JP4386581B2

JP4386581B2 - 精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP4386581B2
Application number: JP2000552089A
Authority: JP
Inventors: 正浩漆原; 義富森澤
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd; Mitsubishi Pharma Corp; LTT Bio Pharma Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Pharma Corp; LTT Bio Pharma Co Ltd; AGC Inc
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1999-06-03
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2019-06-03
Also published as: ES2315013T3; DE69939826D1; EP1085012A4; EP1085012B1; WO1999062877A1; EP1085012A1; US6632958B1

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【背景技術】
プロスタグランジン類（以下、プロスタグランジンをＰＧと記す）は、１９６０年にＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２、ＰＧＥ_３、ＰＧＦ_１α、ＰＧＦ_２αおよびＰＧＦ_３αの６種の構造が決定されてから、ＰＧ類縁体の発見が相次ぎ、また生理作用も次々と明らかにされてきた。具体的には、血小板凝集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、および利尿作用等の多彩な生理活性が明らかになっている。そして、ＰＧ類は、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、および妊娠中絶等の治療または予防に有効な化合物群であることも明らかになっている。
【０００３】
一方、文献では、将来これらＰＧ類の薬剤が占める役割が大きくなることが予測されている。ＰＧ類は典型的な局所ホルモンであり、必要に応じて局所で作られ、そして局所で作用するホルモンである。このことから、これらのＰＧ関連薬剤には、オータコイドとしての特性や、化学的性質を考慮に入れた薬剤放出系（ドラッグデリバリーシステム）が必要であることが提案されている。薬物放出系は、全身投与では効果が弱く、全身性副作用が強く現れる欠点を有する薬剤を改善するシステムである。ＰＧ類の薬物放出系の一例として、リピッド・ミクロスフェア（以下、ＬＭという）を担体とした例がある。このＬＭは、実際にはＰＧ類含有脂質の乳化微粒子であると考えられ、脂肪乳剤とも称されている。以下における脂肪乳剤−ＰＧとは、ＰＧ類等を含有する脂質の乳化物をいう。
【０００４】
従来よりＰＧＥ_１を直径２μｍのＬＭに封入した脂肪乳剤−ＰＧＥ_１からなるターゲット療法剤は、生体内での安定性が高く、ＰＧＥ_１単独より強い血管拡張作用や血小板凝集抑制作用を示すことが報告されている（Ｓｉｍ，Ａ．Ｋ，，ｅｔａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／ＤｒｕｇＲｅｓ．，１２０６−１２０９，１９８６）。
【０００５】
しかし、脂肪乳剤−ＰＧＥ_１を生体に投与した場合には、ＬＭからＰＧＥ_１が大量に遊離する欠点がある。そこで、その遊離量を抑える研究が脂肪乳剤−ＰＧＥ_１エステル類を用いて検討された（五十嵐その他、炎症、８，２４３−２４６，１９８８）。具体的には、まずＰＧＥ_１エステル類に活性がないこと、およびＰＧＥ_１エステル類は生体内のエステラーゼによりエステル結合が切断され、ＰＧＥ_１となって活性を発揮すること（これをＰＧＥ_１のプロドラッグという）を確認したうえで、脂肪乳剤−ＰＧＥ_１エステル類の血中での安定性が検討された。
【０００６】
該検討ではＰＧＥ_１エステル類として、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステル、またはオクチルエステルが用いられた。ＰＧＥ_１エステル類の活性の指標としては、血小板凝集抑制効果が用いられた。また、血中での脂肪乳剤としての安定性は、等張塩中でインキュベートしたときのＰＧＥ_１エステル類のＬＭからの遊離を測定することにより評価された。その結果、ＰＧＥ_１エステル類のＬＭ製剤の保存安定性と有効性が確認された。
【０００７】
ところで、脂肪乳剤の製造において、脂肪乳剤−ＰＧＥ_１の徐放性を高めるためには、分散媒に微細に分散させる必要がある。その場合、ＰＧＥ_１とその他の材料を加熱溶解し、それを８０〜９０℃程度の高温下で水中にホモジナイズする。しかし、このような高温下においては、従来のＰＧＥ_１は急速に分解する欠点があった。また、従来のＰＧＥ_１は保存安定性が低いために、商品流通経路においても急速に分解する問題があった。そこで、高温下で製剤化しても安定性が良好であり、また流通経路においても保存安定性の向上したＰＧＥ_１類縁体の開発が提案され、たとえば、９位カルボニル基をエノールエステルに誘導体化したＰＧＥ_１類縁体が報告されている（特許第２６０２９６４号）。
【０００８】
