JP4351630B2

JP4351630B2 - プロスタグランジン誘導体

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Publication number: JP4351630B2
Application number: JP2004521199A
Authority: JP
Inventors: 亨田名見; 慎八木; 直哉小野; 史衛佐藤
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-07-12
Filing date: 2003-07-11
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2023-07-11
Also published as: RU2311407C2; EP1553083B1; EP1553083A4; US20060094788A1; CN1665782A; JPWO2004007442A1; ATE440818T1; EP1553083A1; WO2004007442A1; HK1078072A1; AU2003280977A1; US7763652B2; RU2005103634A; AU2003280977B2; CA2492260A1; DE60329008D1; CN1283624C; CA2492260C; ES2331792T3

Description

本発明は新規なプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として配合する睡眠誘発剤に関する。

プロスタグランジン（以下ＰＧと称する）は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧおよび夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行われてきており、多数の文献などで報告されている。
その中で、ＰＧの様々な中枢作用が報告されるとともに、脳内含量、生合成、代謝経路およびそれらの脳内局在や発達、加齢に伴う変化等が明らかとなり、ＰＧによる睡眠、覚醒等との関連などに興味が持たれている。中でもＰＧＤ_２は脳内における睡眠の発現や維持を調節する液性因子であることは既に知られており、サルでＰＧＤ_２によって誘発された睡眠は、脳波や行動上において自発性の自然な睡眠と区別がつかないことが明らかとなり（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第８５巻、第４０８２〜４０８６頁、１９８８年）、新しい睡眠誘発作用を有する化合物として期待された。しかし、ＰＧＤ_２を含めＰＧＤ_２誘導体は脳内移行性および安定性などの問題のため実用化されていない。
また、ＷＯ９９／６１４１９にはα鎖にエチニレン基を有する化合物が開示されるが、この化合物は結晶化が困難であり、製剤化の点で問題があった。

本発明の目的は、優れた睡眠誘発作用を有するＰＧ誘導体を提供することにある。
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、下記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体が、優れた睡眠誘発作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明の１態様によると、本発明は、式（Ｉ）

（式中、Ｘはαまたはβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｒ^１はＣ_３−１０のシクロアルキル基、Ｃ_１−４の直鎖または分枝鎖状アルキル基で置換されたＣ_３−１０のシクロアルキル基、Ｃ_４−１３のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ^２は水素原子またはＣＯ_２Ｒ^３で表される基を示し、Ｒ^３は水素原子、Ｃ_１−４の直鎖または分枝鎖状アルキル基またはＣ_２−４の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を示し、ｎは１〜４の整数を示し、ｐは０、１または２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ^１がＣ_３−１０のシクロアルキル基またはＣ_４−１３のシクロアルキルアルキル基である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）において、Ｘがαまたはβ置換の塩素原子または臭素原子である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）において、Ｙがエチニレン基である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）において、Ｒ^２がＣＯ_２Ｒ^３基である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）において、ｐ＝０である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）において、ｎ＝１または２である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、本発明は、上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を含有することを特徴とする医薬組成物である。

本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
Ｃ_３−１０のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。
Ｃ_１−４の直鎖または分枝鎖状のアルキル基で置換されたＣ_３−１０のシクロアルキル基としては、例えばメチルシクロプロピル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基などが挙げられる。
Ｃ_４−１３のシクロアルキルアルキル基とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味するが、好ましくはＣ_３−１０シクロアルキル−Ｃ_１−３アルキル基である。例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基などが挙げられる。
Ｃ_１−４の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
Ｃ_２−４の直鎖または分枝鎖状アルケニル基とは、例えば、アリル基、クロチル基、２−メチル−２−プロペニル基などを挙げることができる。
製剤学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩が挙げられる。
ｎは１〜４の整数を示すが、結晶性の点からｎ＝１または２であることが好ましい。
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。

