JPH06263722A - ７−置換プロスタグランジン類の製造法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】化１で表される新規なアルデヒド類、及びこの
アルデヒド類にシクロアルキレン基を有するα鎖を結合
させる７−置換プロスタグランジン類の製造法（但し、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ³ は水素原子あるいは保護基、Ｒ⁴
はアルキル基やシクロアルキル基などの炭化水素基）。 【化１】 【効果】新規なアルデヒド類にシクロアルキレン基を有
するα鎖を結合させることにより、容易に収率よく７−
置換プロスタグランジン類を製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は７−置換プロスタグラン
ジン類の製造法とその中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然型プロスタグランジン類は生体内に
おいて強力な生理活性、たとえば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性、抗潰瘍活性などを有する局所ホルモンで
あり、生体内においてその細胞機能を調節する重要な因
子である。このためこれらを医薬品として開発する試み
が行なわれてきたが、多くの場合医薬品としてはその化
学的不安定性のためにその応用範囲が限定されている。
そこで天然型と同様の生理活性を有し化学的に安定なプ
ロスタグランジン誘導体の開発が内外で鋭意検討されて
いる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、α鎖に
シクロアルキレン基を有する新規な７−置換プロスタグ
ランジン誘導体を見いだし、特許出願した（特開平５−
９１８４）。しかしそこにおけるプロスタグランジン誘
導体の製造法は厳しい反応条件を用いるため反応制御が
困難であったり、一般性のない方法であったりするた
め、そのプロスタグランジン誘導体の実用的な製造法の
開発が強く望まれていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者は鋭意研究開発
を行なった結果、α鎖にシクロアルキレン基を有する７
−置換プロスタグランジン誘導体の実用的な製造法とそ
の有用な中間体を見いだした。本発明はこの７−置換プ
ロスタグランジン誘導体の製造法とその中間体に関する
下記の発明である。

【０００５】下記式（１）で表されるアルデヒド類に下
記式（２）で表されるアセチレン類を付加反応させるこ
とを特徴とする下記式（３）で表される７−置換プロス
タグランジン類の製造法。

【０００６】

【化５】 （ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ：同一もしくは異なり、水
素原子もしくは保護基。Ｒ⁴ ：置換もしくは非置換の炭
素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、あるいはア
ルキニル基、または置換もしくは非置換の５〜６員環の
シクロアルキル基。）

【０００７】

【化６】 （ただし、Ｒ⁵ ：水素原子、スタニル基、またはオルガ
ノシリル基。Ｒ⁶ : 水素原子、炭素数１〜１０のアルキ
ル基、アルアルキル基、アリール基、スタニル基、オル
ガノシリル基、または陽イオン。ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：それ
ぞれ０から６の整数を表し、かつ０≦ｋ＋ｎ≦４、０≦
ｌ＋ｍ≦６。）

【０００８】

【化７】 （ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：
上記に同じ。Ｒ⁷ : 水素原子、スタニル基、またはオル
ガノシリル基。Ｒ⁸ ：水素原子、炭素数１〜１０のアル
キル基、アルアルキル基、アリール基、スタニル基、ま
たはオルガノシリル基。）

【０００９】下記式（１）で表されるアルデヒド類。

【００１０】

【化８】 （ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ：同一もしくは異なり、水
素原子もしくは保護基。Ｒ⁴ ：置換もしくは非置換の炭
素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、あるいはア
ルキニル基、または置換もしくは非置換の５〜６員環の
シクロアルキル基。）

【００１１】式（１）においてＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ は同一
もしくは異なり水素原子または保護基を表す。保護基と
しては種々の保護基を採用し得る。たとえばアルキル
基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基などを
有するオルガノシリル基、アルカノイル基、テトラヒド
ロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、ベンジル基、
トリチル基、またはメトキシエトキシ基等がある。オル
ガノシリル基としては３個のアルキル基が同一であるか
異なるトリアルキルシリル基が好ましく、そのうち少な
くとも１個のアルキル基が炭素数２以上のアルキル基で
あることが特に好ましい。オルガノシリル基としては具
体的には、たとえばｔ−ブチルジメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、またはｔ−ブチルジフェニルシリル基
があり、さらにＲ¹ としてはトリエチルシリル基が、Ｒ
² 、Ｒ³ としてはｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好
ましい。

