WO2004014394A1 - 止痒剤 - Google Patents

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WO2004014394A1
WO2004014394A1 PCT/JP2003/010051 JP0310051W WO2004014394A1 WO 2004014394 A1 WO2004014394 A1 WO 2004014394A1 JP 0310051 W JP0310051 W JP 0310051W WO 2004014394 A1 WO2004014394 A1 WO 2004014394A1
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integer
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alkyl
pharmaceutically acceptable
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Fumie Sato
Iwao Arai
Norikazu Takano
Tohru Tanami
Makoto Yagi
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.
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    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the invention is also directed to pharmaceutical for the prophylaxis or treatment of ⁇ symptoms: cough (hereinafter, positive ⁇ also referred), relates to antipruritic agent which is effective in eliminating ⁇ feeling due especially atopic symptoms.
  • drugs such as topical steroids, antihistamines and antiallergic agents have been used for chronic dermatitis.
  • the use of steroids is restricted due to the side effects of long-term use, and antihistamines and antiallergic agents have not been sufficiently satisfactory in terms of therapeutic effect.
  • pruritic behavior such as histamine and serotonin was previously administered to the skin of animals. Has not been reported to be merely a response to histamine or the like released from mast cells (J. Dermatological Science 25, 20-28, 2001).
  • An object of the present invention is to provide a drug for preventing or treating pruritic symptoms based on a new mechanism of action, particularly for preventing or treating atopic symptoms.
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group
  • Y represents an ethylene group, a vinylene group or an ethynylene group
  • Z represents a formula
  • a and A are the same or different and represent an ethylene group, a vinylene group or an ethynylene group;
  • B and B ′ are the same or different and each represent an oxygen atom or a group represented by the formula S ( ⁇ ) u (where u represents an integer of 0 to 2),
  • W 1 is a hydroxyl group, C 1 .
  • W 2 is an alkyl group of (: ⁇ !, An alkenyl group of C 2 —i, an alkynyl group of c 2 , and c 3
  • W 4 represents an alkyl group of, an alkenyl group of, an alkynyl group of, or a 5- alkyl group substituted with a cycloalkyl group of C 3
  • V represents an integer of 0 to 4.
  • W 3 represents a hydrogen atom or a methyl group, or W 3 is taken together with W 2 and an adjacent carbon atom.
  • m represents 0 or 1.
  • X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom or a hydroxyl group
  • Y represents an ethylene group, a vinylene group or an ethynylene group
  • Z represents a formula
  • k represents an integer of 1 to 4
  • h represents an integer of 0 to 4
  • q represents an integer of 1 to 4
  • r represents an integer of 0 to 4
  • t represents an integer of 0 to 2.
  • a and A ' are the same or different and each represents an ethylene group, a vinylene group or an ethynylene group;
  • B and B ′ are the same or different and each represent an oxygen atom or a group represented by the formula S ( ⁇ ) u (where u represents an integer of 0 to 2),
  • W 1 is a hydroxyl group, C or. An alkyloxy group of C 3 .
  • W 2 is (: I, alkyl groups, (:.. DOO, alkenyl group, ( ⁇ alkynyl group, C 3 - is substituted with a cycloalkyl group i 0, C 3 _, fl cycloalkyl group.
  • C! _ 5 of the alkyl group or the formula was
  • W 4 is (:!... Bok alkyl group, Cjj alkenyl group, substituted with a Arukini group or C 3 _ 1D cycloalkyl group
  • ⁇ _ 5 represents an alkyl group
  • a prostaglandin derivative represented by the formula [1] (provided that 7-[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-2--2-[(1E , 3S) _3-Cyclohexyl-3-Hydroxy-1--1-probenyl] -3-hydroxycyclopentyl]-(5Z) -5-heptenoic acid except).
  • a salt or a hydrate thereof comprising a salt or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a prostaglandin derivative represented by the formula [1], wherein X 1 is a halogen atom, X 2 is a hydroxyl group, and Y is an ethynylene group, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.
  • the present invention provides a drug for preventing or treating pruritic symptoms or for preventing or treating atopic symptoms, comprising a salt or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a drug for preventing or treating pruritic symptoms or for preventing or treating atopic symptoms comprising a salt or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • W 2 is represented by the formula [1]: The alkyl group of,. An alkenyl group, C 2 i. An alkynyl group of. A cycloalkyl group of
  • W 4 represents an alkyl group represented by i., An alkenyl group represented by C 2 —i., An alkynyl group represented by, or a 5- alkyl group substituted by a cycloalkyl group represented by C 3 .
  • W 3 is a hydrogen atom or a methyl group, a prostaglandin derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • a drug for preventing or treating the atopic symptoms wherein the atopic symptoms are atopic dermatitis or atopic conjunctivitis.
