JP2001316357A - プロスタグランジンｅ誘導体 - Google Patents

プロスタグランジンｅ誘導体

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JP2001316357A
JP2001316357A JP2001055600A JP2001055600A JP2001316357A JP 2001316357 A JP2001316357 A JP 2001316357A JP 2001055600 A JP2001055600 A JP 2001055600A JP 2001055600 A JP2001055600 A JP 2001055600A JP 2001316357 A JP2001316357 A JP 2001316357A
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JP2001055600A
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Fumie Satou
史衛 佐藤
Tooru Tanami
亨 田名見
Hideo Tanaka
英雄 田中
Naoya Ono
直哉 小野
Shin Yagi
慎 八木
Hitomi Hirano
仁美 平野
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＰＴＣＡ後の再狭窄等の疾患の予防又は治療
薬として強く期待されている、血管平滑筋増殖抑制作用
を有する化合物、及びかかる化合物を含有する医薬組成
物の提供。 【解決手段】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｙはエチレン基等、ＺはＳ（Ｏ）p等、Ｒ1はＣ
3-10のシクロアルキル基等、Ｒ2は水素原子等、ｍは１
〜４の整数、ｎは０〜３の整数、ｐは０〜２の整数、ｑ
は１〜４の整数をそれぞれ示す。）で表されるプロスタ
グランジンＥ誘導体、その製剤学的に許容される塩又は
その水和物；並びに該化合物を含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なプロスタグラ
ンジンＥ誘導体、その製薬上許容される塩又は水和物、
及びそれらを含有し、優れた平滑筋増殖抑制作用等を有
する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジン（以下「ＰＧ」と称
する）は、微量で種々の重要な生理作用を発揮すること
が知られている。これまで、ＰＧの医薬への応用を意図
して、天然ＰＧを初め、夥しい数のその誘導体の合成が
なされ、その生物活性の検討が行われてきており、多数
の文献で報告されている。そのような文献としては、例
えば特開昭５２−１００４４６号公報、米国特許第４，
１３１，７３８号などが挙げられる。
【０００３】 ＰＧ及びその誘導体の生理作用として
は、血管拡張作用、起炎作用、血小板凝集抑制作用、子
宮筋収縮作用、腸管収縮作用、眼圧下降作用などが挙げ
られ、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血圧症、分娩誘
発などの治療又は予防に有用である。
【０００４】 一方、経皮的冠動脈形成術（以下「ＰＴ
ＣＡ」と称する）は、虚血性心疾患の治療法として、患
者への侵襲度が低く、かつ優れた初期治療効果があるこ
とから、近年急速に進展してきた術法である。
【０００５】 しかしながら、ＰＴＣＡは、術後数カ月
以内に冠動脈の再狭窄が３０〜４０％の頻度で出現する
という問題を有している。血管平滑筋細胞は、かかる再
狭窄発生に深く関与していると考えられている（Ross,
R.(1993) Nature 362, 801-809参照）。この再狭窄発生
のメカニズムに、血管平滑筋細胞の内膜から中膜への遊
走、中膜での増殖が深く関与しており、これを抑制する
化合物は再狭窄防止の有効な薬剤として強く期待される
が、未だ臨床上有用な薬剤は見出されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＰＴＣＡ後
の再狭窄等の疾患の予防又は治療薬として強く期待され
ている、血管平滑筋増殖抑制作用を有する化合物、及び
かかる化合物を含有する医薬組成物を提供することを目
的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を進めた結果、下記式（Ｉ）で表される新規ＰＧＥ誘導
体が、血管平滑筋増殖抑制作用を有し、医薬組成物とし
て有用であることを見出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、式（Ｉ）
【化２】 （式中、ｍは１〜４の整数を示し、ｎは０〜３の整数を
示し、ｐは０〜２の整数を示し、ｑは１〜４の整数を示
し、Ｙはエチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示
し、ＺはＳ（Ｏ）p、Ｏ、エチレン基、ビニレン基又は
エチニレン基を示し、Ｒ1は炭素数３〜１０のシクロア
ルキル基、水素原子が炭素数１〜４のアルキル基で置換
された炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜
１３のシクロアルキルアルキル基、炭素数１〜１０のア
ルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜
１０のアルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ
2は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数
３〜１０のシクロアルキル基を示す。）で表されるＰＧ
Ｅ誘導体、その製薬上許容される塩又はその水和物（以
下「ＰＧＥ誘導体等」と称する）を提供する。また、本
発明は、製薬上許容される担体中に、式（Ｉ）で表され
るＰＧＥ誘導体等を含有する医薬組成物を提供する。特
に、本発明は、式（Ｉ）で表されるＰＧＥ誘導体等を有
効成分として含有する血管平滑筋増殖抑制剤、血管平滑
筋増殖に起因する疾患又は病状の予防薬、及び血管平滑
筋増殖に起因する疾患又は病状の治療薬を提供する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明において、式（Ｉ）中、ビ
ニレン基に結合する置換基の立体配置は、Ｅ、Ｚのいず
れでもよい。炭素数１〜１０のアルキル基は、直鎖状又
は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
イソペンチル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル
基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ｎ−ヘプチ
ル基、イソへプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル
基、ｎ−デシル基、２，４−ジメチルペンチル基、２−
エチルペンチル基、２−エチルヘキシル基、２−プロピ
ルペンチル基、２−プロピルヘキシル基、２，６−ジメ
チルヘプチル基などが挙げられる。
【０００９】 炭素数２〜１０のアルケニル基は、直鎖
状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばビニル基、ア
リル基、ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニ
ル基、５−ヘプテニル基、４−メチル−３−ペンテニル
基、２，４−ジメチル−３−ペンテニル基、６−メチル
−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニ
ル基などが挙げられる。炭素数２〜１０のアルキニル基
は、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばエチ
ニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペン
チニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−
メチルペンタ−３−イニル基、２−メチルペンタ−３−
イニル基、１−メチルヘキサ−３−イニル基、２−メチ
ルヘキサ−３−イニル基などが挙げられる。
【００１０】 炭素数３〜１０のシクロアルキル基とし
