JPH11158120A - シクロペンテン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】プロスタグランジン（ＰＧ）α鎖の修飾体を容
易に製造しうる方法の提供。 【解決手段】メチレンシクロペンタノン誘導体（式２）
と、ＰＧのα鎖に対応する特定構造の化合物（式３）と
を反応させ、つぎに酸無水物または酸ハロゲン化物と反
応させてシクロペンテン誘導体（式１）とする。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、シクロペンテン誘
導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン（以下、ＰＧとい
う。）類は、１９６０年にＰＧＥ₁ 、ＰＧＥ₂ 、ＰＧＥ
₃ 、ＰＧＦ₁ α、ＰＧＦ₂ αおよびＰＧＦ₃ αの６種の
構造が決定されてから、その類縁化合物であるＰＧ類縁
体の発見が相次ぎ、また生理作用も明らかにされてき
た。このＰＧおよびＰＧ類縁体（以下、まとめてＰＧ類
と記す。）の生理作用としては、血小板凝集抑制作用、
血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収
縮作用、細胞保護作用、および利尿作用等があることが
見い出され、さらに該生理活性を利用した心筋梗塞、狭
心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分泌誘発、
および中絶などの治療剤または予防剤として有用である
ことも見い出されている。そして、文献等では、これら
ＰＧ類の薬剤の役割が、将来は大きくなると予測されて
いる。

【０００３】ところで、ＰＧ類は典型的な局所ホルモン
であり、必要に応じて局所で作られ局所で作用する、い
わゆるオータコイドの一種であることから、従来の薬剤
のような全身投与では効果が弱く、一方で全身性副作用
が強く現れるおそれがある。そこで、ＰＧ類から調製さ
れる薬剤には、オータコイドとしての特性や化学的性質
を考慮に入れた薬剤放出系（ドラッグデリバリーシステ
ム）が必要であると提案されている。薬剤放出系として
は、ＰＧ類の担体としてリピッド・ミクロスフェア（以
下、ＬＭという。）を使用し、ＬＭ中にＰＧ類を封入し
た薬剤が検討されている。該薬剤は、実際にはＰＧ類を
含有する脂質の乳化微粒子であると考えられ、脂肪乳剤
とも称されている。以下における脂肪乳剤−ＰＧとは、
ＰＧ類を含有する脂質の乳化物をいう。

【０００４】従来より、ＰＧＥ₁ を直径２μｍのＬＭに
封入した脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ からなるターゲット療法剤
は、生体内での安定性が高く、ＰＧＥ₁ 単独より強い血
管拡張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが報告され
ている（Sim,A.K.et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res., 1
206-1209,1986.）。

【０００５】しかし、脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ を生体に投与
した場合には、ＰＧＥ₁ が遊離する欠点がある。そこ
で、その遊離量を抑える研究が脂肪乳剤−ＰＧＥ₁ エス
テル類を用いて検討された（五十嵐等、炎症，８、２４
３〜２４６、１９８８）。具体的には、まず、ＰＧＥ₁
エステル類の活性がないこと、および、ＰＧＥ₁ エステ
ル類は生体内のエステラーゼによりエステル結合が切断
され活性を発揮することを確認した上で、脂肪乳剤−Ｐ
ＧＥ₁ の血中での安定性が検討された。該検討における
ＰＧＥ₁ エステル類としては、メチルエステル、エチル
エステル、ブチルエステル、またはオクチルエステルが
用いられた。ＰＧＥ₁ エステル類の活性は血小板凝集抑
制効果が指標として用いられた。また、血中での安定性
は等張塩中でインキュベートした際のＰＧＥ₁ の遊離量
の測定することにより測定された。そしてその結果、各
ＰＧＥ₁ エステルの脂肪乳剤としての有効性と安定性が
確認されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ところで脂肪乳剤−Ｐ
ＧＥ₁ エステル類の徐放性を高めるためには、脂肪乳剤
を分散媒に微細に分散させる必要がある。その際、ＰＧ
Ｅ₁ エステル類、油脂等の脂質、およびその他の材料を
加熱溶解し、それを８０〜９０℃程度の高温下で水中に
ホモジナイズするが、このような高温下においてはＰＧ
Ｅ₁ エステル類の急速な分解が生じる問題があった。ま
た、ＰＧＥ₁ エステル類は保存安定性が低いため、商品
流通経路における急速な分解が起こる問題もあった。