  • an agent for preventing or treating the above-mentioned pruritic symptoms or preventing or treating atopic symptoms which is an external preparation.
  • FIG. 1 shows the results of skin irritations (dermatitis scores) observed 4 weeks after drug administration. In the figure, Non represents no treatment, EtOH represents ethanol, and FK506 represents taku and oral limus. * Indicates p ⁇ 0.05.
  • FIG. 2 shows the results of a test for suppressing spontaneous pruritus by administering Compound No. 3.
  • FIG. 3 shows the results of a test for suppressing spontaneous pruritic behavior by administration of Compound No. 11.
  • FIG. 4 shows the results of a test for suppressing spontaneous pruritic behavior by administration of Compound No. 12.
  • the present inventors have measured the pruritic behavior of NC / Nga mice that spontaneously develop atopic dermatitis-like skin diseases, and have obtained various measures against spontaneously induced pruritic behavior.
  • the antistatic effect of the drug was evaluated.
  • a comparative study of the number of pruritus in each animal 24 hours before and after application of the drug showed that the prostaglandins represented by the formula [1] had an excellent effect.
  • the antipruritic agent of the present invention will be described.
  • the present invention is characterized in that a prostaglandin derivative represented by the formula [1], a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is used as an active ingredient.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the vinylene group means a cis or trans vinylene group.
  • the alkyloxy group means a linear or branched alkyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, Examples thereof include a tert-butoxy group, a pentoxy group, a tert-pentyloxy group, a 5-methylhexyloxy group, an octyloxy group, and a decyloxy group.
  • Examples of the C 3 — 1 () cycloalkyloxy group include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cyclohexyloxy group, and a cyclononyloxy group. Can be mentioned.
  • aryloxy groups include phenoxy, bromophenoxy, Examples include a phenoxy group, a triloxy group, a cumenyloxy group, and a methoxyphenoxy group.
  • arylalkyloxy groups include benzyloxy, bromobenzyloxy, benzobenzyloxy, nitrobenzyloxy, dinitrobenzyloxy, methoxybenzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy, and phenyl. And a dipentyloxy group.
  • the alkyl group represented by (:, represents a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • Alkenyl group means a group having 1 or 2 or more double bonds at any position of a linear or branched alkyl group having 2 to 10 carbon atoms, for example, a vinyl group, Examples thereof include an aryl group, a 1-propenyl group, an isopropyl group, a 3-butenyl group, a 1,3-butenyl group, and a 7-octenyl group.
  • Alkynyl group means a group having one or more triple bonds at any position of a linear or branched alkyl group having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl group, 2 _Propynyl group, 2-pentynyl group, 4-octynyl group and the like.
  • cycloalkyl group examples include: unsubstituted cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, cyclononyl group, and 4-fluorocyclohexyl group, Halogen atoms such as 4,4-difluorocyclohexyl group, 4-methoxycyclohexyl group, 2-methylcyclohexyl group, and 4-trifluoromethylcyclohexyl group; C 1 ; An alkyl group of. And a cycloalkyl group having one or more substituents such as an alkyloxy group.
  • C 3 _ As examples of C i _ 5 alkyl group substituted with a cycloalkyl group, cyclo propyl methyl, cyclobutyl E methyl group, cyclopentylmethyl group, consequent Examples thereof include a hexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a cyclononylbutyl group, and a 4-fluoromethylhexylmethyl group.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonium, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzyla Examples thereof include salts with min, piperidine, monoethanolamine, jetanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like.
  • Z is the formula (CH 2 ) K A (CH 2 ) R A '(CH 2 )!
  • Z is the formula (CH 2 ) k B (CH 2 ) h B, (CH 2 ) q
  • Z is the formula (CH 2 ) K _, B '(CH 2 ) Q —
  • One part of the prostaglandin derivative serving as the active ingredient of the present invention is a known compound disclosed in the following gazettes.
  • X is o; or;. Shows the 3-substituted halogen atom
  • Y represents an ethylene group, a vinylene group or Echiniren group
  • R 1 is ⁇ 3 cycloalkyl group
  • R 2 represents a group represented by C_ ⁇ 2 R 3
  • R 3 Represents a hydrogen atom, (: represents a linear or branched alkyl group of 4 or a linear or branched alkenyl group of C 2 _ 4
  • n represents an integer of 1 to 4
  • p represents 0, 1 or 2.
  • the prostaglandin derivative represented by the formula (1) can be produced by the production methods of Reaction Formulas 1 and 2.
  • TBS represents a tert- heptyl dimethylsilyl group
  • R 31 is _ 4 alkyl or C 2 - shows a 4 alkenyl group
  • pi is 1 or 2
  • Z ′ represents a halogen atom
  • X, Y, R 1 and n are as defined above.
