JPS62258330A - ６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ〔３．３．０〕オクタン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はプロパルギルシクロペンタン類およびそれらを
用いる６、７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレン
ビシクａ　（３．０〕オクタン類の製造法に関する。更
に詳細には９（０−メタノ−△６（９＃）−プロスタグ
ランジン！、類の新規な鍵合成中間体である６、７−二
置換−２−ヒトルキシー３−メチレンビシクロ（３．０
〕オクタン類の製造法とその前駆体であるプロパルギル
シクロペンタン類に関スル。

〈従来の技術〉 カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（ＰＧと略記することがある）　Ｉｓ　（ｐ
ａ工ｓ　）の６．９−位の酸素原子がメチレン基で置換
されたプｐスタグランジン！、類縁体であり１分子内に
エノールエーテルの部分構造を有する天然のプロスタグ
ランジンＩ、に比較して化学的に安定であるために抗血
栓剤等の医薬品と１．て有用な化合物である。近年、カ
ルバサイクリンの二重結合異性体の一種であるインカル
バサイクリン、すなわち、９（Ｑ−メタノ−△６（９“
）−ブロスタグランジンエ、類が、この同族体の中でも
最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、医
薬品としての応用が期待されるようになった〔池上ら、
テトラヘトーン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔｅｒｓ）　、　３３　、３４９＝３および３４
９７（１９８３）参照〕。

先に本発明者らはかかる９（０）−メタノ−Δｇ（ｓａ
）−プロスタグランジンＩＩ（インカルバサイクリン）
の鍵合成中間体と１．て有用な６，７−二置換−２−ヒ
ドロキシ−３−メチレンビシクロ〔３゜３．０〕　　オ
クタン類とその製造法を特許出願した。

その概要は次の通りである。

囚　　　　　　　　　　　　（Ｂ） （Ｑ この方法によれば７リルアルコール（４）より３工程を
経てアリルアルコール（Ｃ１（６，７−二置換−２−ヒ
ドロキシ−３−メチレンビシクロ〔３゜３．０〕　　オ
クタン類）に誘導されるが、この間の収率は５０％で（
５）の半分が失われることになる。

この為より効率的な７リルアルコール（Ｃ）（６１７−
二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクｑ　（３
．０〕オクタン類）の合成法の開発力ζ望まれている。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は９（０）−メタン−Δ６（９″）−プシ
スタグランジン■、類（インカルバサイクリン類）の有
用な鍵中間体である。６．７−二置換−２−ヒトルキシ
ー３−メチレンピシクｔ−（３，３゜０〕　オクタン類
の効率的な製造法およびその前駆体となるプロパルギル
シクロペンタン類を提供することにある。

本発明者らは９（Ｏ）−メタノ−ｙＱ”　９”　）−プ
ｐスタグランジン■１類（インカルバサイクリン類）の
有用な合成鍵中間体である。６，７−二置換−２−ヒド
ロキシ−３−メチレンビシクロ（３，３゜０〕　オクタ
ン類の効率的な製造法を見出すべ（鋭意研究（、た結果
、特定のプロパルギルシクロペンタノン類を用い、これ
を還元剤により環化せしめることにより、目的とする６
、７−二置換−２−ヒトルキシー３−メチレンビシクロ
〔３゜３．０〕　　オクタン類が効率的に得られること
を見出し、本発明に到達したものである。

〈問題を解決するための手段〉 本発明では下記式〔０ １ヒニル基を表わｊｌ、Ｒ４は酸素原子を含んでい）□ １　　＋ ■ で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロベンクン
類を金ｍｓを用いる還元剤によって環化反応せしめ、ま
た必要により脱保護反応せ１７めることを特徴とする、
下記式（９）で表わされる化合物およびその鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物である６、７−二置換
−２−ヒトルキシー３−メチレンビシクロ（３．０〕オ
クタン類の製造法が提供される。

また本発明では上記製造法の原料となる下記式面 ＨＣ ＯＲ” 〔式中、Ｒ”、　Ｒ意、　Ｒ”、　Ｒ’およびｎは前記
定義に同じ〕で表わされる化合物およびその鏡像体ある
いはそれらの任意の割合の混合物であるシクロペンタン
類が提供される。

上記代印においてＲｌｍおよびＲ町言同−もしくは異な
り、）　り　（Ｃ，〜ｃｙ）炭化水素シリル基または水
酸基の酸素原子とともに７セタ一ル結合を形成する基を
表わす。

トリ（Ｃｔ〜ｃｙ）炭化水素シリル基としては、例えば
、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソ
プロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチル基のようなト！
Ｊ　（Ｃ，〜Ｃ４）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基のよ５なジフェニル（Ｃ８〜Ｃ，）フル
キルシリル基、ジメチルフェニル基のよ５なジ（０１〜
Ｃ４）フルキルフェニル基、マたはトリベンジルシリル
基すどを好ましいものとして挙げることができる。