【０００７】そこで、安定な製剤化が高温下であっても
可能であり、かつ、流通経路における保存安定性に優れ
たＰＧＥ₁ 類縁体の開発が望まれ、９位カルボニル基を
エノールエステルにしたＰＧＥ₁ エノールエステル体が
報告されている（特許第２６０２９６４号公報）。

【０００８】ＰＧＥ₁ エノールエステル体を従来の製造
方法で製造する場合、まず、ＰＧのα鎖末端がカルボキ
シル基またはアルコキシカルボニル基であるシクロペン
テノン誘導体を原料とし、これにＰＧのω鎖部分に相当
する基を有機銅反応剤などを用いて付加反応させること
によりエノラートとし、さらに得られたエノラートをカ
ルボン酸無水物やカルボン酸クロリドのような反応剤と
反応させる方法が採用される。しかし、この方法では、
α鎖部分がシクロペンテノン骨格に結合しているため、
骨格形成後のα鎖の修飾や変換などが困難であり、α鎖
とω鎖とのバリエーションの幅を広げることも困難であ
った。たとえば、ＰＧ骨格の２位炭素原子と３位炭素原
子が二重結合で連結されたＰＧ−Δ² 誘導体を製造しよ
うとする場合に、９位カルボニル基と１位カルボニル基
との選択性が乏しいことから、１位カルボニル基のみに
反応を付して二重結合を導入するには、複雑かつ多工程
の反応を行う必要があった。

【０００９】本発明は、上記の問題を解決するためにな
されてものであり、ＰＧ骨格におけるα鎖とω鎖とのバ
リエーションの幅を広げることが可能なＰＧ類の製造方
法に関する。

【００１０】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、下式
２で表されるメチレンシクロペンタノン誘導体と下式３
で表される化合物とを反応させ、つぎに、（Ｒ¹ ）₂ Ｏ
で表される酸無水物またはＲ¹ Ｘ² で表される酸ハライ
ドを反応させることを特徴とする下式１で表されるシク
ロペンテン誘導体の製造方法を提供する。

【００１１】ただし、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：水素原子またはアルキル基。 Ｒ³ 、Ｒ⁴ ：それぞれ同一であっても異なっていてもよ
く、水素原子または水酸基の保護基。 Ｒ⁵ ：置換されていてもよいアルキル基。 Ｘ¹ ：ハロゲン原子または−Ｍ−Ｙ（ただし、Ｍは２価
金属原子を、Ｙはハロゲン原子を示す。）。 Ｘ² ：ハロゲン原子。 Ｑ：−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。

【００１２】

【化２】

【００１３】

【発明の実施の形態】まず、式中の記号について説明す
る。Ｒ¹ はアルカノイル基を示し、炭素数は６以下が好
ましく、特に４以下が好ましい。具体例としてはアセチ
ル基、ｎ−プロピオニル基、ｉｓｏ−プロピオニル基、
ブチリル基等が挙げられる。Ｒ² は水素原子またはアル
キル基を示す。アルキル基である場合の炭素数は６以下
が好ましい。具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基などが挙げられ、特に、ｎ−ブチル基が好ま
しい。

【００１４】Ｒ³ およびＲ⁴ は、それぞれ同一であって
も異なっていてもよく、水素原子または水酸基の保護基
を表す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ いずれも水素原子であるのが、目的
化合物を医薬として使用する場合の有用性の点から好ま
しい。水酸基の保護基としては、Ｇｒｅｅｎらによる著
書（Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWi
ley＆Sons,1981.）に記載される保護基等が採用されう
る。これらのうち水酸基の保護基としては、低級アルキ
ル基を含むアルカノイル基が好ましく、特にアセチル基
が好ましい。

【００１５】Ｒ⁵ は置換されてもよいアルキル基を示
し、炭素数が３〜８の直鎖状または分岐状のアルキル基
が好ましい。たとえば、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルヘキ
シル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが挙げら
れ、特にｎ−ペンチル基または２−メチルヘキシル基が
好ましい。