  • a compound of the formula (II ⁇ ⁇ ) is used.
  • Y is an ethynylene group.
  • the compound of the formula (III) is reacted at 0 to 30 ° C. to obtain the compound of the formula (III).
  • bases eg, organic amines such as triethylamine, diisopropylamine, pyridine, and dimethylaniline
  • polyvinylpyrrolidone diisopropylaminomethyl-polystyrene
  • (Piperidinomethyl) Base resin such as polystyrene) 0.05 to 2 equivalents in an organic solvent (for example, benzene, toluene, xylene, n-hexane, n-pentane, acetone, etc.) in one 78-100 ° C
  • the compound of formula (VI) can also be obtained by reacting (3) Potassium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium tri-sec-butylpollohydride, diisobutylaluminum hydride "BHT (2,6-di-tert-butyl-p —Cresol) in a solvent such as 0.5 to 5 equivalents in an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl alcohol, methyl alcohol, toluene) at —78 to 40 ° C. VII) and a compound of the formula (VI I ′)
  • bromination and fluorination can also be performed by a usual method.
  • bromination can be obtained by reacting 1 to 10 equivalents of carbon tetrabromide in acetonitrile in the presence of 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of pyridine.
  • the fluorination can be obtained, for example, by reacting 5 to 20 equivalents of getylaminosulfur trifluoride (DAST) in methylene chloride.
  • DAST getylaminosulfur trifluoride
  • a compound of formula (VIII) (or formula (VIII ')) in a suitable inert organic solvent (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, etc.) in a base (eg, alkyllithium such as n-butyllithium).
  • a suitable inert organic solvent eg, tetrahydrofuran, getyl ether, etc.
  • a base eg, alkyllithium such as n-butyllithium.
  • the compound of the formula (Ia) (or the compound of the formula (Ia ')) is added to a buffer such as a phosphate buffer or a tris-hydrochloride buffer, and if necessary, an organic solvent (e.g., acetone, methanol, ethanol, etc.).
  • a buffer such as a phosphate buffer or a tris-hydrochloride buffer
  • an organic solvent e.g., acetone, methanol, ethanol, etc.
  • formula (lb) (or formula (lb ')) can be obtained by hydrolysis by reacting with an enzyme using water-miscible enzyme.
  • Enzymes produced by microorganisms for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genera Candida and Pseudomonas
  • enzymes produced from animal organs for example, enzymes prepared from bush liver and pig tent
  • Specific examples of commercially available enzymes include lipase VII (manufactured by Sigma and derived from Candida microorganism), lipase AY (manufactured by Amano Pharmaceutical, and derived from Candida microorganism), and lipase PS (manufactured by Candida).
  • Lipase MF (manufactured by Amano Pharmaceuticals, derived from Pseudomonas spp.), PLE (manufactured by Sigma Co., Ltd., prepared from bushu liver)
  • Protein lipase (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., prepared from Buta Teng Lean)
  • the amount of the enzyme to be used may be appropriately selected according to the titer of the enzyme and the amount of the substrate [compound of the formula (Ia) (or the compound of the formula Ia ')]. Double weight parts.
  • the reaction temperature is 25-50 ° C, preferably 30-40 ° C.
  • the PG derivative according to the present invention by hydrolyzing the compound of the formula (Ia) (or the formula (la ′)) in a solvent usually used for hydrolysis using a base, the PG derivative according to the present invention, the formula (lb) (Or the formula (lb ')).
  • the base used here include lithium hydroxide and potassium carbonate
  • the solvent include acetonitrile, acetone, methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof.
  • Typical compounds of the formula [1] according to the present invention include the following compounds.
  • cyc5m cyclopenty remethinole group
  • E-CH CH: trans vinylene group cyc6: cyclohexyl group
  • the antipruritic agent of the present invention is not particularly limited as long as it reduces or eliminates pruritus, and is particularly effective for itching due to atopy. From this point, the antipruritic agent of the present invention includes a drug for preventing or treating atopic symptoms.
  • the “pruritic condition” refers to a condition having localized or generalized itching and associated inflammation on the skin and mucous membranes.
  • scabies juniper measles, eczema, xerosis (senile xeroderma, skin deficiency eczema, etc.), psoriasis, pruritus cutis, and prurigo.
  • atopic symptom refers to a symptom having localized or generalized itching due to atopy and inflammation related thereto on the skin and mucous membranes, ie, pruritic symptom due to atopy (including pruritus nervosa) Say. Examples include atopic dermatitis and atopic conjunctivitis.
  • atopic dermatitis refers to a disease in which pruritus eczema is the main lesion, which is repeatedly exacerbated and ameliorated, and is likely to occur in individuals who are predisposed to atopy.
