JPH01254635A - ６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はプロパルギルシクロペンタン類を用いる６、７
−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３
，３，０］オクタン類の製造法に関する。

さらに詳細には９（０）−メタノ−△６（９（Ｘ）−プ
ロスタグランジン１１類の新規な鍵合成中間体である６
、７−二置換−２−ごドロキシ−３−メチレンビシクロ
［３，３，０］オクタン類の製造法に関する。

〈従来の技術〉 カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロスタ
グランジン（ＰＧと略記することがある）Ｉ２　　（Ｐ
ＧＩ２　）の６．９−位の酸素原子かメチレン基で置換
されたプロスタグランジン１２類縁体でおり、分子内に
エノールエーテルの部分構造を有する天然のプロスタグ
ランジン■２に比較して化学的に安定で必るために抗面
栓剤等の医薬品として有用な化合物である。近年、カル
バサイクリンの二重結合異性体の一種であるイソカルバ
サイクリン、すなわち、９（０〉−メタノ−△６（９Ｃ
Ｘ）−１０スタグランジンＩｔ類が、この同族体の中で
も最も強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、
医薬品としての応用が期待されるようになった［池上ら
、テトラヘドロン・レターズ（’ｒｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、　３３．３４９３および３４９
７　（１９８３）参照］。

先に本発明者らはかかる９（０）−メタノ−△６（９（
Ｘ）−プロスタグランジンＩｔ　　（イソカルバサイク
リン）の鍵合成中間体として有用な６，７−二置換−２
−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３，３，０］オ
クタン類とその！ｉ！造法を特許出願した。（特開昭６
２−６１９３７号公報参照）その概要は次の通りである
。

（八） （Ｂ） ０Ｒ３ （Ｃ） この方法によればアリルアルコール（Ａ）より３工程を
へてアリルアルコール（Ｃ）　　（６，７−二置換−２
−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３，３゜０］７
Ｉクタン類）に誘導されるが、この間の収率は５０％で
（Ａ）の半分が失われることになる。この為より効率的
なアリルアルコール（Ｃ）　　（６，７−二置換−２−
ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３，３，０］オク
タン類）の合成法の開発が望まれている。

また、先に本発明者らはかかる６、７−二置換＝２−ヒ
ドロキシー３−メヂレンビシクロ［３，３，０］オクタ
ン類の製造法として、下記式［Ｉ］ＯトＩ　Ｃ で表わされるプロパルギルシクロペンタン類を、アルカ
リ金属又はアルカリ土類金属を用いる還元剤によって環
化せしめる方法を特許出願した（特開昭６２−２５８３
３０号公報参照゛）が、これらの方法を改良した、より
効率的な合成法の開発が望まれている。

最近、ランタノイド金属、その中でも特にヨウ化サマリ
ウム（Ｓｍｌｚ）の強い還元力、を利用した種々の反応
が開発されている（化学増［ＩＪ１０５　、オルガノメ
タリックスー発展めざましい有機合成の新分野、化学同
人；今本ら、有機合成化学協会誌。

４２巻、１４３ページ、　１９８４年など参照）。例え
ば、ケトンやアルデヒドのアルコールへの還元反応。

アルキルハライドの還元による脱ハロゲン化、アルキル
ハライドとケトン（アルデヒド）のグリニア反応型のカ
ップリング、ベンジルハライドやアルキルハライドの還
元的２量化反応など多くの有用な反応が報告されている
。しかし、本発明者らの知る限りにおいて、ヨウ化サマ
リウムによるイナール（アルデヒド−三重結合）の還元
的分子内環化反応は報告されていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明の目的は９（Ｏ）−メタノ−△６（９ｃＸ）−プ
ロスタグランジン１１類（イソカルバサイクリン類）の
有用な鍵中間体でおる。６，７−二置換−２−ヒドロキ
シ−３−メチレンビシクロ［３，３゜０］７Ｉクタン類
の効率的な製造法を提供することに必る。