（反応式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｙ’はエチレン基またはビニレン基を示し、Ｒ^３１はＣ_１−４アルキル基またはＣ_２−４アルケニル基を示し、ｐｌは１または２を示し、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｘ，Ｙ，Ｒ^１，ｎは前記と同意義である。）
上記反応式を説明すると、
（１）まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第５３巻、第５５９０ページ（１９８８年）］により公知の式（ＩＩ）の化合物に、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ’）で示される化合物０．８〜２．０当量を−７８〜３０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより立体特異的に式（ＩＶ）の化合物を得る。ここで、Ｙがエチレン基またはビニレン基の化合物（即ち、ＹがＹ’である化合物）を得るには式（ＩＩＩ’）の化合物を用い、−７８〜０℃で、Ｙがエチニレン基の化合物を得るには式（ＩＩＩ）の化合物を用い、０〜３０℃で反応させる。
（２）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）で表される化合物１〜６当量と必要に応じてラジカル発生剤（例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベンゾイル、トリエチルボランなど）０．０５〜２当量、さらに必要に応じて、ラジカル性還元剤（例えば、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェニルスズなど）１〜５当量を用い、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、アセトンなど）中、−７８〜１００℃で反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物を得る。また、場合によっては塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機アミン、ポリビニルピロリドン、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン、（ピペリジノメチル）ポリスチレンなどの塩基レジン）０．０５〜２当量を用い、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、アセトンなど）中、−７８〜１００℃で反応させることによっても、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
（３）式（ＶＩ）の化合物を水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、水素化ジイソブチルアルミニウム−ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール）などの還元剤０．５〜５当量を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルアルコール、メチルアルコール、トルエンなど）中、−７８〜４０℃で反応させ、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合物を得る。これらの式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられる分離法にて精製することができる。
（４）式（ＶＩＩ）（または式（ＶＩＩ’））の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリド１〜６当量をピリジンなどの適当な溶媒中、必要に応じて０．８〜６当量の４−ジメチルアミノピリジン存在下、−２０〜４０℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド１〜１６当量でクロル化し式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩＩ’））の化合物（Ｘは塩素原子）を得る。ここでブロム化、フッ素化も通常の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、１〜１０当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフィン１〜１０当量およびピリジン１〜１０当量の存在下、アセトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサルファートリフロリド（ＤＡＳＴ）５〜２０当量を反応させることにより得られる。
（５）式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩＩ’））の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）中、塩基（例えばｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムなど）を、−７８℃〜室温で反応させた後、式（ＩＸ）の化合物を−７８〜４０℃で反応させることにより式（Ｘａ）（または式（Ｘａ’））の化合物を、また式（ＩＸ）の代わりに炭酸ガスを反応させることにより式（ＸＩ）（または式（ＸＩ’））の化合物を得ることができる。
（６）式（Ｘａ）（または式（Ｘａ’））の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウムポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒または、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をはずし、本発明の式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））のＰＧ誘導体を得ることができる。
（７）式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’）の化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させることにより加水分解することにより、本発明に係わるＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得ることができる。酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶＩＩ（シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＡＹ（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓より調製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、ブタ膵臓より調製）などである。
酵素の使用量は、酵素の力価および基質［式（Ｉａ）（または式Ｉａ’）］の化合物］の量に応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃である。
また、式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））の化合物を、塩基を用い通常加水分解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に係わるＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得ることもできる。ここで用いられる塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどが例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒などが例示される。
また、式（ＸＩ）（または式（ＸＩ’））の化合物を上記（６）と同様に脱保護することにより本発明に係るＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得ることもできる。
（８）式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤を用い、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、水あるいはこれらの混合溶媒中、−２０〜５０℃で反応させ本発明に係わる式（Ｉｃ）（または式（Ｉｃ’））のＰＧ誘導体を得る。
（９）式（Ｉｃ）（または式（Ｉｃ’））の化合物を上記（７）と同様に加水分解することにより本発明に係わる式（Ｉｄ）（または式（Ｉｄ’））のＰＧ誘導体が得られる。また、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を用い上記（８）と同様にして酸化することによっても本発明に係わる式（Ｉｄ）（または式（Ｉｄ’））のＰＧ誘導体が得ることができる。
なお、α鎖中のＳ（Ｏ）_ｐは、Ｐ＝１のときは