  • the antipruritic agent of the present invention can be administered orally, parenterally or topically. .
  • the dosage of the active ingredient in the antipruritic agent of the present invention can be appropriately increased or decreased depending on the patient's body weight, age, sex, etc., but is usually 1 ng to 10 mg, preferably 0.1 to 10 mg per administration. Yes Can be administered once to several times a day.
  • the antipruritic agent of the present invention can be prepared as a pharmaceutical composition using carriers, excipients, and other additives commonly used in the preparation of active ingredients.
  • Pharmaceutical carriers and excipients include, for example, water, ethanol, lactose, microcrystalline cellulose, liquid paraffin, hydrogenated oil, honey, squalane, stearyl alcohol, ethylene glycol, and other commonly used substances. be able to.
  • additives examples include disintegrants (starch, etc.), binders ⁇ hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose ⁇ , lubricants (talc, glyceryl stearate, etc.), antioxidants, preservatives (paraben, etc.). Etc.), coating agents (gelatin, hydroxypropylcellulose, etc.), coloring agents, flavoring agents, whitening agents (sodium ellagate, etc.), surfactants (sorbitan fatty acid esters, etc.) 003/010051), plasticizers, moisturizers (glycerin, propylene glycol, polyethylene daricol, hyaluronic acid, etc.).
  • the antipruritic agent of the present invention is in the form of tablets, granules, powders, capsules, solutions, gels, plasters, ointments, creams, patches, aerosols, etc. It can be administered in the form of agents (nasal drops, eye drops) and the like.
  • Preferred dosage forms include external preparations because they can be directly administered to the affected area, are easy to administer, and reduce the possibility of systemic side effects.
  • the “external preparation” includes a liquid preparation for external use, an aerosol, a powder for external use, an ointment, a cream, a gel, a plaster, a patch and the like.
  • the present invention will be described in more detail with reference to the following Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto. Various changes and modifications can be made by those skilled in the art based on the description of the present invention, and these changes and modifications are also included in the present invention.
  • drug concentration means w / v (weight / volume%).
  • the following components were mixed and uniformly emulsified, and a fragrance was further added to obtain 500 g of a cream.
  • Test example 1 Effect on spontaneous pruritus behavior of NC mice
  • Magnets were implanted in both feet of a 20-week-old NC / Nga mouse (purchased by SLC) with a body weight of about 30 g and developed atopic dermatitis, and the movement of the feet was sensed using the magnetic force to detect the pruritus measurement system (Neuroscience). Company: When the mouse moves, the magnet also moves, causing a current in the coil, and the movement of the magnet causes a change in the current, which is detected, measured, and analyzed. Of the pulling actions, those with a duration of 1.5 seconds or more were regarded as pruritic actions, and the number of times was continuously measured.
  • the pruritic behavior has a daily rhythm
  • the daily pruritus rhythm of each animal was measured for 24 hours from the day before the test, and each drug dissolved in 100% ethanol was added to the back at a rate of 0.2 ml / mouse. It was applied to the skin. Then, the pruritic behavior for 24 hours was measured, and the number of pruritic behavior before and after drug administration was compared.
  • the experimental data calculated the pruritus suppression rate from the total number of pruritus 24 hours before and after drug application.
  • the significance test was performed using a corresponding t-test (pai red t-test) for the number of pruritus before and after drug application in each animal of each drug concentration application group.
  • Itching suppression rate (%) (itch number before application-number of itch after application) xl 00 Number of itching before application (experimental results)
  • mice After living together for 2 weeks, the purchased mice were taken out and reared in separate cages at 8 mice per cage for about 14 weeks. Immediately before the start of drug application, mice were sorted so that the dermatitis score in each cage became equal, and four mice were bred per cage.
  • Tacrolimus (Fujisawa Pharmaceutical) used what was purchased.
  • Dermatitis score Once / week, skin irritations were observed and measured.
  • Magnets were implanted in both feet of a 20-week-old atopic dermatitis-causing NC / Nga mouse (purchased by SLC) weighing about 30 and the movement of the feet was sensed by sensing the magnetic force. ). Of the dragging actions, those that were 1.5 seconds or longer were regarded as pruritic actions, and the number of times of the action was continuously measured. Since the pruritic behavior has intraday rhythm, the intraday pruritus rhythm of each animal was measured 24 hours from the day before the test, and Compound 3 (0.1%) and Compound 11 (0. 1%) or compound 12
  • dermatitis such as atopic dermatitis, atopic conjunctivitis, scabies, measles and xeroderma can be prevented or improved. It became possible to provide drugs.