【００１６】Ｘ¹ はハロゲン原子または−Ｍ−Ｙ（ただ
し、Ｍは２価金属原子を、Ｙはハロゲン原子を示す。）
を示す。ここで、ハロゲン原子としては、ヨウ素原子ま
たは臭素原子が好ましい。また、２価の金属原子として
は、２価スズ原子または２価亜鉛原子が好ましい。Ｑ
は、−ＣＨ₂ ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。−
ＣＨ＝ＣＨ−である場合、トランス二重結合またはシス
二重結合のいずれであってもよく、トランス二重結合が
好ましい。

【００１７】つぎに、本発明における各化合物について
説明する。メチレンシクロペンタノン誘導体（式２）
は、公知の反応により合成できる。すなわち、下式２ａ
で表される２−ジエチルアミノメチル−２−シクロペン
テノン誘導体に、下式２ｂで表される有機銅反応剤を
１，４付加反応させることにより合成されうる。ここ
で、下式２ｂで表される有機銅反応剤は、下式２ｃで表
される１−ヨードアルケン誘導体とｔ−ブチルリチウム
と２−チエニル（シアノ）銅リチウムとを反応させるこ
とにより合成できる（Lipshutz, B.H., Tetrahedron Le
tt., 28, 945-948,1987.）。ただし、下式中の記号は式
１における意味と同じ意味を示す。

【００１８】

【化３】

【００１９】メチレンシクロペンタノン誘導体（式２）
中には、不斉炭素原子が存在するため、立体異性体が存
在するが、本発明の製造方法においては、そのいずれを
用いてもよく、または立体異性体の混合物を用いてもよ
い。

【００２０】メチレンシクロペンタノン誘導体（式２）
の具体例としては、下記化合物が挙げられる。（３Ｒ，
４Ｒ）−２−メチレン−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−
３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１
−ノネニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シ
クロペンタン−１−オン、（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレ
ン−３−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）−１−オクテニル］−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）シクロペンタン−１−オン。

【００２１】化合物（式３）におけるＸ¹ は、ヨウ素原
子または−Ｍ−Ｉが好ましく、特に−Ｍ−Ｉが好まし
く、とりわけ、Ｍが２価亜鉛である場合の−Ｍ−Ｉ、す
なわち−Ｚｎ−Ｉが好ましい。Ｘ¹ が−Ｍ−Ｉである場
合の化合物（式３）は、公知の方法を適用して合成でき
る(Knochel,P.,J.Org.Chem.,53,2392-2394,1988.) 。た
とえば、Ｘ¹ が−Ｚｎ−Ｉである場合の化合物（式３）
は、６−ヨードヘキセン酸等のＸ¹ がヨウ素原子である
場合の化合物（式３）を出発物質とし、これに活性化し
た金属亜鉛を反応させることにより合成できる。活性化
した金属亜鉛は、金属亜鉛を１，２−ジブロモメタン、
クロロメチルシラン、またはヨウ素等で活性化すること
により得られる。金属亜鉛量は、化合物（式３）に対し
て０．７〜１０当量が好ましい。

【００２２】また、該反応は不活性溶媒中で実施するの
が好ましい。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ジオキサン等が
挙げられる。該反応は、通常は加熱温度条件下により実
施するのが好ましく、３０〜２００℃が好ましく、特に
３０〜８０℃が好ましい。該温度は、不活性溶媒の沸点
により適宜変更されうる。

【００２３】化合物（式３）の具体例としては、下記化
合物が挙げられる。５−エトキシカルボニル−４−ペン
テニル亜鉛（ＩＩ）ヨージド、５−ブトキシカルボニル
−４−ペンチル亜鉛（ＩＩ）ヨージド。

【００２４】（Ｒ¹ ）₂ Ｏで表される酸無水物として
は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草
酸、無水イソプロパン酸等が好ましく、特に無水酢酸が
好ましい。また、Ｒ¹ Ｘ² で表される酸ハライドとして
はＸ² が塩素原子である場合の酸クロリドが好ましく、
酢酸クロリド、プロピオン酸クロリド、酪酸クロリド、
吉草酸クロリド、イソプロパン酸クロリド等が挙げら
れ、酢酸クロリドが好ましい。

【００２５】式１で表されるシクロペンテン誘導体はＰ
Ｇ類縁体であり、その１１、１２、および１５位の炭素
原子が不斉炭素原子であるため、各種の立体異性体が存
在するが、本発明の製造方法においてはそのいずれかＰ
Ｇ類縁体が生成する場合、および異性体の混合物が生成
する場合の両方を含む。

