JP2001151749A - プロスタグランジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明の目的は、ＰＧＤ₂様のアゴニスト作
用、睡眠誘発作用を有する新規なＰＧ誘導体を提供する
ことにある。 【解決手段】式 【化１】 （式中、Ｘはα又はβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙは
エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示し、Ｚは
エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、Ｓ（Ｏ）
_p（ＣＨ₂）_n又はＯ（ＣＨ₂）_nを示し、Ｒ¹はＣ_3-10のシ
クロアルキル基、Ｃ_{1- 4}のアルキル基で置換されたＣ
_3-10のシクロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で
置換されたＣ_1-4のアルキル基、Ｃ_5-10のアルキル基、
Ｃ_5-10のアルケニル基、Ｃ_5-10のアルキニル基又は架橋
環式炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアル
キル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、ｍは１〜
４の整数を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは０、１
又は２を示を示す。）で表されるプロスタグランジン誘
導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なプロスタグラ
ンジン誘導体、その製薬学的に許容される塩又はその水
和物に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン（以下ＰＧと称す
る）は微量で種々の重要な生理作用を発揮することか
ら、医薬への応用を意図して天然ＰＧから夥しい数の誘
導体の合成と生物活性の検討が行われてきており、多数
の文献をはじめ、特開昭５２−１００４４６号公報、特
表平２−５０２００９号などで報告されている。このう
ち特表平２−５０２００９号には、９位がハロゲンで置
換された一群のＰＧ誘導体が開示されている。また、
［K-H Thierauchら、ドラッグ・オブ・ザ・フューチャ
ー（Drug of the Future)、第１７巻、第８０９ページ
（１９９２年）］に、ＰＧＤ₂様のアゴニスト活性を有
しているＰＧ誘導体が報告されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＰＧ
Ｄ₂様のアゴニスト作用および睡眠誘発作用を有する新
規なＰＧ誘導体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、下記式（Ｉ）で表される新規プロスタグラ
ンジン誘導体が、上記目的を達成できることを見出し、
本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化２】 （式中、Ｘはα又はβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙは
エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示し、Ｚは
エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、Ｓ（Ｏ）
_p（ＣＨ₂）_n又はＯ（ＣＨ₂）_nを示し、Ｒ¹はＣ_3-10のシ
クロアルキル基、Ｃ_{1- 4}のアルキル基で置換されたＣ
_3-10のシクロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で
置換されたＣ_1-4のアルキル基、Ｃ_5-10のアルキル基、
Ｃ_5-10のアルケニル基、Ｃ_5-10のアルキニル基又は架橋
環式炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアル
キル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、ｍは１〜
４の整数を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは０、１
又は２を示を示す。）で表されるプロスタグランジン誘
導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物で
ある。また、本発明は一般式（Ｉ）で表されるプロスタ
グランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩または
その水和物を含有することを特徴とする医薬組成物であ
る。

【０００７】本発明においてビニレン基とは、シス又は
トランスビニレン基を意味する。

【０００８】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子である。

【０００９】Ｃ_3-10のシクロアルキル基の例としては、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基 、シクロヘプチル基などが挙げ
られる。

【００１０】Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10の
シクロアルキル基の例としては、メチルシクロプロピル
基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基
などが挙げられる。

【００１１】Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換されたＣ
_1-4のアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル
基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シ
クロヘキシルエチル基、シクロへプチルメチル基などが
挙げられる。

【００１２】Ｃ_5-10のアルキル基とは、直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル基を意味し、例えばペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２
−メチルヘキシル基、２，４−ジメチルペンチル基、２
−エチルペンチル基、２−メチルへプチル基、２−エチ
ルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２−プロピル
ヘキシル基、２，６−ジメチルヘプチル基などが挙げら
れる。

【００１３】Ｃ_5-10のアルケニル基とは、直鎖状又は分
枝鎖状のアルケニル基を意味し、例えば３−ペンテニル
基、４−ヘキシニル基、５−ヘプテニル基、４−メチル
−３−ペンテニル基、２，４−ジメチルペンテニル基、
６−メチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５
−ヘプテニル基などが挙げられる。