【００１２】Ｒ⁴ は置換もしくは非置換の炭素数１〜１
０のアルキル基、アルケニル基、あるいはアルキニル
基、または置換もしくは非置換の５〜６員環のシクロア
ルキル基を表す。炭素数１〜１０のアルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−３−ヘキセ
ニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、または１−メ
チル−３−ヘキシニル基が好ましい。特に好ましくは炭
素数５〜９のアルキル基であり、なかでもｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、１，１−
ジメチルペンチル基が好ましい。置換もしくは非置換の
シクロアルキル基としては、シクロペンチル基、また
は、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、フェノキシ基、トリフルオロメチル
基、あるいはトリフルオロメチルフェノキシ基などで置
換された、シクロヘキシル基またはシクロペンチル基が
好ましい。

【００１３】式（１）で表される本発明化合物は、その
構造中に５個以上の不斉炭素を有するため、各種の立体
異性体、光学異性体が存在するが、本発明の化合物はこ
れらすべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混
合物を包含する。

【００１４】式（２）においてＲ⁵ は、水素原子、スタ
ニル基、またはオルガノシリル基を表す。スタニル基と
しては、たとえばアルキル基、アリール基、アルアルキ
ル基、アルコキシ基、ハロゲン原子などを３個有するス
タニル基等があり、好ましくは、３個のアルキル基が同
一であるか異なるトリアルキルスタニル基、たとえばト
リメチルスタニル基、トリエチルスタニル基、トリブチ
ルスタニル基、およびトリフェニルスタニル基が採用さ
れる。オルガノシリル基としては前記したオルガノシリ
ル基があり、好ましくは、３個のアルキル基が同一であ
るか異なるトリアルキルシリル基、たとえばトリメチル
シリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシ
リル基が採用される。特に好ましいＲ⁵ は水素原子、ト
リブチルスタニル基、およびトリメチルシリル基であ
る。

【００１５】Ｒ⁶ は水素原子、炭素数１〜１０のアルキ
ル基、アルアルキル基、アリール基、スタニル基、オル
ガノシリル基、または陽イオンを表す。この炭素数１〜
１０のアルキル基としては、たとえばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニ
ル基、およびｎ−デシル基などの直鎖または分岐状のア
ルキル基をあげることができ、アルアルキル基としては
ベンジル基、メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、
２，４，６−トリメチルベンジル基、ジフェニルメチル
基、トリチル基などをあげることができ、アリール基と
してはフェニル基、ｐ−メチルチオフェニル基などをあ
げることができる。

【００１６】Ｒ⁶ であるスタニル基およびオルガノシリ
ル基としては、前記したものがあげられる。陽イオンと
しては、たとえば、ＮＨ₄ ⁺やテトラアルキルアンモニウ
ムなどのアンモニウムカチオン、Ｌｉ⁺ 、Ｎａ⁺ 、Ｋ⁺
等のアルカリ金属カチオン、1/2 Ｃａ²⁺、1/2 Ｍｇ²⁺、
1/2 Ｚｎ²⁺、1/3 Ａｌ³⁺等の２価もしくは３価の金属カ
チオンなどをあげることができる。

【００１７】特に好ましいＲ⁶ は、水素原子、メチル
基、エチル基、およびｔ−ブチル基である。

【００１８】ｋ、ｌ、ｍ、ｎはそれぞれ０から６の整数
を表し、１≦ｌ＋ｍ≦６、０≦ｋ＋ｎ≦４である。

【００１９】ｌとｍは、シクロアルキル基の環の数と結
合手の位置に関係した数を表す。すなわち、ｌ＋ｍ＋２
はシクロアルキレン基の環を構成する炭素原子の数であ
る。ｌとｍのうち小さい方の数値は、シクロアルキレン
基の結合手の位置を表す。たとえば、ｌとｍのうち小さ
い方が０の場合は１，２−シクロアルキレン基を、ｌと
ｍのうち小さい方がｌの場合は１，３−シクロアルキレ
ン基を表す。また、ｋとｎはシクロアルキレン基の結合
手に結合したメチレン基の数を表す。このｋとｎはいず
れも０であってよい。

【００２０】ｌとｍはそれぞれ０、１、２、あるいは３
が好ましい。特にｌ＋ｍは１〜４が好ましい。すなわ
ち、シクロアルキレン基は、シクロプロピレン基〜シク
ロヘキシレン基が好ましい。ｋとｎは、それぞれ０、
１、あるいは２が好ましく、その場合ｋ＋ｎは０〜２が
好ましい。特に好ましくは、ｋ＋ｎは０あるいは１であ
る。さらにｋ＋ｎはシクロアルキレン基の環を構成する
炭素原子の数が大きくなるほど小さいことが望ましい。
すなわち、ｌ＋ｍ＋２が３の場合０≦ｋ＋ｎ≦２、ｌ＋
ｍ＋２が４の場合０≦ｋ＋ｎ≦１、ｌ＋ｍ＋２が５〜６
の場合ｋ＋ｎ＝０であることが好ましい。