ては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、
シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基な
どが挙げられる。水素原子が炭素数１〜４のアルキル基
で置換された炭素数３〜１０のシクロアルキル基として
は、例えばメチルシクロプロピル基、メチルシクロヘキ
シル基、エチルシクロヘキシル基、プロピルシクロノニ
ル基などが挙げられる。炭素数４〜１３のシクロアルキ
ルアルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル
基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シ
クロヘキシルエチル基、シクロへプチルメチル基、シク
ロノニルブチル基などが挙げられる。
【００１１】 架橋環式炭化水素基としては、例えばボ
ルニル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ピナニル
基、ツヨイル基、カルイル基、カンファニル基などが挙
げられる。
【００１２】 製薬上許容される塩としては、例えば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；
アンモニアとの塩；メチルアミン、ジメチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モ
ノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチル
モノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラ
アルキルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンなどのアミン類との塩等が挙げられる。
【００１３】 水和物としては、製薬上許容されるもの
であれば、１分子のＰＧＥ誘導体に結合する水の個数に
特に制限はない。
【００１４】 本発明において、式（Ｉ）中のｍは、１
〜３の整数であることが好ましい。ｎは、０〜２の整数
であることが好ましい。ｐは、０〜２の整数のいずれで
もよいが、０であることが好ましい。ｑは、２又は３で
あることが好ましい。Ｙは、エチレン基、（Ｅ）ビニレ
ン基、（Ｚ）ビニレン基、エチニレン基のいずれでもよ
いが、（Ｅ）ビニレン基、（Ｚ）ビニレン基、エチニレ
ン基が好ましい。Ｚは、エチレン基、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）
が好ましい。Ｒ1は、水素原子が置換基で置換されてい
ない炭素数４〜７のシクロアルキル基、炭素数４〜８の
直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基、炭素数６〜１０
の分岐鎖状のアルケニル基、炭素数６〜１０の分岐鎖状
のアルキニル基が好ましい。立体配置はＲ、Ｓのいずれ
でもよい。あるいはラセミ体でもよい。このうち、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、ｎ−ペンチル基、
（Ｓ）−２−メチルヘキシル基、（Ｒ）−２−メチルヘ
キシル基、（Ｒ）−２，６−ジメチル−５−ヘプテニル
基、（Ｓ）−２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、
（Ｒ）−１−メチル−３−ヘキシニル基がより好まし
い。Ｒ2は、水素原子又は炭素数１〜４の直鎖状もしく
は分岐鎖状のアルキル基が好ましく、水素原子、メチル
基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基がより好
ましい。式（Ｉ）において、７位の炭素原子と８位の炭
素原子との結合（表１及び表２において８位と表記）、
１１位の炭素原子と硫黄原子との結合（表１及び表２に
おいて１１位と表記）、及び１５位の炭素原子と水酸基
との結合（表１及び表２において１５位と表記）の立体
配置は、α、βのいずれでもよい。
【００１５】 本発明のＰＧＥ誘導体等は、式（Ｉ）中
のｍ、ｎ、ｐ及びｑが上記の好ましい整数のいずれかで
あり、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2が上記の好ましい基のいずれか
であるものが好ましく、Ｒ1、Ｒ2が上記のより好ましい
基のいずれかであるものがより好ましい。
【００１６】 本発明のプロスタグランジンＥ誘導体の
うち、特に好ましいものを、化合物１〜４８として、表
１及び表２に示す。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】 上記式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の
反応式に要約する方法により製造できる。
【００２０】
【化３】
【００２１】
【化４】
【００２２】 （反応式中、Ｙ’はエチレン基又はビニ
レン基を示し、ｐ１は１又は２を示し、Ｚ1はエチレン
基、ビニレン基、エチニレン基、Ｏ、Ｓを示し、Ｚ
2は、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、Ｏ、
Ｓ、Ｓ（Ｏ）p1を示し、Ｅｔはエチル基を示し、ＴＢＳ
はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｒ3は炭
素数１〜１０のアルキル基又は炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基を示し、Ｙ、Ｒ1、ｍ、ｎ、ｑは前記と同意義
である。）
【００２３】 上記反応式を説明する。 （１）まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第
５３巻、第５５９０ページ（１９８８年）］により公知
の式（ＩＩ）の化合物に、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩ
Ｉ’）で示される化合物約０．８〜２．０当量を、約−
７８〜３０℃で、不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより
立体特異的に式（ＩＶ）の化合物を得る。ここで、Ｙが
エチレン基又はビニレン基の化合物（即ち、ＹがＹ’で
ある化合物）を得るには式（ＩＩＩ’）の化合物を用
い、約−７８〜０℃で、またＹがエチニレン基の化合物
を得るには式（ＩＩＩ）の化合物を用い、約０〜３０℃
で反応させる。
【００２４】 （２）式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）
で表される化合物約０．５〜４当量と、必要に応じて塩
基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機アミ
ン、ポリビニルピロリドン、ジイソプロピルアミノメチ
ル−ポリスチレン、（ピペリジノメチル）ポリスチレン
などの塩基レジン）又は必要に応じてラジカル発生剤
（例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシク
ロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベンゾイル、トリエ
チルボラン等）約０．００１〜２当量とを用い、不活性
溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘ
キサン、ｎ−ペンタン、アセトン、クロロホルムなど）
中、約−７８〜１００℃で反応させることによって、式
（ＶＩ）の化合物を得る。
【００２５】 （３）式（ＶＩ）の化合物をフッ化水素
酸、ピリジニウム ポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩
酸などを用い、メタノール、エタノール、アセトニトリ
ルもしくはこれらの混合溶媒又はこれらと水との混合溶
媒中で、通常行われる条件にて、水酸基の保護基である
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をはずし、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物を得る。
【００２６】 （４）式（ＶＩＩ）の化合物を有機溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオ
キサンなど）、水又はこれらの混合溶媒中、有機酸（例
えば、蟻酸、酢酸など）又は無機酸（例えば、硫酸、塩
酸など）を用いて約０〜６０℃で反応させ式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物を得る。
【００２７】 （５）式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式
（ＩＸ）で表される化合物約１〜５当量と、必要に応じ
てアミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソブチルア
ミンなど）又は必要に応じてラジカル発生剤（例えば、
アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシクロヘキサン
カルボニトリル、過酸化ベンゾイル、トリエチルボラン
など）約０．０５〜２当量を用い、不活性溶媒（例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ
−ペンタン、アセトン、クロロホルムなど）中、約−７
８〜１００℃で反応させ、式（Ｉ）においてＲ2が水素
原子以外の基（すなわち、Ｒ3）で、ｐが０であり、１
１位の立体配置がそれぞれ異なる本発明に係わる式（Ｉ
ａ）及び（Ｉａ’）のＰＧＥ誘導体を得る。これらの式
（Ｉａ）及び（Ｉａ’）の化合物はカラムクロマトグラ
フィーなど通常用いられる分離法にて精製することがで
きる。
【００２８】 （６）式（Ｉａ）又は（Ｉａ’）の化合
物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液
中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エ
タノールなどの水と混和する溶媒）を用いて酵素と反応
させ、加水分解することにより、式（Ｉ）においてＲ2
が水素原子で、ｐが０である本発明の化合物式（Ｉｂ）
又は（Ｉｂ’）のＰＧＥ誘導体が得られる。
【００２９】 酵素としては、微生物が生産する酵素
（例えば、キャンディダ属、シュードモナス属に属する
微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵
素（例えば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）
などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼ
ＶＩＩ（シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、
リパーゼＡＹ（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由
来）、リパーゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の
微生物由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモ
ナス属の微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓
より調製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より
調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、
ブタ膵臓より調製）などである。
【００３０】 酵素の使用量は、酵素の力価及び基質
［式（Ｉａ）又は（Ｉａ’）の化合物］の量に応じて適
宜選択すればよいが、通常は基質の約０．１〜２０重量
倍である。反応温度は、約２５〜５０℃、好ましくは約
３０〜４０℃である。（７）式（Ｉａ）又は（Ｉａ’）
の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、
過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒド
ロペルオキシドなどの酸化剤を用い、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、水あるい
はこれらの混合溶媒中、約−２０〜５０℃で反応させて
酸化することにより、式（Ｉ）においてＲ2が水素原子
以外の基（すなわちＲ3）で、ｐが１又は２である（す
なわちｐ１）本発明の化合物式（Ｉｃ）又は（Ｉｃ’）
のＰＧＥ誘導体が得られる。
【００３１】 なお、α鎖中のＳ（Ｏ）pは、ｐ＝１の
ときは
【化５】 を表し、ｐ＝２のときは
【化６】 を表す。
【００３２】 （８）式（Ｉｂ）又は（Ｉｂ’）の化合
物を上記（７）と同様に酸化し、式（Ｉ）においてＲ2
が水素原子で、ｐが１又は２である（すなわちｐ１）本
発明の化合物式（Ｉｄ）又は（Ｉｄ’）のＰＧＥ誘導体
が得られる。また、式（Ｉｃ）又は（Ｉｃ’）の化合物
を用い、上記（６）と同様に加水分解することにより、
式（Ｉｄ）又は（Ｉｄ’）のＰＧＥ誘導体が得られる。
【００３３】 次に、本発明の医薬組成物について説明
する。本発明の医薬組成物は、上記式（Ｉ）で表される
ＰＧＥ誘導体、その製薬上許容される塩又はその水和物
を有効成分として含有するものである。
【００３４】 とりわけ、本発明の医薬組成物は、血管
平滑筋増殖抑制剤として用いることができ、血管平滑筋
細胞の増殖に起因する疾患及び病状、特に血管平滑筋細
胞の増殖による血管の肥厚や閉塞の、予防薬又は治療薬
として有用である。
【００３５】 この血管平滑筋細胞の増殖に起因する血
管の肥厚は、前述のごとく、ＰＴＣＡ後の再狭窄の原因
であることが知られている。
【００３６】 すなわち、ＰＴＣＡ後の再狭窄発生のメ
カニズムとしては、R.Rossによる「血管障害−反応仮
説」が認められており、何らかの原因で引き起こされた
血管内皮細胞障害が障害部位局所への血小板粘着、凝集
を惹起し、更にＰＤＧＦやサイトカイン等の放出によ
り、二次的な内膜下での血管平滑筋細胞、細胞間物質の
増殖が起こり、血管が肥厚して動脈硬化が起こると考え
られている。この再狭窄発生のメカニズムに、血管平滑
筋細胞の内膜から中膜への遊走、中膜での増殖が深く関
与している。本発明の医薬組成物は、高い血管平滑筋増
殖抑制効果を有しており、よって、ＰＴＣＡ後の再狭窄
の予防薬又は治療薬として有用である。
【００３７】 さらに本発明の医薬組成物は、血管平滑
筋増殖抑制剤として、ＰＴＣＡ後の再狭窄の他にも、動
脈硬化等の血管平滑筋細胞の増殖に起因する疾患及び病
状の予防薬又は治療薬として用いることができる。
【００３８】 本発明の医薬組成物は、全身的又は局所
的に、経口投与又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経
皮等の非経口投与することができる。このうち、経口投
与又は静脈内投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、
ＰＧＥ誘導体等に、通常用いられる、製薬上許容される
担体を配合して製造することができる。具体的には、経
口投与用の医薬組成物は、ＰＧＥ誘導体等に、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、増量剤、被覆剤、糖衣剤、又は水性も
しくは非水性溶媒等を加え、常法にしたがって、錠剤、
粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤
等の形態に製造することができる。
【００３９】 また、静脈内投与用の医薬組成物は、常
法にしたがって、水性もしくは非水性溶液剤、乳剤、懸
濁剤、又は使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形
製剤等の形態に製造することができる。また、本発明の
ＰＧＥ誘導体は、α、βもしくはγ−シクロデキストリ
ン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形
成させて製剤化することもできる。更に、その水性又は
非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与する
こともできる。
【００４０】 本発明のＰＧＥ誘導体等の投与量は、疾
患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なる
が、成人に対し０．１ｎｇ〜１０ｍｇ／日が好ましく、