【００２６】シクロペンテン誘導体（式１）の具体例と
しては、下記化合物が挙げられる。９−アセトキシ−１
１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチル
−２Ｅ，８，１３Ｅ−トリエン−プロスタン酸エチル、
９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７
Ｓ，２０−ジメチル−８，１３Ｅ−ジエン−プロスタン
酸メチル。

【００２７】つぎに本発明の製造方法について説明す
る。本発明の製造方法は、類似の化合物における公知文
献に記載の方法の手順および条件が採用できる。公知文
献としては、Sato,F.et al.,Chem.Lett.,1992,2095-209
8. Sato,F.et al.,TetrahedronLett.,30,4379-4382,198
9, Sato,F.et al.,Tetrahedron Lett.,34,6427-6430,19
93. Knochel,P.,J.Org.Chem.,53,2392-2394,1988. Yosh
ida,Z.et al.,Angew.Chem.Int Ed.Engl.,28,353,1989.
等が挙げられる。

【００２８】本発明の製造方法においては、まず、メチ
レンシクロペンタノン誘導体（式２）、化合物（式３）
とを反応させる。反応温度は、−７８〜２０℃が好まし
く、特に−７８〜０℃が好ましい。また、該反応は不活
性溶媒の存在下に実施するのが好ましい。不活性溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ−
ヘキサン、ジオキサン等が挙げられる。

【００２９】また、化合物（式３）のＸがヨウ素原子で
あるものを用いてメチレンシクロペンタノン誘導体（式
２）と反応させる場合には、有機スズ反応剤の存在下反
応させるのが好ましい。すなわち、化合物（式３）に有
機スズ反応剤を作用させて下式（ただし、式中の記号
は、式１における意味と同じ意味を示す。）で表される
ラジカル活性種を生成させて、該ラジカル活性種をメチ
レンシクロペンタノン誘導体（式２）のメチレン基に付
加させるのが好ましい。有機スズ反応剤としては、（ｎ
−Ｃ₄ Ｈ₉ ）₃ ＳｎＨ、Ｐｈ₃ ＳｎＨ（ただし、Ｐｈは
フェニル基を示す）、（ｎ−Ｃ₄ Ｈ₉ ）₃ Ｓｎ−Ｓｎ
（Ｃ₄ Ｈ₉ −ｎ）₃ 等が挙げられる。また、該ラジカル
活性種との反応は、必要に応じてラジカル活性剤の存在
下に実施してもよく、ラジカル活性剤としてはアゾイソ
ブチロニトリル等が挙げられる。

【００３０】

【化４】

【００３１】化合物（式３）のＸが−Ｍ−Ｙであるもの
を用いてメチレンシクロペンタノン誘導体（式２）と反
応させる場合には、シアン化銅（Ｉ）・２塩化リチウ
ム、またはシアン化銅（Ｉ）・２臭化リチウムの存在下
に反応させるのが好ましい。

【００３２】メチレンシクロペンタノン誘導体（式２）
と化合物（式３）との反応はベンゼン等の不活性溶媒中
で実施するのが好ましい。また、反応温度は３０℃〜不
活性溶媒還流温度が好ましく、特に不活性溶媒還流温度
で実施するのが好ましい。

【００３３】反応に用いる化合物（式３）の量は、メチ
レンシクロペンタノン誘導体（式２）に対して０．５〜
５倍モルが好ましく、特に１〜３倍モルが好ましい。不
活性溶媒を用いる場合には、メチレンシクロペンタノン
誘導体（式２）に対して１〜５００倍量が好ましく、特
に２〜１００倍量が好ましい。ラジカル活性剤を用いる
場合の量は、化合物（式３）に対して０．０１〜１０倍
モルが好ましい。

【００３４】メチレンシクロペンタノン誘導体（式２）
と化合物（式３）との反応においては、化合物（式３）
がメチレンシクロペンタノン誘導体（式２）のメチレン
基へ付加反応し、エノラート（式４）が生成するものと
推定される。ただし、式４中の記号は、式１における意
味と同じ意味を示す。

【００３５】

【化５】

【００３６】前記の反応において生成する反応粗生成物
は、そのまま次の反応に用いてもよく、目的に応じてエ
ノラートを単離してもよいが、本発明においてはエノラ
ートを単離せずに、そのままつぎの反応に用いるのが効
率的であり好ましい。