トリ（Ｃ８〜Ｃ４）フルキルシリル、ジフェニル（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキルシリル、フェニル’；’　（ｃｔ〜Ｃ
ａ）アルキルシリル基が好ま１．（、なかでもｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、トリメチルシリル基が特に好まし
い。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基。

ｌ−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基
、２−エトキシ−２−プロピル基。

（２−メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基。

２−テトラヒドロフラニル基、または６，６−シメチル
ー３−オキサ−２−オキンビシクｔ−［３゜１．０］　
　へキス−４−イル基を挙げることができる。２−テト
ラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル、ｌ−
エトキシエチル、２−エトキシ−２−プロピル、（２−
メトキシエトキシ）メチル、６，６−シメチルー３−オ
キサ−２−オキシビシクロ（３，１，０）へキス−４−
イル基が！ＩＣ好ましい。なかでも２−テトラヒドロピ
ラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基および７セタ一ル結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきである。これら
の保護基は最終生成物の段階で弱酸性から中性の条件で
容易に除去されて薬剤として有用な遊離の水酸基とする
ことができる。したがってこのような性状を有している
水酸基の保護基はシリル基やアセタール結合を形成する
基の代わりとして使用することができる。

上記式〔１〕においてＲ３は水素原子、メチル基。

またはビニル基を表わす。

上記式ωにおいてＲ４は酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ，フルキル基。

アルケニル基もしくはアルキニル基；置換もしくは非置
換のフェニル基；置換もしくは非置換の７エノキシ基；
置換も１．＜は非置換のＣ８〜ｃｕｅシクロアルキル基
；またはＣ８〜Ｃ，フェノキシ基置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしく
は置換されていてもよい０３〜ＣＩ。ジクロフルキル基
で置換されている直鎖も；、＜は分岐鎖Ｃ１〜Ｃｓフル
キル基を表わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ，
フルキル基としては２−メトキシエチル基、２−エトキ
シエチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基、ヘプチル基。

２−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基。

２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基。

２−メチルヘキシル基、２．２−ジメチルヘキシル基な
どを挙げることができる。ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２
−ヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチ
ル基が好ましい。

酸素原子を含んでいてもより直鎖もしくは分岐鎖Ｃ，〜
Ｃａフルケニル基としては、例えば１−ブチルビニル、
２−プロピル７リル、２−ペンテニル、４−ペンテニル
、２−メチル−３−ペンテニル、４−へキセニル、ｌ、
４−ジメチルー３−ペンテニル、５−へブテニル、ｌ−
メチル−５−へキセニル、６−メーＦ’−ルー　５−へ
フチニル、２，６−シメチルー５−ヘプテニルなどが好
ま１い。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜
Ｃ，アルキル基と１．では、例えば、２−ブチル、２−
ペンチニルＩ３−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチ
ニル、１−メチル−３−ペンチニルが好ましい。

置換フェニルｇ、を換フェノキシ基、もしくはＣ３〜Ｃ
１ｌ　の置換シクロアルキル基の置換基としては、例え
ばハロゲン原子、保護された水酸基（例えばシリルオキ
シ基、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基なと）、Ｃ８〜Ｃ４アル
キル基などが挙げられる。

Ｃ，−Ｃ，。のシクロアルキル基としては、例えばシフ
ａ　７’　ａビル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘキセニル基、シクハヘプチル基、シクロ
オクチル基、シクロデシル基などを拳げることができる
。シクロペンチル基。

シクロヘキシル基が好ましい。

Ｃ，〜Ｃ，アルコキシ基、ｆｌ換されていてもよいフェ
ニル基、ｆｌ換されていてもよいフェノキシ基もしくは
置換されていてもよいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１１１シクロア
ルキル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ
，アルキル基において、Ｃ１〜Ｃ，アルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基。

プロピルオキシ基、イテプロビルオキシ基、グトキシ基
、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる
。置換されていてもよいフェ品ル基、置換されていても
よいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよいＣ，Ｃ，。ジクロフルキ
ル基の置換基およびＣ１〜Ｃ１６シクロアルキル基とし
ては前述の例示と同じものを挙げることができる。直鎖
もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ，フルキル基としては１例えば
、メチル基、エチル、基、ブーピル基、イソプロピル基
、ブチル基、インブチル基、５ｅｃ−ズチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基などを挙げることができる。かかる
Ｒ３としてはブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル。

２−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、２−メチル
グチル、２−メチルペンチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フヱニル、フェノキシ、シクーペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル基などを汗ましいものとして
咲げることかできる。なお、置換基はその任意の位置に
結合［−ていてもよい。

上記式ＣＤにおいてｎはＯまたは１を表わす。

また上記式ＩｆｆにおいてＲ１およびＩζ２は同一もし
くは異なり、水素原子＋トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素シ
リル基または水酸基の酸素原子とともに７セタ一ル結合
を形成する基を表わす。ここでトＶ　（Ｃ１〜Ｃ？）炭
化水素シリル基および水酸基の酸素原子とともに７セタ
一ル結合を形成する基とＩ、ては上記式〔Ｄの場合と同
じものがあげられる。

