JP3865843B2 - プロスタグランジンe1類縁体 - Google Patents
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】
本発明は新規なプロスタグランジンE1類縁体に関する。
【0002】
【従来の技術】
プロスタグランジン(以下、PGと略称する。)は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、従来より医薬への応用を意図して天然PG及び夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわれている。
その中でもPGE1は、細胞保護作用、酸分泌抑制作用などの特徴ある作用を有していることが知られており、このため多数のPGE1類縁体が消化性潰瘍治療薬として検討されてきた。
このうち、本発明化合物に最も構造が近いものとしては特開平7−25847号公報に記載の、(2E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1のメチルエステル、t−ブチルエステルなどの低級アルキルエステルが知られている。これらの化合物は、EP受容体において、EP3受容体に選択的に作用するため、下痢をはじめとする副作用を生じず、かつ優れた抗潰瘍作用を有する化合物として期待されていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記化合物は経口投与した場合に、エステル部分が加水分解を受けて容易にフリー体に変化してしまう。このフリー体は、EP3受容体に選択的な作用を持たないため、副作用を有し、十分な効果を挙げることができないという欠点があった。
本発明の目的は、従来知られているPGE1類縁体よりも副作用が少なく、かつ強力で持続性に優れた抗潰瘍作用を有する新規なPGE1類縁体を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、13,14位に3重結合を有し、かつω鎖の末端に酸素官能基を有するある特定のPGE1類縁体が前記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式
【0005】
【化4】
【0006】
[式中、Rは、水素原子または炭素原子数1〜4個のアルキル基を示し、R1は式
【0007】
【化5】
【0008】
(式中、R2は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基またはベンジル基を示す。)で表される基、または式
【0009】
【化6】
【0010】
(式中、R3およびR4のいずれか一方は水酸基を、他方水素原子またはメチル基を示し、R5およびR6のいずれか一方は水素原子またはメチル基を、他方は式 OR7(式中、R7は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基を示す。)で表される基を示す。)で表されるプロスタグランジンE1類縁体である。
【0011】
本発明において、炭素原子数1〜4個のアルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基などである。炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
【0012】
式(I)の化合物は、例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
【0013】
【化7】
【0014】
(反応式中、TBSはt−ブチルジメチルシリル基を示し、RおよびR1は前記と同意義である。またR8は、R1に水酸基がある場合に、その水酸基がTBSまたはトリメチルシリル基で保護されたものを示す。)
(第1行程)
まず、佐藤らの方法[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),第53巻,第5590ページ(1988年)]により公知の式(II)の化合物に、式(III)で示される有機アルミニウム化合物0.8〜2.0当量を−10〜30℃、好ましくは0〜10℃で不活性溶媒(例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、n−ヘキサンなど)中で反応させることにより立体特異的に式(IV)の化合物が得られる。
【0015】
(第2行程)第1行程で得られる式(IV)の化合物を、式(V)で表される化合物0.5〜4当量とラジカル発生剤(例えばアゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベンゾイル、トリエチルボランなど)0.55〜2当量、さらにラジカル性還元剤(例えば水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェニルスズなど)約1〜約5当量を不活性溶媒(例えばベンゼン、トルエン、キシレン、n−ヘキサン、n−ペンタンなど)中、−78〜100℃で反応させ、式(VI)の化合物とする。
【0016】
(第3行程)
第2行程で得られる式(VI)の化合物の水酸基の保護基であるt−ブチルジメチルシリル基またはトリメチルシリル基をプロスタグランジン化学の分野における通常の方法を用いて脱保護し、式(I)の化合物を得る。
上記各工程の生成物は、必要に応じて、それ自体既知の方法により、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの方法により反応混合物から分離、精製することができる。
【0017】
本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に(例えば静脈内、直腸内、膣内)投与することができる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この経口投与製剤として用いる場合には、α,β,もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は0.1〜100μgであり、これを1日1回または2〜3回に分けて投与する。
【0018】
【発明の効果】
本発明の式(I)の化合物は、強い細胞保護作用、酸分泌抑制作用を有し、しかもその持続性に優れている。また、下記試験例より明らかなように、EP3受容体に対する作用が極めて強く、下痢などの副作用も発現せず抗潰瘍作用を選択的に発現させるので、消化性潰瘍を治療する医薬として有用である。
以下、本発明の効果を試験例により具体的に説明する。
【0019】
試験例1[EP受容体に対する検討試験]
EP3受容体に対する検討試験はR.L.Lawrenceら(B.J.P.,105,271-278,1992)の方法に従って行った(EP3受容体は胃酸分泌作用に関係していることが報告されている。)。
ハートレー系雄性モルモットより摘出した輸精管を37℃、95%O2+5%CO2が通気されたKrebs solution中に懸垂し、1g負荷のもとisomeric transducerを用いて反応を記録する。電気刺激条件は、supramaximal voltage, 1msec duration, 10Hz for 1sec, every 32secとし30〜60分間安定させた後、検体を累積投与し電気刺激による収縮に対する抑制反応を検討する。薬物投与前の電気刺激による収縮高を100%とし、IC50値を求める。
この結果を表1に示す。
【0020】
試験例2[下痢に対する試験]
薬物投与前に下痢が認められないことを確認した非絶食ICR系雄性マウスに薬物を皮下投与し2時間後まで15分間おきに下痢の発現を観察する。下痢の発現はall or nonで判定し、発現率(下痢発現動物の例数/全例数×100(%))を求め、投与2時間後の発現率からED50値を算出する。
この結果を表1に示す。
【0021】
【表1】
【0022】
注)表中の化合物1および2は、後記実施例で製造した化合物である。また、比較化合物1および2はそれぞれ(2E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルおよび(2E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1を示す。
【0023】
以上の結果、本発明化合物はEP3受容体に対し強い作用を有し、しかも副作用である下痢を起こさないことがわかった。従って、本発明化合物は効力が強く、副作用の少ない抗潰瘍剤となりうる。
【0024】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1
(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1
(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチン(4.20g,14.8mmol)をトルエン45mlに溶解し、アルゴン気流下、0℃でn−ブチルリチウム(2.5M,ヘキサン溶液,2.1ml,5.16mmol)を加え、同温度で20分間撹拌した。この溶液に0℃でジエチルアルミニウムクロリド(0.94M,ヘキサン溶液,6.4ml,6.02mmol)を加え、室温まで昇温後20分間撹拌した。この溶液に室温で(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液,17.2ml,4.30mmol)を加え、20分間撹拌した。反応液をヘキサン(42ml)−飽和塩化アンモニウム水溶液(42ml)−塩酸水溶液(3N,12ml)の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層をヘキサン抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製して(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オン(800mg)を得た。
【0025】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.13(s,3H),0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.12−1.94(m,10H),
2.32(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.6Hz,1H),
3.26−3.28(m,1H),3.48−3.56(m,1H),
3.50(dd,J=9.9,6.9Hz,1H),
3.55(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),
4.22−4.32(m,1H),
4.51(ddd,J=6.9,5.1,1.7Hz,1H),
5.66(d,J=2.7Hz,1H),
6.14(d,J=2.9Hz,1H)。
IR(neat):
2930,2858,2361,1737,1642,1472,1385,1362,1255,1103,1007,973,837,779,670cm-1。
【0026】
(2)上記(1)で得た化合物(800mg)及び メチル(2E)-6−ヨード−2−ヘキセノエート(1.10g)のトルエン溶液(1.6ml)に、水素化トリブチルスズ(1.28ml)及びトリエチルボラン(16mg)をアルゴン気流下、0℃で加え、同温で4.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテル(560mg)を得た。
【0027】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,6H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.12−1.95(m,16H),2.09−2.28(m,3H),