【００３７】つぎに、本発明の製造方法においては、前
記反応についで、（Ｒ¹ ）₂ Ｏで表される酸無水物また
はＲ¹ Ｘ² で表される酸ハライドと反応させることによ
り、シクロペンテノン誘導体（式１）とする。該反応の
反応温度は−７８〜４０℃が好ましく、特に−２０〜２
０℃が好ましい。

【００３８】酸無水物を用いる場合の量は、メチレンシ
クロペンタノン誘導体（式２）に対して０．５〜３０倍
モルが好ましく、特に１〜１０倍モルが好ましい。ま
た、酸ハライドを用いる場合の量は、メチレンシクロペ
ンタノン誘導体（式２）に対して０．５〜５０倍モルが
好ましく、特に１〜１０倍モルが好ましい。

【００３９】本発明の製造方法の目的化合物は、シクロ
ペンテノン誘導体（式１）である。また、式１中のＲ³
およびＲ⁴ がそれぞれ水酸基の保護基である場合、該保
護基は公知の脱保護反応により水酸基に変換されうる。

【００４０】本発明の目的化合物であるシクロペンテノ
ン誘導体（式１）は、必要に応じた形態の薬剤に調整し
て用いられうる。たとえば、特許公報２６０２９６４記
載の方法にしたがって、脂肪乳剤に調整されうる。

【００４１】

【実施例】［合成例１］（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン
−３−［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−５−メチル−１−ノネニル］−４−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−
オンの合成例

【００４２】（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）−１−ヨード−３−
（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−ノ
ネン（３．６４ｇ、９．１８ｍｌ）をテトラヒドロフラ
ン（３８．１ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、−７８℃で
ｔ−ブチルリチウム（１．４３Ｍペンタン溶液１２．０
ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で１０分間
撹拌した後、２−チエニルシアン化銅リチウム（０．２
５Ｍテトラヒドロフラン溶液４４．１ｍｌ、１１．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、同温度で５０分間撹拌した。この溶液
に−７８℃で、（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シク
ロペント−２−エン−１−オン（３．０ｇ、１０．１ｍ
ｍｏｌ）のエーテル溶液（１６２ｍｌ）を滴下し、０℃
まで１時間かけて昇温した。反応液を飽和硫酸アンモニ
ウム水溶液（３００ｍｌ）に注ぎ、有機層と分離した
後、水層をエーテル（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、
表掲化合物を得た（２．６ｇ、収率６０．２％）。

【００４３】

【化６】

【００４４】［実施例１］ ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７
Ｓ，２０−ジメチル−２Ｅ，８，１３Ｅ−トリエン−プ
ロスタン酸エチルの合成例

【００４５】窒素気流下、−１０℃において５−カルボ
エトキシ−４−ペンテニル亜鉛（II）ヨージド（７．６
６ｍｍｏｌテトラヒドロフラン溶液３．０７ｍｌ）にシ
アン化銅（Ｉ）・２塩化リチウム（１．０Ｍテトラヒド
ロフラン溶液６．７６ｍｌ、６．７６ｍｍｏｌ）を加
え、０℃で１０分間撹拌した。この溶液に−７８℃で合
成例１で得た化合物（２．６２ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）
のエーテル（３．０７ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、−
７８℃で３時間撹拌した。１時間かけて０℃まで昇温
し、無水酢酸（１．４５ｍｌ、１５．３６ｍｍｏｌ）を
添加した後、室温で一夜撹拌した。反応液を２０％硫酸
アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、有機層と分離
した後、水層をエーテル（２０ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜２０：
１）で精製し、付加体を得た（１．８７ｇ、収率４９．
７％）。

【００４６】得られた付加体（１．８７ｇ、２．７６ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル（２５．４ｍｌ）に溶解し、
０℃で４６％フッ化水素酸水溶液（６．６５ｍｌ）を加
え、同温度で１時間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリ
ウム水溶液（８０ｍｌ）と塩化メチレン（７０ｍｌ）の
混液に注ぎ、有機層を抽出後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：アセトン＝
５：１）で精製し、表掲化合物を得た（２２５ｍｇ、収
率１８．３％）。