上記代印で表わされるプルパルギルシクロペンタン類を
原料とする　環化反応に用いられる還元剤の金ＩＡ′！
！１としてアルカリ金属のリチウムナトリウム、カリウ
ムなどをあげることができるが、ナトリウムとリチウム
が特に好ま１−い。

また、還元剤の金属種と１−てアルカリ土類金属のカル
シウム、マグネシウムをあげることができる。かかるア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は式（１）
で代表されるプロパルギルシクロペンタン類１モルに対
して１．０〜２０．０倍モル、好ましくは１．２〜ｉ　
ｏ、ｏ倍モル用いて行なわれる。

かかるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の還元剤は
アニオンラジカル溶液として環化反応に用いられる。ア
ニオンラジカル溶液の溶媒としては液体アンモニアまた
はナフタレン、■−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフ
タレンまたは４，４ゝ−ジ−ｔ−ブチルビフェニルをア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属と等モル以上に含有
しているジエチルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル系溶媒が好ま１．＜、なか
でもナフタレンまたは４．４′−ジ−ｔ−ブチルビフェ
ニルを含有しているテトラヒドロフランが最も好ま１．
い。その使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量が
あれば良く、通常は原料化合物の１〜１００倍容量、好
ましくは２〜２０倍容量が用いられる。

反応温度は−ｉｏｏ℃〜１００℃、好ましくは一７８℃
〜５０℃、特に好ましくは一り８℃〜０℃程度の温度範
囲が採用される。反応時間は反応温度によって異なるが
、通常−７８℃〜０℃で数時間以内に反応は終了する。

また還元ａ４として用いられる金ｍｍとして亜鉛も好ま
しく用いられる。かかる亜鉛による環化反応は通常トリ
メチルクロルシランと塩基の共存下に実施される。かか
る亜鉛の使用量は成田で代表されるプロパルギルシフ−
ペンタン類１モルに対して１〜５０倍モル、好ましくは
１０〜３０倍モル用いて行なわれる。また亜鉛は塩酸や
銅、銀、水銀等によって活性化されたものが用いられる
。またトリメチルクロルシランは式（１）で代表される
化合物に対し　１〜２０倍モル好ましくは５〜ｌＯ倍モ
ル用いられる。また塩基と（、ては２，６−ルチジンが
好ま１．＜用いられる。塩基は式〔Ｄで代表される化合
物に対１．て１〜１０倍モル、好ま（、＜は１〜５倍モ
ル用いられる。

かかる環化反応の溶媒と１．てはジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系
溶媒が好ま１．＜、なかでもテトラヒドロフランが最も
好まＩ、い。その使用量は反応を円滑に進行させるに充
分な量があればよく、通常は原料化合物の１〜１００倍
容量。

好ま（−＜は２〜２０倍容量が用いられる。

反応温度はθ℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃
程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度によ
って異なるが通常２０℃〜８０℃で３０分から２４時間
以内で反応は終了する。

かくして得られた生成物は飽和塩化アンモニウム水を用
いたクエンチ、抽出等を行なうことＫよって粗生成物と
して反応系からとり出すことができる。粗生成物は所望
により、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラ
フィー。

液体クロマトグラフィー、再結晶等の精製手段により精
製することができろ。

かくして亜鉛を用いた環化反応によって得られた生成物
は下記式帖 Ｒ２１ 〔式中、Ｒ”　、　Ｒ２”　＋　Ｒ”　、　Ｒ’および
ｎは前記定義に同じ〕で表わされる化合物およびその鏡
像体あるいはそれらの任意の割合の混合物となっている
。

このようにして生成した６、７−二置換−３−メチレン
−２−トリメチルシリルオキシビシクロ（３．０〕オク
タン類の２位のトリメチルシリルエーテルを加水分解（
、て２−ヒトルキシ体にする方法としては、通常のトリ
メチルシリルエーテル切断用試剤たとえばテトラブチル
アンモニウム７０リド（溶媒テトラヒドロフラン）。

ｐ−トルエンスルホン酸（溶媒メタノール）。

炭酸カリウム（溶媒メタノール）、クエン酸（溶媒メタ
ノール）、ｐ−トルエンスルホン酸−ピリジン（溶媒メ
タノール）などを用いて実施することができる。すなわ
ち、下記する脱保護反応と同様に反応を行うことにより
目的とする化合物に変換することができる。

成田および唾で代表されるプロパルギルシクロペンタン
類およヒ６．７−二ｆｆｌ換−２−ヒドロキシ−３−メ
チレンビシクロ　（３．０〕オクタン類の７位および６
位の３′位（あるいは４′位）が保護された水酸基の場
合には、必要に応じて脱保護することＫよって遊離の水
酸基とすることができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共に７セタ一ル結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、　ｐ　−）ルエンスルホン酸のピリジニウム塩また
は陽イオン交換樹脂等を触媒とし１例えば水、テトラヒ
ドロフラン。

エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリ
ル等を反応溶媒とすること１（より好適に実施される。

反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲でｌＯ分〜３
日間程度行なわれる。

また、保獲基がトリ（Ｃ，〜ｃ−ｙ）炭化水素　シリル
基の場合には、例えば酢駿、テトラズチルアンモニウム
フルオライド、セシウムフルオライド、フッ化水素、ピ
リジン−７ツ化水素の存在下に、上記１．たような反応
溶媒中で同様の温度で同様の時間実施される。

また上記代印、ＱＤ、Ｑｌ［ｌで表わされる化合物にお
いてシクロペンタン環およびビシク＋＝＋　（３，３゜
０〕　オクタン環自身およびそれらの環上に結合してい
る置換基の結合している炭素は不斉な環境のために立体
異性体が存在するが、本発明ではいずれの立体異性体を
も含むものであり、またこれらの任意の割合の立体異性
体混合物でもさしつかえない。また式で代表される化合
物とはこれらの立体異性体すべて、およびそれらの異性
体の任意の割合の混合物をあられすが、式であられされ
た立体構造を有する化合物が最も好ましいものと１−て
あげられる。

本反応に用いられる上記式〔Ｄで表わされるプロパルギ
ルシクロペンタン類は下記式■〔式中、Ｒ”　、　Ｒ”
　、　Ｒ”　、　Ｒ’およびｎは前記定義と同じ〕で表
わされるプロパルギルシクロペンタン類を酸化すること
によって得ることができる。かかる酸化剤としては二酸
化マンガンツクジム酸ｔＮ−ハロカルボン酸７ミド、酸
素、２，３−ジクｐロー５．６−ジシ７ノー１，４−ベ
ンゾキノン。

ジメチルジスルホキシドなどをあげることができ、なか
でも二酸化マンガン、クロム酸（％にビリジニクムジク
ｐメート）、ジメチルスルオキシドが好ましい。かかる
酸化剤の使用量は原料である穴口で表わされるシクロベ
ンクン類１モルに対して０．８〜２０倍、好ま（、（は
１．０〜１０倍、特に好ましくは１．２〜５倍モルの酸
化剤を用いて行なわれる。

反応温度は用いる酸化剤によって大いに異なり一り８℃
〜１２０℃程度の温度範囲で実施され１反応時間も酸化
剤や反応温度により異なり薄層りｐマドグラフィーなど
で原料の消失を追跡１．なから行なうのが好まｌ−い。

反応は有機媒体中で行なわれるが、かかる有機媒体とし
ては工程ｌで例示；７たものゑ他にＮ。

Ｎ−ジメチルホルム７ミド、アセトンなどの有機媒体も
適宜使用される。有機媒体の使用量は原料の１〜１００
倍容量、好ましくは２〜２０倍容量が用いられる。

後処理１分離、Ｎ製は前述と同様に１．て行なえる。

上記穴間で表わされるプロパルギルシクロペンタン類は
下記式Ｍ ０Ｒスｌ で表わされるプロパルギルシクロペンタン類をハイドｐ
ボレーション反応及びそれに続く酸化反応、またＲ５が
トリメチルシリル基の場合にはさらにＲ６を選択的に脱
保護することによって得ることができる。ハイドｐボレ
ーション反応は通常の手法で実施することができる。〔
オルガニック・リアクション（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａ
ｃｔｉｏｎｓ）　＋１３巻、　Ｃｈａｐｔｅｒ　Ｉ　＋
ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ、　Ｗｉ
ｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、）　ＮｅｗＹｏｒｋ、
　１９６３年；新実験化学講座、有機化合物の合成と反
応１　、Ｐ４９７〜５０５．丸善等参罠〕ハイドロボレ
ーション試策としてはジアミルポラン（（ＣＨ，）、Ｃ
ＨＣＨ（ＣＨ，）ＢＨ）　、　９−ボラビシクａ　（３
，３，１）ノナン（９−ＢＢＮ）、ジシクーヘキシルボ
ラン、ジイソピノカン７エエルポラン等のジフルキルボ
ランやカテコールポラン、ジハロポラン等のジ置換ポラ
ンを用いることができるが好ましくはシアミルポランお
よび９−ボラビシクロ（３，３，１）ノナン（９−ＩＩ
ＢＮ　）が用いられる。ハイドロボレーションに続く酸
化反応に使用される酸化剤と１７ては過酸化水素−水酸
化ナトリウム、メチルアミンオキラド、空気酸化等を用
いることができるが過酸化水素−水酸化ナトリウムが特
に好ましい。ハイドロボレーション試薬の使用量は式■
で表わされるシフ−ペンタン類に対して化学量論的には
等モルで反応は進行するが、通常は原料化合物に対して
０．５−＾５倍モル、好ま１．＜は０．８〜２倍モル用
いられる。反応温度は一１００℃〜５０℃、好ましくは
一り０℃〜室温程度である。反応時間は反応温度によっ
て異なるが、通常ｌＯ分〜２０時間、好ま１．＜は３０
分〜５時間程度である。反応は通常有機媒体の存在下に
行なわれる。用いられる媒体は反応試剤とは反応１、な
い不活性な非プＧｌ）ン性有機媒体が用いられ、好まし
くはデトラヒド口７ラン、ジエチルエーテル、ジグリム
、トリグリム等のエーテル系溶媒が用いられ、特にテト
ラヒドロフランが好ましい。ハイドｐボレーション反応
によって生成するフルキルポランは通常単離することな
く、反応系に直接酸化剤を加えることＫより酸化ｌ、て
下記式〔Ｖ′〕ＯＲ雪１ 〔式中、Ｒ”　、　Ｒ１’　、　Ｒ”　、　Ｒ４、Ｒ”
およびｎは前記定義に同じ。〕で表わされるアルコール
体へと導かれる。酸化剤として過酸化水素を用いる時は
同時番て水酸化ナトリウム等の塩基を使用する。過酸化
水素はいかなる濃度のものでも使用できるが、３０％前
後の濃度のものが一般的に使用される。過酸化水素の使
用量は使用するハイドロボレーション試薬の０．５〜５
０倍モル、好ましくは３〜ｌＯ倍モルである。水酸化ナ
トリウムはそのもの自体または水溶液と１．て使用する
ことができるが。