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Description

止痒剤 技術分野
本発明は、 搔痒性症状の予防または治療用薬剤 （以下、 正 :庠剤ともいう） に関 し、 特にアトピー症状による搔痒感の解消に効果がある止痒剤に関する。 背景技術
近年、 アトピー性皮膚炎、 アトピー性結膜炎、 老人性乾皮膚症などの搔痒性症 状の患者数が急激に増加してきている。 これらの疾患は原因不明の強い痒み感を 有し、 また搔痒行動 （引つ搔き行動） により粘膜または皮膚に炎症を発生するも のと考えられている。 したがって、 これら症状の解消には搔痒感を解消すること が非常に重要である。
従来、 慢性皮膚炎に対しては、 外用ステロイド剤、 抗ヒスタミン剤、 抗アレル ギ一剤などの薬剤が使用されている。 しかし、 ステロイド剤は長期連用による副 作用からその使用が制限されており、 抗ヒスタミン剤、 抗アレルギー剤は、 治療 効果の点で十分満足のいくものが得られていない。
また、 これまで止痒剤の評価は、 ヒスタミン、 セロトニン等の痒み惹起物質を 動物の皮膚内に投与し搔痒行動を測定していたが、 近年アトピー性皮膚炎などの 搔痒性症状による痒みの発症は、 単なる肥満細胞から放出されるヒスタミン等に よる反応ではないと報告されている （J. Dermatological Science 25, 20-28, 2 001) 。
したがって、 アトピー性皮膚炎などの搔痒性症状の予防および治療に対して新 たな作用機序に基づく止痒剤の開発が望まれている。
一方、 プロスタグランジン類が痒み惹起成分であるという報告はなされている が止痒剤としての使用は知られていない (J. Am. Acad. Dermatol. 47, 28-32, 002) 発明の開示
本発明の目的は、 新たな作用機序に基づく搔痒性症状の予防または治療用薬剤 、 特にァトピ一症状の予防または治療用薬剤を提供することである。
本発明者らは、 上記目的を達成するために、 後述の評価方法を用いて検討した 結果、 ある種のプロスタグランジン類は優れた止痒効果を有すること、 特にアト ピー症状に伴う搔痒感を効果的に抑制することを見いだし、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明の 1態様によると、 式 [1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 X1および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 Zは式
(CH2) kA (CH2) hB (CH2) q、
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) t、
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
または
(CH2) k_,B' (CH2) q—【 A,
(式中、 k は 1〜4の整数を示し、 hは 0〜4の整数を示し、 qは 1〜4の整数 を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 0〜2の整数を示し、
Aおよび A，は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン 基 示し、
Bおよび B'は同一または異なって、 酸素原子または式 S (〇） u (式中、 uは 0 〜 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 C1 。のアルキルォキシ基、 Cg-i。のシクロアルキルォキシ基、 ァリ一ルォキシ基またはァリ—ルアルキルォキシ基を示し、 1
W2は (：ぃ！。のアルキル基、 C2— i。のアルケニル基、 c2 ,。のアルキニル基、 c3
― j。のシクロアルキル基、 C3_ L。のシ ロアルキル基で置換された _5のアルキ ル基または式
Figure imgf000005_0001
(式中、 W4は 。のアルキル基、 。のアルケニル基、 。のアルキニ ル基または C3 。のシクロアルキル基で置換された〇卜5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、 あるいは W3が W2および隣接する炭素 原子と一緒になつて 。のシクロアルキル基を形成し、 mは 0または 1を示す 。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩または その水和物を有効成分とする搔痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。 また、 本発明の他の態様によると、 式 [1]
Figure imgf000005_0002
[式中、 X1および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 Zは式
(CH2) kA (CH2) hB (CH2) q、
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) い
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
または (CH2) k-,B' (CH2) q_,A'
(式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0〜4の整数を示し、 qは 1〜4の整数 を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 0〜2の整数を示し、
Aおよび A'は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン 基を示し、
Bおよび B'は同一または異なって、 酸素原子または式 S (〇） u (式中、 uは 0 〜 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 Cい 。のアルキルォキシ基、 C3 。のシクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基またはァリールアルキルォキシ基を示し、
W2は (：ぃ,。のアルキル基、 （：ト,。のアルケニル基、 （^ 。のアルキニル基、 C3 ― i 0のシクロアルキル基、 C 3 _ , flのシクロアルキル基で置換された C！ _ 5のアルキ ル基または式
