JP2002155046A

JP2002155046A - プロスタグランジン誘導体

Info

Publication number: JP2002155046A
Application number: JP2000354667A
Authority: JP
Inventors: Fumie Satou; 史衛佐藤; Tooru Tanami; 亨田名見; Hideo Tanaka; 英雄田中; Naoya Ono; 直哉小野; Shin Yagi; 慎八木; Hitomi Hirano; 仁美平野
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-21
Filing date: 2000-11-21
Publication date: 2002-05-28

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、ＰＴＣＡ後の再狭窄防止等の
疾患の予防又は治療薬として強く期待さている、血管平
滑筋増殖抑制作用を有する新規ＰＧ誘導体を提供するこ
とにある。【解決手段】式【化１】（式中、Ｙはエチレン基、ビニレン基又はエチニレン基
を示し、ＺはＳ（Ｏ）_qＣＨ₂、ＯＣＨ₂、エチレン基、
ビニレン基又はエチニレン基を示し、Ｒ¹はＣ_4-1 ₀のア
ルキル基、Ｃ_4-10のアルケニル基、Ｃ_4-10のアルキニル
基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ
_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示
し、ｍおよびｎは１〜４の整数を示し、ｐおよびｑは０
〜２の整数を示す。）で表されるプロスタグランジン誘
導体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なプロスタグラ
ンジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジンは微量で種々の重要
な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図し
て天然ＰＧ（以下ＰＧはプロスタグランジンを意味す
る）および夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検
討が行われてきており、多数の文献をはじめ、特開昭５
２−１００４４６号公報、米国特許第４，１３１，７３
８号などで報告されている。

【０００３】ＰＧおよびその誘導体の生理作用として
は、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集抑制作用、子
宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用などが挙げ
られ、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、分娩誘
発などの治療又は予防に有用である。

【０００４】一方、ＰＴＣＡ（以下ＰＴＣＡは経皮的冠
動脈形成術を意味する）は、虚血性心疾患の治療法とし
て、患者への侵襲度が低く優秀な初期治療効果があるこ
とから、近年急速に進展してきた術法である。しかしな
がら、ＰＴＣＡ後数カ月のうちに冠動脈の再狭窄が３０
〜４０％の頻度で出現する欠点が未解決のままである。

【０００５】再狭窄発生に強く関与している血管平滑筋
細胞の内膜から中膜への遊走、中膜での増殖を抑制する
化合物が再狭窄防止の薬剤として強く期待されている
が、未だ臨床上有用な薬剤は見い出されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
平滑筋増殖抑制作用を有する新規ＰＧ誘導体を提供する
ことにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、下記式（Ｉ）で表される新規プロスタグラ
ンジン誘導体が、上記目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。

【０００８】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｙはエチレン基、ビニレン基又は
エチニレン基を示し、ＺはＳ（Ｏ）_qＣＨ₂、ＯＣＨ₂、
エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示し、Ｒ¹
はＣ_4-1 ₀のアルキル基、Ｃ_4-10のアルケニル基、Ｃ_4-10
のアルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ²は
水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシクロアル
キル基を示し、ｍおよびｎは１〜４の整数を示し、ｐお
よびｑは０〜２の整数を示す。）で表されるプロスタグ
ランジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその水
和物である。

【００１１】また、本発明は一般式（Ｉ）に示される化
合物、その薬学的に許容される塩又はその水和物を含有
することを特徴とする医薬組成物である。

【００１２】本発明において、Ｃ_4-10のアルキル基と
は、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばブ
チル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプ
チル基、オクチル基、１−メチルペンチル基、２−メチ
ルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキ
シル基、２，４−ジメチルペンチル基、２−エチルペン
チル基、２−メチルへプチル基、２−エチルヘキシル
基、２−プロピルペンチル基、２−プロピルヘキシル
基、２，６−ジメチルヘプチル基などが挙げられる。