2.16(dd,J=18.0,6.8Hz,1H),
2.57−2.76(m,2H),3.23−3.41(m,1H),
3.42(dd,J=10.0,6.9Hz,1H),
3.53(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),
3.73(s,3H),4.22−4.36(m,1H),
4.48(ddd,J=6.9,5.1,1.6Hz,1H),
5.81(dt,J=15.7,1.3Hz,1H),
6.95(dt,J=15.7,6.9Hz,1H)。
IR(neat):
2932,2858,2238,1749,1728,1659,1472,1463,1437,1362,1257,1126,1099,1007,975,838,780,670 cm-1。
【0028】
(3)上記(2)で得た化合物(560mg)のアセトニトリル(29ml) 溶液にフッ化水素酸水溶液(46%)(6.6ml)を氷冷下で加え、同温度で2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(198ml)にあけ酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルエステル(2:1〜3:1)で精製して(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル(99.2mg)を得た。
【0029】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.10−2.01(m,16H),2.16−2.30(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.5Hz,1H),
2.64(ddd,J=11.4,8.3,1.7Hz,1H),
2.72(dd,J=18.5,7.4Hz,1H),
2.94−3.26(br,2H),3.26−3.41(m,1H),
3.52(dd,J=9.7,7.6Hz,1H),
3.63(dd,J=9.7,3.6Hz,1H),
3.72(s,3H),4.28−4.39(m,1H),
4.53(ddd,J=7.6,3.6,1.7Hz,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3426,2933,2858,2239,1744,1726,1658,1438,1274,1202,1157,1111,1075 cm-1。
【0030】
(4)上記(3)で得た化合物(90mg)をアセトン(10ml)に溶解し、リパーゼPS(2.6g)を水(3.0ml)に懸濁させたものに加え、さらにpH7.0のリン酸緩衝液(5.0ml)と水(2.0ml)を加え、38℃で12時間撹拌した。反応液を濾過後、酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルエステル−メタノール(20:1)で精製して標記化合物(63mg)を得た。
【0031】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.12−2.00(m,16H),2.17−2.36(m,3H),
2.24(dd,J=18.5,9.5Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.5,8.4,1.8Hz,1H),
2.74(ddd,J=18.5,7.3,1.3Hz,1H),
3.25−3.40(m,1H),
3.53(dd,J=9.7,7.6Hz,1H),
3.64(dd,J=9.7,3.6Hz,1H),
4.27−4.41(m,1H),
4.54(ddd,J=7.6,3.6,1.8Hz,1H),
4.70−6.00(br,3H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1H) 。
【0032】
IR(neat):
3391,3015,2934,2859,2241,1744,1697,1653,1452,1417,1363,1236,1157,1107,1074,985,957,757,667 cm-1。
【0033】
実施例2
(2E)−17−オキサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (化合物1)
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−ベンジルオキシ−1−ブチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−ベンジルオキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0034】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.12(s,6H),0.14(s,6H),0.91(s,18H),
2.32(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),
3.48−3.66(m,3H),4.20−4.34(m,1H),
4.48−4.70(m,3H),5.55(d,J=2.8Hz,1H),6.13(d,J=2.9Hz,1H),7.20−7.45(m,5H)。
IR(neat):
2956,2930,2886,2858,2240,1736,1642,1496,1472,1390,1362,1252,1222,1106,1006,940,838,780,736,698,670 cm-1。
【0035】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
【0036】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.08(s,3H),0.11(s,6H),0.12(s,3H),
0.88(s,9H),0.91(s,9H),
1.22−1.85(m,6H),2.09−2.31(m,4H),
2.58−2.76(m,2H),3.46−3.62(m,2H),
3.72(s,3H),4.21−4.34(m,1H),
4.50−4.66(m,3H),
5.81(d,J=15.7Hz,1H),
6.95(dt,J=15.7,7.0Hz,1H),
7.21−7.42(m,5H)。
IR(neat):
2930,2856,2236,1746,1726,1656,1546,1462,1436,1258,1126,1098,836,778, 736,698,670 cm-1。
【0037】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.33−1.87(m,6H),2.10−2.30(m,3H),
2.22(dd,J=18.6,9.2Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.4,8.3,1.8Hz,1H),
2.74(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
2.88−3.09(m,2H),
3.58(dd,J=9.7,7.2Hz,1H),
3.66(dd,J=9.7,3.7Hz,1H),
3.74(s,3H),4.25−4.40(m,1H),
4.56−4.65(m,1H),4.62(s,2H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,1H),
7.27−7.45(m,5H)。
IR(neat):
3401,3031,2932,2861,2240,1745,1724,1658,1497,1455,1438,1319,1277,1205,1159,1108,1078,1030,988,908,862,741, 700,614 cm-1。
【0038】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.86(m,6H),2.08−2.34(m,3H),
2.20(dd,J=18.6,9.3Hz,1H),
2.52−2.78(m,1H),
2.71(ddd,J=18.6,7.3,1.0Hz,1H),
3.56(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),
3.63(dd,J=9.8,3.8Hz,1H),
3.94−5.25(m,5H),4.60(s,2H),
5.81(d,J=15.7Hz,1H),
7.02(dt,J=15.7,7.1Hz,1H),
7.24−7.46(m,5H)。
IR(neat):
3401,2931,2861,2242,1742,1695,1651,1496,1454,1385,1283,1160,1105,1075,1029,906,752,699,666,607 cm-1。
【0039】
実施例3
(2E)−17−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−プロピルオキシ−1−ブチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−プロポキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0040】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.14(s,3H),0.75−1.06(m,3H),
0.90(s,9H),0.91(s,9H),
1.48−1.68(m,2H),
2.33(dd,J=17.9,7.6Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),
3.39−3.63(m,5H),4.22−4.34(m,1H),
4.56(ddd,J=6.8,5.3,1.6Hz,1H),
5.56(d,J=2.7Hz,1H),
6.14(d,J=3.1Hz,1H)。
IR(neat):
2958,2931,2886,2858,2240,1737,1644,1473,1389,1362,1284,1253,1223,1109,1007,948,838,779,670 cm-1。
【0041】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.13(s,3H),0.70−0.98(m,3H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.14−1.85(m,8H),2.07−2.28(m,3H),
2.17(dd,J=18.0,7.0Hz,1H),
2.58−2.75(m,2H),3.34−3.55(m,4H),
3.73(s,3H),4.20−4.36(m,1H),
4.53(ddd,J=7.0,5.1,1.6Hz,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,6.9Hz,1H)。
IR(neat):
2953,2931,2858,2240,1749,1728,1659,1463,1437,1362,1253,1132,1101,1006,978,838,779,669 cm-1。
【0042】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.35−1.85(m,8H),
2.15−2.30(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.1Hz,1H),
2.63(ddd,J=11.4,8.3,1.8Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.3,1.3Hz,1H),