本発明者らは９（Ｏ）−メタノ−△６（９ＣＸ）−プロ
スタグランジン１１類（イソカルバサイクリン類）の有
用な合成鍵中間体である。６，７−二置換−２−ヒドロ
キシ−３−メチレンビシクロ［３，３、Ｏ］オクタン類
の、より効率的な製造法を見出すべく鋭意研究した結果
、特定のプロパルギルシクロペンタノン類を用い、これ
によりヨウ化サマリウム（Ｓｍｌｚ　）を反応せしめる
ことにより目的とする６、７−二置換−２−ヒドロキシ
−３−メチレンビシクロ［３，３，０］オクタン類が効
率的に得られることを見出し、本発明に到達したもので
ある。

く問題を解決するための手段〉 本発明では下記式［工］ て表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
類を、ヨウ化サマリウム（Ｓｍ１２　）によって環化反
応せしめ、また必要により脱保護反応せしめることを特
徴とする下記式［ＩＩ］Ｏ Ｒ２ で表わされる化合物およびその鏡像体おるいはそれらの
任意の割合の混合物でおる６、７−二置換−２−ｔニト
ロキシ−３−メチレンビシクロ［３゜３．Ｏ］オクタン
類の製造法が提供される。

上記式［Ｉ］においてＲ１１及びＲ２１は同一もしくは
異なり、トリ（Ｃ＋　〜Ｃ７）炭化水素シリル基又は水
酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
表わす。

トリ（Ｃ＋　〜Ｃ７）炭化水素シリル基としては、例え
ば、トリメチルシリル基、トリエヂルシリル塞、トリイ
ソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチル基のようなト
リ（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基のようなジフェニル（Ｃ＋〜Ｃ４）アル
キルシリル基、ジメチルフェニル基のようなジ（Ｃ＋　
〜Ｃ４）アルキルフェニル基、またはトリベンジルシリ
ル基などを好ましいものとして挙げることができる。ト
リ（Ｃ＋　〜Ｃ４）アルキルシリル、ジフェニル（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキルシリル、フエニルジ（Ｃ＋　〜Ｃ４）
フルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチルジメ
チルシリル基、トリメチルシリル基が特に好ましい。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基と
しては、例えば、メトキシメチル基、１−エトキシエチ
ル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−■トキシー
２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基
、２−テトラヒドロフラニル基、または６，６−シメチ
ルー３−オキサ−２−オキソビシクロ［３゜１．Ｏ］へ
キス−４−イル基を挙げることができる。２−テトラヒ
ドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル、１−エト
キシエチル、２−エトキシ−２−プロピル。

（２−メトキシエトキシ）メチル、６．６−シメチルー
３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，１，０］へ］キ
スー４−イルが特に好ましい。なかでも２−テトラヒド
ロピラニル基が特に好ましい。

これらのシリル基およびアセタール結合を形成する基は
水酸基の保護基であると理解されるべきでおる。これら
の保護基は最終生成物の段階で容易に除去されて薬剤と
して有用な遊離の水酸基とすることができる。したがっ
てこのような性状を有している水酸基の保護基はシリル
基やアセタール結合を形成する基の代わりとして使用す
ることができる。

上記式［Ｉ］においてＲ３は水素原子、メチル基。

またはビニル基を表わす。

上記式［Ｉ］においてＲ４は酸素原子を含んでいてもよ
い直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル塁、アルケニ
ル塁もしくはアルキニル基：置換もしくは非置換のフェ
ニル基；置換もしくは非置換のフェノキシ暴；置換もし
くは非置換のＣ３〜Ｃｏｏシクロアルキル基；または０
１〜Ｃ６アルコキシ基；置換されていてもよいフェニル
基、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換さ
れていてもよいＣ３〜ＣＩＯシクロアルキル基で置換さ
れている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表
わす。

酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜Ｃ８
アルキル基としては２−メトキシエチル基、２−エトキ
シエチル基、プロピル基、ブブル基、ペンチル基、ヘキ
シル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル−２
−ヘキシル基、２−メチルブヂル基、２−メチルペンチ
ル基、２−メチルヘキシル１３．２．２−ジメチルヘキ
シル基などを挙げることができる。ブチル基、ペンチル
幕。

ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、２−メチル
−２−ヘキシル基、２−メチルブチル基。

２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基が好まし
い。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜
Ｃ８アルケニル基としては、例えば１−ブチルビニル、
２−プロピルアリル、２−ペンテニル、４−ペンテニル
、２−メチル−３−ペンテニル、４−へキセニル、１，
４−ジメチルー３−ペンテニル、５−へブテニル、１−
メチル−５−ヘキセニル、６−メチル−５−ヘプテニル
、　２．６−ジメチル−５−ヘプテニルなどが好ましい
。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分岐鎖Ｃ３〜
Ｃ８アルキル基としては、例えば、２−ブチル、２−ペ
ンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニ
ル、１−メチル−３−ペンチニルが好ましい。

置換フェニル基、置換フェノキシ基、もしくはＣ３〜Ｃ
＋ｏの置換シクロアルキル基の置換基としては、例えば
ハロゲン原子、保護された水酸基（例えばシリルオキシ
基、　Ｃ＋〜Ｃ６アルコキシ基など）、０１〜Ｃ４アル
キル基などが挙げられる。Ｃ３〜Ｃｏｏのシクロアルキ
ル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロへキセニル基、シクロ
へブチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などを
挙げることができる。シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が好ましい。

Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、置換されていてもよいフェニ
ル塁、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換
されていてもよいフェノキシ基。

もしくは置換されていてもよいＣ３〜ＣＩＯシクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ５
アルキル基において、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基としては
、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、
イソプロピルオキシ塁。

ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが
挙げられる。置換されていてもよいフェニル基、置換さ
れていてもよいフェノキシ基、もしくは置換されていて
もよいＣ３〜ＣＩＯシクロアルキル基としては前述の例
示と同じものを挙げることができる。直鎖もしくは分岐
鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基。

プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチルＬ
　５ｅＣ−ブチルｌ、ｔ−ブチル基、ペンチル基などを
挙げることができる。かかるＲ３としてはブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、２−ヘキシル、２−メチル
−２−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチ
ル、シクロペンチル。

シクロヘキシル、フェニル、フェノキシ、シクロペンデ
ルメチル、シクロヘキシルメチル基などを好ましいもの
として挙げることができる。なお、置換基はその任意の
位置に結合していてもよい。

上記［ｉ］においてｎはＯまたは１を表わす。

また上記式［Ｉ［］におい、てＲ１およびＲ２は同一も
しくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ＋〜Ｃ７）炭化水素
シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わす。ここでトリ（Ｃ＋　〜Ｃ７）
炭化水素シリル基および水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基としては上記式［Ｉ］の場合と
同じものかあげられる。

上記式［Ｉ］で表わされるプロパルギルシクロペンタン
類を虎刈とする環化反応に用いられるヨウ化サマリウム
（ＳｍＩｚ）は、通常金属サマリウムをテトラヒドロフ
ラン等の溶媒中で１，２−ショートエタンと反応させる
ことにより生成させることができ（Ｐ、Ｇｒａｒｄら、
　Ｊ、　Ａｍ、　ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１２０巻、
　２６９３ページ、　１９８０年等参照）、これを単離
することなくそのまま環化反応に用いることかできる。