【００１４】Ｃ_5-10のアルキニル基とは、直鎖状又は分
枝鎖状のアルキニル基を意味し、例えば３−ペンチニル
基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチル
ペンタ−３−イニル基、２−メチルペンタ−３−イニル
基、１−メチルヘキサ−３−イニル基、２−メチルヘキ
サ−３−イニル基などが挙げられる。

【００１５】架橋環式炭化水素基の例としては、ボルニ
ル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ピナニル基、
ツヨイル基、カルイル基、カンファニル基などが挙げら
れる。

【００１６】Ｒ²のＣ_1-10のアルキル基とは、直鎖状又
は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペン
チル基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソへプチ
ル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などが挙げられ
る。

【００１７】製薬学的に許容される塩の例としては、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシ
ウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、ア
ンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペン
チルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタ
ノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキル
アンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ンなどとの塩が挙げられる。

【００１８】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の化合物は、例えば以下
の反応式に要約する方法により製造できる。

【００１９】

【化３】

【化４】 （反応式中、Ｙ’はエチレン基又はビニレン基を示し、
Ｚ’はエチレン基、ビニレン基、エチニレン基、Ｓ（Ｃ
Ｈ₂）_n又はＯ（ＣＨ₂）_nを示し、Ｒ³はＣ_1-10のアルキ
ル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、ＴＢＳはｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｘ，Ｙ，Ｚ，
Ｒ¹，ｍ，ｎ，ｐは前記と同意義である。）上記反応式
を説明すると、 （１）まず、式（ＩＩ）で示される化合物（Kurozumi,
S. et al.,Chem.Pharm.Bull.,33,2359-2385(1985).）
に、式（ＩＩＩ）で示されるチオール化合物０．８〜
２．０当量、必要に応じて塩基（例えば、トリエチルア
ミン、ピリジン、塩基性アルミナ、ＮａＯＭｅ、テトラ
-n-ブチルアンモニウム ヒドロキシドなど）０．０１
〜２．０当量を−５０〜５０℃、好ましくは-２０℃〜
室温で有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサン、
酢酸エチルなど）中で反応させることにより式（ＩＶ）
の化合物を得る。

【００２０】（２）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）ある
いは式（Ｖ’）で表される化合物０．８〜２．０当量と
−７８〜３０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トル
エン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン、n-ヘキサンなど）中で反応させることにより式
（ＶＩ）の化合物を得る。ここで、Ｙがエチレン基また
はビニレン基の化合物（即ちＹがＹ’である化合物）を
得るには式（Ｖ）の化合物を用い−７８〜０℃で、Ｙが
エチニレン基の化合物を得るには式（Ｖ’）の化合物を
用い０〜３０℃で反応させる。

【００２１】（３）式（ＶＩ）の化合物を水素化ホウ素
カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、リチウム トリシ
アノボロヒドリド、リチウム トリｓｅｃ−ブチルボロ
ヒドリドなどの還元剤０．５〜５当量を有機溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルア
ルコール、メチルアルコールなど）中、−７８〜４０℃
で反応させ、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合
物を得る。これらの式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）
の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられ
る分離法にて精製することができる。

【００２２】（４）式（ＶＩＩ）（または式（ＶＩ
Ｉ’））の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリド
あるいはｐ−トルエンスルホニルクロリド１〜６当量を
ピリジンなどの適当な溶媒中、必要に応じて０．８〜６
当量の４−ジメチルアミノピリジン存在下、−２０〜４
０℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムクロリド１〜１６当量でクロル化し
式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩＩ’））の化合物
（Ｘは塩素原子）を得る。ここでブロム化、フッ素化も
通常の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、
１〜１０当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフ
ィン１〜１０当量およびピリジン１〜１０当量の存在
下、アセトニトリル中反応させることにより得られる。
フッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサ
ルファートリフロリド（ＤＡＳＴ）５〜２０当量を反応
させることにより得られる。

【００２３】（５）式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩ
Ｉ’））の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウム ポリ
（ハイドロゲンフロリド）、塩酸などを用い通常行われ
る条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリル
あるいはこれらの混合溶媒または、これらと水との混合
溶媒中、水酸基の保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル基をはずし、式（Ｉ）において、ＺがＳ（Ｏ）
ＣＨ₂およびＳ（Ｏ）₂ＣＨ₂以外であり、かつＲが水素
原子以外の基である本発明に係わる式（Ｉａ）（または
式（Ｉａ’））のＰＧ誘導体を得る。