これを１日１回又は数回に分けて投与する。また、血管
平滑筋増殖抑制剤として用いる場合、成人に対し１ｎｇ
〜１ｍｇ／日が好ましく、これを１日１回又は数回に分
けて投与する。特に、ＰＴＣＡ後の再狭窄発生の予防を
目的として本発明のＰＧＥ誘導体を含む医薬組成物を投
与する場合は、例えば、ＰＴＣＡを行なった日から、１
〜３ヶ月程度の期間、上記の量を連続して投与すること
が好ましい。
【００４１】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの記載によってなんら制限
されるものではない。なお、化合物の命名中、「ノル」
とは、その位置の炭素鎖がないことを意味する。例え
ば、「１７，１８，１９，２０−テトラノル」の場合、
１７〜２０位の炭素鎖がないことを意味する。
【００４２】 実施例１ （１１Ｒ，１７Ｒ）−６−チア−１１−デオキシ−１１
−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１７，２０−ジメチ
ル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1メチルエステル
（化合物２４）及び（１１Ｓ，１７Ｒ）−６−チア−１
１−デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−
１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧ
Ｅ1メチルエステル（化合物２５）の製造 （１）（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−５−メチルノナ−１−イン（１３．９６
ｇ）をトルエン１６０ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチル
リチウム（３．０２Ｍ、ヘキサン溶液、１６．０ｍｌ）
を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃で
ジエチルアルミニウムクロリド（０．９６Ｍ、ヘキサン
溶液、５８．３ｍｌ）を加え、３０分間撹拌して室温ま
で昇温した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン
（０．２５Ｍ、トルエン溶液、１６０ｍｌ）を加え、１
５分間撹拌した。反応液をヘキサン（３００ｍｌ）−飽
和塩化アンモニウム水溶液（４５０ｍｌ）−塩酸水溶液
（３Ｍ，１１２ｍｌ）の混合液に撹拌しながら注いだ
後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗
浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過後濃縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝１０：１）
で精製して、（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−
［（３Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−５−メチルノナ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン
１０．９ｇを得た。
【００４３】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，
３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．９６
（ｍ，２４Ｈ），１．０５−１．８５（ｍ，９Ｈ），
２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），
３．４８−３．５７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２
（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．５０（ｍ，１Ｈ），５．
５５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１
４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，２９３０，２８５８，２
２３４，１７３７，１６４５，１４７１，１３８８，１
３６２，１２８３，１２５４，１２２２，１１８６，１
１２３，１０８８，１００６，９４２，９０２，８３
７，７７８，６６９，５７４ ｃｍ-1。
【００４４】 （２）上記（１）で得た化合物（１．９
７ｇ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に５−メルカプトペン
タン酸メチルエステル（１．１９ｇ）を室温で加え、同
温度で一夜撹拌した。ついでジイソプロピルアミン（４
μｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、（１７Ｒ）
−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデ
ヒドロ−ＰＧＥ1メチルエステル１１，１５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）（１．５４
ｇ）を得た。
【００４５】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．０９（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，
３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．７６−１．０３
（ｍ，６Ｈ），０．８９（２ｓ，１８Ｈ），１．０８−
２．０６（ｍ，１３Ｈ），２．１２−３．３０（ｍ，１
０Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．５８
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，２９２
９，２８５８，１７４６，１４７２，１４６３，１４３
６，１３６２，１２５２，１２０７，１１１７，１０８
４，１００６，９３９，８６９，８３７，８１０，７７
７，６７０ ｃｍ-1。
【００４６】 （３）上記（２）で得た化合物（４７５
ｍｇ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液に０℃で４６
％フッ化水素酸水溶液（５．６ｍｌ）を加え、同温度で
２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）−飽
和重曹水（１７０ｍｌ）中に撹拌しながら注いだ後、濾
過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（１７Ｒ）−６−
チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ
−ＰＧＥ1メチルエステル（２２８ｍｇ）を得た。
【００４７】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８３−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．
９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−２．０
７（ｍ，１５Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，
８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．８８
（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０
Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．
６８（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．５５（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９５３，２９３０，２
８７１，２２３６，１７４０，１４３９，１３８０，１
２７７，１２１８，１１５８，１０５６，７５７ ｃｍ
-1。
【００４８】 （４）上記（３）で得た化合物（１７８