一般的Ｋ１−１０規定濃度の水溶液を使用する。

その使用量はハイドロボレーション試薬の０．５〜５０
倍モル、好ましくは３〜ｌＯ倍モルである。この時の反
応温度は０℃〜１００℃であるが、好ましくは４０℃〜
７０℃である。反応時間は５分から５時間であるが、好
ましくは２０分〜１時間である。酸化剤と１．てトリメ
チルアミンオキシドを用いる時は、通常ハイドロボレー
ション試薬に対（７て０．５〜５０倍モル、好ましくは
３〜ｌＯ倍モル用いる。

かく１−て得られた生成物は、通常の方法に従ってクエ
ンチ・抽出等をすることＫより粗生成物とｉ、て反応系
から取り出すことができる。粗生成物は、所望によりカ
ラムクーマドグラフィー、薄層りｐマドグラフィー、液
体りｐマドグラフィー、再結晶等の精製手段によりＮ製
することができる。

上記式ωで表わされる化合物は上記式〔Ｖ′〕で表わさ
れる化合物の５ちＲ１がトリメチルシリル基であるもの
を選択的に脱保護することによっても得られる。このア
セチレン末端の脱保護反応は通常の手法で実施すること
ができる〔シリコン・リエージエント・７オー・オルガ
ニック・シンセシス（Ｓｉｌｉｃｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ
ｇ　ｆｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｒ
ｅａｃＬｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　
Ｃｏｎ−ｅｅｐｔａ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　１４巻、　Ｃｈａｐｔｅｒ　９＋Ｓｐｒｉｎｇｅ
ｒ　−Ｖｅｒ１ｍｇ＋　１９８３年〕脱保護反応試薬と
１．ては硝酸銀−エタノール−水とシアン化カリウム−
水を用いるもの、水酸化カリウム水。

フン化カリウム−メタノールなどが用いられる。

下記式■で表わされるプロパルギルシクロペンタン類は
下記式〔〜Ｕ〕 Ｒ１１ で表わされるプロパルギルシクロペンタノン類を四塩化
チタン−亜鉛−ジブロムメタンより調製されるメチレン
化剤（Ｌ、Ｌｏｍｂａｒｄｏら、テトラヘトｐンレター
ズ、２３巻、４２９３ページ。

１９８２年参照）、四塩化チタン−亜鉛−ショートメタ
ンより調製されるメチレン剤（野崎−ら、テトラヘトｐ
ンレターズ、２６巻、５５８１ページ、１９８５年参照
）または他のメチレン化剤を用いてメチレン化すること
により得ることができる。

かかる四塩化チタン−亜鉛−ジブロムメタンより調製さ
れるメチレン化剤とはジブロムメタンｉｐに対し、四塩
化チタン０．５９〜２１．亜鉛０．８〜２．５１！より
成る混合物をテトラヒドロフラン中Ｏ℃で５時間〜３日
間攪拌し放置したものを表わす。

また四塩化チタ／−亜鉛−ジヨードメタンより調製され
るメチレン化剤とはショートメタン１Ｆに対し、四塩化
チタン０．１〜０．２　ｇ、亜鉛０．３〜０．６ｇより
なる混合物をテトラヒドロフラン中、２５℃で３０分攪
拌１．たものを表わす。