2.86−3.10(br,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),
3.51(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),
3.59(dd,J=9.8,3.7Hz,1H),
3.73(s,3H),4.28−4.40(m,1H),
4.52−4.60(m,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3418,2936,2862,2239,1746,1724,1657,1438,1319,1276,1203,1159,1119,1077,986,912,720 cm-1。
【0043】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.03−1.89(m,8H),
2.12−2.36(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.3Hz,1H),
2.57−2.81(m,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.2,1.1Hz,1H),
3.03−4.64(m,7H),
3.60(dd,J=9.8,3.8Hz,1H),
4.57(dd,J=7.3,3.8,1.7Hz,1H),
5.83(d,J=15.6Hz,1H),
7.04(dt,J=15.6,7.1Hz,1H)。
IR(neat):
3400,2931,2861,2243,1740,1697,1657,1547,1441,1385,1285,1162,1113,1075,757,666,543 cm-1。
【0044】
実施例4
(2E)−18−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−エトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−エトキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0045】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.13(s,3H),
0.89(s,9H),0.90(s,9H),
1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.85−2.00(m,12H),
2.33(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),
3.38−3.59(m,5H),4.18−4.35(m,1H),
4.53−4.64(m,1H),5.55(d,J=2.7Hz,1H),
6.14(d,J=3.0Hz,1H)。
IR(neat):
2956,2931,2886,2858,2213,1717,1623,1473,1362,1255,1109,1006,938,838, 779,670 cm-1。
【0046】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−18−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.11(s,3H),
0.13(s,3H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),
1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.23−1.81(m,6H),
1.85−1.95(m,2H),2.10−2.26(m,3H),
2.17(dd,J=18.3,6.9Hz,1H),
2.60−2.73(m,1H),
2.67(ddd,J=18.3,6.7,1.2Hz,1H),
3.39−3.58(m,4H),3.73(s,3H),
4.24−4.34(m,1H),4.51−4.59(m,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
2953,2930,2886,2858,2238,1748,1728,1659,1472,1464,1437,1378,1361,1253,1099,1046,1019,939,878,838,779,669 cm-1。
【0047】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして
(2E)−18−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.36−2.10(m,8H),
2.16−2.86(m,5H),
2.23(dd,J=18.6,9.1Hz,1H),
2.64(ddd,J=11.3,8.2,1.7Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
3.52(q,J=7.0Hz,2H),3.59−3.69(m,1H),
3.70−3.83(m,1H),3.73(s,3H),
4.28−4.40(m,1H),4.58−4.67(m,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.95(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3401,2931,2861,2236,1745,1724,1657,1438,1384,1275,1203,1160,1107,1029,773,720 cm-1。
【0048】
実施例5
(2E)−2,3,13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE 1
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−フェノキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0049】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,3H),
0.13(s,3H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),
2.06−2.22(m,2H),
2.32(dd,J=18.0,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),
3.47−3.58(m,1H),3.98−4.19(m,2H),
4.20−4.34(m,1H),4.65−4.78(m,1H),
5.55(d,J=2.6Hz,1H),
6.14(d,J=3.0Hz,1H),6.80−7.01(m,3H),
7.18−7.35(m,2H)。
IR(neat):
2955,2930,2886,2858,2216,1714,1601,1588,1498,1472,1388,1362,1290,1250,1172,1100,1054,983,838,780,754,692 cm-1。
【0050】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−2,3,13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
【0051】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,3H),
0.12(s,3H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),
1.20−1.83(m,6H),2.02−2.25(m,6H),
2.59−2.73(m,1H),
2.67(dd,J=18.3,6.7Hz,1H),
3.72(s,3H),4.00−4.15(m,2H),
4.23−4.33(m,1H),
4.68(ddd,J=7.4,5.5,1.5Hz,1H),
5.81(dt,J=15.7,1.5Hz,1H),
6.84−7.02(m,3H),
6.95(dt,J=15.7,6.9Hz,1H),
7.23−7.32(m,2H)。
IR(neat):
2953,2930,2886,2858,2238,1748,1727,1659,1600,1588,1498,1472,1436,1385,1362,1249,1172,1099,1052,939,879, 838,779,755,692,670 cm-1。
【0052】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−2,3,13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.35−1.85(m,6H),2.08−2.79(m,7H),
2.21(dd,J=18.6,9.1Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.5,8.3,1.7Hz,1H),
2.73(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
3.72(s,3H),4.08−4.35(m,3H),
4.74(ddd,J=8.5,5.6,1.7Hz,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.87−7.04(m,4H),7.24−7.37(m,2H)。
IR(neat):
3412,2933,2860,2238,1744,1723,1656,1600,1587,1497,1468,1437,1385,1291,1245,1173,1080,1044,983,924,885,757, 693,512 cm-1。
【0053】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.22−1.85(m,6H),2.08−2.83(m,5H),
2.21(dd,J=18.5,9.1Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.4,8.4,1.7Hz,1H),
2.73(ddd,J=18.5,7.3,1.2Hz,1H),
3.65−4.52(m,6H),
4.74(ddd,J=8.4,5.6,1.7Hz,1H),
5.82(d,J=15.6Hz,1H),
6.86−7.11(m,3H),
7.03(dt,J=15.6,7.1Hz,1H),
7.24−7.35(m,2H)。
IR(neat):
3390,2934,2241,1742,1696,1652,1600,1588,1497,1470,1401,1291,1245,1173,1080,1046,982,925,885,756,693,512 cm-1。
【0054】
実施例6
(2E)−16,16−ジメチル−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−メチル−4−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−メチル−4−フェノキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0055】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.13(s,3H),
0.15(s,3H),0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.30(s,3H),1.32(s,3H),
2.34(dd,J=18.0,7.0Hz,1H),
2.74(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),
3.55−3.65(m,1H),4.25−4.39(m,1H),