ｍｇ）の酢酸エチル（１４．４ｍｌ）溶液に塩酸の酢酸
エチル溶液（４規定，０．６５ｍｌ）を室温で加え、４
時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和後、有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：３）により精製し、（１７
Ｒ）−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−
ジデヒドロ−ＰＧＡ1メチルエステル（５６ｍｇ）を得
た。
【００４９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８２−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．
９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．９
０（ｍ，１４Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），２．４９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５７
（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−３．１１
（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．
８４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．５４（ｍ，１Ｈ），
６．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３４３６，２９５３，２９２９，
２２３０，１７４０，１７１８，１５９０，１４６０，
１４３８，１４１８，１３７９，１３４７，１２９３，
１２６０，１２０２，１１７４，１０５４，９０８，８
３３，７５１ｃｍ-1。
【００５０】 （５）上記（４）で得た化合物（５０ｍ
ｇ）のクロロホルム（１．２７ｍｌ）溶液に２−メルカ
プトエタノール（１７．７μｌ）及びジイソプロピルア
ミン（３．５μｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応
液を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル）に付し、得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）により精製し、（１１Ｒ，１７Ｒ）
−６−チア−１１−デオキシ−１１−（２−ヒドロキシ
エチルチオ）−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジ
デヒドロ−ＰＧＥ1メチルエステル（６ｍｇ）及び（１
１Ｓ，１７Ｒ）−６−チア−１１−デオキシ−１１−
（２−ヒドロキシエチルチオ）−１７，２０−ジメチル
−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1メチルエステル
（１６ｍｇ）を得た。
【００５１】 （１１Ｒ，１７Ｒ）−６−チア−１１−
デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ
1メチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８１−０．９９（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−２．４２（ｍ，１５
Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，１１．５Ｈｚ，
１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
４６−３．４０（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．
６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．
６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１
０．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），
３．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−
４．５４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）： ３４００，２９５３，２９２９，
２８７１，２２３６，１７５０，１７４６，１４５６，
１４３６，１４１８，１３８０，１３５３，１２８２，
１２０８，１１５８，１０４６，９５８，８７６ ｃｍ
-1。
【００５２】 （１１Ｓ，１７Ｒ）−６−チア−１１−
デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１
７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ
1メチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８０−１．００（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−２．１２（ｍ，１６
Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４
５−３．２０（ｍ，９Ｈ），３．４７−３．９２（ｍ，
３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．３９−４．５５
（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３６，２９５３，２９２９，２
８７１，２２３６，１７４６，１７４０，１４５６，１
４３６，１３８０，１２７８，１２０８，１１７０，１
０５０，８４９ ｃｍ-1。
【００５３】 実施例２ （１１Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−６−チア−１１−デ
オキシ−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１７，
２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1メ
チルエステル（化合物３０）及び（１１Ｓ，１７Ｒ）−
３−オキサ−６−チア−１１−デオキシ−１１−（２−
ヒドロキシエチルチオ）−１７，２０−ジメチル−１
３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1メチルエステル（化合
物３１）の製造 （１）実施例１（２）において、５−メルカプトペンタ
ン酸メチルエステルの代わりに、５−メルカプト−３−
オキサ−ペンタン酸メチルエステルを用い、実施例１
（２）と実質的に同様にして、（１７Ｒ）−３−オキサ
−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデ
ヒドロ−ＰＧＥ1メチルエステル１１，１５−ビス（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。
【００５４】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．０９（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，
３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．９９
（ｍ，６Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．０９−
１．８１（ｍ，９Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．
１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．５５（ｍ，１
Ｈ），２．６４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７７
（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９７