【００２１】さらにまた、天然型ＰＧＩ₂ の２位〜４位
のトリメチレン基に対応する炭素鎖の長さ、すなわち、
ｋ＋ｌ＋ｎ＋２とｋ＋ｍ＋ｎ＋２のうち小さい方は２〜
４、大きい方は３〜５が好ましい。

【００２２】式（１）で表されるアルデヒド類と式
（２）で表されるアセチレン類との付加反応は、通常、
塩基または酸存在下に行なうのが好ましい。付加反応は
通常−１００〜＋１５０℃の間で行なわれるが、−５０
〜＋７０℃の間が好ましい。式（１）で表されるアルデ
ヒド類は、式（２）で表されるアセチレン類に対して通
常０．１〜１０当量の範囲で用いられるが、特に０．３
〜２当量の範囲で用いることが好ましい。

【００２３】塩基を用いる場合、塩基としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、アルカ
リ金属アミド、アルキル基、アルアルキル基、アリール
基などを有する有機金属反応剤、またはフッ化アンモニ
ウム塩が用いられる。塩基は通常、式（２）で表される
アセチレン類に対して０．０１〜１０当量が用いられる
が、０．１〜３当量が好ましい。

【００２４】リチウム、ナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属は溶媒またはアンモニアなどと混合したもの
が好ましい。溶媒としては炭化水素系溶媒やエーテル系
溶媒などが用いられる。

【００２５】アルカリ金属アミドとしてはリチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどアルカリ金
属と、アンモニアまたは２級アミンとのアミドが用いら
れ、具体的にはリチウムアミド、ナトリウムアミド、カ
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ
ムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、
リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウム
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リチウムヘ
キサメチルジシラジド、ナトリウムジエチルアミド、ナ
トリウムヘキサメチルジシラジド、カリウム３−アミノ
プロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど
が用いられる。

【００２６】アルキル基、アルアルキル基、アリール基
などを有する有機反応剤としては、アルキル基、アルア
ルキル基、アリール基などを有するアルカリ金属または
アルカリ土類金属、具体的には、ｎ−ブチルリチウム、
ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチ
ウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、フェニルリ
チウム、ベンジルリチウム、リチウムナフタレニド、リ
チウム１−（ジメチルアミノ）ナフタレニド、トリチル
ナトリウム、ナトリウムナフタレニド、トリチルカリウ
ム、カリウムナフタレニド、エチルマグネシウムブロミ
ド、エチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウム
ブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネ
シウムヨーダイド、フェニルマグネシウムブロミド、フ
ェニルマグネシウムクロリドなどが用いられる。

【００２７】また、塩基存在下、付加反応を行なう際に
金属触媒を加えてもよい。有機金属触媒、あるいはハロ
ゲンなどとの金属の塩が用いられ、金属種としてはホウ
素、アルミニウムなどの３族金属、亜鉛、チタン、ジル
コニウム、マンガン、セリウム、クロムなど遷移金属な
どが用いられる。

【００２８】付加反応を酸の存在下行なう場合、酸とし
ては、ルイス酸およびブレンステッド酸があげられる
が、通常ルイス酸が用いられる。ルイス酸としては、有
機金属触媒、あるいはハロゲンなどとの金属の塩が用い
られ、金属種としてはマグネシウムなどのアルカリ土類
金属、ホウ素、アルミニウムなどの３族金属、亜鉛、チ
タン、ジルコニウム、鉄、コバルト、マンガンなどの遷
移金属などが用いられる。具体的には、ボロントリフル
オリドエーテラート、塩化アルミニウム、塩化ジアルキ
ルアルミニウム、二塩化アルキルアルミニウム、ハロゲ
ン化亜鉛、ハロゲン化チタン、ハロゲン化鉄、ハロゲン
化ジルコニウムなどが好ましい。

【００２９】また式（２）においてＲ⁵ がスタニル基ま
たはオルガノシリル基のとき、塩基として、上記の塩基
の他にフッ化アンモニウムを用いるか、あるいは、酸と
してルイス酸を用いて付加反応を行なうことができる。

【００３０】フッ化アンモニウムとしてはアルキル基、
アリール基などを有する４級フッ化アンモニウムが好ま
しく、具体的には、テトラブチルアンモニウムフルオリ
ド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラオク
チルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアン
モニウムフルオリドなどが用いられる。