これらのＰＧ誘導体を合成する方法として、有機銅反応剤を用いる方法がある。さらに該有機銅反応剤の反応溶媒への溶解性を向上させる目的で、有機リン化合物や有機イオウ化合物等を加えて、これらの化合物を有機銅反応剤に配位させる方法がある。該方法でＰＧ誘導体を合成した場合、ＰＧ誘導体中には、反応に用いた化合物や、該化合物に由来する副生成物が存在する。これらを、通常の抽出操作等の後処理で除こうとする場合、完全に除去することは困難であった。また、クロマトグラフィ等の精製法でこれらの化合物を除こうとする場合には、工程が増加し、非効率的であり、後処理工程で収率が下がる問題もあった。
【０００９】
【発明の開示】
すなわち本発明は、上記の問題を解決するためになされたものであり、アルキルリチウムと有機銅反応剤の作用のもとに、下式（１）で表されるアルケン類を下式（２）で表されるシクロペンテノンに付加反応させて付加体を生成させ、つぎに該付加体に下式（３）で表されるカルボン酸ハライド、下式（４）で表されるカルボン酸無水物、または下式（５）で表されるカルボン酸混成無水物を反応させて、下式（６）で表されるプロスタグランジン誘導体を含む反応生成物を得た後に、該反応生成物を芳香族へテロ環化合物で処理することを特徴とする、精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法を提供する。
【００１０】
【化３】

ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ^１：アルカノイル基、または、アルキル基部分にヘテロ原子を含むアルカノイル基。
Ｒ^２：アルキル基、または、ヘテロ原子を含むアルキル基。
Ｒ^３、Ｒ^４：それぞれ独立に、水酸基の保護基または水素原子。
Ｒ^５：アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基。
Ｒ^６：アルカノイル基、または、アルキル基部分にヘテロ原子を含むアルカノイル基であり、かつ、Ｒ^１とは異なる基。
Ｑ：エチレン基またはビニレン基。
Ｘ^１：ヨウ素原子またはトリアルキルスズ基。
Ｘ^２：ハロゲン原子。
【００１１】
【化４】

ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ ⁷ 、Ｒ ⁸ ：それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基。
Ｙ：窒素原子またはＣＨ。ただし、ＹにＲ ⁷ が結合している場合はＣ。
ｎ：０〜５の整数。
ｍ：０〜３の整数。
【００１２】
式（１）で表されるアルケン類（以下、アルケン類（１））のように記載する。他の化合物においても同様に記載する。）におけるＸ^１は、ヨウ素原子またはトリアルキルスズ基を示し、トリアルキルスズ基としては、トリブチルスズ基が好ましい。Ｘ^１は、ヨウ素原子が好ましい。
【００１３】
アルケン類（１）におけるＲ^４は、水酸基の保護基または水素原子である。水酸基の保護基としては、Ｇｒｅｅｎｅらによる著書（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）記載の保護基を使用できる。このうち、水酸基の保護基としては、アシル基（たとえば、低級アルキル基を含むアルカノイル基であり、好ましくはアセチル基等。または芳香族環を含むアシル基であり、好ましくはベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、またはｐ−フェニルベンゾイル基等。）、トリアルキルシリル基（たとえば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基。）、トリアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、アリールジアルキルシリル基、アルアルキル基（たとえばベンジル基。）、およびテトラヒドロピラニル基等が好ましい。
【００１４】
アルケン類（１）におけるＲ^５は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基である。
Ｒ^５がアルキル基である場合には、炭素数３〜８の直鎮状または分岐状のアルキル基が好ましい。該アルキル基の具体例としては、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等が挙げられる。
Ｒ^５が置換アルキル基である場合には、直鎖状または分岐状の炭素数３〜８の非置換アルキル基の水素原子の１個以上が１価置換基で置換された基、または、アルキル基の炭素−炭素結合間に２価ヘテロ原子（たとえばエーテル性酸素原子、チオエーテル性硫黄原子等。）が挿入された基が好ましい。置換アルキル基における１価置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アリール基、ハロゲン化アリール基、アリールオキシ基、ハロゲン化アリールオキシ基が好ましい。
【００１５】
置換アルキル基としてのＲ^５は、ハロゲン化アルキル基（たとえば、モノハロゲン化アルキル基、ジハロゲン化アルキル基等）、アリールアルキル基、（ハロゲン化アリール）アルキル基、フェノキシアルキル基、（ハロゲン化フェノキシ）アルキル基等が好ましく、特に１−フルオロペンチル基、１，１−ジフルオロペンチル基、１−フルオロ−２−メチルヘキシル基、フェノキシメチル基、２−クロロフェノキシメチル基、３−クロロフェノキシメチル基、４−クロロフェノキシメチル基、１−フェニルエチル基、または２−フェニルエチル基が好ましく、特にフェノキシメチル基、クロロフェノキシメチル基、またはフェニルエチル基が好ましい。
【００１６】