Figure imgf000006_0001
(式中、 W4は (：卜！。のアルキル基、 Cjj 。のアルケニル基、 。のアルキニ ル基または C3_1Dのシクロアルキル基で置換された (^_5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、 あるいは W3が W2および隣接する炭素 原子と一緒になつて C3 。のシクロアルキル基を形成し、 mは 0または 1を示す 。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩または その水和物を有効成分とするァトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。 また、 本発明の他の態様によると、 式 [1] で表されるプロスタグランジン誘 導体 （但し、 7 - [(1R，2R,3R,5R)- 5-クロ口- 2- [(1E，3S)_3-シクロへキシル - 3-ヒド 口キシ- 1 -プロべニル] -3-ヒドロキシシクロべンチル] - (5Z) -5-ヘプテン酸を除く 。 ) 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする搔痒性症 状の予防または治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する T/JP2003/010051
また、 本発明の他の態様によると、 式 [ 1 ]において X1がハロゲン原子であり 、 X2が水酸基であり、 Yがェチニレン基であるプロスタグランジン誘導体、 そ の製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする、 搔痒性症状の予 防または治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。 また、 本発明の他の態様によると、 式 [ 1 ]において X1がハロゲン原子であり 、 X2が水酸基であり、 Yがビニレン基であるプロスタグランジン誘導体、 その 製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする、 搔痒性症状の予防 または治療用あるいはァトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
また、 本発明の他の態様によると、 式 [ 1 ]において W2が 。のアルキル基 、 。のアルケニル基、 C 2 i。のアルキニル基、 。のシクロアルキル基、
、 C 3 _ uのシクロアルキル基で置換された C _ 5のアルキル基または式
Figure imgf000007_0001
(式中、 W4は i。のアルキル基、 C2— i。のアルケニル基、 。のアルキニ ル基または C3 。のシクロアルキル基で置換されたじ卜5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基であり、 W3は水素原子またはメチル基 であるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和 物を有効成分とする、 搔痒性症状の予防または治療用あるいはアトピー症状の予 防または治療用薬剤を提供する。
また、 本発明の他の態様によると、 アトピー症状が、 アトピ一性皮膚炎または ァトピー性結膜炎である上記ァトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。 また、 本発明の他の態様によると、 外用剤である上記搔痒性症状の予防または 治療用あるいはアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。 図面の簡単な説明 図 1は、 薬物投与後 4週間目に観察した皮膚炎症状 （皮膚炎スコア） の結果を 表す。 図中、 Nonは無処置、 EtOHはエタノール、 FK506はタク,口リムスを表す。 また、 * は p〈0. 05 を示す。
図 2は、 化合物 No. 3投与による自発接痒行動抑制試験の結果を表す。
図 3は、 化合物 No. 11投与による自発搔痒行動抑制試験の結果を表す。
図 4は、 化合物 No. 12投与による自発搔痒行動抑制試験の結果を表す。 発明を実施するための最良の形態
発明者らは、 自然発症的にァトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症する NC/Ngaマ ウスを用いて、 その搔痒行動を測定することにより、 自然発症的に惹起される搔 痒行動に対する種々の薬剤の止庠効果について評価を行った。 , 薬剤塗布前後 2 4時間の各動物個体における搔痒回数について比較検討を行つ たところ、 式 [ 1 ]で表されるプロスタグランジン類で優れた効果が確認された。 以下、 本発明の止痒剤について説明する。
本発明は、 式 [ 1 ]で表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容 される塩またはその水和物を有効成分とすることを特徴とする。
式 [ 1 ]において、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子を意味する。
ビニレン基とは、 シスまたはトランスのビニレン基を意味する。
C 1 。のアルキルォキシ基とは、 炭素原子数 1〜1 0の直鎖状または分枝鎖状 のアルキルォキシ基を示し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ィ ソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ぺ ンチルォキシ基、 t e r t —ペンチルォキシ基、 5—メチルへキシルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 デシルォキシ基などを挙げることができる。
C3— 1 ()のシクロアルキルォキシ基の例としては、 シクロプロピルォキシ基、 シ クロブチルォキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シク 口へプチルォキシ基、 シクロノニルォキシ基などを挙げることができる。