【００３１】ルイス酸としては、有機金属触媒、あるい
はハロゲンなどとの金属の塩が用いられ、金属種として
はホウ素、アルミニウムなどの３族金属、亜鉛、チタ
ン、ジルコニウム、鉄、コバルト、マンガン、セリウ
ム、クロムなどの遷移金属などが用いられる。具体的に
は、ボロントリフルオリドエーテラート、塩化アルミニ
ウム、塩化ジアルキルアルミニウム、二塩化アルキルア
ルミニウム、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン化チタン、ハロ
ゲン化鉄、ハロゲン化ジルコニウムなどが好ましい。

【００３２】溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化水素系
溶媒、ハロゲン系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合
溶媒が好ましい。エーテル系溶媒としてはジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチ
ルエーテルなどが、炭化水素系溶媒としてはヘキサン、
トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレンなどが、ハロ
ゲン系溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルムなど
が、極性溶媒としてはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、スルホラ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）などが
用いられる。

【００３３】Ｒ⁷ は、水素原子、スタニル基、またはオ
ルガノシリル基を表す。このスタニル基およびオルガノ
シリル基としては、前記したものがあげられる。特に好
ましいＲ⁷ は水素原子やトリメチルシリル基である。

【００３４】Ｒ⁸ は水素原子、炭素数１〜１０のアルキ
ル基、アルアルキル基、アリール基、スタニル基、オル
ガノシリル基、または陽イオンを表す。これらは前記Ｒ
⁶ としてあげられたものと同一であることが好ましい
が、反応の途中あるいはその後にこれらの範疇の他のも
のに変換されてもよい。

【００３５】式（３）で表される化合物はその構造中に
６〜１０個の不斉炭素を有するため、各種の立体異性
体、光学異性体が存在するが、本発明の化合物はこれら
すべての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物
を包含する。この化合物は前記の特開平５−９１８４に
記載の７−フルオロプロスタグランジンＩ₂ 類の中間体
として有用であるが、用途はこれに限られるものではな
い。

【００３６】式（１）で表される本発明化合物であるア
ルデヒドは新規化合物であるが、Ｃｏｒｅｙラクトン誘
導体（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，９１，５６７５（１９６９）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．，９４，８６１６（１９７２））やα−
メチレンシクロペンタノン誘導体（Ｇ．Ｓｔｏｒｋら、
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９７，４７４５，６２
６０（１９７５）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９
８，６７４７（１９７６）、Ｄ．Ｒ．Ｍｏｒｔｏｎら、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２１０２（１９７
８））など公知の方法で合成される化合物から短段階
で、効率よく合成できる。

【００３７】たとえば、以下に示すような方法に限られ
るわけではないが、化９に示すようにα−メチレンシク
ロペンタン誘導体のケトンを１，２還元した後、水酸基
を保護し末端オレフィンをヒドロホウ素化して得られる
アルコールを酸化することにより得ることができる。あ
るいは、化１０に示すように、Ｃｏｒｅｙラクトン誘導
体をアミンを用いて開環して得たアミドをオレフィンへ
と変換した後、酸化的にオレフィンを開裂して合成する
ことができる。

【００３８】

【化９】

【化１０】

【００３９】以下に参考例、実施例をあげて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限られる
ものではない。

【００４０】

【実施例】

＜参考例１＞ （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−３−｛（３Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−１−オクテニル｝−２−メチレン−１−シク
ロペンタノールトリエチルシリルエーテルの合成

【００４１】（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−３−｛（３Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−１−オクテニル｝−２−メチレ
ン−１−シクロペンタノン（１．８７ｇ；４ｍｍｏｌ）
のメタノール溶液に塩化セリウム７水和物（１．４９
ｇ；４ｍｍｏｌ）引き続いて水素化ホウ素ナトリウム
（１５１ｍｇ；４ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、さらに２時
間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。抽出液を乾燥、濃縮すると１．９９ｇの油
状化合物を得た。これをピリジン（１２ｍｌ）に溶解
し、氷冷下トリエチルクロロシラン（０．８０６ｍｌ；
４．８ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。

【００４２】反応混合物を飽和重曹水に注ぎ酢酸エチル
で抽出、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２０）［なお、これは
展開溶媒が酢酸エチル−ヘキサンの容量比１：２０の混
合溶媒であることを示す、以下においても同様］で精製
し標題化合物２．１７ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を得た。

【００４３】¹H NMR(CDCl₃):δ0.06(m,12H),0.61(m,6
H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),0.98(m,12H),1.27-1.60(m,9
H),2.27(m,1H),3.05(m,1H),3.74(m,1H),4.09(m,1H),4.3
8(m,1H),4.90(s,1H),5.14(s,1H),5.35-5.58(m,2H).