上記式〔■〕で表わされるシクロペンタノン類とメチレ
ン化剤との反応は有機媒体の存在下に行なわれ、反応温
度下において液状であって反応試薬とは反応しない不活
性の非プロトン性の有様媒体が用いられる。かかる媒体
と１．てはジクロメクン！ジクｐルエタン、テトラクロ
ルエタンの如きハロゲン化炭化水素が好ま（、＜挙げら
れる。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十
分な量があればよく、通常は原料の１〜２００倍容量、
好ま［、＜は５〜５０倍容量が用いられる。反応温度は
一２０℃〜７０℃。

好ま１．＜はＯ℃〜５０℃で行なわれる。反応時間は１
０分〜２４時間で終了する。か（１−て得られた生成物
は飽和炭酸水素ナトリウム水によってクエンチされ、抽
出等をすることにより反応系から取り出すことができる
。粗生成物は所望によりカラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、液体りｐマドグラフィーを再結
晶等の精製手段により精製することができる。

上記式〔■〕で表わされるプロパルギルシクロペンタノ
ン類は野依らの方法に従かい（野依良治ら、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサイエテイー、１０
７巻、３３４８ページ。

１９８５年）、下記に示すごとく三成分連結反応を行な
うことにより得ることができる。

か（の如く新規き環化反応によって得られた代印で表わ
される６、７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレン
ビシクロＣ３．０〕オクタン類は最初に述べた抗血栓剤
等の医薬品として有用なインカルバサイクリンすなわち
、９（Ｏｌ−メタノ−へ６（９“）−プロスタグランジ
ン■１類の中間体と１．て有用である。すなわち弐画の
６，７−二１１ｆ換−２−ヒドロキシー３−メチレンビ
シク５（３．０〕オクタン類（ただＬ　Ｒ”　、　Ｒ”
は各々前記定義のＲｌｍ　、　Ｒ富１を表わすものとす
る）はそのアリルアルコールのγ位で位置選択的に有機
リチウム化合物と反応して前述のインカルバサイクリン
、すなわち９−　（０１−メタノ−へ６（９“）−プ、
スタグランジン１１骨格を構築することができる有用な
鍵中間体である。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

下記式（Ｉａ）から下記式（［ｌａ）への環化反応の例
を実施例１〜４に示す。

実施例１ 金属リチウム１５ＱＪとナフタレン２６６ダをテトラヒ
ドロ７ラン７ｒ！Ｌｔに加えて、室温で２時間攪拌し濃
緑色の７ニオンラジカル溶液を調製する。これを−５０
℃に冷却し、ここに（Ｉａ）５０９のテトラヒドロ７ラ
ン３ａ／９液を加える。

５分径塩化７ンモニクム飽和水溶液を加えてクエンチし
、酢酸エチルでの抽出も飽和食塩水での有機相洗浄後、
硫酸マグネシウムでの乾燥後溶媒を減圧８ｍして粗生成
物３４６９を得た。

これをシリカゲルカシムク−マドグラフィーによりヘキ
サン−酢酸エチル９：ｌの混合溶媒で溶出させ（ｌ［ｌ
ａ）　３４ダを得た。収率６７％。

この（１１１ｍ）は下記の（１１１ａα）１４１９と（
ｎｌａβ）２ｏａｐよりなる。

スペクトルデータ ＣＤ（Ｊｌ ｍ（δ　　　）　　（Ｉｆｌａａ）　ＣｌｌＬａβ〕共
通ＭＳ ０．８〜１．０（２１Ｈ，ｍ）　３．５〜４．２＜４Ｈ
，ｂｒ）４．９１（ｌＨ＋ｂｒｇ）、　５．０１（ＩＨ
ｔｂｒｓ）＋　５．４３（２Ｈｌ　ｍ　） Ｒｆ値（シリカゲル薄層クレマトｒＮｋ開溶媒ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル４対１） （Ｉｆｌａａ）　０．４３　＋　　（Ｉ［Ｉａβ）　０
．３０実施例２ 金属リチウム１５ダと４．４′−ジ−ｔ−ブチルビフェ
ニル５５３ダとテトラヒドロフラフ５　ｘｉを０℃で１
８時間攪拌し、濃緑色の７ニオンラジカル溶液を調製す
る。これを−５０℃に冷却しくＩａ）　ｓ　ｏ、ａ　ａ
ｔのテトラ辷ドロ７ラン３ｄ溶液を加える。５分後実施
例１と同様にクエンチ後処理、精製し、（ＩＩＩｍ）　
３０１９　（（ｌｎａｃｒ）１１１９　ｔ　（Ｉｆｌａ
ａ）１９呼）を得た。収率５９チ。