Ｒ^５がシクロアルキル基である場合には、環部分が炭素数３〜８であるシクロアルキル基が好ましい。シクロアルキル基は、環部分にアルキル基が結合したシクロアルキル基であってよく、該アルキル基としては、炭素数１〜８である直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。シクロアルキル基の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、３−エチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ^５が置換シクロアルキル基である場合には、前記シクロアルキル基の水素原子の１個以上が置換された基が好ましい。置換基としてはハロゲン原子が好ましい。置換シクロアルキル基の環部分は、炭素数３〜８であるのが好ましい。該置換シクロアルキル基の具体例としては、２−フルオロシクロプロピル基、３−フルオロシクロブチル基、３−クロロシクロブチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル基、（クロロまたはフルオロ）シクロヘキシル基、（クロロまたはフルオロ）シクロヘプチル基、（クロロまたはフルオロ）シクロオクチル基等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ^５がアルケニル基である場合には、炭素数３〜８の直鎖状または分岐状のアルケニル基が好ましい。該アルケニル基の具体例としては、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、１−メチル−２−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、２−オクテニル基、２−メチル−４−ヘプテニル基等が挙げられる。
Ｒ^５がアルキニル基である場合には、炭素数３〜８の直鎖状または分岐状のアルキニル基が好ましい。該アルキニル基の具体例としては、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１−メチル−３−ヘプチニル基等が挙げられる。
Ｒ^５中に不斉炭素が存在する場合、該炭素原子の立体化学はＲであってもＳであってもそれらが混合していてもよい。
【００１９】
アルケン類（１）のうちＸ^１がヨウ素原子である場合の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｒ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４，４−ジフルオロ−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｒ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４，４−ジフルオロ−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，９−ジメチル−デカ−１，８−ジエン、
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−ノナ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒまたは４Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メチル−オクタ−１−エン−６−イン、
（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒまたは４Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキジ）−４−メチル−ノナ−１−エン−６−イン。
アルケン類（１）のうちＸ^１がトリアルキルスズ基である場合の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
（１Ｅ，３Ｓ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｒ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｓ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４，４−ジフルオロ−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｒ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４，４−ジフルオロ−オクタ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５，９−ジメチル−デカ−１，８−ジエン、
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒまたは５Ｓ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−ノナ−１−エン、
（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒまたは４Ｓ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メチル−オクタ−１−エン−６−イン、
（１Ｅ，３Ｓ，４Ｒまたは４Ｓ）−１−トリブチルスタニル−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−メチル−ノナ−１−エン−６−イン。
アルキルリチウムとしては、ｔ−ブチルリチウムが好ましい。アルキルリチウム量は、アルケン類（１）に対して０．５〜１０倍モルが好ましく、特に１〜２倍モルが好ましい。
【００２０】