【００４４】＜実施例１＞ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−トリエチルシロキシ−２−｛（３Ｓ）−
（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテ
ニル｝−１−シクロペンタンカルボアルデヒドの合成

【００４５】参考例１で合成したシリルエーテル（２．
１７ｇ；３．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１２ｍｌに溶解
し、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５Ｍ
のＴＨＦ溶液、２２．３ｍｌ；１１．２ｍｍｏｌ）を氷
冷下加えた。室温で２時間撹拌した後、氷冷下３ＮのＮ
ａＯＨ（１５ｍｌ）と３０％過酸化水素水１５ｍｌを加
えた。室温で２時間撹拌した後酢酸エチルで抽出し乾燥
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン＝１：２０）で精製しアルコール１．９４
ｇを得た。

【００４６】このアルコールの塩化メチレン（９ｍｌ）
溶液にモレキュラーシーブ４Ａ（粉末、３．２ｇ）、ピ
リジニウムクロロクロメート（２．０９ｇ；９．６９ｍ
ｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌し、セラ
イト濾過した。濾液を濃縮し、フロリジルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２０）で精
製し標題化合物１．３７ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を得
た。

【００４７】¹H NMR(CDCl₃):δ0.20(m,12H),0.53(m,6
H),0.85-0.90(m,30H),1.25-1.75(m,9H),2.39(m,2H),3.1
5(m,1H),3.85(m,1H),4.05(m,1H),4.52(m,1H),5.40-5.65
(m,2H),9.70(m,1H).

【００４８】 ＜参考例２＞（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−３−｛（３Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−メチル−１−ノネニ
ル｝−２−メチレン−１−シクロペンタノールトリエチ
ルシリルエーテルの合成

【００４９】参考例１と同様な方法で（１Ｓ，３Ｒ，４
Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−｛（３
Ｓ，５Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−５−メチル−１−ノネニル｝−２−メチレン−１−シ
クロペンタノン（１．９８ｇ；４ｍｍｏｌ）を用い標題
化合物２．２１ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）を得た。

【００５０】¹H NMR(CDCl₃):δ0.06(m,12H),0.62(m,6
H),0.86-1.03(m,33H),1.05-1.83(m,10H),2.20(m,1H),3.
15(m,1H),3.76(m,1H),4.17(m,1H),4.38(m,1H),4.89(s,1
H),5.15(s,1H),5.35-5.80(m,2H). IR(neat):2960,2935,2875,2860,1475,1462,1380,1360,1
255,1095 cm^-1

【００５１】＜実施例２＞ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−トリエチルシロキシ−２−｛（３Ｓ，５
Ｓ）−（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５−
メチル−１−ノネニル｝−１−シクロペンタンカルボア
ルデヒドの合成

【００５２】実施例１と同様な方法で、参考例２で合成
したシリルエーテル３０６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を用
い、標題化合物１６３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を得
た。

【００５３】¹H NMR(CDCl₃):δ0.06(m,12H),0.57(m,6
H),0.82-0.99(m,33H),1.26-1.80(m,10H),2.25-2.42(m,2
H),3.13(m,1H),3.85(m,1H),4.11(m,1H),4.50(m,1H),5.3
8-5.48(m,2H),9.70(m,1H).

【００５４】＜参考例３＞ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−トリエチルシロキシ−２−｛（３Ｓ）−
３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテニル｝−
１−（２−ヒドロキシエチル）−シクロペンタンの合成

【００５５】（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ−２−｛（３Ｓ）−３−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−１−オクテニル｝−５−ヒドロキ
シ−１−シクロペンチル酢酸γ−ラクトン５４０ｍｇ
（１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にジメチ
ルアミン（４０ｗｔ％水溶液、１．３６ｍｌ；１０．８
ｍｍｏｌ）を室温で加え６０時間撹拌した。反応液を濃
縮した後ピリジン（３ｍｌ）に溶解し氷冷下トリエチル
シリルクロリド（０．２３６ｍｌ）を加え１時間撹拌し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン＝１：１０）で精製し０．６２ｇ（０．９１
ｍｍｏｌ）の油状化合物を得た。

【００５６】このうち０．５２ｇをＴＨＦ（３ｍｌ）に
溶解し氷冷下スーパーヒドリド（１Ｍ溶液、３．０４ｍ
ｌ）を加え室温で１６時間反応した。１ＮのＨＣｌを加
えエーテルで抽出したのち有機層を重曹水で洗浄し、濃
縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
−ヘキサン＝１：１０）で精製し、４１７ｍｇ（０．６
８ｍｍｏｌ）の標題化合物を得た。

【００５７】¹H NMR(CDCl₃):δ0.06(m,12H),0.53(m,6
H),0.86-1.03(m,30H),1.15-1.88(m,13H),2.22-2.43(m,2
H),3.62(m,2H),3.80(m,1H),4.05-4.15(m,2H),5.35-5.58
(m,2H).