実施例３ 金属ナトリウム１４Ｉ９とナフタレン８５ダ。

テトラヒト−７ラン２Ｎを室温で２．５時間攪拌し７ニ
オンラジカル溶液を調製する。これを−フＯ′ｃＫ冷却
後（Ｉｍ）　５１　ｍｇのテトラヒドロフラフ　１．２
　ｄ溶液を加えた。−７０℃で１時間攪拌後、飽和塩化
アンモニウム水でクエンチし、実施例１と同じ操作で後
処理、精製１．て（ｌｌｌａ）　２５１９　（（ｌ［Ｉ
ａα）７＃、（Ｉｆｌａａ）ｔ８ａｐ）を得た。収率４
２％。

実施例４ 窒素ガス雰囲気下金属ナトリウム２８１９を入れたフラ
スコを−７００に冷却（、液体７ンモニア約７−をとり
攪拌しながら濃縮した。−４５℃で（１＆）　５１　＃
のテトラヒト−フラン３．５ｄ溶液をこれに加え、その
まま５０分攪拌した。この後安息香酸ナトリウム４３２
ダを加えて室温で２０分攪拌しアンモニア気化させた。

水を加え、エーテルで２回抽出後有機相を飽和型１水。

飽和塩化アンモニウム水９食塩水の屓で洗浄し。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して４８１
１ｇの粗生成物を得た。シリカゲルカラムクーマドグラ
フィーにより、ｎ−へキサン−酢酸エチル９７．５　：
　２．５の混合溶媒で溶出させ（Ｉｌｌａ）　（（Ｉｏ
ｔａβ〕のみ）ｉｏｉｐを得た。収率２０％。

下記式〔１ａ〕から下記式ＱＶａ）への環化反応を経て
（ｌｌｌａ）を得る例を実施例５〜８に示す。

（Ｉａ）　　　　　　　　　　　（！Ｖａ）実施例５ 亜鉛末をｌＯ％塩酸中５分攪拌する。上澄みをデカンテ
ーションで除いた後、水（１回）。

アセトン（３回）、エーテル（２回）で洗浄後真空で２
時間乾燥活性化させた。（Ｉａ）　５３ダにこの亜鉛末
１３８ｍ９を加えさらにトリメチルクロルシラン６８ｍ
ｇのテトラヒドロ７ランｌｄ溶液を加える　更に２，６
−ルチジン３２〜を加えて４時間加熱還流させる。デカ
ンテーションで固体と液体を分離１１、液体側にジエチ
ルエーテルＩＱＩＬｔを加える　有機相を飽和硫酸水素
カリウム水、飽和重曹水９食塩水の順で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を除去］７た。

こうして得た（ＩＶａ）を含む粗生成物をメタノール３
ｄＫ溶解し、ｐ−）ルエンスルホン酸ピリジン少々を加
えて室温で１０分間攪拌する。ここに飽和重曹水を加え
、メタノールを減圧濃縮した後エーテル抽出を行なう。

有機相を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーでｎ−ヘキサン−酢酸エチル１９対ｌの混
合溶媒を用い、溶出させ（Ｉｏｔａ）　１１．８〜を得
た。収率２３チ。

実施例６ 亜鉛末を３チ塩酸で１分間攪拌する。この洗浄を４回繰
返す。蒸留水で５回洗浄した後、２チ硫酸鋼水溶液で２
回洗浄、次いで蒸留水（５回）、無水エタノール（４回
）、ジエチルエーテル（５＠）の順序で洗い窒素ガス気
流下にガラスフィルターで一過し、減圧で４時間乾燥さ
せて活性化した。

ＣＩ＆〕５３１９に、この亜鉛末１３８Ｉ＋！ｆｉ＋と
トリメチルクロルシラン６８ｍ９のテトラヒドロフラン
１ｍ溶液、２，６−ルチジン３２〜を加え、４時間加熱
還流させた。

実施例５と同様の後処理、脱シリル化、精製を行なって
（ｌｕａ）を１６５９得た。収率３１％。

実施例７ 亜鉛末３５０〜を１０％塩酸で４分間攪拌後デカンテー
ションで上澄みを除く。アセトン。

エーテルの順で洗浄した後酢酸釧１２■の１．７ゴ沸騰
酢酸懸濁液を加え１分間攪拌（、た。注射器で上澄みを
除いた後、酢酸ｌｄ、エーテル２ゴ（３回）、メタノー
ル２ｍ、エーテル２　ｍｌ（４回）、テトラヒドロフラ
ン２ｄ（４回）の順で洗浄後、真空で３時間乾燥させて
活性化した。

（Ｉａ）　５３ダに、この亜鉛末１３８■とトリメチル
クロルシラン６８〜のテトラヒドロフラン１ｙ溶液、２
，６−ルチジン３２ダを加え、４時間加熱還流させた。

実施例５と同様の後処理、脱臼、リル？精製を行なって
（ＩＩ［ａ）を１１３９得た。

収率３４チ 実施例８ 亜鉛末４．１２９を１０％塩酸で２分間攪拌し、上澄み
を除去した。蒸留水５ｍｌによる洗浄を４回行なった後
塩化第２水銀０．８１を５１Ｒ１の沸騰水に溶液を加え
て１０分間攪拌１．た。上澄みを除いた後、蒸留水５ｄ
、エタノール５ｄ（７回）エーテル５ｄ（７回）の順で
洗浄１．た。３時間真空乾燥させて活性化亜鉛をｙＡ製
した。