有機銅反応剤としては、トリアルキルホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体が好ましく、特にトリ（ｎ−ブチル）ホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体が好ましい。有機銅反応剤の量は、アルケン類（１）に対して０．２〜４倍当量が好ましく、特に０．５〜２倍当量が好ましい。また、有機銅反応剤の溶解性を改善する目的で、反応系中に、有機リン化合物や有機硫黄化合物を加えてもよい。有機リン化合物としては、トリアルキルホスフィンが好ましく、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィンが好ましい。有機硫黄化合物としては、ジメチルスルフィド、ジエチルスルフィド、ジフェニルスルフィドが好ましい。有機リン化合物または有機硫黄化合物の量は、有機銅反応剤に対して０．８〜１．２倍当量が好ましい。
【００２１】
本発明においては、アルキルリチウムおよび有機銅反応剤の作用のもとに、アルケン類（１）をシクロペンテノン（２）に付加反応させる。
式（２）におけるＲ^２がアルキル基である場合には、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、特に炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。該アルキル基は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｒ^２としては、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基，ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、またはｎ−ヘプチル基が好ましく、とりわけ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、またはｎ−ペンチル基が好ましい。
【００２２】
Ｒ^２がヘテロ原子を含むアルキル基の場合には、アルキル基の水素原子の１個以上がヘテロ原子を含む１価基で置換された基が好ましい。ヘテロ原子を含む１価基としては、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、またはカルバモイル基等からなる１価基、またはこれらを含む１価基が好ましい。また、ヘテロ原子を含むアルキル基のアルキル基部分は、直鎖状であっても分岐状であってもよい。
【００２３】
ヘテロ原子を含むアルキル基であるＲ^２としては、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、カルバモイルメチル基、（ジメチルカルバモイル）メチル基、２−（ジメチルカルバモイル）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、または３−（ジメチルアミノ）プロピル基が好ましい。
【００２４】
Ｒ^２としては、ヘテロ原子を含むアルキル基が好ましく、アルキル基部分の炭素数が１〜８である該基がより好ましく、アルキル基部分の炭素数が１〜５である該基が特に好ましい。
【００２５】
式（２）におけるＲ^３は水酸基の保護基または水素原子を示し、水酸基の保護基としては、Ｒ^４と同様の基が好ましい。Ｒ^３とＲ^４とは、同一であっても異なっていてもよい。
式（２）におけるＱは、エチレン基（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）またはビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）を示す。Ｑがビニレン基である場合、該二重結合は、トランス二重結合であってもシス二重結合であってもよく、トランス二重結合が好ましい。
シクロペンテノン（２）には、プロスタン酸を基本骨格とするＰＧの炭素原子番号で１１位に不斉炭素原子が存在するが、その絶対配置は特に限定されない。
【００２６】
本発明においては、アルキルリチウムと有機銅反応剤の作用のもとに、アルケン類（１）とシクロペンテノン（２）を反応させて付加体を生成させる。アルケン類（１）の量は、シクロペンテノン（２）に対して０．５〜１０倍モルとするのが好ましい。
該付加反応は、以下のメカニズムで進行すると考えられる。すなわち、アルケン類（１）がアルキルリチウムと反応することによりリチオ化され、アルケン類（１）中の−Ｘ^１が−Ｌｉに置換された１−リチオアルケン類となる。そして、該１−リチオアルケン類と有機銅反応剤とが反応することにより、１−リチオアルケン類の末端−Ｌｉが銅原子において錯体化したオルガノ銅が生成する。つぎにこのオルガノ銅がシクロペンテノン（２）に１，４−共役付加し、付加体が生成する、と考えられる。
【００２７】
該反応は不活性溶媒の存在下に実施するのが好ましい。不活性溶媒としては、非プロトン系の溶媒が好ましく、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサン等が好ましく、特にテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルが好ましい。不活性溶媒を用いる場合の量は、アルケン類（１）に対して１〜５００倍重量が好ましく、特に１０〜１００倍重量が好ましい。
該付加反応の反応温度は−９５℃〜＋５０℃が好ましく、特に−７８℃〜＋２０℃が好ましい。さらに反応時間は０．１〜２０時間が好ましい。該付加反応により得られた付加体は、必要に応じて単離してもよいが、本発明においては、付加体を取り出さずに次の反応（以下、第２工程ともいう）にそのまま用いるのが好ましい。
【００２８】