【００５８】＜実施例３＞ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−トリエチルシロキシ−２−｛（３Ｓ）−
（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−オクテ
ニル｝−１−シクロペンタンカルボアルデヒドの合成

【００５９】参考例３で合成したアルコール３５０ｍｇ
の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン０．
２４ｍｌとメタンスルホニルクロリド０．０８８ｍｌを
加え室温で２時間撹拌した。常法で後処理の後、得た粗
製物４２５ｍｇを、あらかじめ別のフラスコでジフェニ
ルジセレニド８９０ｍｇと水素化ホウ素ナトリウム２１
５ｍｇをエタノール５ｍｌ中で反応した液に加え６５℃
で１．５時間撹拌し塩化メチレン２５ｍｌで希釈した後
食塩水で洗い、乾燥濃縮した。この粗製物６８０ｍｇを
ＴＨＦ２５ｍｌに溶解し、３０ｗｔ％Ｈ₂ Ｏ₂ ０．６５
ｍｌを加え３０分間加熱還流した。冷却後食塩水に注ぎ
塩化メチレンで抽出しシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２０）で精製し、対
応するオレフィン１６０ｍｇを得た。

【００６０】このオレフィンをエーテル１０ｍｌに溶解
し、メタ過ヨウ素酸ナトリウム１１４ｍｇを水１０ｍｌ
に溶解した液を加え、引き続き四酸化オスミウム（０．
０２Ｍのｔ−ＢｕＯＨ溶液、１．３４ｍｌ）を氷冷下加
え室温で４時間撹拌した。エーテル抽出、乾燥濃縮後ピ
リジン５ｍｌに溶解しトリエチルシリルクロリド０．６
０ｍｌを加えた。常法で後処理しカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：２０）で精製し１２
０ｍｇの標題化合物を得た。

【００６１】¹H NMR(CDCl₃):δ0.20(m,12H),0.53(m,6
H),0.85-0.90(m,30H),1.25-1.75(m,9H),2.39(m,2H),3.1
5(m,1H),3.85(m,1H),4.05(m,1H),4.52(m,1H),5.40-5.65
(m,2H),9.70(m,1H).

【００６２】＜参考例４＞ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−｛（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−５−メチル−１−ノネニル｝−５−ヒドロキシ−
１−シクロペンチル酢酸γ−ラクトンの合成

【００６３】ジメチル２−オキソ−４−メチル−オクチ
ルホスホナ−ト１７．３ｇのジメトキシエタン溶液を水
素化ナトリウム２．７７ｇのジメトキシエタン（５００
ｍｌ）懸濁液に加え、室温で３０分撹拌した後、（１
Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（オキソメチル）−３−
ベンゾイロキシ−５−ヒドロキシ−１−シクロペンチル
酢酸γ−ラクトン１７．３ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）のジ
メトキシエタン（１２０ｍｌ）溶液を加えて室温で１２
時間反応した。酢酸で中和し濃縮した後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、対応するエノン２２．
１７ｇを得た。

【００６４】このエノン２．５５ｇのジメトキシエタン
（２５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素亜鉛のジメトキシエタ
ン溶液（０．５Ｍ、６．１２ｍｌ）を−７８℃で加え
た。室温に昇温し１．５時間撹拌したのち飽和酒石酸ナ
トリウムカリウム水３０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出後
濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン＝１：１）で精製し、対応するアリルアル
コール２．２５ｇを得た。

【００６５】¹H NMR(CDCl₃):δ0.08(m,22H),4.09-4.28
(m,1H),5.08-5.43(m,2H),5.65-5.75(m,2H),7.28-8.35
(m,5H).

【００６６】このアリルアルコール４００ｍｇのメタノ
ール（１０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム６９２ｍｇを加え
室温で１時間撹拌し、水を加え塩化メチレンで抽出し
た。濃縮後粗生成物をＤＭＦ２ｍｌに溶解し、イミダゾ
−ル１４６ｍｇとｔ−ブチルジメチルシリルクロリド１
６２ｍｇを加え１時間撹拌し、重曹水を加えエーテル抽
出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン＝１：１０）で精製し標題化合物３７３
ｍｇを得た。

【００６７】¹H NMR(CDCl₃):δ0.04(m,2H),0.81-0.88
(m,24H),1.18-2.72(m,15H),3.94-4.02(m,2H),4.92(m,1
H),5.33-5.46(m,2H).

