소원자 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며, R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고 ; R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며 ; n은 0 또는 1이고 : Ar은 치환 또는 비치환 페닐기를 나타내며 ; R11은 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내고 ; R7은 C1~C4알킬기를 나타내며 ; R21및 R31은 같거나 서로 다르며, 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타낸다. - 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서, R11이 메틸기인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 염기가 유기 알칼리 금속 또는 알칼리금속 수소화물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 팔라듐 화합물이 팔라듐(0) 화합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(Ⅳ-a)의 화합물이 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 프로파르길 시클로펜탄을 금속류를 함유한 환원제로 고리화시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 6,7-디치환-2-히드록시-3-메틸렌비시클로[3,3,0]옥탄을 수득한 후, 생성된 화합물을 아실화함으로써 수득되는, 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
(상기 식중, R21및 R31은 같거나 서로 다르며, 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며 ; R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고 ; R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며 ; n은 0 또는 1이다). - 제2항에 있어서, 일반식(Ⅳ-b)의 화합물이 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이들의 임의 비율의 혼합물인 프로파르길 시클로펜탄을 금속류를 함유한 환원제로 고리화시켜 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 6,7-디치환-2-히드록시-3-메틸렌 비시클로[3,3,0]옥탄을 수득하고, 생성된 화합물을 알콕시 카르보닐화함으로써 수득되는, 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
(상기 식중, R21및 R31은 같거나 서로 다르며, 각각 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내며 : R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고 : R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며 : n은 0 또는 1이다). - 제8 또는 9항에 있어서, 고리화가 C1~C4알콜 존재하에 수행되는 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제10항에 있어서, 알콜이 t-부틸 알콜인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제8 또는 9항에 있어서, 환원제내의 금속류가 알칼리 금속인, 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 알칼리 금속이 소듐 또는 리튬인, 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제8 또는 9항에 있어서, 환원제내의 금속류가 알칼리토금속인, 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제14항에 있어서, 알칼리토금속이 칼슘 또는 마그네슘인, 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제8 또는 9항에 있어서, 환원제내의 금속류가 아연인, 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 4,4-비스(아킬 술포닐) 이소카르바시클린을 환원제와 반응시키고, 필요하다면 생성된 화합물을 탈보호 반응 및/또는 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물, 그의 거울상 이성질체 또는 이 둘의 임의 비율의 혼합물인 이소카르바시클린의 제조방법.
(상기 식중, R4는 수소원자, 메틸기 또는 비닐기를 나타내고 ; R5는 산소원자에 의해 차단될 수 있는 비치환 직쇄 또는 측쇄 C3~C8알킬기, 치환체가 C1~C6알콕시기 또는 더 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 C3~C10시클로알킬기인 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1~C5알킬기, 치환될 수 있는 페닐기, 치환될 수 있는 페녹시기, 또는 치환될 수 있는 C3~C10시클로알킬기를 나타내며 ; n은 0 또는 1이고 ; R12는 수소원자 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내며 ; R22및 R32는 같거나 서로 다르고 각각 수소원자, 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내고 ; R1은 수소원자 또는 C1~C4알킬 또는 알케닐기를 나타내며 ; R2및 R3는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 트리(C1~C7) 탄화수소-실릴기 또는 히드록실기의 산소원자와 함께 아세탈 결합을 형성하는 기를 나타내고 ; Ar은 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타낸다). - 제17항에 있어서, 환원제가 알칼리 금속 아말감인 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제18항에 있어서, 알칼리 금속 아말감이 소듐 아말감인 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제17항에 있어서, 환원제가 마그네슘 금속인 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제17항에 있어서, Ar이 페닐기인 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제17항에 있어서, R1이 메틸기인 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제17항에 있어서, n은 0이고, R4가 수소원자이며, R5가 n-펜틸, 2-메틸헥실, 시클로헥실 또는 시클로펜틸기인 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제17항에 있어서, n은 1이고, R4가 메틸기이며, R5가 n-프로필기인 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 R11이 메틸기인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 R11이 메틸기인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서 R11이 메틸기인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 염기가 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 수소화물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 팔라듐 화합물이 팔라듐(0) 화합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제3항에 있어서, 팔라듐 화합물이 팔라듐(0) 화합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
- 제4항에 있어서, 팔라듐 화합물이 팔라듐(0) 화합물인 신규 이소카르바시클린의 제조방법.
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