【００１３】Ｃ_4-10のアルケニル基とは、直鎖状又は分
枝鎖状のアルケニル基を示し、例えば３−ペンテニル
基、４−ヘキシニル基、５−ヘプテニル基、４−メチル
−３−ペンテニル基、２，４−ジメチルペンテニル基、
６−メチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５
−ヘプテニル基などが挙げられる。

【００１４】Ｃ_4-10のアルキニル基とは、直鎖状又は分
枝鎖状のアルキニル基を示し、例えば３−ペンチニル
基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチル
ペンタ−３−イニル基、２−メチルペンタ−３−イニル
基、１−メチルヘキサ−３−イニル基、２−メチルヘキ
サ−３−イニル基などが挙げられる。

【００１５】架橋環式炭化水素基とは、例えばボルニル
基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ピナニル基、ツ
ヨイル基、カルイル基、カンファニル基などが挙げられ
る。

【００１６】Ｃ_1-10のアルキル基とは、直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソへプチル
基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられ
る。

【００１７】薬学的に許容される塩とは、例えば、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アン
モニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノ
ールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルア
ンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
などとの塩である。

【００１８】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下
の反応式に要約する方法により製造できる。

【００１９】

【化３】

【００２０】（反応式中、Ｙ’はエチレン基又はビニレ
ン基を示し、Ｚ¹はＳＣＨ₂、ＯＣＨ₂、エチレン基、ビ
ニレン基又はエチニレン基を示し、Ｚ²はＳ（Ｏ）_q1Ｃ
Ｈ₂、ＯＣＨ₂、エチレン基、ビニレン基又はエチニレン
基を示し、Ｒ³はＣ_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシク
ロアルキル基を示し、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を示し、ｐ１，ｑ１は同一又は異なって１又
は２を示し、Ｙ，Ｒ¹，Ｒ²，ｍ，ｎは前記と同意義であ
る。）上記反応式を説明すると、（１）まず、佐藤らの方法
［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.
Org.Chem.），第53巻、第5590ページ（1988年）］によ
り公知の式（ＩＩ）の化合物に、式（ＩＩＩ）又は式
（ＩＩＩ’）で示される化合物０．８〜２．０当量を−
７８〜３０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチ
レン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより立
体特異的に式（ＩＶ）の化合物を得る。ここで、Ｙがエ
チレン基又はビニレン基の化合物（即ち、ＹがＹ’であ
る化合物）を得るには式（ＩＩＩ’）の化合物を用い、
−７８〜０℃で、Ｙがエチニレン基の化合物を得るには
式（ＩＩＩ）の化合物を用い、０〜３０℃で反応させ
る。

【００２１】（２）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）で表
される有機銅化合物０．５〜４当量とトリメチルクロロ
シラン０．５〜４当量とを不活性溶媒（例えばベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン）中、
−７８〜４０℃で反応させ、さらに無機酸（例えば塩
酸、硫酸、硝酸など）又は有機酸（例えば酢酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸など）もしくはそのアミン塩（例えば
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機
溶媒（例えばアセトン、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジエチルエーテルあるいはこれらの混合
溶媒など）中、０〜４０℃にて加水分解することによ
り、式（ＶＩＩ）の化合物を得る。又は、式（ＩＶ）の
化合物を式（ＶＩ）で表される化合物０．５〜４当量と
ラジカル発生剤（例えば、アゾビスイソブチロニトリ
ル、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベ
ンゾイル、トリエチルボランなど）０．０５〜２当量、
さらに必要に応じて、ラジカル性還元剤（例えば、水素
化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、水素化ジ
ブチルスズ、水素化ジフェニルスズなど）１〜５当量を
用い不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、アセトンなど）中、
−７８〜１００℃で反応させることにより、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を得る。

【００２２】（３）式（ＶＩＩ）の化合物をフッ化水素
酸、ピリジニウムポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩
酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒又
は、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基である
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をはずし、式（ＶＩ
ＩＩ）の化合物を得る。

【００２３】（４）式（ＶＩＩＩ）の化合物を有機溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオ
キサンなど）、水又はこれらの混合溶媒中、有機酸（例
えば、蟻酸、酢酸など）又は無機酸（例えば、硫酸、塩
酸など）を用いて０〜６０℃で反応させ式（ＩＸ）の化
合物を得る。