【００２４】（６）式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））
の化合物を１〜６当量の塩基を用い、通常加水分解に用
いられる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に
係わる式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））のＰＧ誘導体
を得る。塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウム
などが例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセ
トン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混
合溶媒などが例示される。

【００２５】また、式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））
の化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩
衝液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノー
ル、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素
と反応させることにより加水分解し、本発明に係わるＰ
Ｇ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得る。
酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、キャン
ディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産する
酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えば、ブタ
肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであり、市販
の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶＩＩ（シグマ社
製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＡＹ（天
野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＰ
Ｓ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、リ
パーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由
来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓より調製）、リパ
ーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より調製）、リポプロ
テインリパーゼ（東京化成工業社製、ブタ膵臓より調
製）などである。

【００２６】酵素の使用量は、酵素の力価および基質
［式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））の化合物］の量に
応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２
０倍重量部である。反応温度は、２５〜５０℃、好まし
くは３０〜４０℃である。

【００２７】（７）式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））
の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、
過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒド
ロペルオキシドなどの酸化剤を用い、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、水あるい
はこれらの混合溶媒中、−２０〜５０℃で反応させ本発
明に係わる式（Ｉｃ）（または式（Ｉｃ’））のＰＧ誘
導体を得る。

【００２８】（８）式（Ｉｃ）（または式（Ｉｃ’））
の化合物を上記（６）と同様に塩基を用い、通常加水分
解に用いられる溶媒中にて加水分解、あるいは酵素と反
応させる加水分解により本発明に係わる式（Ｉｄ）（ま
たは式（Ｉｄ’））のＰＧ誘導体が得られる。また、式
（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を用い上記（７）と同
様にして酸化することによっても本発明に係わる式（Ｉ
ｄ）（または式（Ｉｄ’））のＰＧ誘導体が得ることが
できる。

【００２９】なお、α鎖中のＳ（Ｏ）_pは、Ｐ＝１のと
きは

【００３０】

【化５】 を表し、Ｐ＝２のときは

【００３１】

【化６】 を表す。

【００３２】Ｉｔｏらの方法（J.Pharmacol.,99,13-14
(1990)）に従いウシ胎児気管由来細胞ＥＢＴｒ[ＮＭＬ
−４]におけるｃＡＭＰ産生促進作用を測定したとこ
ろ、本発明の化合物は優れたｃＡＭＰ産生促進作用を示
した。

【００３３】本発明の化合物は、全身的または局所的に
経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することが
できる。これらは、例えば、通常の方法により製造する
ことができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、
液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができ
る。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液
剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用
する固形製剤等を用いることができる。また、本発明の
化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまた
はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成さ
せて製剤化することもできる。更に、その水性または非
水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与するこ
とができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成
人に対し１ｎｇ〜１ｍｇ／日であり、これを１日１回ま
たは数回に分けて投与する。

【００３４】本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物と
しては下記を挙げることができる。

【００３５】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【発明の効果】本発明は、プロスタグランジンＤ₂様の
アゴニスト作用を示し、不眠症、腎疾患および虚血性心
疾患、心不全、高血圧などの循環器疾患および緑内障に
対して有用である。以下、本発明の効果を試験例および
実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれ
らの記載によってなんら制限されるものではない。な
お、化合物の命名中、「１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル」の「ノル」とは、その位置の炭素鎖がな
いことを意味する。