を表し、Ｐ＝２のときは

を表す。
本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物としては下記を挙げることができる。

本発明の化合物は、全身的または局所的に経口または静脈内、もしくは経鼻投与などの非経口的に投与することができる。これらは、例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。経鼻投与としては、一般に薬物を含有した溶液および粉末（硬カプセル）で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人に対し１ｎｇ〜１ｍｇ／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
以下、本発明の効果を試験例および実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらの記載によってなんら制限されるものではない。
試験例［大槽内投与による睡眠誘発試験］
方法：
雄性カニクイザル４頭（体重２．０ｋｇ〜３．５ｋｇ））を１頭ずつケージに入れた。薬物投与前１時間および薬物投与後３時間まで、各動物の行動はビデオカメラで記録した。化合物１６は生理食塩水に溶解し、ミリポアフィルターで滅菌した。薬物はサルをｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ吸入で麻酔し、大槽内に注入した。投与量は１０μｇおよび１００μｇ／０．１ｍｌ／サルとした。コントロール群は同用量の溶媒を大槽内に注入した。実験スケジュールは以下のスケジュールで行った。
第１週目：溶媒投与群
第２週目：化合物１６１０μｇ／サル投与群
第３週目：化合物１６１００μｇ／サル投与群
睡眠は記録したビデオを再生し、両目を閉じていて、体をリラックスさせた時間（秒）を測定し、投与後３時間の睡眠時間を求め、表２に示した。

９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α
（化合物１６）
（１）（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イン（６．５８ｇ）をトルエン８０ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（３．０Ｍ，ヘキサン溶液、８．０ｍｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９５Ｍ，ヘキサン溶液、２９．０ｍｌ）を加え、室温まで３０分間撹拌した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，トルエン溶液、８０．０ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応液をヘキサン（１９０ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１９０ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，５６ｍｌ）の混合液に撹拌しながら加えた後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン（７．９２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７，０．０８，０．１２（３ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９２−１．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９３０，２８５０，１７３５，１６４０，１４７０，１３８０，１２５５，８３０，７７０ｃｍ^−１
（２）上記（１）で得た化合物（２．６３ｇ）および４−メルカプト−１−ブチン（４．６３ｇ，９．８％キシレン溶液）のトルエン（６ｍｌ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製し、２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＥ１１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（１．５２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８２−１．９２（ｍ，１１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１２，２９２９，２８５６，１７５０，１４７２，１４６３，１４５１，１３６２，１２５２，１１０５，１０６４，１００６，９４０，８９８，８３７，７７８，６６９，６３７ｃｍ^−１
（３）ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール）（１．１３ｇ）のトルエン（６．３ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９Ｍヘキサン溶液，５．２ｍｌ）を−７８℃で滴下し、−１０℃で１時間攪拌した。この反応液に、上記（２）で得た化合物（１．２０ｇ）のトルエン（２１．３ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、−２５℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１Ｍ塩酸水溶液で弱酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で精製し、２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（９３０ｍｇ）および２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（３８ｍｇ）を得た。
２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８０−２．１８（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．６，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．９２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．３２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６８，３３１３，２９２９，２８５６，２２３２，２１２０，１４７２，１４６３，１４５１，１３８８，１３６２，１３３８，１２５３，１１０１，１０６２，１００６，９６４，８９８，８３７，７７８，６６８，６３７ｃｍ^−１
２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．７６−２．０７（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３６，３３１３，２９２９，２８５６，２２３４，２１２１，１４７２，１４６３，１４５１，１３８８，１３６２，１３３８，１２５２，１１０１，１０６６，１００６，８９８，８３７，７７７，６６９，６３７ｃｍ^−１
（４）アルゴン気流下、上記（３）で得た２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（９２５ｍｇ）のピリジン（１６ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２５３ｍｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。この溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（３．６４ｇ）およびトルエン（１６ｍｌ）を加え、４５℃で一夜撹拌した。これに水およびヘキサンを加え、６Ｍ塩酸水溶液にて弱酸性とし、ｎ−ヘキサン抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、９−デオキシ−９β−クロロ−２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（８５０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．７８−１．９０（ｍ，１１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．３３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１３，２９５３，２９２９，２８５６，２２３４，２１２１，１４７２，１４６３，１４５１，１３８７，１３６２，１３３９，１２８１，１２５３，１１５５，１１０１，１００６，９６２，９２７，８９８，８３７，７７８，６６８，６３８ｃｍ^−１
（５）アルゴン気流下、上記（４）で得た化合物（８４０ｍｇ）のテトラデヒドロフラン（２８．８ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ，ヘキサン溶液、０．９５ｍｌ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応液にドライアイスを加え、次いで室温まで昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、２Ｍ塩酸水溶液にて弱酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）で精製し、９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（７２８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（２ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．７４−１．９２（ｍ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．１３−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９２９，２８５６，２２４１，１６９１，１４７２，１４６４，１４５１，１４１１，１３８５，１３６２，１２７９，１２５５，１１５６，１０８７，１００６，９６２，８９８，８３７，７７８，６７０，５９０，５０４ｃｍ^−１
（６）上記（５）で得た化合物（７２０ｍｇ）のメチルアルコール（２２．８ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（０．１１４ｍｌ）を加え、４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水の混合液に加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（３１２ｍｇ）を得た
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８４−１．９０（ｍ，１１Ｈ），２．２０−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．５９−３．５０（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６８，２９２８，２８５３，２６２４，２２３９，１６９６，１４５０，１４１７，１２７８，１１５６，１０８２，１００５，８９３，８２８，７９５，７５５，５９２ｃｍ^−１
ｍ．ｐ．７７−７８℃