（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．
７１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３
Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．４７
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９５６，２９３０，２２３５，１
７６２，１４７２，１４６４，１４３９，１３８０，１
３６２，１２５７，１２０８，１１３８，１０８４，１
００６，９４０，９０３，８６８，８３７，７７８，６
６９，５７８ｃｍ-1。
【００５５】 （２）上記（１）で得た化合物を用い、
実施例１（３）と実質的に同様にして、（１７Ｒ）−３
−オキサ−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，１
４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステルを得た。
【００５６】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８３−２．２０（ｍ，１２Ｈ），
０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１８．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−
２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６９−３．０８（ｍ，３
Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１
６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．５，１．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７
７（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．３２−
４．５４（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，２９５６，２９２９，２
８７２，２２３６，１７４６，１４４０，１３８５，１
２８９，１２１８，１１３７，１０５６，７６２ ｃｍ
-1。
【００５７】 （３）実施例１（４）において、（１７
Ｒ）−６−チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−
ジデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステルの代わりに、上記
（２）で得た化合物を用い、実施例１（４）と実質的に
同様にして、（１７Ｒ）−３−オキサ−６−チア−１
７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＡ
1 メチルエステルを得た。
【００５８】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８３−１．９０（ｍ，１３Ｈ），
０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６４−
３．１８（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，１
Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７
６（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．３９−
４．５３（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，
２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，
２．４Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４３６，２９５５，２９２９，２
８７２，１７５２，１７１２，１５９０，１４３９，１
３４７，１２９０，１２１３，１１３０，１０５５，９
０６，８４４，５８０ ｃｍ-1。
【００５９】 （４）上記（３）で得た化合物を用い、
実施例１（５）と実質的に同様にして、標記化合物を得
た。
【００６０】 （１１Ｒ，１７Ｒ）−３−オキサ−６−
チア−１１−デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒド
ロ−ＰＧＥ1メチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８３−３．５５（ｍ，２４Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１８．
９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．３
６−４．５４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，２９５３，２９２９，１
７４６，１４６１，１４４０，１４０２，１３８４，１
３５２，１２８８，１２１４，１１３７，１０４９，９
５２，８４８，５０４ ｃｍ-1。
【００６１】 （１１Ｓ，１７Ｒ）−３−オキサ−６−
チア−１１−デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエチル
チオ）−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒド
ロ−ＰＧＥ1メチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８４−１．８７（ｍ，１４Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５５−３．１１（ｍ，６
Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７
２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．８９
（ｍ，５Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｓ，
２Ｈ），４．４０−４．５４（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，２９５５，２９２９，２
８７１，２２３６，１７４６，１４５６，１４４０，１
４０２，１３８０，１３５２，１２８８，１２１８，１
１３７，１０４６，９５２，８４９，７０８，５８０
ｃｍ-1。
【００６２】 実施例３ （１１Ｒ，１７Ｒ）−３，６−ジチア−１１−デオキシ
−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１７，２０−
ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1メチルエ
ステル（化合物４４）及び（１１Ｓ，１７Ｒ）−３，６
−ジチア−１１−デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデ
ヒドロ−ＰＧＥ1メチルエステル（化合物４５）の製造 （１）実施例１（２）において、５−メルカプトペンタ
ン酸メチルエステルの代わりに、５−メルカプト−３−
チア−ペンタン酸メチルエステルを用い、実施例１
（２）と実質的に同様にして、（１７Ｒ）−３，６−ジ
チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ
−ＰＧＥ1 メチルエステル−１１，１５−ビス（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）及び（１７Ｒ）−
３，６−ジチア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−
ジデヒドロ−８β−ＰＧＥ1 メチルエステル−１１，１
５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
を得た。
【００６３】 （１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２