該環化反応は、ジエチルエーテル２テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、
ヘキリメチルホスホリックトリアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の有
機極性溶媒など、おＪ：びそれらの任意のｖ１合の混合
溶媒中で好ましく行なわれるが、テトラヒドロフラン中
で行うのが最も好ましい。反応温度は−１００’Ｃ〜５
０°Ｃ１好ましくは一７８°ｃ　−ｏ　’ｃ程度の温度
範囲が採用される。反応時間は条件によって異なるが、
通常数分〜１時間以内に反応は終了する。また、上記式
［Ｉ］で代表されるプロパルギルシクロペンタン類１モ
ルに対して、ヨウ化サマリウムを１．０〜５０倍程度、
好ましくは２〜１０倍モル用いて反応は行なわれる。な
お、反応系にメタノール、エタノール、イソプロパツー
ル、ｔ−ブタノール等のプロトン源を加えて該環化反応
を行ってもよく、ｔ−ブタノール等のプロトン源の使用
量は、上記式Ｍ］で示されるプロパルギルシクロペンタ
ン類１〜Ｅルに対してＯ〜１００倍程度、好ましくはＯ
〜５倍程度である。

かくして得られた生成物は飽和塩化アンモニウム水を用
いたクエンチ、有機溶媒による抽出等を行うことによっ
て粗生成物として反応系からとり出すことができる。粗
生成物は所望ににす、カラムクロマトグラフィー、薄層
クロー７トグラフイー。

液体クロマトグラフィー、再結晶等の精製手段により精
製することができる。

上記式［ＩＩ］で表わされる６、７−二置換−２−ヒド
ロキシ−３−メチレンビシクロ［３，３，０］オクタン
類の７位および６位の３°位（あるいは４°位）が保護
された水酸基の場合には、必要に応じて脱保護すること
によって遊離の水１Ｂとすることができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する塁の場合には、例えば酢
Ｍｏｐ−トルＴンスルホンざんのピリジニウム塩または
陽イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、ア
セトニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施
される。

反応は通常−７８℃〜＋５０’Ｃの温度範囲で１０分〜
３日間程度行なわれる。また、保ｉＪ３がトリ（Ｃ＋〜
Ｃ７）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢酸、テト
ラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフルオラ
イド、フッ化水索、ピリジンーフッ化水素の存在下に、
上記したような反応溶媒中で同様の温度で同様の時間実
施される。

また上記式［Ｉ］、［Ｉｒ］で表わされる化合物におい
てシクロペンタン環およびビシクロ［３，３゜Ｏ］オク
タン環自身およびそれらの環上に結合している置換基の
結合している炭素は不斉な環境のために立体異性体が存
在するか、本発明ではいずれの立体異性体をも含むもの
であり、またこれらの任意の割合の立体異性体混合物で
もさしつかえない。また式で代表される化合物とはこれ
らの立体異性体すべて、およびそれらの異性体の任意の
割合の混合物をあられすが、式で表わされた立体構造を
有する化合物が最も好ましいものとして挙げられる。

本反応に用いられる上記式［Ｉ］で表わされるプロパル
ギルシクロペンタン類は、下記式［Ｉ］で表わされるプ
ロパルギルシクロペンタン類を酸化することによって得
ることができる。かかる酸化法としてはアルコールをア
ルデヒドに酸化するものならなんでもよいが、シュウ酸
クロリドージメチルスルホキシド−トリエチルアミンを
用いるスワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ　０ｓｉｄａｔｉｏｎ
；　Ａ、Ｊ、ｔ（ａｎｃｕｓｏら。

Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４４巻、　４１／１８
ページ、　１９７９年等参照）、ピリジニウムクロロク
ロメート（ＰＣＣ：Ｅ、　Ｊ、　ｃｏｒｅｙら、　Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２６４７ページ。

１９７５年等参照）、ピリジニウムジクロメート（Ｐ　
Ｄ　Ｃ：　Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