【００３６】実施例１ ７−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，
１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル
−ＰＧＦ₁α メチルエステル（化合物４１）およびエ
ント−１５−エピ−７−チア−９−デオキシ−９β−ク
ロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１
５−シクロヘキシル−ＰＧＦ₁α メチルエステル（化
合物４２） （１）（１Ｅ，３Ｓ）−１−ヨード−３−（ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシル−１−
プロペン（１．１２ｇ）をジエチルエーテル（１１．８
ｍｌ）の溶解し、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム
（１．５４Ｍ、ペンタン溶液、３．５７ｍｌ）を加え、
同温度にて１時間撹拌後、リチウム ２−チエニルシア
ノキュープレート（０．２５Ｍ、テトラヒドロフラン溶
液、１２．９ｍｌ）を加え、さらに同温度にて１時間撹
拌の後、メチル ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シロキシ−２−オキソ−５−シクロペンテン−１−イル
チオ）ヘキサノエート（１．００ｇ）のジエチルエーテ
ル（１０ｍｌ）を加え、撹拌しながら２．５時間かけて
室温まで昇温した。反応液をヘキサン（３５ｍｌ）と飽
和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）の混合液に加
え、水層をヘキサン抽出した。有機層を合わせて飽和食
塩水で洗浄後乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４７：
３）により精製し、７−チア−１６，１７，１８，１
９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＥ
₁ メチルエステル １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル エーテル）およびエント−１５−
エピ−７−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペン
タノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＥ₁ メチルエス
テル１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル エーテル）の混合物（１．２２ｇ）を得た。

【００３７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；−０．０２−０．０９（ｓ，１２Ｈ），０．
６３−１．８８（ｍ，１７Ｈ），０．８８（ｓ，９
Ｈ），０．８９ ａｎｄ ０．９０（２ｓ，９Ｈ），
２．２０−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５
−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１９（ｍ，１
Ｈ），５．３７−５．７３（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５５，１７４６，１
７０８，１６８２，１４７２，１４６４，１４５１，１
３６２，１２５２，１１７０，１１４８，１１１０，１
０７１，１００６，９７０，９２４，９００，８８６，
８３７，７７６，６７０ ｃｍ^-1。

【００３８】（２）（１）で得た化合物（１．２２ｇ）
のテトラヒドロフラン（１９．５ｍｌ）溶液に、−７８
℃でリチウム トリｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１．
０Ｍ、テトラヒドロフラン溶液、２．３ｍｌ）を加え、
同温度で１時間撹拌した。反応液をジエチルエーテル
（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍ
ｌ）の混合液に加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水
溶液、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜３：
２）で精製し、７−チア−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ ₁α
メチルエステル １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル）およびエント−１５−エピ−
７−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ₁α メチルエステル
１１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル）の混合物（４４０ｍｇ）を得た。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．０２，０．０３ ａｎｄ ０．０４（４
ｓ，１２Ｈ），０．７２−１．９４（ｍ，１７Ｈ），
０．８７，０．８９ ａｎｄ ０．９０（３ｓ，１８
Ｈ），２．０８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．６０
（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．
９６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），
３．７４−４．１６（ｍ，３Ｈ），５．２８−５．６６
（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７０，２９３０，２８５４，１
７４０，１４７２，１４６３，１４５１，１３６１，１
２５６，１２０２，１１７４，１１１６，１０６８，１
００６，９７１，９００，８７３，８３６，７７６，６
６８ ｃｍ^-1。

【００４０】（３）（２）で得た化合物（４３０ｍｇ）
のピリジン（３．４ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホ
ニルクロリド（０．１０６ｍｌ）を加え、室温で３時間
撹拌した。これに、トルエン（３．４ｍｌ）を加えた
後、ｎ−Ｂｕ₄ＮＣｌ（１．５２ｇ）を加え、４５℃で
４０時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（４０ｍｌ）を加え、ヘキサン抽出した。得られた有
機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４
９：１）により精製して、７−チア−９−デオキシ−９
β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノ
ル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ₁α メチルエステ
ル １１，１５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル）およびエント−１５−エピ−７−チア−９−
デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２
０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ₁α
メチルエステル １１，１５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル エーテル）の混合物（３５１ｍｇ）を得
た。

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．０１，０．０３，０．０４ ａｎｄ
０．０７（４ｓ，１２Ｈ），０．７３−１．８８（ｍ，
１７Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８９ ａｎｄ
０．９０（２ｓ，９Ｈ），２．０５−２．３９（ｍ，３
Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５
５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，
１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８８
（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．３４（ｍ，２Ｈ），５．
２０−５．６５（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２９，２８５５，２３６２，１
７４０，１４７２，１４６３，１３８４，１３６１，１
２５７，１１９８，１１７０，１１２０，１０７１，１
００６，９７１，９００，８３６，７７６，６７０，４
０８ ｃｍ^-1。