９−デオキシ−９β−クロロ−２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α（化合物１２）
実施例１（４）で得た化合物（１１２ｍｇ）を用い、実施例１（６）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８２−２．９８（ｍ，１６Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６８，３３０４，２９２６，２８５２，２２３６，２１１８，１４５０，１３８４，１２８４，１２２８，１１５３，１０８３，１００８，８９３，８３２，６４１ｃｍ^−１

９−デオキシ−９β−クロロ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α（化合物１４）
（１）実施例１（２）において４−メルカプト−１−ブチンの代わりに、３−メルカプト−１−プロピンを用い、実施例１（２）と実質的に同様にして、２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＥ１１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９０（ｍ，１１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１１，２９２９，２８５６，２２３６，１７５０，１４７２，１３８６，１３６２，１２５３，１１０６，１０６５，１００６，９４０，８９８，８３７，７７８，６６９ｃｍ^−１
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして、２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）および２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ），０．８２−１．９０（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．０２−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６８，３３１３，２９２９，２８５６，２２３２，１４７２，１４５１，１３８８，１３６２，１３３８，１２５３，１１０１，１０６２，１００５，９２６，８９８，８３７，７７７，６６８，６３４ｃｍ^−１
２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．７８−２．１２（ｍ，１３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．３９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，３３１３，２９２９，２８５６，２２３３，１４７２，１４６３，１４５１，１３８６，１３６２，１３３８，１２５２，１１０１，１０６６，１００６，８９８，８３７，７７７，６６９，６３６ｃｍ^−１
（３）上記（２）で得た２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を用い、実施例１（４）と実質的に同様にして、９−デオキシ−９β−クロロ−２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（２ｓ，６Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８２−１．９０（ｍ，１１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．３２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１３，２９５２，２９２９，２８５６，２２３４，１４７２，１４６４，１４５１，１４０８，１３８９，１３６２，１２５３，１１００，１００６，９６２，９２７，８９８，８３７，７７８，６６８，６３７ｃｍ^−１
（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例１（５）と実質的に同様にして、９−デオキシ−９β−クロロ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（２ｓ，６Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．７６−１．９１（ｍ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），２．１４−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２９，２８５６，２２４０，１６９２，１４７２，１４５１，１４０９，１３６２，１２７９，１２５６，１１００，１００６，９６２，８９８，８３７，７７８，６７０，６０２ｃｍ^−１
（５）上記（４）で得た化合物を用い、実施例１（６）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．９３−１．９２（ｍ，１１Ｈ），２．２２−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．５８（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４７（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０２，２９２９，２８５４，２２３９，１６９４，１５７６，１４５１，１３８０，１２７５，１１６２，１０８３，１００７，８９４，８８０，７８２，７５８，６６６，５８８，４９９，４７１ｃｍ^−１