３９９ページ、　１９７９年等参照）等が好ましく用い
られる。

かかる酸化剤の使用量は原料である式［Ｉ［］で表わさ
れるシクロペンタン類に対して０．８〜２０倍、好まし
くは１．２〜２倍当量の酸化剤を用いて行なわれる。反
応温度および溶媒は用いる酸化剤によって大いに異なり
、スワーン酸化の場合は一６０’Ｃ〜室温程度で、主に
ジクロルメタンを溶媒として行なわれ、ＦＣＣおよびＰ
ＤＣの場合は一２０″Ｃ〜室温程度の温度で主にジクロ
ルメタンを溶媒として行なわれる。反応時間は反応の条
件によって異なるが、通常１０分〜６時間程度でおる。

上記式［［Ｉ］で表わされるプロパルギルシクロペンタ
ン類は、下記式［ＩＶ］ で表わされるプロパルギルシクロペンタン類をハイドロ
ボレーション反応およびそれに続く酸化反応、またＲ５
がトリメチルシリル基の場合にはざらにＲ５を選択的に
脱保護することによって得ることができる。ハイドロボ
レーション反応は通常の手法で実施することかできる。

［オルガニック・リアクション（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ
ａＣｔｉＯｎＳ）、　１３ｉ。

ｃｈａｐｔｅｒ　ｉ　、ジョン・ウィリー・アンド・サ
ンズ（Ｊｏｈｎ、　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　Ｉｎｃ
、）　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９６３年；新実験化学講
座、誘起化合物の合成と反応■。

Ｐ４９７−５０５．丸首等参照。］ハイドロボレーショ
ン試薬としてはジシアミルボラン （（ＣＨ２）２　ＣＨＣＨ（Ｃ）ｔ、＋）ＢＨ）、９−
ホラヒシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ＞、シ
シクロヘキシルホラン、ジイソピノカンフェニルボラン
等のジアルキルボランやカテコールボラン。

ジハロボラン等のジ置換ボランを用いることができるか
、好ましくはジシアミルボランおよび９−ボラビシクロ
［３，３，１］ノナン（９−ＢＢＮ＞が用いられる。ハ
イドロボレーションに続く酸化反応に使用される酸化剤
としては過酸化水素−水酸化ナトリウム、トリメデルア
ミンオキシド、空気酸化等を用いることができるが過酸
化水素−水酸化ナトリウムが特に好ましい。ハイドロボ
レーション試薬の使用量は式［ＩＶ］で表わされるシク
ロペンタン類に対して化学量論的には等モルで反応は進
行するが、通常は原料化合物に対して０．５〜５倍モル
用いられる。反応温度は−１００〜５０’Ｃ好ましくは
一２０°Ｃ〜室温程度である。反応時間は反応温度によ
って異なるが、通常１０分〜２０時間、好ましくは３０
分〜５時間程度でおる。反応は通常有機媒体の存在下に
行なわれる。用いられる媒体は反応試剤とは反応しない
不活性な非プロトン性有機媒体が用いられ、好ましくは
テトラヒドロフラン、ジエヂルエーテル、ジグリム、ト
リグリム等のエーテル系溶媒が用いられ、特にテトラヒ
ドロフランが好ましい。ハイドロボレーション反応によ
って生成するアルキルボランは通常単離することなく、
反応系に直接酸化剤を加えることにより酸化して下記式
［■］ ト１０　　　　　　　づゴーＲ５ ゛・／− で表わされるアルコール体へと導かれる。酸化剤として
過酸化水素を用いる時は同時に水酸化ナトリウム等の塩
基を使用する。過酸化水素はいかなる瀧磨のものでも使
用できるが、０％前後の濃度のものが一般的に使用され
る。過酸化水素の使用量は使用するハイドロボレーショ
ン試薬の０．５〜５０倍モル、好ましくは３〜１０倍モ
ルである。水酸化ナトリウムはそのもの自体または水溶
液として使用することができるが、一般的に１〜１０現
定濃度の水溶液を使用する。その使用量はハイドロボレ
ーション試薬の０．５〜５０倍モル、好ましくは３〜１
０倍モルである。このときの反応温度はＯ′Ｃ〜１００
°Ｃであるが、好ましくは４０℃〜７０°Ｃである。