4.42(d,J=1.4Hz,1H),
5.60(d,J=2.6Hz,1H),
6.16(d,J=2.9Hz,1H),6.95−7.11(m,3H),
7.19−7.32(m,2H)。
IR(neat):
2956,2931,2887,2858,2218,1737,1716,1643,1594,1490,1473,1464,1383,1364,1287,1254,1227,1142,1098,1024,1007,970,940,839,813,779,698,672 cm-1。
【0056】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして (2E)−16,16−ジメチル−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。 1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.16(s,3H),0.89(s,9H),0.92(s,9H),
1.15−1.88(m,6H),1.29(s,3H),
1.32(s,3H),2.07−2.30(m,3H),
2.18(dd,J=18.0,6.7Hz,1H),
2.62−2.80(m,2H),3.71(s,3H),
4.26−4.42(m,1H),4.41(d,J=1.4Hz,1H),
5.80(dt,J=15.8,1.5Hz,1H),
6.85−7.14(m,4H),7.19−7.33(m,2H)。
IR(neat):
2953,2931,2858,2235,1748,1728,1659,1594,1490,1472,1464,1437,1382,1364,1327,1252,1229,1143,1095,1007,983, 940,839,779,699,672 cm-1。
【0057】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.90(m,6H),1.32(s,3H),
1.37(s,3H),2.08−2.37(m,3H),
2.24(dd,J=18.6,9.5Hz,1H),
2.65(ddd,J=11.2,8.5,1.8Hz,1H),
2.75(dd,J=18.6,7.3Hz,1H),
3.07(br s,2H),3.71(s,3H),
4.29−4.32(m,1H),4.45(d,J=1.8Hz,1H),
5.80(dt,J=15.7,1.5Hz,1H),
6.93(dt,J=15.7,7.0Hz,1H),
6.94−7.06(m,2H),7.09−7.18(m,1H),
7.24−7.38(m,2H)。
IR(neat):
3436,2983,2936,2861,2238,1742,1725,1657,1593,1490,1438,1369,1273,1226,1138,1046,983,889,784,700 cm-1。
【0058】
実施例7
(2E,16RS)−18−オキサ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチル−5−メトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(4RS)−5−メトキシ−4−メチル−4−トリメチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0059】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.11(s,9H),0.13(s,3H),
0.90(s,9H),1.28(s,3H),
2.32(dd,J=18.0,7.5Hz,1H),
2.38−2.48(m,2H),
2.72(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),
3.29(s,2H),3.35(s,3H),
3.42−3.56(m,1H),4.20−4.33(m,1H),
5.55(d,J=2.6Hz,1H),
6.13(d,J=2.9Hz,1H)。
【0060】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E,16RS)−18−オキサ−15−デオキシ−16−トリメチルシロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1メチルエステル 11−(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,9H),0.12(s,3H),
0.89(s,9H),1.17−1.79(m,6H),
1.26(s,3H),2.07−2.75(m,6H),
2.16(dd,J=18.3,7.0Hz,1H),
2.67(ddd,J=18.3,6.7,1.5Hz,1H),
3.27(d,J=1.0Hz,2H),3.35(s,3H),
3.72(s,3H),4.22−4.34(m,1H),
5.81(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.95(dt,J=15.6,6.9Hz,1H)。
IR(neat):
2954,2931,2859,1747,1728,1659,1463,1437,1373,1250,1170,1115,1042,984, 840,779,756,701 cm-1。
【0061】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E,16RS)−18−オキサ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.48−1.86(m,6H),
2.16−2.28(m,3H),
2.22(dd,J=18.6,9.0Hz,1H),
2.36−2.64(m,4H),2.69−2.83(br,1H),
2.75(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
3.27(d,J=9.0Hz,1H),
3.37(dd,J=9.0,1.5Hz,1H),
3.41(s,3H),3.73(s,3H),
4.25−4.36(m,1H),
5.82(dt,J=15.7,1.5Hz,1H),
6.95(dt,J=15.7,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3436,2932,1744,1725,1658,1438,1384,1316,1276,1202,1150,1110,1040,984, 916 cm-1。
【0062】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.41−1.87(m,6H),
2.16−2.33(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.1Hz,1H),
2.42(dd,J=16.7,2.1Hz,1H),
2.48(dd,J=16.7,2.1Hz,1H),
2.60(ddt,J=11.5,8.3,2.1Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.3,0.9Hz,1H),
3.28(d,J=9.1Hz,1H),
3.37(dd,J=9.1,1.2Hz,1H),
3.41(s,3H),4.25−4.36(m,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3401,2933,1742,1698,1653,1455,1385,1281,1236,1149,1110,983,916,756,667,550 cm-1。
【0063】
実施例8
(2E,16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (化合物2)
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチル−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(4RS)−5−フェノキシ−4−メチル−4−トリメチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得、この化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして、(2E,16RS)−15−デオキシ−16−トリメチルシロキシ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11−tert−ブチルジメチルシリル エーテルを得、この化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E,16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
【0064】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.31−1.82(m,6H),1.41(s,3H),
2.12−2.30(m,3H),
2.20(dd,J=18.5,9.0Hz,1H),
2.48−2.64(m,3H),
2.73(dd,J=18.5,7.3Hz,1H),
3.73(s,3H),3.88(dd,J=8.9,1.1Hz,1H),
3.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
4.21−4.32(m,1H),
5.80(d,J=15.9Hz,1H),
6.88−7.02(m,2H),7.24−7.35(m,2H)。
IR(neat):
3418,2930,2859,1744,1724,1658,1600,1588,1496,1456,1437,1384,1290,1245,1173,1152,1079,1048,988,920,885,838, 756,693,512 cm-1。
【0065】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.18−1.84(m,6H),1.41(s,3H),
2.09−2.26(m,3H),
2.20(dd,J=18.5,9.2Hz,1H),
2.51−2.78(m,3H),
2.72(dd,J=18.5,7.3Hz,1H),
3.88(dd,J=9.0,1.4Hz,1H),
3.93(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),
4.20−4.32(m,1H),
5.80(dd,J=15.6,1.1Hz,1H),
6.88−7.08(m,4H),7.25−7.34(m,2H)。
IR(neat):
3391,2932,2861,2240,1732,1695,1652,1600,1589,1495,1463,1384,1245,1152,1079,1049,986,919,886,838,757,693, 666,513 cm-1。
【産業上の利用分野】
本発明は新規なプロスタグランジンE1類縁体に関する。
【0002】
【従来の技術】
プロスタグランジン(以下、PGと略称する。)は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、従来より医薬への応用を意図して天然PG及び夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわれている。
その中でもPGE1は、細胞保護作用、酸分泌抑制作用などの特徴ある作用を有していることが知られており、このため多数のPGE1類縁体が消化性潰瘍治療薬として検討されてきた。