１ａ−ホモ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α メチルエステル（化合物１９）
（１）実施例１（２）において、４−メルカプト−１−ブチンの代わりに、５−メルカプト−１−ペンチンを用い、実施例１（２）と実質的に同様にして、１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＥ１１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８０−１．９２（ｍ，１３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｔ，Ｊ＝２．６，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１４，２９２９，２８５６，２２３６，１７５１，１４７２，１４６３，１４５１，１３８６，１３６２，１２５３，１１０６，１０６５，１００６，９４０，８９８，８３７，７７８，６６９，６３４ｃｍ^−１
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして、１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）および１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを得た。
１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ），０．７８−１．９１（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．９３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．６，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６８，３３１３，２９２９，２８５５，２２３２，１４７２，１４５１，１３８８，１３６２，１３３８，１２５２，１１０１，１０６２，１００５，９１８，８９８，８３７，７７７，６６８，６３３ｃｍ^−１
１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０８（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．７４−２．１０（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），２．２１−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，３３１４，２９２９，２８５６，２２３２，１４７２，１４６３，１４５１，１３８５，１３６２，１２５３，１１０１，１０６７，１００６，８９８，８３６，７７７，６６９，６３４ｃｍ^−１
（３）上記（２）で得た１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを用い、実施例１（４）と実質的に同様にして、１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．０８（２ｓ，６Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ），０．８１−１．９０（ｍ，１３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−４．３２（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１３，２９２９，２８５６，２２３４，１４７２，１４６３，１４５１，１３８８，１３６２，１２８１，１２５３，１１００，１００６，９６２，９２７，８９８，８３７，７７８，６６８，６３５ｃｍ^−１
（４）上記（３）で得た化合物（３９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ，ヘキサン溶液，４４７μｌ）を加え同温度で１時間攪拌した後、さらに同温度でメチルクロロフォルメート（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、１Ｍ塩酸水溶液にて弱酸性とした後、ｎ−ヘキサン抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物のメチルアルコール（８．０ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（０．０４ｍｌ）を加え、４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水の混合液に加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．９５−１．３９（ｍ，６Ｈ），１．４６−２．００（ｍ，９Ｈ），２．１８−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．０６−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６８，２９２８，２８５３，２２３７，１７１６，１４３５，１３８４，１３２６，１２５７，１１５４，１０７８，１０１１，８９４，８３２，７５３ｃｍ^−１

１ａ−ホモ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α（化合物２２）
実施例４で得た化合物（１００ｍｇ）のアセトン（４．８ｍｌ）溶液を、リパーゼＰＳ（２．３ｇ）の水（１６ｍｌ）の懸濁液に加え、次いでリン酸緩衝液（０．２Ｍ，ｐＨ＝７．０，２．５ｍｌ）および水（３２ｍｌ）を加えた後、３０℃で一夜攪拌した。濾過後、硫酸アンモニウムを加え塩析し、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；０．８６−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４６−２．００（ｍ，７Ｈ），２．１０−４．０５（ｍ，１２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．５５（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６８，２９２７，２８５３，２２３７，１６９５，１５７４，１４５０，１４１８，１３８４，１３４７，１２７９，１２５８，１１５７，１０８２，１００８，９５７，８９３，８３４，７５６，５９２ｃｍ^−１

本発明に係る化合物は、十分な睡眠誘発作用を有することから、睡眠誘発を目的とした医薬として有用である。

Claims

式（Ｉ）

（式中、Ｘはβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙはエチニレン基を示し、Ｒ¹はＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、Ｒ²は水素原子またはＣＯ₂Ｒ³で表される基を示し、ここでＲ³は水素原子またはＣ_1-4の直鎖状アルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは０を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
式（Ｉ）において、Ｘがβ置換の塩素原子であり、Ｙがエチニレン基であり、Ｒ ¹ がシクロヘキシル基であり、Ｒ ² が水素原子またはＣＯ ₂ Ｒ ³ で表される基であり、ここでＲ ³ は水素原子またはメチル基であり、ｎが１〜３の整数であり、ｐが０である請求項１に記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体が、
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α；
９−デオキシ−９β−クロロ−２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α；
９−デオキシ−９β−クロロ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α；
１ａ−ホモ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α メチルエステル；および
１ａ−ホモ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α、
から群より選択される、請求項１または２に記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
式（Ｉ）

（式中、Ｘはβ置換の塩素原子を示し、Ｙはエチニレン基を示し、Ｒ ¹ はＣ _3-10 のシクロアルキル基を示し、Ｒ ² はＣＯ ₂ Ｒ ³ で表される基を示し、ここでＲ ³ は水素原子またはＣ _{1-
4} の直鎖状アルキル基を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは０を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有することを特徴とする睡眠誘発剤。