反応時間は５分から５時間であるか、好ましくは２０分
〜１時間である。酸化剤としてトリメチルアミンオキシ
ドを用いる時は、通常ハイドロポレーション試薬に対し
て０．５〜５０倍モル、好ましくは３〜１０倍モル用い
る。

かくして得られた生成物は、通常の方法に従ってクエン
チ・抽出等をすることにより粗生成物として反応系から
取り出すことができる。粗生成物は、所望によりカラム
クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体ク
ロマトグラフィー。

再結晶等の精製手段により精製することができる。

上記式［ＩＩＩ］で表わされる化合物は上記式［■°］
で表わされる化合物のうらＲ５がトリメチルシリル基で
あるものを選択的に脱保護することによっても１ｑられ
る。このアセチレン末端のｌ１党（呆護反応は通常の手
法で実施することができる［シリコン・リエージエント
・ツーオー・オルガニック・シンセシス（Ｓｉｌｉｃｏ
ｎ　Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ）、　Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　５
ｔｒｕｃｔｕｒｅＣｏｎｃｅｐｔｓ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　１４　巻、　Ｃｈａｐｔｅｒ　９
゜Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　ｔ９８３年１脱
保護反応試薬としてはナトリウムメトキシド−メタノー
ル、硝！８１１−エタノールー水とシアン化カリウム−
水を用いるもの、水酸化カリウム水、フッ化カリウム−
メタノールなどが用いられる。

上記式［ＩＶ］で表わされるプロパルギルシクロペンタ
ン類は下記式［Ｖ］ て表わされるプロパルギルシクロペンタノン類を四塩化
ヂタンー什鎗−ジブロムメタンより調製されるメチレン
化剤（Ｌ、　ＬＯｍｂａｒｄＯら、テトラヘドロンレタ
ーズ、２３巻、　４２９３ページ、　１９８２年参照）
。

四塩化チタン−曲銘−ジヨードメタンより調製されるメ
チレン剤（野崎−ら、テトラヘドロンレター１，２６巻
、　５５８１ページ、　１９８５年参照）または他のメ
チレン化剤を用いてメチレン化することにより得ること
ができる。

かかる四塩化ヂタンー亜鉛−ジブロムメタンより調製さ
れるメチレン化剤とはジブロムメタン１Ｑに対し、四塩
化チタン０．５ｇ〜２Ｊ、亜鉛０．８〜２．５ｇよりな
る混合物をテトラヒドロフラン中Ｏ′Ｃで５時間〜３日
間攪拌し放置したものを表わす。

また四塩化チタン−！ＴＩ’鉛−ジヨードメタンより調
製されるメチレン化剤とはショートメタン１ｇに対し、
四塩化チタン０．１〜０．２（１，亜鉛０．３〜０、６
（ｌよりなる混合物をテトラヒドロフラン中、２５°Ｃ
で３０分攪拌したものを表ねづ。

上記式［’Ｖ］で表わされるシクロペンタノン類とメチ
レン化剤との反応は有機媒体の存在下に行なわれ、反応
温度下において液状であって反応試薬とは反応しない不
活性の非プロトン性の有機媒体が用いられる。かかる媒
体としてはジクロルメタン、ジクロルエタン、テトラク
ロルエタンの如きハロゲン化炭化水素が好ましく挙げら
れる。有機媒体の使用♀は反応を円滑に進行させるに十
分な吊があればよく、通常は原料の１〜２００倍容量、
好ましくは５〜５０倍容吊が用いられる。反応温度は−
２０°Ｃ〜７０’Ｃ１好ましくはＯ′Ｃ〜５０°Ｃで行
なわれる。反応時間は１０分〜２４時間で終了する。か
くして得られた生成物は飽和炭酸水素ナトリウム水によ
ってクエンチされ、抽出等をすることにより反応系から
取り出すことができる。粗生成物は所望によりカラムク
ロマトグラフィー、薄図クロマトグラフィー、液体クロ
マトグラフィー、再結晶等の精製手段により精製するこ
とができる。