【００２４】（５）式（ＩＸ）の化合物を式（Ｘ）で表
される化合物１〜５当量と必要に応じてアミン（例え
ば、トリエチルアミン、ジイソブチルアミンなど）又は
ラジカル発生剤（例えば、アゾビスイソブチロニトリ
ル、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベ
ンゾイル、トリエチルボランなど）０．０５〜２当量を
不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、アセトンなど）中、−７
８〜１００℃で反応させ、式（Ｉ）においてＲ²が水素
原子以外の基で、ｐおよびｑが０であり、１１位の立体
がそれぞれ異なる本発明に係わる式（Ｉａ）および（Ｉ
ａ’）のＰＧ誘導体を得る。これらの式（Ｉａ）および
（Ｉａ’）の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通
常用いられる分離法にて精製することができる。

【００２５】（６）式（Ｉａ）又は式（Ｉａ’）の化合
物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液
中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エ
タノールなどの水と混和する溶媒）を用いて酵素と反応
させ加水分解することにより、式（Ｉ）においてＲ²が
水素原子で、ｐおよびｑが０である本発明の化合物であ
る式（Ｉｂ）又は式（Ｉｂ’）のＰＧ誘導体が得られ
る。酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、キ
ャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産
する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えば、
ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであり、
市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶＩＩ（シグ
マ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＡＹ
（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、リパー
ゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由
来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモナス属の
微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓より調
製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より調
製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、ブ
タ膵臓より調製）などである。

【００２６】酵素の使用量は、酵素の力価および基質
［式（Ｉａ）の化合物］の量に応じて適宜選択すればよ
いが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。反応
温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃であ
る。

【００２７】（７）式（Ｉａ）又は式（Ｉａ’）の化合
物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢
酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペ
ルオキシドなどの酸化剤を用い、ジエチルエーテル、メ
タノール、エタノール、塩化メチレン、水あるいはこれ
らの混合溶媒中、−２０〜５０℃で反応させ式（Ｉ）に
おいてＲ²が水素原子以外の基で、ｐ、ｑが互いに独立
して１又は２である（すなわちｐ１、ｑ１）である本発
明化合物式（Ｉｃ）又は式（Ｉｃ’）のＰＧ誘導体が得
られる。

【００２８】（８）式（Ｉｃ）又は式（Ｉｃ’）の化合
物を上記（６）と同様に酵素を用いて、加水分解するこ
とにより式（Ｉ）においてＲ²が水素原子で、ｐ、ｑが
独立して１又は２である（すなわちｐ１、ｑ１）である
本発明の化合物式（Ｉｄ）又は式（Ｉｄ’）のＰＧ誘導
体が得られる。また、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｂ’）の化
合物を用い上記（５）と同様に酸化することにより式
（Ｉ）においてＲ²が水素原子で、ｐ、ｑがお互いに独
立して１又は２である（すなわちｐ１、ｑ１）である本
発明の化合物式（Ｉｄ）又は式（Ｉｄ’）のＰＧ誘導体
が得られる。

【００２９】なお、式中のＳ（Ｏ）_p、Ｓ（Ｏ）_qはｐ
１、ｑ１が１のときは

【００３０】

【化４】

【００３１】を表し、ｐ１、ｑ１が２のときは

【００３２】

【化５】

【００３３】を表す。本発明の化合物は、全身的又は局
所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内経皮等の
非経口的に投与されるが、好ましくは経口投与又は静脈
内投与によるのが良い。これらは、例えば、通常の方法
により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与
することができる。静脈内投与の製剤としては、水性又
は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に
溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。ま
た、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキ
ストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合
物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水
性又は非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投
与することができる。投与量は年齢、体重等により異な
るが、成人に対し１ｎｇ〜１ｍｇ／日であり、これを１
日１回又は数回に分けて投与する。