ァリールォキシ基の例としては、 フエノキシ基、 ブロモフエノキシ基、 クロ口 フエノキシ基、 トリルォキシ基、 クメニルォキシ基、 メトキシフエノキシ基など を挙げることができる。
ァリールアルキルォキシ基の例としては、 ベンジルォキシ基、 ブロモベンジル ォキシ基、 クロ口べンジルォキシ基、 ニトロべンジルォキシ基、 ジニトロべンジ ルォキシ基、 メトキシベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 フエニルプロピ ルォキシ基、 フエ二ルペンチルォキシ基などを挙げることができる。
(：卜,。のアルキル基とは、 炭素原子数 1〜1 0の直鎖状または分枝鎖状のアル キル基を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチ ル基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 t e r t—ペンチ ル基、 イソへキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 デシル基などを挙げることが できる。
C2 。のアルケニル基とは、 炭素原子数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアル キル基の任意の位置に 1または 2個以上の二重結合を有する基を意味し、 例えば ビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 1 , 3—ブタジェニル基、 7—ォクテニル基などを挙げることができる。
C2 。のアルキニル基とは、 炭素原子数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアル キル基の任意の位置に 1または 2個以上の三重結合を有する基を意味し、 例えば ェチニル基、 2 _プロピニル基、 2 _ペンチニル基、 4—ォクチニル基などを挙 げることができる。
C3 。のシクロアルキル基の例としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基 、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロノニル基の などの無置換のシクロアルキル基の他、 4一フルォロシクロへキシル基、 4， 4 ージフルォロシク口へキシル基、 4ーメトキシシクロへキシル基、 2—メチルシ クロへキシル基、 4一トリフルォロメチルシクロへキシル基など、 ハロゲン原子 、 C 1 。のアルキル基、 。のアルキルォキシ基などの 1以上の置換基を有す るシクロアルキル基を挙げることができる。
C 3 _ ,。のシクロアルキル基で置換された C i _ 5のアルキル基の例としては、 シ クロプロピルメチル基、 シクロブチルェチル基、 シクロペンチルメチル基、 シク 口へキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロノニルプチル基、 4ーフ ルォロシク口へキシルメチル基などを挙げることができる。
製薬学的に許容される塩としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウムなどのアル カリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、 ァ ンモニァ、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァ ミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジェタノ一ルァミン、 モノメチルモ ノエタノ一ルァミン、 トロメタミン、 リジン、 トリス （ヒドロキシメチル） アミ ノメタンなどとの塩を挙げることができる。
なお、 Zが式 （CH2) KA (CH2) H B (CH2) qであるときは、
k + h + q = 3であることが好ましく、 さらに好ましくは k =l、 h=l、 Q=1である。 Zが式 （CH2) K A (CH2) R A' (CH2) ！であるときは、 k + r + t = 2であることが好ましく、 さらに好ましくは、 k=l、 r = l、 t = 0である。 Zが式 （CH2) kB (CH2) hB， (CH2) qであるときは、 k + h + q = 4であることが好ましく、 さらに好ましくは、 k =l、 h=2、 Q=1である。 Zが式 （CH2) K_, B' (CH2) Q— であるときは、
k + q=5であることが好ましく、 さらに好ましくは、 k=2、 Q=3である。 本発明の有効成分となるプロスタグランジン誘導体の 1部は以下の公報に開示 された公知化合物である。
WO 94/02457, WO 94/08959、 WO 95 18101、 WO 9 9/61029、 WO 99/61419、 WO 01/19790、 US 5807 892、 特表平 2— 502009号、 特開平 6— 192218号、 特開平 7— 2 42622号、 特開平 7— 242623号、 特開平 7— 233144号、 特開平 7— 285929号、 特開平 8— 208599号、 特開平 9一 286775号、 特開昭 58— 8059号、 特表昭 60— 501813号、 特表昭 61— 5007 87号、 特開 2000— 95755号、 特開 2000— 128858号、 特開 2 000— 273083号、 特開 2001— 122786号、 特開 2001— 89 443号、 特開 2001— 135944号、 特開 2001— 151749号 なお、 下記の式
Figure imgf000011_0001
(式中、 Xは ο;または ;3置換のハロゲン原子を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン 基またはェチニレン基を示し、 R1は〇3 。のシクロアルキル基、 Cい 4の直鎮ま たは分枝鎖状アルキル基で置換された C3 。のシクロアルキル基、 C4_13のシク 口アルキルアルキル基を示し、 R2は C〇2R3で表される基を示し、 R3は水素原 子、 （：卜4の直鎖または分枝鎖状アルキル基または C2_4の直鎖または分枝鎖状ァ ルケ二ル基を示し、 nは 1〜4の整数を示し、 pは 0、 1または 2を示す。 ） で 表されるプロスタグランジン誘導体は反応式 1および 2の製法により製造するこ とができる。