【００４２】（４）（３）で得た化合物（３４１ｍｇ）
のメタノール（１０．５ｍｌ）の溶液に濃塩酸（０．０
５３ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を飽
和重曹水（１０ｍｌ）に加え、酢酸エチル抽出し、得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜１：
４）により精製して、標記化合物である、７−チア−９
−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，
２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ₁α
メチルエステル（８７ｍｇ）およびエント−１５−エ
ピ−７−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１
７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキ
シル−ＰＧＦ ₁α メチルエステル（９５ｍｇ）を得
た。

【００４３】７−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−
１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シ
クロヘキシル−ＰＧＦ₁α メチルエステル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．８３−１．９４（ｍ，１９Ｈ），２．１２−２．４
０（ｍ，５Ｈ），２．５０−２．７７（ｍ，２Ｈ），
２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，１
Ｈ），４．０５−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．５１−
５．７９（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５８，２９２２，２８５４，２３
６２，１７３７，１４３６，１３７６，１３２４，１３
０３，１２６１，１２０４，１０８９，１０６１，１０
３５，１００５，９６２，８９３，８４５，７３６，７
００，６０９，５５８ ｃｍ^-1。

【００４４】エント−１５−エピ−７−チア−９−デオ
キシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−
ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ₁α メチ
ルエステル¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
０．７８−１．９５（ｍ，１９Ｈ），２．１２−２．４
０（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．８２（ｍ，２Ｈ），
３．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），
３．６７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，１
Ｈ），４．０３−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．５４−
５．８０（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９２４，２８５３，２
３６６，１７４０，１６７６，１６３２，１４５０，１
２６２，１２０３，１１７５，１０８４，１００６６，
９７０，８９２，８８４ ｃｍ^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 英雄 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 八木 慎 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 平野 仁美 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 DA02 DA04 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA66 ZC12 4H006 AA01 AA03 AB20 UE12 UE14 UE16 UE31 UE32 UE52

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｘはα又はβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙは
   エチレン基、ビニレン基又はエチニレン基を示し、Ｚは
   エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、Ｓ（Ｏ）
   _p（ＣＨ₂）_n又はＯ（ＣＨ₂）_nを示し、Ｒ¹はＣ_3-10のシ
   クロアルキル基、Ｃ_{1- 4}のアルキル基で置換されたＣ
   _3-10のシクロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で
   置換されたＣ_1-4のアルキル基、Ｃ_5-10のアルキル基、
   Ｃ_5-10のアルケニル基、Ｃ_5-10のアルキニル基又は架橋
   環式炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアル
   キル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、ｍは１〜
   ４の整数を示し、ｎは１〜３の整数を示し、ｐは０、１
   又は２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導
   体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
2. 【請求項２】式（Ｉ）において、Ｒ¹はＣ_3-10のシクロ
   アルキル基、Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10の
   シクロアルキル基、Ｃ_3-10のシクロアルキル基で置換さ
   れたＣ_1-4のアルキル基、Ｃ_5-10の分枝鎖状アルキル
   基、Ｃ_5-10の分枝鎖状アルケニル基、Ｃ_5-10の分枝鎖状
   アルキニル基又は架橋環式炭化水素基である請求項１に
   記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容
   される塩又はその水和物。
3. 【請求項３】式（Ｉ）において、Ｘがα又はβ置換の塩
   素原子または臭素原子であり、Ｒ¹がＣ_3-10のシクロア
   ルキル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基で置換されたＣ
   _1-4のアルキル基であり、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアル
   キル基である請求項１に記載のプロスタグランジン誘導
   体、その製薬学的に許容される塩又はその水和物。
4. 【請求項４】式（Ｉ）において、Ｙがビニレン基である
   請求項１〜３のいずれかに記載のプロスタグランジン誘
   導体、その製薬学的に許容される塩又はその水和物。
5. 【請求項５】式（Ｉ）において、Ｙがエチニレン基であ
   る請求項１〜３のいずれかに記載のプロスタグランジン
   誘導体、その製薬学的に許容される塩又はその水和物。
6. 【請求項６】式（Ｉ）において、ｐ＝０である請求項１
   〜５のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、そ
   の製薬学的に許容される塩又はその水和物。
7. 【請求項７】請求項１〜６に記載のプロスタグランジン
   誘導体、その製薬学的に許容される塩又はその水和物を
   含有することを特徴とする医薬組成物。