【００３４】本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物と
しては下記を挙げることができる。

【００３５】

【表１】

【００３６】

【表２】

【００３７】

【発明の効果】本発明は、優れた血管平滑筋細胞の増殖
抑制作用を示し、血管の肥厚（例えば経皮的冠動脈形成
術後の再狭窄の原因）、閉塞の抑制剤あるいは血管肥
厚、閉塞の予防、治療剤として有用である。

【００３８】

【実施例】以下、本発明を実施例を挙げてより具体的に
説明する。

【００３９】実施例１（１１Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−１１，１５
−ジデオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチル−２０
−エチル−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル（化
合物１７）および（１１Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オ
キサ−１１，１５−ジデオキシ−１６−ヒドロキシ−１
７−メチル−２０−エチル−１１−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチ
ルエステル（化合物１８）（１）（４Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−５−メチル−１−デシン（２．５２ｇ）
をトルエン２７．４ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチルリ
チウム（２．５Ｍ，ヘキサン溶液、３．２９ｍｌ）を加
え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃でジエ
チルアルミニウムクロリド（０．９６Ｍ，ヘキサン溶
液、９．９８ｍｌ）を加え、室温まで３０分間撹拌し
た。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５
Ｍ，トルエン溶液、２７．４ｍｌ）を加え、１５分間撹
拌した。反応液をヘキサン（６６ｍｌ）−飽和塩化アン
モニウム水溶液（６６ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，１
９．２ｍｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ後、有機層
を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得
られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃
縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して、
（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（４Ｒ，５Ｒ）
−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−５−メ
チルデカ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）シクロペンタン−１−オン（１．５４
ｇ）を得た。

【００４０】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.04(s,3H),
0.06(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.64-0.94(m,6H),
0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.02-1.87(m,9H),2.19-2.47(m,
2H),2.32(dd,J=18.1,7.7Hz,1H),2.70(dd,J=18.1,6.5Hz,
1H),3.39-3.80(m,2H),4.17-4.31(m,1H),5.53(dd,J=2.6,
0.7Hz,1H),6.12(dd,J=3.1,0.7Hz,1H)。

【００４１】（２）アルゴン気流下、−７０℃におい
て、５−メトキシカルボニル−４−オキサペンチル亜鉛
（II）ヨージド（１．１５Ｍ、テトラヒドロフラン溶
液、５．６３ｍｌ）にシアン化銅（I）・２塩化リチウ
ム（１．０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、７．２ｍｌ）
を加え、同温度で２０分間撹拌した。この溶液に−７０
℃で上記（１）で得た化合物（０．２５Ｍ、ジエチルエ
ーテル溶液、１４．４ｍｌ）とクロロトリメチルシラン
（０．８２２ｍｌ）を加え、撹拌しながら約２時間かけ
て０℃まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え、ヘキサン抽出した。有機層を飽和重曹水お
よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過した。濾液を濃縮して得られた残渣をジエチル
エーテル（３．６ｍｌ）−イソプロピルアルコール（１
４．４ｍｌ）に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスル
ホネート（４５ｍｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反
応液にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、飽和重曹水およ
び飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濾過、濃縮して得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、
（１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１７−メチル−２０−エチル−１３，
１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル１１，
１６−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテ
ル）（１．６１ｇ）を得た。

【００４２】¹H-NMR(CDCl₃,200MHz)δppm;0.04(s,3H),
0.06(s,3H),0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.68-1.84(m,18H),
0.83(d,J=6.6Hz,3H),0.88(s,9H),0.89(s,9H),2.04-2.36
(m,4H),2.55-2.74(m,2H),3.52(t,J=6.4Hz,2H),3.63-3.7
8(m,1H),3.76(s,3H),4.07(s,2H),4.18-4.34(m,1H) IR(neat):2955,2929,2857,1746,1471,1463,1438,1380,1
361,1252,1207,1138,1063,1006,939,837,776,670,578 c
m^-1。