上記式［Ｖ］で表わされるプロパルギルシクロペンタノ
ン類は野依らの方法に従い（野依良治ら。

ジ１／−ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティー、１０７巻、　３３４８ページ、　１９８．’１
年）、下記に承り如く三成分連結反応を行うことにより
得ることかできる。

かくの如く新規な環化反応によって得られた式［Ｉ１１
］で表わされる６、７−二置換−２−ヒドロキシ−３−
メチレンビシクロ［３，３，０］オクタン類は最初に述
べた抗血栓剤等の医薬品として有用なイソカルバサイク
リンすなわち、９（Ｏ）−メタノ−八６（９α）−プロ
スタグランジン１１類の中間体として有用である。すな
わら式［Ｉ］の６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−
メチレンビシクロ［３，３，０］オクタン類（ただしＲ
１，Ｒ２は各々前記定義のＲ１１，Ｒ２１を表わすもの
とする）はそのアリルアルコールのγ位で位置選択的に
有機リチウム化合物と反応して前述のイソカルバサイク
リン、すなわち９（Ｏ）−メタノ−八６（９Ｑ’）−プ
ロスタグランジン■１　骨格を構築することができる有
用な鍵中間体である（特開昭６２−６１９３７号公報参
照）。

〈実施例〉 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ヨウ化サマリウム（ＳｍＩ２　）−ＴＨＦ溶液の調製Ｐ
、Ｇｉｒａｒｄらの方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、、　１０２１゜２６９３ページ、　１９８０年
）に従って調製した。

金属サマリウム（粉末＞　６．Ｏｑ　（４０ｍｍｏｌ）
に窒素雰囲気で氷冷下、１，２−ショートエタン５．６
４（１（２０ｍｍｏ　ｌ　）のテトラヒドロフラン（２
００ｄ＞溶液を滴下し、室温で５時間攪拌後静置した。

この上澄溶液をヨウ化サマリウム−ＴＨＥ溶液として使
用した。

実施例２ ８Ｃ （Ｂｕ）Ｉｅ２　ＳｉＯ０３ｉ）ｌｅ２−　ｔＢｕ［Ｉ
ａ］ ’Ｂｕ）ｌｅ２　Ｓｉ０　　０Ｓｉ）ｌｅ２−　ｔＢｕ
［ｎａ　］ 実施例１で調製したヨウ化サマリウム（Ｓｍｌｚ＞−Ｔ
ＨＦ溶液６（７を窒素雰囲気下−７０’Ｃに冷却し、化
合物［Ｉａ　］　　（５５０８ｍｇ、　１ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン（１２ｄ）溶液（−７０’Ｃに冷却
）を加え、＝７０°Ｃで３０分間攪拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液６０ｄを加え、酢酸エチル（２ｘ６０
ｍＩりで抽出した。合わせた有機層を、飽和重硫酸カリ
ウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した
。ｊｑられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで生成すると５％酢酢酸エチル−ヘリリン溶出ニ３７
２ｍｇ　　（収率７３％）の（Ｉｓ、２Ｒ３，５Ｓ、６
Ｒ，７Ｒ）　−２−ヒト巾キシー３−メチレン−６−［
（Ｅ、３Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメヂルーシリルオキシ
−１−オクテニル］−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン（化合物［ＩＩ
ａ］）を得た。

この［ＩＩａ　］は下記の［ＩＩａα］　５０ｍｇと［
ＩＩａβ１３２２ｍｇよりなる。

スペクトルデーター ＮＭＲ（δＣＤＧ３　　Ｔｍ５） ０．８−１．０（２１ｔｌ）、　３．６−４．５（３Ｈ
，ｂｒ）。

４．９５（１Ｎ、ｂｓ）、　５．０７（１Ｈ，ｂｓ）、
　５．４５（２ｔ１ｍ）。

ＩＲ（λｍａｘ、液膜、　ｃｍ−１） ３３５０、２９６０．２９４０．２８６０．１２５５．
１１１５゜１００２、９６８．８３５．７７３゜ Ｒｆ（直（シリカゲル薄層クロマトグラフィー。