第２工程では、付加体に、カルボン酸ハライド（３）、カルボン酸無水物（４）、またはカルボン酸混成無水物（５）を反応させて、ＰＧ誘導体（６）とする。カルボン酸ハライド（３）、カルボン酸無水物（４）、またはカルボン酸混成無水物（５）の量は、シクロペンテノン（２）に対して０．５〜５０倍モルとするのが好ましい。この方法においては、類似骨格を有する公知化合物において知られる方法（Ｓｉｈ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，３５８８，１９８８）の条件をそのまま適用できる。
【００２９】
カルボン酸ハライド（３）、カルボン酸無水物（４）、またはカルボン酸混成無水物（５）におけるＲ^１はアルカノイル基またはアルキル基部分にヘテロ原子を含むアルカノイル基である。
Ｒ^１がアルカノイル基である場合には、炭素数２〜６のアルカノイル基が好ましく、特に炭素数２〜４のアルカノイル基が好ましく、とりわけ、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、またはブタノイル基が好ましい。
【００３０】
また、Ｒ^１がアルキル基部分にヘテロ原子を含むアルカノイル基（以下、置換アルカノイル基と記す。）としては、アルキル基部分の水素原子の１個以上が、ヘテロ原子を含む１価基で置換された置換アルカノイル基が好ましい。該ヘテロ原子を含む１価基としては、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、またはカルバモイル基、またはこれらの基を含む１価基が好ましい。
【００３１】
Ｒ^１がアルカノイル基である場合は、つぎの態様が好ましい。すなわち、カルボン酸無水物（４）としては無水酢酸または無水酪酸が好ましい。カルボン酸混成無水物（５）におけるＲ^６は、アルカノイル基、または、アルキル基部分にヘテロ原子を含むアルカノイル基であり、かつ、Ｒ^１とは異なる基であり、Ｒ^１の具体例にある基と同様のアルカノイル基が好ましい。カルボン酸混成無水物（５）としては、酢酸ピバリン酸混成無水物（Ｒ^１がアセチル基であり、Ｒ^６がピバロイル基である化合物）または酪酸ピバリン酸混成無水物（Ｒ^１がブチリル基であり、Ｒ^６がピバロイル基である化合物）が好ましい。カルボン酸ハライド（３）におけるＸ^２は塩素原子が好ましく、カルボン酸ハライドとしては、酢酸クロリドまたは酪酸クロリドが好ましい。
【００３２】
また、Ｒ^１がヘテロ原子を含むアルカノイル基の場合、カルボン酸ハライド（３）またはカルボン酸無水物（４）が好ましく、特に２−メトキシプロピオン酸無水物、２−メトキシプロピオン酸クロリド、３−メトキシプロピオン酸無水物、３−メトキシプロピオン酸クロリド、２−トリメチルシロキシプロピオン酸無水物、２−トリメチルシロキシプロピオン酸クロリド、３−トリメチルシロキシ酪酸無水物、３−トリメチルシロキシ酪酸クロリド、トリメチルシロキシカルボニル酢酸無水物、トリメチルシロキシカルボニル酢酸クロリド、メトキシカルボニル酢酸無水物、メトキシカルボニル酢酸クロリド、エトキシカルボニル酢酸無水物、エトキシカルボニル酢酸クロリド、ジメチルアミノ酢酸無水物、４−（ジメチルアミノ）酪酸クロリド、３−（ジメチルアミノ）プロピオン酸無水物、または３−（ジメチルアミノ）プロピオン酸クロリドが好ましい。
【００３３】
第２工程の反応においては反応溶媒を用いるのが好ましい。反応溶媒としては非プロトン系の溶媒が好ましい。反応溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサン等が好ましく、特にテトラヒドロフランやジエチルエーテルが好ましい。本発明においては、付加反応後に付加体を取り出さずに、カルボン酸ハライド（３）、カルボン酸無水物（４）、またはカルボン酸混成無水物（５）を反応させるのが好ましいことから、反応溶媒を用いる場合には、付加反応における反応溶媒と同一の溶媒を用いるのが好ましい。反応溶媒は１種または２種以上を使用できる。
【００３４】
反応溶媒量はアルケン類（１）に対して１〜５００倍重量とするのが好ましい。また、上記反応の反応温度は、−７８℃〜溶媒還流程度の温度の範囲が採用され、好ましくは−７８℃〜室温付近の温度である。反応時間は０．５〜４８時間が好ましい。
上記の反応では、ＰＧ誘導体（６）を含む反応生成物が生成する。
【００３５】
式（６）におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、およびＱとしては、上記と同じ意味を示し、好ましい態様も同じである。Ｒ^３およびＲ^４は、水酸基の保護基または水素原子である。医薬として有用なＰＧ誘導体（６）は、Ｒ^３およびＲ^４の両方が水素原子である化合物であるが、Ｒ^３および／またはＲ^４が水酸基の保護基である場合には、脱保護せずに芳香族へテロ環化合物で処理するのが好ましい。
Ｒ^３および／またはＲ^４が水酸基の保護基であるＰＧ誘導体（６）は、式（６ａ）で表される。
【００３６】
【化５】

ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｑ：上記と同じ意味を示す。
Ｒ^３０、Ｒ^４０：それぞれ水酸基の保護基または水素原子であり、いずれか一方は水酸基の保護基である。
Ｒ^３０、Ｒ^４０が、それぞれ水酸基の保護基である場合の具体例としては、Ｒ^３が水酸基の保護基である場合と同様の基が挙げられる。またＰＧ誘導体（６）、または式（６ａ）で表される化合物は、その１１、１２、１５位に不斉炭素原子を有するため各種の立体異性体が存在するが、本発明はそのいずれのＰＧ誘導体であっても、さらにそれらの混合物であってもよい。
【００３７】
本発明においては、上記の反応で得られたＰＧ誘導体（６）を含む反応生成物を芳香族へテロ環化合物で処理する。