０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1 メチ
ルエステル−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．１０（ｓ，６Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１
３（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．９７（ｍ，６Ｈ），
０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．０６−１．８２（ｍ，９
Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．４１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．６４−
２．９４（ｍ，７Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，１
Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），
４．２９−４．４８（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９５６，２９３０，２８５８，２
２３６，１７５１，１７４６，１４７２，１４３６，１
４０７，１３７７，１３６２，１２５７，１１２２，１
０８４，１００６，９４０，９０３，８３７，７７８，
６７０ ｃｍ-1。
【００６４】 （１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２
０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−８β−ＰＧＥ
1 メチルエステル−１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．０７（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ），０．１
１（ｓ，３Ｈ），０．７９−０．９８（ｍ，６Ｈ），
０．８８（ｓ，１８Ｈ），１．０４−１．７９（ｍ，９
Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５３−
２．９５（ｍ，７Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１
Ｈ），３．２１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２６
（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．
４３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５５（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；２９２９，２８５５，２２３６，１
７５０，１７４６，１４７２，１４６４，１４３６，１
３９０，１３６２，１２５８，１１６８，１０９０，１
０６７，１００６，９６１，８９９，８３７，８１０，
７７８，６７０ｃｍ-1。
【００６５】 （２）上記（１）で得た化合物を用い、
実施例１（３）と実質的に同様にして、（１７Ｒ）−
３，６−ジチア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−
ジデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステル及び（１７Ｒ）−
３，６−ジチア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−
ジデヒドロ−８β−ＰＧＥ1 メチルエステルを得た。
【００６６】 （１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２
０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＥ1 メチ
ルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８２−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−２．４２（ｍ，１１
Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，８．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．４８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７０−
３．１９（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．７
６（ｓ，３Ｈ），４．３３−４．５３（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４２２，２９５５，２９２９，２
８７１，２２３６，１７４６，１７４０，１４３７，１
２８９，１２０２，１１４９，１０８２，１００８，７
１４，５９０ ｃｍ-1。
【００６７】 （１７Ｒ）−３，６−ジチア−１７，２
０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−８β−ＰＧＥ
1 メチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８３−２．１８（ｍ，１３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．４４（ｍ，１
Ｈ），２．６０−３．１８（ｍ，９Ｈ），３．２８
（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．
７６（ｓ，３Ｈ），４．３４−４．５２（ｍ，１Ｈ），
４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，２９５３，２９２９，１
７４０，１４３６，１３８５，１２９９，１１９６，１
１４８，１０３４，７６２ ｃｍ-1。
【００６８】 （３）上記（２）で得た（１７Ｒ）−
３，６−ジチア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−
ジデヒドロ−ＰＧＥ1 メチルエステルを用い、実施例１
（４）と実質的に同様にして、（１７Ｒ）−３，６−ジ
チア−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ
−ＰＧＡ1 メチルエステルを得た。
【００６９】 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ；０．８３−２．０２（ｍ，１３Ｈ），
０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−
３．１４（ｍ，７Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．７
３−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），
４．３８−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ
＝５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝
５．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４４２，２９５４，２９２９，２
８７１，２２３６，１７３０，１７１８，１５９０，１
４３６，１３４６，１２８９，１１４８，１００９，９
０５，８２８，５８５ ｃｍ-1。
【００７０】 （４）上記（３）で得た化合物を用い、
実施例１（５）と実質的に同様にして、標記化合物を得
た。
【００７１】 （１１Ｒ，１７Ｒ）−３，６−ジチア−
１１−デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）
−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−Ｐ