展開溶ｔＲｎ−ヘキサンー酢酸エチル、４：１）［ｎａ
　Ｑ’］０．４３．　　［ＩＩａβ］０．３０実施例３ ｔＢｕＭｅ２　ＳｉＯ０３ｉ）ｌｅ２−　ｔＢｕ［Ｉａ
］ ト１０ 実施例１で調製したヨウ化サマリウム（Ｓｍ１２　）−
Ｔ　）−Ｉ　Ｆ溶液６０ｍ１を窒素雰囲気下−７０°Ｃ
に冷却し、化合物［Ｉａ　］　　（５０８ｍｇ、　１ｍ
ｍｏｌ）のｔ−ブタノール０．２８ｍ１を含んだテトラ
ヒドロフラン（１２ｄ＞溶液（−７０℃に冷却）を加え
、−７０’Ｃ”Ｃ−３０分間攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液６（７を加え、酢酸エチル（２Ｘ　６０ｍ
！＞で抽出した。合わせた有機層を、飽和重硫酸カリウ
ム水溶液、飽和重炭酸プ１ヘリウム水溶液、飽和食塩水
で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した
。得られた残）否をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで生成すると５％酢酢酸エルルーヘキサン溶出に４０
１ｍｇ（収率７９％）の（１３，２Ｒ３，５Ｒ，６Ｒ。

７Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−［（Ｆ、
３３）−３−ｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ−１−
オクテニル］−７−ｔ−プチルジメヂルシリルオキシー
ビシクロ［３，３，０］オクタン（化合物［ｎａ］）を
得た。この［ＩＩａ　］は下記の［［ａα］４０ｍＣｌ
を［Ｉａβ］　３６１ｍｃ＋よりなる。

スペクトルデーターは（実施例２）に示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I ］ 〔式中、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾２＾１は同一もしくは異なり
   、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水
   酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
   表わし、Ｒ＾３は水素原子、メチル基またはビニル基を
   表わし、Ｒ＾４は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もし
   くは分岐鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿８アルキル基、アルケニル基も
   しくはアルキニル基；置換もしくは非置換のフェニル基
   置換もしくは非置換のフェニル基；置換もしくは非置換
   のフェノキシ基；置換もしくは非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１
   ＿０シクロアルキル基；またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルコキ
   シ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されてい
   てもよいフェノキシ基もしくは置換されていてもよいＣ
   ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換されている直
   鎖もしくは分岐鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル基を表わし、
   ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物であるプロパルギルシクロペンタン
   類を、ヨウ化サマリウム（ＳｍＩ＿２）によつて環化反
   応せしめ、また必要により脱保護反応せしめることを特
   徴とする下記式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一もしくは異なり、水素原
   子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または
   水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
   を表わし、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびｎは前記定義に同じ。 〕 で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそれらの
   任意の割合の混合物である６，７−二置換−２−ヒドロ
   キシ−３−メチレンビシクロ［３．３．０］オクタン類
   の製造法。２、上記式［ I ］において、Ｒ＾１、Ｒ＾
   ２が共にｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１記
   載の６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビ
   シクロ［３．３．０］オクタン類の製造法。 ３、上記式［ I ］において、Ｒ＾３が水素原子または
   メチル基である請求項１または２記載の６，７−二置換
   −２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ［３．３．０
   ］オクタン類の製造法。 ４、上記式［ I ］においてＲ＾４がｎ−ブチル基、ｎ
   −ペンチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基ま
   たは２−メチルヘキシル基である請求項１〜３のいずれ
   か１記載の６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチ
   レンビシクロ［３．３．０］オクタン類の製造法。