【００４３】（３）（２）で得た化合物（１．６１ｇ）
のアセトニトリル（８４ｍｌ）溶液に０℃で４６％フッ
化水素酸水溶液（１８．９ｍｌ）を加え、同温度で３時
間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍｌ）−飽和
重曹水（５６６ｍｌ）中に撹拌しながら注いだ後、有機
層を分離し水層を酢酸エチル抽出した。有機層を合わせ
て飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、
（１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−１５−デオキシ−１
６−ヒドロキシ−１７−メチル−２０−エチル−１３，
１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル（７９３
ｍｇ）を得た。

【００４４】¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δppm;0.89(t,J=6.8
Hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.88(m,15H),2.02(d,
J=4.7Hz,1H),2.17-2.29(m,1H),2.22(dd,J=18.5,8.9Hz,1
H),2.40(dd,J=6.1,1.9Hz,2H),2.55(d,J=3.3Hz,1H),2.59
-2.69(m,1H),2.75(ddd,J=18.5,7.2,1.2Hz,1H),3.53(t,J
=6.3Hz,2H),3.59-3.68(m,1H),3.76(s,3H),4.08(d,,J=0.
9Hz,2H),4.24-4.38(m,1H) IR(neat):3435,2929,2859,1745,1459,1438,1378,1284,1
214,1138,1081,988,706cm^-1。

【００４５】（４）（３）で得た化合物（６８０ｍｇ）
の酢酸エチル（６６ｍｌ）溶液に塩酸の酢酸エチル溶液
（４規定，２．４８ｍｌ）を室温で加え、１．５時間撹
拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、
濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、（１６Ｒ，１
７Ｒ）−３−オキサ−１５−デオキシ−１６−ヒドロキ
シ−１７−メチル−２０−エチル−１３，１４−ジデヒ
ドロ−ＰＧＡ₁メチルエステル（４０５ｍｇ）を得た。

【００４６】¹H-NMR(CDCl₃+D₂O,300MHz)δppm;0.83-0.9
5(m,3H),0.90(t,J=6.8Hz,3H),1.07-1.98(m,15H),2.31-
2.44(m,1H),2.37(dd,J=6.3,2.4Hz,2H),3.39-3.46(m,1
H),3.48-3.66(m,1H),3.55(t,J=6.4Hz,2H),3.76(s,3H),
4.08(s,2H),6.16(dd,J=5.6,2.3Hz,1H),7.47(dd,J=5.8,
2.3Hz,1H) IR(neat):3475,2929,2859,1752,1708,1591,1459,1438,1
378,1346,1284,1211,1139,988,886,812,706,579 cm^-1。

【００４７】（５）（４）で得た化合物（３９５ｍｇ）
のクロロホルム（５．０３ｍｌ）溶液に、２−メルカプ
トエタノール（０．１４１ｍｌ）およびジイソプロピル
アミン（０．０２８ｍｌ）を加え、室温で一夜撹拌し
た。反応液を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；酢酸エチル）に付し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製して、
標記化合物である、（１１Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３−
オキサ−１１，１５−ジデオキシ−１６−ヒドロキシ−
１７−メチル−２０−エチル−１１−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メ
チルエステル（１７０ｍｇ）および（１１Ｓ，１６Ｒ，
１７Ｒ）−３−オキサ−１１，１５−ジデオキシ−１６
−ヒドロキシ−１７−メチル−２０−エチル−１１−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−１３，１４−ジデヒド
ロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル（２０７ｍｇ）を得た。
（１１Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−１１，１５
−ジデオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチル−２０
−エチル−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃+D₂O,300MHz)δppm;0.83-0.94(m,6H),1.06
-1.87(m,15H),2.12(dd,J=18.9,11.7Hz,1H),2.21-2.33
(m,1H),2.38(ddd,J=12.3,6.1,2.2Hz,2H),2.57-2.96(m,2
H),2.85(dt,J=14.0,6.0Hz,1H),3.08(dt,J=14.0,6.2Hz,1
H),3.21-3.34(m,1H),3.46-3.67(m,3H),3.76(s,3H),3.77
-3.87(m,2H),4.08(s,2H) IR(neat):3459,2929,2859,2240,1745,1459,1438,1401,1
379,1351,1283,1213,1138,1047,990,706,579 cm^-1。（１１Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−１１，１５
−ジデオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチル−２０
−エチル−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチルエステル¹ H-NMR(CDCl₃+D₂O,300MHz)δppm;0.84-0.95(m,6H),1.06
-1.79(m,15H),2.39(dd,J=6.3,2.1Hz,2H),2.44-2.64(m,3
H),2.80(dt,J=13.8,5.7Hz,1H),2.91(dt,J=13.8,5.9Hz,1
H),3.06-3.15(m,1H),3.53(t,J=6.2Hz,2H),3.58-3.72(m,
2H),3.76(s,3H),3.79(dd,J=5.9,5.7Hz,2H),4.08(s,2H) IR(neat):3459,2929,2859,2240,1745,1459,1438,1401,1
284,1213,1138,1047,706,579 cm^-1。