ＧＥ1メチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８２−１．８６（ｍ，１２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１９．
０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−３．４２（ｍ，
１４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３
Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３
７−４．５３（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，２９５３，２９２９，２
８７１，１７４６，１７４０，１４６１，１４３６，１
４０７，１３８１，１３５２，１２８４，１２０２，１
１５３，１０５０，１００９，７１４，５９３ ｃｍ-
1。
【００７２】 （１１Ｓ，１７Ｒ）−３，６−ジチア−
１１−デオキシ−１１−（２−ヒドロキシエチルチオ）
−１７，２０−ジメチル−１３，１４−ジデヒドロ−Ｐ
ＧＥ1メチルエステル1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８４−１．８７（ｍ，１２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−３．１９（ｍ，１３
Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．９３
（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．４０−４．
５５（ｍ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）；３４００，２９５３，２９２９，２
８７１，２２３６，１７４０，１７３０，１４６１，１
４３６，１３９６，１２８４，１２０２，１１５４，１
０５０，１０１１，７１４ ｃｍ-1。
【００７３】 試験例 [ＰＧＥ1誘導体のヒト血管平滑筋細胞に対するＤＮＡ合
成阻害活性の測定]前記実施例で製造した化合物２４、
２５、又は４４を被験化合物として、以下の方法で、ヒ
ト血管平滑筋細胞に対するＤＮＡ合成阻害活性の測定を
行ない、増殖阻害活性の評価を行なった。
【００７４】 ２４ウェルプレート（コーニング社製）
に、正常ヒト大動脈由来血管細胞（ヒト正常血管平滑筋
細胞、クラボウ製）の５次培養（培地Hv Media-SG2、３
７℃、５％ＣＯ2にて培養したもの）細胞を１×１０4セ
ル／ウェルで播種し、増殖用培地（ＳＧ２；クラボウ
製）にて、３７℃、５％ＣＯ2で２日間培養した。この
後、培地を増殖用培地から、基礎培地（ＳＢ２；クラボ
ウ製）５００ｍｌに交換し、３７℃、２４時間培養し
た。これに、前記実施例で製造した化合物２４、２５、
又は４４を、各々１×１０-3Ｍの濃度で含むエタノール
溶液５μｌを添加した増殖用培地（ＳＧ２）４９０μｌ
を加えた。このとき、3Ｈ‐チミジン（第一化学薬品
製）を０．０１ｍｃｉ／ウェルで加え、２４時間培養
後、培養上清を吸引除去し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）で
洗浄した。
【００７５】 ５％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）７５０μ
ｌを加えて、４℃で２０分間放置した後、ＴＣＡで１回
洗浄した。ＰＢＳで洗浄した後、０．５Ｍ水酸化カリウ
ム水溶液１．０ｍｌにて溶解した。核内に3Ｈチミジン
を取り込んだ細胞を溶解した水酸化カリウム水溶液を２
０μｌ取り、液体シンチレーションカウンター（ヒュー
レットパッカード社製）を用いて3Ｈ−チミジンの取り
込み量を測定した。
【００７６】 一方対照として、被験化合物を添加しな
いエタノールで処理した群についても同様に3Ｈチミジ
ンの取り込み量を測定し、以下の式に従って、各被験化
合物の増殖阻害率を算出した。その結果を表３に示す。
【００７７】
【化７】
【００７８】
【表３】
【００７９】 この結果より、化合物２４、２５、及び
４４は、ヒト血管平滑筋細胞に対する高い増殖阻害活性
を有することがわかった。
【００８０】
【発明の効果】本発明のＰＧＥ誘導体等は、優れた血管
平滑筋細胞の増殖抑制作用を示すものであり、これを含
有する医薬組成物は、血管平滑筋細胞の増殖に起因する
疾患又は病状の予防薬又は治療薬、特に血管の肥厚又は
閉塞の抑制剤として有用であり、中でも、血管平滑筋細
胞の増殖による血管の肥厚に起因するＰＴＣＡ後の再狭
窄の予防薬又は治療薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/14 Ａ６１Ｐ 9/14 (72)発明者 田中 英雄 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 八木 慎 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 平野 仁美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｍは１〜４の整数を示し、ｎは０〜３の整数を
    示し、ｐは０〜２の整数を示し、ｑは１〜４の整数を示
    し、Ｙはエチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示
    し、ＺはＳ（Ｏ）p、Ｏ、エチレン基、ビニレン基又は
    エチニレン基を示し、Ｒ1は炭素数３〜１０のシクロア
    ルキル基、水素原子が炭素数１〜４のアルキル基で置換
    された炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜
    １３のシクロアルキルアルキル基、炭素数１〜１０のア
    ルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜
    １０のアルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ
    2は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数
    ３〜１０のシクロアルキル基を示す。）で表されるプロ
    スタグランジンＥ誘導体、その製薬上許容される塩又は
    その水和物。
  2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、ｐ＝０である請求項
    １に記載のプロスタグランジンＥ誘導体、その製薬上許
    容される塩又はその水和物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｙがビニレン基であ
    る請求項１又は２に記載のプロスタグランジンＥ誘導
    体、その製薬上許容される塩又はその水和物。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）において、Ｙがエチニレン基で
    ある請求項１又は２に記載のプロスタグランジンＥ誘導
    体、その製薬上許容される塩又はその水和物。
  5. 【請求項５】 製薬上許容される担体中に、請求項１乃
    至４のいずれか１項に記載のプロスタグランジンＥ誘導
    体、その製薬上許容される塩又はその水和物を含有する
    医薬組成物。
  6. 【請求項６】 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の
    プロスタグランジンＥ誘導体、その製薬上許容される塩
    又はその水和物を、有効成分として含有する血管平滑筋
    増殖抑制剤。
  7. 【請求項７】 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の
    プロスタグランジンＥ誘導体、その製薬上許容される塩
    又はその水和物を有効成分として含有する、血管平滑筋
    増殖に起因する疾患又は病状の予防薬。
  8. 【請求項８】 請求項１乃至４のいずれか１項に記載の
    プロスタグランジンＥ誘導体、その製薬上許容される塩
    又はその水和物を有効成分として含有する、血管平滑筋
    増殖に起因する疾患又は病状の治療薬。
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