このうち、本発明化合物に最も構造が近いものとしては特開平7−25847号公報に記載の、(2E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1のメチルエステル、t−ブチルエステルなどの低級アルキルエステルが知られている。これらの化合物は、EP受容体において、EP3受容体に選択的に作用するため、下痢をはじめとする副作用を生じず、かつ優れた抗潰瘍作用を有する化合物として期待されていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、上記化合物は経口投与した場合に、エステル部分が加水分解を受けて容易にフリー体に変化してしまう。このフリー体は、EP3受容体に選択的な作用を持たないため、副作用を有し、十分な効果を挙げることができないという欠点があった。
本発明の目的は、従来知られているPGE1類縁体よりも副作用が少なく、かつ強力で持続性に優れた抗潰瘍作用を有する新規なPGE1類縁体を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、13,14位に3重結合を有し、かつω鎖の末端に酸素官能基を有するある特定のPGE1類縁体が前記課題を解決できることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式
【0005】
【化4】
【0006】
[式中、Rは、水素原子または炭素原子数1〜4個のアルキル基を示し、R1は式
【0007】
【化5】
【0008】
(式中、R2は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基またはベンジル基を示す。)で表される基、または式
【0009】
【化6】
【0010】
(式中、R3およびR4のいずれか一方は水酸基を、他方水素原子またはメチル基を示し、R5およびR6のいずれか一方は水素原子またはメチル基を、他方は式 OR7(式中、R7は炭素原子数1〜4個のアルキル基、炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基、ベンジル基またはフェニル基を示す。)で表される基を示す。)で表されるプロスタグランジンE1類縁体である。
【0011】
本発明において、炭素原子数1〜4個のアルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のものをいい、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基などである。炭素原子数3〜8個のシクロアルキル基とは、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
【0012】
式(I)の化合物は、例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
【0013】
【化7】
【0014】
(反応式中、TBSはt−ブチルジメチルシリル基を示し、RおよびR1は前記と同意義である。またR8は、R1に水酸基がある場合に、その水酸基がTBSまたはトリメチルシリル基で保護されたものを示す。)
(第1行程)
まず、佐藤らの方法[ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.),第53巻,第5590ページ(1988年)]により公知の式(II)の化合物に、式(III)で示される有機アルミニウム化合物0.8〜2.0当量を−10〜30℃、好ましくは0〜10℃で不活性溶媒(例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、n−ヘキサンなど)中で反応させることにより立体特異的に式(IV)の化合物が得られる。
【0015】
(第2行程)第1行程で得られる式(IV)の化合物を、式(V)で表される化合物0.5〜4当量とラジカル発生剤(例えばアゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベンゾイル、トリエチルボランなど)0.55〜2当量、さらにラジカル性還元剤(例えば水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェニルスズなど)約1〜約5当量を不活性溶媒(例えばベンゼン、トルエン、キシレン、n−ヘキサン、n−ペンタンなど)中、−78〜100℃で反応させ、式(VI)の化合物とする。
【0016】
(第3行程)
第2行程で得られる式(VI)の化合物の水酸基の保護基であるt−ブチルジメチルシリル基またはトリメチルシリル基をプロスタグランジン化学の分野における通常の方法を用いて脱保護し、式(I)の化合物を得る。
上記各工程の生成物は、必要に応じて、それ自体既知の方法により、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの方法により反応混合物から分離、精製することができる。
【0017】
本発明の化合物は、経口的にまたは非経口的に(例えば静脈内、直腸内、膣内)投与することができる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この経口投与製剤として用いる場合には、α,β,もしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は0.1〜100μgであり、これを1日1回または2〜3回に分けて投与する。
【0018】
【発明の効果】
本発明の式(I)の化合物は、強い細胞保護作用、酸分泌抑制作用を有し、しかもその持続性に優れている。また、下記試験例より明らかなように、EP3受容体に対する作用が極めて強く、下痢などの副作用も発現せず抗潰瘍作用を選択的に発現させるので、消化性潰瘍を治療する医薬として有用である。
以下、本発明の効果を試験例により具体的に説明する。
【0019】
試験例1[EP受容体に対する検討試験]
EP3受容体に対する検討試験はR.L.Lawrenceら(B.J.P.,105,271-278,1992)の方法に従って行った(EP3受容体は胃酸分泌作用に関係していることが報告されている。)。
ハートレー系雄性モルモットより摘出した輸精管を37℃、95%O2+5%CO2が通気されたKrebs solution中に懸垂し、1g負荷のもとisomeric transducerを用いて反応を記録する。電気刺激条件は、supramaximal voltage, 1msec duration, 10Hz for 1sec, every 32secとし30〜60分間安定させた後、検体を累積投与し電気刺激による収縮に対する抑制反応を検討する。薬物投与前の電気刺激による収縮高を100%とし、IC50値を求める。
この結果を表1に示す。
【0020】
試験例2[下痢に対する試験]
薬物投与前に下痢が認められないことを確認した非絶食ICR系雄性マウスに薬物を皮下投与し2時間後まで15分間おきに下痢の発現を観察する。下痢の発現はall or nonで判定し、発現率(下痢発現動物の例数/全例数×100(%))を求め、投与2時間後の発現率からED50値を算出する。
この結果を表1に示す。
【0021】
【表1】
【0022】
注)表中の化合物1および2は、後記実施例で製造した化合物である。また、比較化合物1および2はそれぞれ(2E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルおよび(2E)−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1を示す。
【0023】
以上の結果、本発明化合物はEP3受容体に対し強い作用を有し、しかも副作用である下痢を起こさないことがわかった。従って、本発明化合物は効力が強く、副作用の少ない抗潰瘍剤となりうる。
【0024】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1
(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1
(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチン(4.20g,14.8mmol)をトルエン45mlに溶解し、アルゴン気流下、0℃でn−ブチルリチウム(2.5M,ヘキサン溶液,2.1ml,5.16mmol)を加え、同温度で20分間撹拌した。この溶液に0℃でジエチルアルミニウムクロリド(0.94M,ヘキサン溶液,6.4ml,6.02mmol)を加え、室温まで昇温後20分間撹拌した。この溶液に室温で(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液,17.2ml,4.30mmol)を加え、20分間撹拌した。反応液をヘキサン(42ml)−飽和塩化アンモニウム水溶液(42ml)−塩酸水溶液(3N,12ml)の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層をヘキサン抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製して(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オン(800mg)を得た。
【0025】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.13(s,3H),0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.12−1.94(m,10H),
2.32(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.6Hz,1H),
3.26−3.28(m,1H),3.48−3.56(m,1H),
3.50(dd,J=9.9,6.9Hz,1H),
3.55(dd,J=9.9,5.1Hz,1H),
4.22−4.32(m,1H),
4.51(ddd,J=6.9,5.1,1.7Hz,1H),
5.66(d,J=2.7Hz,1H),
6.14(d,J=2.9Hz,1H)。
IR(neat):
2930,2858,2361,1737,1642,1472,1385,1362,1255,1103,1007,973,837,779,670cm-1。
【0026】
(2)上記(1)で得た化合物(800mg)及び メチル(2E)-6−ヨード−2−ヘキセノエート(1.10g)のトルエン溶液(1.6ml)に、水素化トリブチルスズ(1.28ml)及びトリエチルボラン(16mg)をアルゴン気流下、0℃で加え、同温で4.5時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテル(560mg)を得た。
【0027】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,6H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.12−1.95(m,16H),2.09−2.28(m,3H),
2.16(dd,J=18.0,6.8Hz,1H),
2.57−2.76(m,2H),3.23−3.41(m,1H),
3.42(dd,J=10.0,6.9Hz,1H),
3.53(dd,J=10.0,5.1Hz,1H),
3.73(s,3H),4.22−4.36(m,1H),
4.48(ddd,J=6.9,5.1,1.6Hz,1H),
5.81(dt,J=15.7,1.3Hz,1H),
6.95(dt,J=15.7,6.9Hz,1H)。
IR(neat):
2932,2858,2238,1749,1728,1659,1472,1463,1437,1362,1257,1126,1099,1007,975,838,780,670 cm-1。
【0028】