【００４８】実施例２（１１Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−１１，１５
−ジデオキシ−１６−ヒドロキシ−１７−メチル−２０
−エチル−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁（化合物１９）実施例１で得た、（１１Ｒ，１６Ｒ，１７Ｒ）−３−オ
キサ−１１，１５−ジデオキシ−１６−ヒドロキシ−１
７−メチル−２０−エチル−１１−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ₁ メチ
ルエステル（１３８ｍｇ）のアセトン（１．４６ｍｌ）
溶液に水（７．３ｍｌ）、リン酸緩衝液（ｐＨ＝８．
０，０．２Ｍ，７．３ｍｌ）を加え、さらにＰＬＥ（シ
グマ社製，３．３６ユニット／μｌ，硫酸アンモニウム
水溶液，８８μｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。
３規定塩酸にてｐＨ＝５とした後、硫酸アンモニウムに
て塩析し酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水に
て洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液
を減圧下濃縮し得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）により精製
し、標記化合物（１２８ｍｇ）を得た。

【００４９】¹H-NMR(CDCl₃+D₂O,300MHz)δppm;0.82-0.9
7(m,6H),1.03-1.88(m,15H),2.12(dd,J=18.9,11.7Hz,1
H),2.21-2.46(m,3H),2.51-2.98(m,2H),2.87(dt,J=14.0,
6.1Hz,1H),3.07(dt,J=14.0,6.1Hz,1H),3.28(ddd,J=11.
7,10.3,7.8,z,1H),3.51-3.71(m,3H),3.82(t,J=6.1Hz,2
H),4.05-4.17(m,2H) IR(neat):3435,2929,2859,1740,1459,1429,1401,1223,1
133,1047,676 cm^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/08 9/08 43/00 １１２ 43/00 １１２ (72)発明者田中英雄東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者小野直哉東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者八木慎東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者平野仁美東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA03 EA16 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA39 ZA54 ZC12 4H006 AA01 AB20 UE12 UE16 UE36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｙはエチレン基、ビニレン基又はエチニレン基
を示し、ＺはＳ（Ｏ）_qＣＨ₂、ＯＣＨ₂、エチレン基、
ビニレン基又はエチニレン基を示し、Ｒ¹はＣ_4-1 ₀のア
ルキル基、Ｃ_4-10のアルケニル基、Ｃ_4-10のアルキニル
基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ
_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示
し、ｍおよびｎは１〜４の整数を示し、ｐおよびｑは０
〜２の整数を示す。）で表されるプロスタグランジン誘
導体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項２】式（Ｉ）において、ｐ＝ｑ＝０である請求
項１に記載のプロスタグランジン誘導体、その薬学的に
許容される塩又はその水和物。
【請求項３】式（Ｉ）において、Ｙがエチニレン基であ
る請求項１〜２のいずれかに記載のプロスタグランジン
誘導体、その薬学的に許容される塩又はその水和物。
【請求項４】請求項１〜４のいずれかに記載のプロスタ
グランジン誘導体、その薬学的に許容される塩又はその
水和物を含有することを特徴とする医薬組成物。