【００６８】＜実施例４＞ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ｔ−ブチルジメチル
シロキシ−５−トリエチルシロキシ−２−｛（Ｅ）−３
−ｔ−ブチリジメチルシロキシ−５−メチル−１−ノネ
ニル｝−１−シクロペンタンカルボアルデヒドの合成

【００６９】参考例４で合成したラクトン５．２ｇを用
い、参考例３および実施例３と同様な方法で標題化合物
１．４ｇを得た。

【００７０】¹H NMR(CDCl₃):δ0.06(m,12H),0.57(m,6
H),0.82-0.99(m,33H),1.26-1.80(m,10H),2.25-2.42(m,2
H),3.13(m,1H),3.85(m,1H),4.11(m,1H),4.50(m,1H),5.3
8-5.48(m,2H),9.70(m,1H).

【００７１】＜実施例５＞ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシＰＧＦ２αメチルエ
ステル１１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
９−トリエチルシリルエーテルの合成

【００７２】エチルマグネシウムブロミド（０．９３Ｍ
のＴＨＦ溶液、２．８０ｍｌ）を１−ヘキシン酸（１３
５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に氷
冷下加え、室温で１時間撹拌した。この反応液に実施例
１で合成したアルデヒド（５９９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に氷冷下加え室温で２時間撹拌し
た後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで
抽出した。抽出液を濃縮しジアゾメタンのエーテル溶液
（０．５Ｍ）でエステル化した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：１０）で
精製し標題化合物２９３ｍｇを得た。

【００７３】¹H NMR(CDCl₃):δ0.06(m,12H),0.60(m,6
H),0.84-0.97(m,30H),1.20-2.75(m,19H),3.67(m,3H),3.
85(m,1H),4.05(m,1H),4.18(m,1H),4.60(m,1H),5.40-5.6
2(m,2H).

【００７４】＜実施例６＞ ５，６−デヒドロ−７−ヒドロキシ−１７，２０−ジメ
チル−ＰＧＦ２αメチルエステル１１，１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）９−トリエチルシリルエーテ
ルの合成

【００７５】実施例５と同様な方法で実施例２で合成し
たアルデヒド（３１４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を用い標
題化合物１７５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

【００７６】¹H NMR(CDCl₃):δ0.06(m,12H),0.59(m,6
H),0.82-0.99(m,33H),1.22-2.70(m,20H),3.70(m,3H),3.
88(m,1H),4.09(m,1H),4.20(m,1H),4.62(m,1H),5.45-5.6
0(m,2H).

【００７７】＜参考例５＞ （３−エチニルシクロブチニル）メタノールの合成

【００７８】｛３−（２，２−ジブロモエテニル）シク
ロブチニル｝メタノール ｔ−ブチルジメチルシリルエ
ーテル（１０８ｇ；０．２８ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１
リットル）にｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍのヘキサ
ン溶液、１リットル）を−５０℃で１時間かけて滴下
し、さらに−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出し
た。抽出液を乾燥濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン）で精製して、（３−エチニル
シクロブチニル）メタノール ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル５９ｇ（０．２６ｍｏｌ）を得た。

【００７９】（３−エチニルシクロブチニル）メタノー
ル ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（２ｇ；８．９
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍｌ）にテトラブチルア
ンモニウムフルオリド（１ＭのＴＨＦ溶液、２０ｍｌ）
を氷冷下で滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。反応
混合物を濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル−ヘキサン＝１：４）で精製して標題化
合物０．９８ｇ（８．９ｍｍｏｌ）を得た。

【００８０】¹H NMR(CDCl₃):δ1.61(br,1H),1.91(m,1
H),2.21(m,3H),2.41(m,1H),2.62(m,1H),3.03(m,1H),3.6
3(m,2H).