(3)上記(2)で得た化合物(560mg)のアセトニトリル(29ml) 溶液にフッ化水素酸水溶液(46%)(6.6ml)を氷冷下で加え、同温度で2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水(198ml)にあけ酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチルエステル(2:1〜3:1)で精製して(2E)−16−シクロヘキシルオキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル(99.2mg)を得た。
【0029】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.10−2.01(m,16H),2.16−2.30(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.5Hz,1H),
2.64(ddd,J=11.4,8.3,1.7Hz,1H),
2.72(dd,J=18.5,7.4Hz,1H),
2.94−3.26(br,2H),3.26−3.41(m,1H),
3.52(dd,J=9.7,7.6Hz,1H),
3.63(dd,J=9.7,3.6Hz,1H),
3.72(s,3H),4.28−4.39(m,1H),
4.53(ddd,J=7.6,3.6,1.7Hz,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3426,2933,2858,2239,1744,1726,1658,1438,1274,1202,1157,1111,1075 cm-1。
【0030】
(4)上記(3)で得た化合物(90mg)をアセトン(10ml)に溶解し、リパーゼPS(2.6g)を水(3.0ml)に懸濁させたものに加え、さらにpH7.0のリン酸緩衝液(5.0ml)と水(2.0ml)を加え、38℃で12時間撹拌した。反応液を濾過後、酢酸エチルエステルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥の後濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルエステル−メタノール(20:1)で精製して標記化合物(63mg)を得た。
【0031】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.12−2.00(m,16H),2.17−2.36(m,3H),
2.24(dd,J=18.5,9.5Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.5,8.4,1.8Hz,1H),
2.74(ddd,J=18.5,7.3,1.3Hz,1H),
3.25−3.40(m,1H),
3.53(dd,J=9.7,7.6Hz,1H),
3.64(dd,J=9.7,3.6Hz,1H),
4.27−4.41(m,1H),
4.54(ddd,J=7.6,3.6,1.8Hz,1H),
4.70−6.00(br,3H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1H) 。
【0032】
IR(neat):
3391,3015,2934,2859,2241,1744,1697,1653,1452,1417,1363,1236,1157,1107,1074,985,957,757,667 cm-1。
【0033】
実施例2
(2E)−17−オキサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (化合物1)
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−ベンジルオキシ−1−ブチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−ベンジルオキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0034】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.12(s,6H),0.14(s,6H),0.91(s,18H),
2.32(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),
3.48−3.66(m,3H),4.20−4.34(m,1H),
4.48−4.70(m,3H),5.55(d,J=2.8Hz,1H),6.13(d,J=2.9Hz,1H),7.20−7.45(m,5H)。
IR(neat):
2956,2930,2886,2858,2240,1736,1642,1496,1472,1390,1362,1252,1222,1106,1006,940,838,780,736,698,670 cm-1。
【0035】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
【0036】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.08(s,3H),0.11(s,6H),0.12(s,3H),
0.88(s,9H),0.91(s,9H),
1.22−1.85(m,6H),2.09−2.31(m,4H),
2.58−2.76(m,2H),3.46−3.62(m,2H),
3.72(s,3H),4.21−4.34(m,1H),
4.50−4.66(m,3H),
5.81(d,J=15.7Hz,1H),
6.95(dt,J=15.7,7.0Hz,1H),
7.21−7.42(m,5H)。
IR(neat):
2930,2856,2236,1746,1726,1656,1546,1462,1436,1258,1126,1098,836,778, 736,698,670 cm-1。
【0037】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−19,20−ジノル−18−フェニル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.33−1.87(m,6H),2.10−2.30(m,3H),
2.22(dd,J=18.6,9.2Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.4,8.3,1.8Hz,1H),
2.74(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
2.88−3.09(m,2H),
3.58(dd,J=9.7,7.2Hz,1H),
3.66(dd,J=9.7,3.7Hz,1H),
3.74(s,3H),4.25−4.40(m,1H),
4.56−4.65(m,1H),4.62(s,2H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,1H),
7.27−7.45(m,5H)。
IR(neat):
3401,3031,2932,2861,2240,1745,1724,1658,1497,1455,1438,1319,1277,1205,1159,1108,1078,1030,988,908,862,741, 700,614 cm-1。
【0038】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.86(m,6H),2.08−2.34(m,3H),
2.20(dd,J=18.6,9.3Hz,1H),
2.52−2.78(m,1H),
2.71(ddd,J=18.6,7.3,1.0Hz,1H),
3.56(dd,J=9.8,7.2Hz,1H),
3.63(dd,J=9.8,3.8Hz,1H),
3.94−5.25(m,5H),4.60(s,2H),
5.81(d,J=15.7Hz,1H),
7.02(dt,J=15.7,7.1Hz,1H),
7.24−7.46(m,5H)。
IR(neat):
3401,2931,2861,2242,1742,1695,1651,1496,1454,1385,1283,1160,1105,1075,1029,906,752,699,666,607 cm-1。
【0039】
実施例3
(2E)−17−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−プロピルオキシ−1−ブチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−プロポキシブタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0040】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.14(s,3H),0.75−1.06(m,3H),
0.90(s,9H),0.91(s,9H),
1.48−1.68(m,2H),
2.33(dd,J=17.9,7.6Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),
3.39−3.63(m,5H),4.22−4.34(m,1H),
4.56(ddd,J=6.8,5.3,1.6Hz,1H),
5.56(d,J=2.7Hz,1H),
6.14(d,J=3.1Hz,1H)。
IR(neat):
2958,2931,2886,2858,2240,1737,1644,1473,1389,1362,1284,1253,1223,1109,1007,948,838,779,670 cm-1。
【0041】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.13(s,3H),0.70−0.98(m,3H),
0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.14−1.85(m,8H),2.07−2.28(m,3H),
2.17(dd,J=18.0,7.0Hz,1H),
2.58−2.75(m,2H),3.34−3.55(m,4H),
3.73(s,3H),4.20−4.36(m,1H),
4.53(ddd,J=7.0,5.1,1.6Hz,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,6.9Hz,1H)。
IR(neat):
2953,2931,2858,2240,1749,1728,1659,1463,1437,1362,1253,1132,1101,1006,978,838,779,669 cm-1。
【0042】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−17−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.35−1.85(m,8H),
2.15−2.30(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.1Hz,1H),
2.63(ddd,J=11.4,8.3,1.8Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.3,1.3Hz,1H),
2.86−3.10(br,2H),3.49(t,J=6.4Hz,2H),
3.51(dd,J=9.8,7.6Hz,1H),
3.59(dd,J=9.8,3.7Hz,1H),
3.73(s,3H),4.28−4.40(m,1H),
4.52−4.60(m,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3418,2936,2862,2239,1746,1724,1657,1438,1319,1276,1203,1159,1119,1077,986,912,720 cm-1。