芳香族へテロ環化合物は、ヘテロ原子として窒素原子を有する芳香族ヘテロ環化合物であり、本発明では、下式（７）で表される化合物が使用される。
【００３８】
【化６】

ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ^７、Ｒ^８：それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基。
Ｙ^１、Ｙ^２：それぞれ独立に、窒素原子またはＣＨ。ただし、Ｒ^７が結合しているＹ^１はＣであり、Ｒ^８が結合しているＹ^２はＣである。
ｎ：０〜５の整数。
ｍ：０〜３の整数。
Ｒ^７がアルキル基である場合には、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、またはプロピル基等が好ましい。
式（７）で表される化合物としては、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、ビピリジル（たとえば、２，２'−ビピリジル）、ビス（２−ピリジル）メタン、１，２−ビス（２−ピリジル）エタン、１，３−ビス（２−ピリジル）プロパン、６，６'−ビス（２−メチルピリジル）、および２，２'−ビス（４−メチルピリジル）等が挙げられる。
【００３９】
芳香族へテロ環化合物は、カルボン酸ハライド（３）、カルボン酸無水物（４）、またはカルボン酸混成無水物（５）を反応させた直後の反応粗生成物、または、該反応粗生成物を通常の精製手段（たとえば、ろ過、カラムクロマトグラフィ等）に付したもの（以下、これらを反応生成物と総称する。）を処理する。
【００４０】
芳香族へテロ環化合物を処理する具体的な方法としては、反応生成物と芳香族へテロ環化合物とを混合して撹拌する方法が挙げられ、該方法により反応生成物中の不純物、特に反応に用いた有機銅反応剤または有機銅反応剤に由来する副生成物を除去できる。該除去は、芳香族へテロ環化合物と、有機銅反応剤や副生成物がキレートを形成することによると考えられる。芳香族へテロ環化合物と有機銅化合物がキレートを生成することは、すでに文献（Ｄ．ＰｕｒｄｉｅａｎｄＡ．Ｆ．Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５０３，１９３６．）において知られているが、これを精製方法に応用することに本発明の特徴がある。該精製方法においては、目的化合物の生成に悪影響を与えることなく、不必要な不純物のみを効率的に除去できる。
【００４１】
芳香族へテロ環化合物の量は、反応に用いた有機銅反応剤に対して、１〜１００倍モルが好ましい。また、芳香族へテロ環化合物を処理する際の温度は、−２０℃〜室温付近の温度が好ましく、撹拌する場合の撹拌時間は、０．１〜２４時間が好ましい。
芳香族へテロ環化合物を作用させた後の反応生成物は、反応溶媒等を留去し、つぎに通常の精製手段（たとえば、シリカゲルクロマトグラフィ等）で精製するのが好ましい。通常の精製手段により、目的化合物中の有機銅反応剤または有機銅反応剤に由来する副生成物を、充分に減少させうる。
【００４２】
上記の方法により、精製されたＰＧ誘導体（６）が得られる。本発明の方法により、精製されたＰＧ誘導体（６）に対する銅含量は、約０〜１００ｐｐｍ程度にまで減少させうる。さらに、精製されたＰＧ誘導体が、Ｒ^３および／またはＲ^４が水酸基の保護基であるＰＧ誘導体（６ａ）である場合には、芳香族へテロ環化合物を作用させた後に必要に応じて脱保護反応を行ってもよい。脱保護反応は、公知の方法により実施でき、たとえばＧｒｅｅｎｅらによる著書（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９８１）に記載の方法により精製された脱保護体（６ｂ）が得られる。
【００４３】
【化７】

ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｑ：式（６ａ）の場合と同じ。
Ｒ^３１、Ｒ^４１：それぞれＲ^３１はＲ^３０に、Ｒ^４１はＲ^４０に対応する基であり、それぞれ独立に、水酸基の保護基または水素原子であり、水酸基の保護基であるＲ^３０、Ｒ^４０に対応するＲ^３１、Ｒ^４１の少なくとも１つは水素原子であり、水素原子であるＲ^３、Ｒ^４に対応するＲ^３１、Ｒ^４１は水素原子。
【００４４】
本発明の方法により得られる精製されたＰＧ誘導体（６）は、反応に用いた有機銅反応剤または該反応剤由来の不純物が効率的に除かれた純度の高い化合物である。
該ＰＧ誘導体（６）としては、下記化合物が挙げられる。
【００４５】
ブチル９−ブタノイルオキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート（式（６）においてＲ^１とＲ^２がブチル基であり、Ｒ^３とＲ^４が水素原子であり、Ｑがエチレン基、Ｒ^５がｎ−ペンチル基である化合物。）、
ブチル９−ブタノイルオキシ−１１α，１５Ｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、
メチル９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、
メチル９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、
メチル９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、
メチル９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、
ブチル９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシ−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、