【００８１】＜参考例６＞ ３−エチニルシクロブタンカルボン酸の合成

【００８２】（３−エチニルシクロブチニル）メタノー
ル（１１ｇ；０．１０ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液
（１００ｍｌ）に、トリオクチルメチルアンモニウムク
ロリド（２．０２ｇ；５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン溶液（５０ｍｌ）、つづいて２，２，６，６−テトラ
メチル−１−ピペリジニルオキシ（０．１６ｇ；１．０
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ｍｌ）と臭化カ
リウム（１．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍ
ｌ）を加え、−３０℃に冷却した。

【００８３】一方、次亜塩素酸ナトリウム（１１．６ｗ
ｔ％水溶液、２００ｇ；０．３ｍｏｌ）に炭酸水素ナト
リウムを加えてｐＨ９．３に調整して、上記の混合液に
滴下し、さらに室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷
冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１２とした
後、有機層を除去した。水層をジクロロメタンで洗浄
し、氷冷下で塩酸でｐＨ１に調整し、ジクロロメタンで
抽出した。抽出液を乾燥濃縮して標題化合物６．５ｇ
（５２ｍｍｏｌ）を得た。

【００８４】¹H NMR(CDCl₃):δ2.20(m,1H),2.35-2.67
(m,4H),3.03(m,1H),3.25(m,1H),9.0-10.5(br,1H).

【００８５】＜実施例７＞ ５，６−デヒドロ−２，４−メチレン−７−ヒドロキシ
ＰＧＦ２αメチルエステル１１，１５−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）９−トリエチルシリルエーテルの合
成

【００８６】３−エチニルシクロブタンカルボン酸（４
３９ｍｇ；３．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１，３
−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン１．２８ｍｌを加え−１０℃に冷却
し、ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍのヘキサン溶液、
４．９１ｍｌ）を滴下した。０℃で１１０分撹拌した
後、これに実施例１で合成したアルデヒド（１．７４
ｇ；２．９ｍｍｏｌ）を加え０℃で３時間撹拌した。反
応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで
抽出した。抽出液を濃縮して得た標題化合物に対応する
カルボン酸をジアゾメタンのエーテル溶液でエステル化
しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ヘキサン＝１：２０）精製して標題化合物６７９ｍｇ
（０．８９ｍｍｏｌ）を得た。

【００８７】¹H NMR(CDCl₃):δ0.05(m,12H),0.62(m,6
H),0.82-0.99(m,30H),1.20-3.20(m,17H),3.69(m,3H),3.
85(m,1H),4.04(m,1H),4.32(m,1H),4.60(m,1H),5.53-5.7
2(m,2H).

【００８８】＜実施例８＞ ５，６−デヒドロ−２，４−メチレン−７−ヒドロキシ
−１７，２０−ジメチル−ＰＧＦ２αメチルエステル１
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）９−トリ
エチルシリルエーテルの合成

【００８９】実施例２で合成したアルデヒド１．８５ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）と３−エチニルシクロブタンカルボ
ン酸４４２ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）を用い実施例７と同
様の方法で標題化合物１．２２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）を
得た。

【００９０】¹H NMR(CDCl₃):δ0.04(m,18H),0.57(m,6
H),0.80-0.99(m,33H),1.17-3.29(m,20H),3.70(m,3H),3.
90(m,1H),4.15(m,2H),4.62(m,1H),5.35-5.60(m,2H).

【００９１】

【発明の効果】新規なアルデヒド類を用いてこれにシク
ロアルキレン基を有するα鎖を結合させることにより、
容易に収率よく７−置換プロスタグランジン類を製造す
ることが可能となった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１）で表されるアルデヒド類に下
   記式（２）で表されるアセチレン類を付加反応させるこ
   とを特徴とする下記式（３）で表される７−置換プロス
   タグランジン類の製造法。 【化１】 （ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ：同一もしくは異なり、水
   素原子もしくは保護基。Ｒ⁴ ：置換もしくは非置換の炭
   素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、あるいはア
   ルキニル基、または置換もしくは非置換の５〜６員環の
   シクロアルキル基。） 【化２】 （ただし、Ｒ⁵ ：水素原子、スタニル基、またはオルガ
   ノシリル基。Ｒ⁶ : 水素原子、炭素数１〜１０のアルキ
   ル基、アルアルキル基、アリール基、スタニル基、オル
   ガノシリル基、または陽イオン。ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：それ
   ぞれ０から６の整数を表し、かつ０≦ｋ＋ｎ≦４、０≦
   ｌ＋ｍ≦６。） 【化３】 （ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ：
   上記に同じ。Ｒ⁷ : 水素原子、スタニル基、またはオル
   ガノシリル基。Ｒ⁸ ：水素原子、炭素数１〜１０のアル
   キル基、アルアルキル基、アリール基、スタニル基、ま
   たはオルガノシリル基。）
2. 【請求項２】下記式（１）で表されるアルデヒド類。 【化４】 （ただし、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ ：同一もしくは異なり、水
   素原子もしくは保護基。Ｒ⁴ ：置換もしくは非置換の炭
   素数１〜１０のアルキル基、アルケニル基、あるいはア
   ルキニル基、または置換もしくは非置換の５〜６員環の
   シクロアルキル基。）