【0043】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.93(t,J=7.4Hz,3H),1.03−1.89(m,8H),
2.12−2.36(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.3Hz,1H),
2.57−2.81(m,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.2,1.1Hz,1H),
3.03−4.64(m,7H),
3.60(dd,J=9.8,3.8Hz,1H),
4.57(dd,J=7.3,3.8,1.7Hz,1H),
5.83(d,J=15.6Hz,1H),
7.04(dt,J=15.6,7.1Hz,1H)。
IR(neat):
3400,2931,2861,2243,1740,1697,1657,1547,1441,1385,1285,1162,1113,1075,757,666,543 cm-1。
【0044】
実施例4
(2E)−18−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(t−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−エトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−エトキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0045】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,6H),0.11(s,3H),0.13(s,3H),
0.89(s,9H),0.90(s,9H),
1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.85−2.00(m,12H),
2.33(dd,J=17.9,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=17.9,6.5Hz,1H),
3.38−3.59(m,5H),4.18−4.35(m,1H),
4.53−4.64(m,1H),5.55(d,J=2.7Hz,1H),
6.14(d,J=3.0Hz,1H)。
IR(neat):
2956,2931,2886,2858,2213,1717,1623,1473,1362,1255,1109,1006,938,838, 779,670 cm-1。
【0046】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−18−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.11(s,3H),
0.13(s,3H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),
1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.23−1.81(m,6H),
1.85−1.95(m,2H),2.10−2.26(m,3H),
2.17(dd,J=18.3,6.9Hz,1H),
2.60−2.73(m,1H),
2.67(ddd,J=18.3,6.7,1.2Hz,1H),
3.39−3.58(m,4H),3.73(s,3H),
4.24−4.34(m,1H),4.51−4.59(m,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
2953,2930,2886,2858,2238,1748,1728,1659,1472,1464,1437,1378,1361,1253,1099,1046,1019,939,878,838,779,669 cm-1。
【0047】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして
(2E)−18−オキサ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.36−2.10(m,8H),
2.16−2.86(m,5H),
2.23(dd,J=18.6,9.1Hz,1H),
2.64(ddd,J=11.3,8.2,1.7Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
3.52(q,J=7.0Hz,2H),3.59−3.69(m,1H),
3.70−3.83(m,1H),3.73(s,3H),
4.28−4.40(m,1H),4.58−4.67(m,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.95(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3401,2931,2861,2236,1745,1724,1657,1438,1384,1275,1203,1160,1107,1029,773,720 cm-1。
【0048】
実施例5
(2E)−2,3,13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE 1
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3S)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−5−フェノキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0049】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,3H),
0.13(s,3H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),
2.06−2.22(m,2H),
2.32(dd,J=18.0,7.4Hz,1H),
2.71(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),
3.47−3.58(m,1H),3.98−4.19(m,2H),
4.20−4.34(m,1H),4.65−4.78(m,1H),
5.55(d,J=2.6Hz,1H),
6.14(d,J=3.0Hz,1H),6.80−7.01(m,3H),
7.18−7.35(m,2H)。
IR(neat):
2955,2930,2886,2858,2216,1714,1601,1588,1498,1472,1388,1362,1290,1250,1172,1100,1054,983,838,780,754,692 cm-1。
【0050】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E)−2,3,13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
【0051】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,3H),
0.12(s,3H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),
1.20−1.83(m,6H),2.02−2.25(m,6H),
2.59−2.73(m,1H),
2.67(dd,J=18.3,6.7Hz,1H),
3.72(s,3H),4.00−4.15(m,2H),
4.23−4.33(m,1H),
4.68(ddd,J=7.4,5.5,1.5Hz,1H),
5.81(dt,J=15.7,1.5Hz,1H),
6.84−7.02(m,3H),
6.95(dt,J=15.7,6.9Hz,1H),
7.23−7.32(m,2H)。
IR(neat):
2953,2930,2886,2858,2238,1748,1727,1659,1600,1588,1498,1472,1436,1385,1362,1249,1172,1099,1052,939,879, 838,779,755,692,670 cm-1。
【0052】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E)−2,3,13,14−テトラデヒドロ−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.35−1.85(m,6H),2.08−2.79(m,7H),
2.21(dd,J=18.6,9.1Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.5,8.3,1.7Hz,1H),
2.73(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
3.72(s,3H),4.08−4.35(m,3H),
4.74(ddd,J=8.5,5.6,1.7Hz,1H),
5.82(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.87−7.04(m,4H),7.24−7.37(m,2H)。
IR(neat):
3412,2933,2860,2238,1744,1723,1656,1600,1587,1497,1468,1437,1385,1291,1245,1173,1080,1044,983,924,885,757, 693,512 cm-1。
【0053】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.22−1.85(m,6H),2.08−2.83(m,5H),
2.21(dd,J=18.5,9.1Hz,1H),
2.62(ddd,J=11.4,8.4,1.7Hz,1H),
2.73(ddd,J=18.5,7.3,1.2Hz,1H),
3.65−4.52(m,6H),
4.74(ddd,J=8.4,5.6,1.7Hz,1H),
5.82(d,J=15.6Hz,1H),
6.86−7.11(m,3H),
7.03(dt,J=15.6,7.1Hz,1H),
7.24−7.35(m,2H)。
IR(neat):
3390,2934,2241,1742,1696,1652,1600,1588,1497,1470,1401,1291,1245,1173,1080,1046,982,925,885,756,693,512 cm-1。
【0054】
実施例6
(2E)−16,16−ジメチル−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 メチルエステル
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−メチル−4−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−メチル−4−フェノキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0055】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.12(s,3H),0.13(s,3H),
0.15(s,3H),0.89(s,9H),0.91(s,9H),
1.30(s,3H),1.32(s,3H),
2.34(dd,J=18.0,7.0Hz,1H),
2.74(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),
3.55−3.65(m,1H),4.25−4.39(m,1H),
4.42(d,J=1.4Hz,1H),
5.60(d,J=2.6Hz,1H),
6.16(d,J=2.9Hz,1H),6.95−7.11(m,3H),