（Ｉａ）　５３　ｍｇに、この亜鉛末１３８ｒＲ９とト
リメチルクロルシラン６８ｍｅ）のテトラヒドロフラン
１　ａｔ浴溶液２，６−ルチジン３２■を加え４時間加
熱還流させた。実施例５と同様の後処理、脱シリル、精
製を行なって（ｌｌｌａ）を１７１１９を得た。

収率３２％。

次に下記式（Ｖａ）から下記式（Ｉａ）への酸化反応の
例を実施例９忙示す。

実施例９ ピリジン５．０５１１４を５ｏｆｆ／の塩化メチレン釦
溶解し、三酸化クロム３．１２　ＩＩを加え２０分間室
温で攪拌１．た。ここに（Ｖａ）　１．３０　、！ｉｔ
の塩化メチレン３ｄ溶液を加え、室温で１５分攪拌した
。

エーテル１５０ｄを加え、セライト吸引−過１゜固体を
除去した。有機相を飽和硫酸水素カリウム水、飽和重曹
水１食塩水（２回）の順で洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧で溶媒をｍ縮して１．３２．８１の粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製するとｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１９対ｌ）の
溶出部Ｋ（Ｉａ）　ｌ、ｏ　ｔ　ｇを得た。収率７７％
。

（ｌａ）のＮＭＲ、スペクトルデータ δＣＤＩＪ３　　。

ＴＭＳ”” ０．８８（２１Ｈ）、２．８７（ＩＨ，ｍ）、３．７−
４．３（２Ｈ，ｍ）ｔ　　５．４３（２Ｈ４）、９．９
７（ＩＨ＋ｄ＋　　Ｊ−３Ｈ２）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１は同一もしくは異なり
   、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水
   酸基のを酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
   を表わし、Ｒ＾３は水素原子、メチル基またはビニル基
   を表わし、Ｒ＾４は酸素原子を含んでいてもよい直鎖も
   しくは分岐鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルキル基、アルケニル基
   もしくはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル
   基；置換もしくは非置換のフェノキシ基；置換もしくは
   非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿６シクロアルキル基；または
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルコキシ基、置換されていてもよいフ
   ェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは
   置換されていてもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿６シクロアルキ
   ル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６アルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
   類を金属種を用いる還元剤によつて環化反応せしめ、ま
   た必要により脱保護反応せしめることを特徴とする下記
   式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼……〔II〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一もしくは異なり、水素原
   子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または
   水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
   を表わし、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前記定義に同じ。 〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６，７−二置換−２−ヒドロ
   キシ−３−メチレンビシクロ〔３．３．０〕オクタン類
   の製造法。 ２、還元剤として用いる金属種がアルカリ金属である特
   許請求の範囲第１項記載の６，７−二置換−２−ヒドロ
   キシ−３−メチレンビシクロ〔３．３．０〕オクタン類
   の製造法。 ３、還元剤として用いられるアルカリ金属がナトリウム
   またはリチウムである特許請求の範囲第２項記載の６，
   ７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ〔
   ３．３．０〕オクタン類の製造法。 ４、還元剤として用いられる金属種がアルカリ土類金属
   である特許請求の範囲第１項記載の６，７−二置換−２
   −ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ〔３．３．０〕オ
   クタン類の製造法。 ５、還元剤として用いられるアルカリ土類金属がカルシ
   ウムまたはマグネシウムである特許請求の範囲第４項記
   載の６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビ
   シクロ〔３．３．０〕オクタン類の製造法。 ６、還元剤として用いられる金属種が亜鉛である特許請
   求の範囲第１項記載の６，７−二置換−２−ヒドロキシ
   −３−メチレンビシクロ〔３．３．０〕オクタン類の製
   造法。 ７、下記式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔III〕 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前
   記定義に同じ〕で表わされる化合物およびその鏡像体あ
   るいはそれらの任意の割合の混合物であるプロパルギル
   シクロペンタン類。 ８、上記式〔 I 〕においてＲ＾１、Ｒ＾２がｔ−ブチ
   ルジメチル基である特許請求の範囲第７項記載のシクロ
   ペンタン類。 ９、上記式〔 I 〕においてＲ＾３が水素原子またはメ
   チル基である特許請求の範囲第７項ないし第８項記載の
   シクロペンタン類。 １０、上記式〔 I 〕においてＲ＾４がｎ−ブチル基、
   ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
   または２−メチルヘキシル基である特許請求の範囲第７
   項〜第９項のいずれか１項記載のシクロペンタン類。