ブチル９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１７Ｓ，２０−ジメチルプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート、
ブチル９−アセトキシ−１１α、１５Ｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−プロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアート。
【００４６】
本発明により得られた、精製されたＰＧ誘導体は、そのまま、またはこれを含む医薬組成物として用いることができる。該ＰＧ誘導体は、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、妊娠中絶等の治療または予防に有効であることから、精製されたＰＧ誘導体は、これらの治療または予防剤として用いうる。
【００４７】
【実施例】
以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されない。なお、以下において銅含量は、誘導結合プラズマ発光分光法により測定した。
［例１］精製されたブチル９−ブタノイルオキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートの合成例
（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−ノネン（１．１２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のエーテル（２．５４ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、窒素気流下でｔ−ブチルリチウム（１．４８Ｍペンタン溶液３．８４ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。同温度で２時間撹拌した後、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン−ヨウ化銅（Ｉ）錯体（１．０４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（０．６９ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）のエーテル（２．０２ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で５０分間撹拌した後、（４Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オン（１．０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のエーテル（８．０７ｍｌ）溶液を滴下した。−７８℃で３０分、さらに＋３０℃〜−２０℃で３０分撹拌して付加体を得た。
【００４８】
該付加体に無水酪酸（１．１２ｍｌ、６．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃〜室温で２時間撹拌した。飽和硫酸アンモニウム水溶液（４３ｍｌ）に注ぎ、有機層と分離した後、水層をエーテル（２１ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し反応生成物を得た（該反応生成物中の銅含量１〜３％）。反応生成物をろ過後、２，２'−ビピリジル（２．０６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、５分撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１（容積比））で精製し、保護基を有するＰＧ誘導体であるブチル９−ブタノイルオキシ−１１α，１５Ｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートを得た（０．８４ｇ、収率４６，９％、銅含量５９ｐｐｍ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．０−０．１（１２Ｈ，ｍ），０．８−１．０（２７Ｈ，ｍ），１．１−１．８（２２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｍ），２．８（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），５．３−５．６（２Ｈ，ｍ）．
【００４９】
つぎに保護基を有するＰＧ誘導体（７００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８．３２ｍｌ）に溶解し、０℃で４６％フッ化水素酸水溶液（２．６２ｍｌ）を加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を２０％炭酸カリウム水溶液（２９ｍｌ）と塩化メチレン（５．９ｍｌ）の混液に注ぎ、有機層と分離した後、水層を塩化メチレン（７．７５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜１：２（容積比））で精製し、表掲化合物を得た（２９３ｍｇ、収率６１．７％、銅含量７ｐｐｍ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．８５−１．０５（９Ｈ，ｍ），１．２−１．８（２２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３５−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（４Ｈ，ｍ），５．４−５．６５（２Ｈ，ｍ）．