7.19−7.32(m,2H)。
IR(neat):
2956,2931,2887,2858,2218,1737,1716,1643,1594,1490,1473,1464,1383,1364,1287,1254,1227,1142,1098,1024,1007,970,940,839,813,779,698,672 cm-1。
【0056】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして (2E)−16,16−ジメチル−16−フェノキシ−17,18,19,20−テトラノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11,15−ビス(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。 1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.12(s,3H),
0.16(s,3H),0.89(s,9H),0.92(s,9H),
1.15−1.88(m,6H),1.29(s,3H),
1.32(s,3H),2.07−2.30(m,3H),
2.18(dd,J=18.0,6.7Hz,1H),
2.62−2.80(m,2H),3.71(s,3H),
4.26−4.42(m,1H),4.41(d,J=1.4Hz,1H),
5.80(dt,J=15.8,1.5Hz,1H),
6.85−7.14(m,4H),7.19−7.33(m,2H)。
IR(neat):
2953,2931,2858,2235,1748,1728,1659,1594,1490,1472,1464,1437,1382,1364,1327,1252,1229,1143,1095,1007,983, 940,839,779,699,672 cm-1。
【0057】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.20−1.90(m,6H),1.32(s,3H),
1.37(s,3H),2.08−2.37(m,3H),
2.24(dd,J=18.6,9.5Hz,1H),
2.65(ddd,J=11.2,8.5,1.8Hz,1H),
2.75(dd,J=18.6,7.3Hz,1H),
3.07(br s,2H),3.71(s,3H),
4.29−4.32(m,1H),4.45(d,J=1.8Hz,1H),
5.80(dt,J=15.7,1.5Hz,1H),
6.93(dt,J=15.7,7.0Hz,1H),
6.94−7.06(m,2H),7.09−7.18(m,1H),
7.24−7.38(m,2H)。
IR(neat):
3436,2983,2936,2861,2238,1742,1725,1657,1593,1490,1438,1369,1273,1226,1138,1046,983,889,784,700 cm-1。
【0058】
実施例7
(2E,16RS)−18−オキサ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチル−5−メトキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(4RS)−5−メトキシ−4−メチル−4−トリメチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得た。
【0059】
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.10(s,3H),0.11(s,9H),0.13(s,3H),
0.90(s,9H),1.28(s,3H),
2.32(dd,J=18.0,7.5Hz,1H),
2.38−2.48(m,2H),
2.72(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),
3.29(s,2H),3.35(s,3H),
3.42−3.56(m,1H),4.20−4.33(m,1H),
5.55(d,J=2.6Hz,1H),
6.13(d,J=2.9Hz,1H)。
【0060】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして(2E,16RS)−18−オキサ−15−デオキシ−16−トリメチルシロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1メチルエステル 11−(tert−ブチルジメチルシリル)エーテルを得た。
1H−NMR(CDCl3,200MHz)δppm;
0.09(s,3H),0.11(s,9H),0.12(s,3H),
0.89(s,9H),1.17−1.79(m,6H),
1.26(s,3H),2.07−2.75(m,6H),
2.16(dd,J=18.3,7.0Hz,1H),
2.67(ddd,J=18.3,6.7,1.5Hz,1H),
3.27(d,J=1.0Hz,2H),3.35(s,3H),
3.72(s,3H),4.22−4.34(m,1H),
5.81(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
6.95(dt,J=15.6,6.9Hz,1H)。
IR(neat):
2954,2931,2859,1747,1728,1659,1463,1437,1373,1250,1170,1115,1042,984, 840,779,756,701 cm-1。
【0061】
(3)上記(2)で得た化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E,16RS)−18−オキサ−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−20−ノル−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.48−1.86(m,6H),
2.16−2.28(m,3H),
2.22(dd,J=18.6,9.0Hz,1H),
2.36−2.64(m,4H),2.69−2.83(br,1H),
2.75(ddd,J=18.6,7.3,1.3Hz,1H),
3.27(d,J=9.0Hz,1H),
3.37(dd,J=9.0,1.5Hz,1H),
3.41(s,3H),3.73(s,3H),
4.25−4.36(m,1H),
5.82(dt,J=15.7,1.5Hz,1H),
6.95(dt,J=15.7,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3436,2932,1744,1725,1658,1438,1384,1316,1276,1202,1150,1110,1040,984, 916 cm-1。
【0062】
(4)上記(3)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.27(s,3H),1.41−1.87(m,6H),
2.16−2.33(m,3H),
2.23(dd,J=18.5,9.1Hz,1H),
2.42(dd,J=16.7,2.1Hz,1H),
2.48(dd,J=16.7,2.1Hz,1H),
2.60(ddt,J=11.5,8.3,2.1Hz,1H),
2.75(ddd,J=18.5,7.3,0.9Hz,1H),
3.28(d,J=9.1Hz,1H),
3.37(dd,J=9.1,1.2Hz,1H),
3.41(s,3H),4.25−4.36(m,1H),
5.83(dt,J=15.6,1.5Hz,1H),
7.05(dt,J=15.6,7.0Hz,1H)。
IR(neat):
3401,2933,1742,1698,1653,1455,1385,1281,1236,1149,1110,983,916,756,667,550 cm-1。
【0063】
実施例8
(2E,16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE 1 (化合物2)
(1)実施例1(1)と同様に(4R)−2−(N,N−ジエチルアミノメチル)−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタ−2−エン−1−オン(0.25M,トルエン溶液)を用い、実施例1(2)において(3R)−3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)−4−シクロヘキシルオキシ−1−ブチンの代わりに(4RS)−4−トリメチルシロキシ−4−メチル−5−フェノキシ−1−ペンチンを用いて実施例1(1)と同様にして(3R,4R)−2−メチレン−3−[(4RS)−5−フェノキシ−4−メチル−4−トリメチルシロキシペンタ−1−イニル]−4−(tert−ブチルジメチルシロキシ)シクロペンタン−1−オンを得、この化合物を用い、実施例1(2)と実質的に同様にして、(2E,16RS)−15−デオキシ−16−トリメチルシロキシ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステル 11−tert−ブチルジメチルシリル エーテルを得、この化合物を用い、実施例1(3)と実質的に同様にして(2E,16RS)−15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−18,19,20−トリノル−17−フェノキシ−2,3,13,14−テトラデヒドロ−PGE1 メチルエステルを得た。
【0064】
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.31−1.82(m,6H),1.41(s,3H),
2.12−2.30(m,3H),
2.20(dd,J=18.5,9.0Hz,1H),
2.48−2.64(m,3H),
2.73(dd,J=18.5,7.3Hz,1H),
3.73(s,3H),3.88(dd,J=8.9,1.1Hz,1H),
3.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
4.21−4.32(m,1H),
5.80(d,J=15.9Hz,1H),
6.88−7.02(m,2H),7.24−7.35(m,2H)。
IR(neat):
3418,2930,2859,1744,1724,1658,1600,1588,1496,1456,1437,1384,1290,1245,1173,1152,1079,1048,988,920,885,838, 756,693,512 cm-1。
【0065】
(2)上記(1)で得た化合物を用い、実施例1(4)と実質的に同様にして標記化合物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δppm;
1.18−1.84(m,6H),1.41(s,3H),
2.09−2.26(m,3H),
2.20(dd,J=18.5,9.2Hz,1H),
2.51−2.78(m,3H),
2.72(dd,J=18.5,7.3Hz,1H),
3.88(dd,J=9.0,1.4Hz,1H),
3.93(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),
4.20−4.32(m,1H),
5.80(dd,J=15.6,1.1Hz,1H),
6.88−7.08(m,4H),7.25−7.34(m,2H)。
IR(neat):
3391,2932,2861,2240,1732,1695,1652,1600,1589,1495,1463,1384,1245,1152,1079,1049,986,919,886,838,757,693, 666,513 cm-1。
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