【００４７】¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ(ppm):0.8-0.92(6H,
m), 1.05-2.1(20H,m), 2.2(3H,s),2.45(1H,dd,J=14Hz),
2.9(1H,dd,J=14Hz), 3.05(1H,dd,J=7Hz), 4.1-4.3(4
H,m), 5.5(1H,dd,J=14Hz), 5.6(1H,dd,J=14Hz), 5.8(1
H,d,J=14Hz), 6.9(1H,dd,J=7Hz)。

【００４８】

【化７】

【００４９】［実施例２］ ９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７
Ｓ，２０−ジメチル−８，１３Ｅ−ジエン−プロスタン
酸メチルの合成例

【００５０】実施例１において、５−カルボエトキシ−
４−ペンテニル亜鉛（II）ヨージドの代わりに５−カル
ボメトキシ−４−ペンチル亜鉛（II）ヨージドを用い、
この溶液に−７８℃で合成例１で得た化合物をゆっくり
滴下し、実施例１と同様に精製して、表掲化合物を得た
（３５０ｍｇ、収率２８．８％）。

【００５１】¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ(ppm):8-0.95(6H,
m),1.0-2.9(18H,m),2.05(3H,s),3.05(3H,s),3.65(3H,
s),4.0-4.2(2H,m),5.45(1H,dd,J=7Hz),5.6(1H,dd,J=7H
z) 。

【００５２】［実施例３］ ９−ブチロキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−８，
１３Ｅ−ジエン−プロスタン酸ブチルの合成 実施例１において、５−カルボエトキシ−４−ペンテニ
ル亜鉛（II）ヨージドの代わりに５−カルボブトキシ−
４−ペンチル亜鉛（II）ヨージドを用い、この溶液に−
７８℃で合成例１で得た化合物（ただし、（１Ｅ，３
Ｓ，５Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）−５−メチル−１−ノネンの代わりに（１Ｅ，
３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−１−オクテンを滴下し、さらに実施例１（ただ
し、無水酢酸の代わりに無水酪酸を用いた）と同様に精
製して、表掲化合物を得た（４０３ｍｇ、収率３０
％）。

【００５３】¹H-NMR(CDCl₃,TMS) δ(ppm):0.86(9H,m),
1.2-2.42(29H,m),2.8-2.95(1H,m),3.0-3.1(1H,m),4.0-
4.2(4H,m),5.4-5.7(2H, m)。

【００５４】

【発明の効果】本発明の製造方法は任意のα鎖が導入で
きる方法であることから、α鎖が修飾された種々のシク
ロペンテン誘導体を容易に製造できる利点がある。そし
て、本発明の製造方法によれば、ＰＧ骨格におけるα鎖
とω鎖との組み合わせが異なる種々のシクロペンテン誘
導体を目的に応じて容易かつ効率的に製造しうることか
ら、本発明の製造方法は汎用性および応用性に優れた製
造方法である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｃ 405/00 ５０６ Ｃ０７Ｃ 405/00 ５０６Ｔ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式２で表されるメチレンシクロペンタノ
   ン誘導体と下式３で表される化合物とを反応させ、つぎ
   に、（Ｒ¹ ）₂ Ｏで表される酸無水物またはＲ¹ Ｘ² で
   表される酸ハライドを反応させることを特徴とする下式
   １で表されるシクロペンテン誘導体の製造方法。ただ
   し、式中の記号は以下の意味を示す。 Ｒ¹ ：アルカノイル基。 Ｒ² ：水素原子またはアルキル基。 Ｒ³ 、Ｒ⁴ ：それぞれ同一であっても異なっていてもよ
   く、水素原子または水酸基の保護基。 Ｒ⁵ ：置換されていてもよいアルキル基。 Ｘ¹ ：ハロゲン原子または−Ｍ−Ｙ（ただし、Ｍは２価
   金属原子を、Ｙはハロゲン原子を示す。）。 Ｘ² ：ハロゲン原子。 Ｑ：−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −または−ＣＨ＝ＣＨ−。 【化１】
2. 【請求項２】式３中のＭが２価亜鉛原子である請求項１
   記載の製造方法。
3. 【請求項３】式３中のＸ¹ がヨウ素原子である請求項１
   記載の製造方法。
4. 【請求項４】式２で表されるメチレンシクロペンタノン
   誘導体、および式３で表される化合物とを、有機スズ反
   応剤の存在下に反応させる請求項３記載の製造方法。