【００５０】
［例２］精製されたメチル９−アセトキシ−１１α，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートの合成例
例１の（４Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−ブトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オンの代わりに、（４Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−（６−メトキシカルボニルヘキシル）−２−シクロペンテン−１−オンを、無水酪酸の代わりに無水酢酸を用い、同様の反応を行い、メチル９−アセトキシ−１１α，１５Ｓ−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）プロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートを得た（銅含量５ｐｐｍ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．０−０．１（１５Ｈ，ｍ），０．７−０．８（１８Ｈ，ｍ），１．１−２．４（２１Ｈ，ｍ），２．０（３Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．００（２Ｈ，ｍ），５．２０−５．５０（２Ｈ，ｍ）．
【００５１】
［例３（比較例）］
例１において、２，２'−ビピリジル（２．０６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加して５分撹拌する工程を省略すること以外は、例１と同様に実施した。最終化合物中の銅含量は２６ｐｐｍであった。
本発明方法によれば、骨格形成反応に用いる有機銅反応剤に由来する銅化合物を、簡便な方法で、効率的に除去できる。得られたＰＧ誘導体（式６）中に含まれる銅含量は、きわめて少量にできるため、ＰＧ誘導体（式６）は、そのまま医薬品の原料として用いうる。

Claims

アルキルリチウムと有機銅反応剤の作用のもとに、下式１で表されるアルケン類を下式２で表されるシクロペンテノンに付加反応させて付加体を生成させ、つぎに該付加体に下式３で表されるカルボン酸ハライド、下式４で表されるカルボン酸無水物、または下式５で表されるカルボン酸混成無水物を反応させて、下式６で表されるプロスタグランジン誘導体を含む反応生成物を得た後に、該反応生成物に、下式７で表される芳香族へテロ環化合物を作用させることを特徴とする、精製されたプロスタグランジン誘導体の製造方法。

ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ¹ ：アルカノイル基、または、アルキル基部分にヘテロ原子を含むアルカノイル基。
Ｒ² ：アルキル基、または、ヘテロ原子を含むアルキル基。
Ｒ³ 、Ｒ⁴ ：それぞれ独立に、水酸基の保護基または水素原子。
Ｒ⁵ ：アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基。
Ｒ⁶ ：アルカノイル基、または、アルキル基部分にヘテロ原子を含むアルカノイル基であり、かつ、Ｒ¹ とは異なる基。
Ｑ：エチレン基またはビニレン基。
Ｘ¹ ：ヨウ素原子またはトリアルキルスズ基。
Ｘ² ：ハロゲン原子。

ただし、式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ ⁷ 、Ｒ ⁸ ：それぞれ独立に、水素原子またはアルキル基。
Ｙ：窒素原子またはＣＨ。ただし、ＹにＲ ⁷ が結合している場合はＣ。
ｎ：０〜５の整数。
ｍ：０〜３の整数。
芳香族へテロ環化合物を作用させた後に、脱保護反応を行い、式６におけるＲ³ およびＲ⁴ の少なくとも１つが水素原子であるプロスタグランジン誘導体とする請求項１に記載の製造方法。
芳香族へテロ環化合物が、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２−エチルピリジン、ビピリジル（たとえば、２，２'−ビピリジル）、ビス（２−ピリジル）メタン、１，２−ビス（２−ピリジル）エタン、１，３−ビス（２−ピリジル）プロパン、６，６'−ビス（２−メチルピリジル）、および２，２'−ビス（４−メチルピリジル）である請求項１または２に記載の製造方法。
反応生成物を芳香族へテロ環化合物で処理する手法が、反応生成物と芳香族へテロ環化合物とを混合して撹拌する方法である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
芳香族へテロ環化合物が、有機銅反応剤に対して１〜１００倍モルである請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
反応生成物を芳香族へテロ環化合物で処理する際の温度が、−２０℃〜室温である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
精製されたプロスタグランジン誘導体が、プロスタグランジン誘導体に対して銅を実質的に０ｐｐｍ以上１００ｐｐｍ以下で含む請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
式６で表されるプロスタグランジン誘導体が、ブチル９−ブタノイルオキシ−１１α，１５Ｓ−ジヒドロキシプロスター８，１３Ｅ−ジエン−１−オアートである請求項１〜７のいずれかに記載の製造方法。