鳅瑯 ¾
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
0051
(反応式中、 TBSは t e r t—プチルジメチルシリル基を示し、 Y' はェチレ ン基またはビニレン基を示し、 R31は _4アルキル基または C2— 4アルケニル基 を示し、 piは 1または 2を示し、 Z' はハロゲン原子を示し、 X, Y, R1, n は前記と同意義である。 ）
上記反応式を説明すると、
(1) まず、 佐藤らの方法 [ジャーナル'ォブ'オーガニック 'ケミストリー （ J. Or g. Ch em. ) ， 第 53巻、 第 5590ページ （ 1988年） ] によ り公知の式 （I I) の化合物に、 式 （I I I) または式 （I I Γ ) で示される 化合物 0. 8〜 2. 0当量を一 78〜 30 °Cで不活性溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 n—へキサ ンなど） 中で反応させることにより立体特異的に式 （I V) の化合物を得る。 こ こで、 Yがエチレン基またはビニレン基の化合物 （即ち、 Yが Y' である化合物 ) を得るには式 （I I Γ ) の化合物を用い、 一 78〜0°Cで、 Yがェチニレン 基の化合物を得るには式 （I I I) の化合物を用い、 0〜30°Cで反応させる。
(2) 式 （I V) の化合物を式 （V) で表される化合物 1〜6当量と必要に応じ てラジカル発生剤 （例えば、 ァゾビスイソプチロニトリル、 ァゾビスシクロへキ サンカルボ二トリル、 過酸化べンゾィル、 トリェチルポランなど） 0. 05〜2 当量、 さらに必要に応じて、 ラジカル性還元剤 （例えば、 水素化トリプチルスズ 、 水素化卜リフエニルスズ、 水素化ジブチルスズ、 水素化ジフエニルスズなど） 1〜5当量を用い、 有機溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 n—へ キサン、 n—ペンタン、 アセトンなど） 中、 — 78〜： L 00°Cで反応させること により、 式 （V I) の化合物を得る。 また、 場合によっては塩基 （例えば、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリンなどの有機 ァミン、 ポリビニルピロリドン、 ジイソプロピルアミノメチルーポリスチレン、
(ピペリジノメチル） ポリスチレンなどの塩基レジン） 0. 05〜2当量を用い 、 有機溶媒 (例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 n—へキサン、 n—ペン タン、 アセトンなど） 中、 一 78〜100°Cで反応させることによつても、 式 （ V I) の化合物を得ることができる。 (3) 式 （V I) の化合物を水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 リチウム トリ s e c—プチルポロヒドリド、 水素化ジイソブチルアルミニウム" BHT (2， 6—ジー tert—ブチルー p—ク レゾール） などの還元剤 0. 5〜 5当量を有機溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 エチルアルコール、 メチルアルコール、 トルエンなど） 中、 — 78〜40°Cで反応させ、 式 （V I I) および式 (VI I ' ) の化合物を 得る。 これらの式 （V I I) および式 （V I Γ ) の化合物はカラムクロマトグ ラフィーなど通常用いられる分離法にて精製することができる。
(4) 式 （V I I) (または式 （V I Γ ) ) の化合物を、 例えばメタンスルホ ニルクロリドあるいは ρ—トルエンスルホニルクロリド 1〜6当量をピリジンな どの適当な溶媒中、 必要に応じて 0. 8〜6当量の 4ージメチルァミノピリジン 存在下、 一 20〜40°Cでメシル化あるいはトシル化した後、 テトラー n—ブチ ルアンモニゥムクロリド 1〜16当量でクロル化し式 （V I I I) (または式 ( V I I I ' ) ) の化合物 （Xは塩素原子） を得る。 ここでブロム化、 フッ素化も 通常の方法で行うことができる。 例えば、 ブロム化は、 1〜10当量の四臭化炭 素を用い、 トリフエニルホスフィン 1〜10当量およびピリジン 1〜10当量の 存在下、 ァセトニトリル中反応させることにより得られる。 フッ素化は例えば、 塩化メチレン中、 ジェチルアミノサルファートリフロリド （DAST) 5〜20 当量を反応させることにより得られる。
(5) 式 （V I I I) (または式 (V I I I ' ) ) の化合物を、 適当な不活性有 機溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルなど） 中、 塩基 （例え ば n—ブチルリチウムなどのアルキルリチウムなど） を、 一 78°C〜室温で反応 させた後、 式 （I X) の化合物を一 78〜40°Cで反応させることにより式 （X a) (または式 （Xa' ) ) の化合物を、 また式 （I X) の代わりに炭酸ガスを 反応させることにより式 （XI) (または式 （Χ Γ ) ) の化合物を得ることが できる。
(6) 式 （Xa) (または式 (Xa' ) ) の化合物をフッ化水素酸、 ピリジニゥ ム ポリ (ハイドロゲンフロリド) 、 塩酸などを用い通常行われる条件にて、 メ 10051 夕ノール、 エタノール、 ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒または、 これ らと水との混合溶媒中、 7K酸基の保護基である t e r t—プチルジメチルシリル 基をはずし、 本発明の式 （l a) (または式 （l a' ) ) の PG誘導体を得るこ とができる。
(7) 式 （I a) (または式 （I a' ) の化合物をリン酸緩衝液、 トリスー塩酸 緩衝液などの緩衝液中、 必要に応じて有機溶媒 （アセトン、 メタノール、 ェタノ —ルなどの水と混和するもの） を用いて酵素と反応させることにより加水分解す ることにより、 本発明に係わる PG誘導体、 式 （l b) (または式 (l b' ) ) を得ることができる。 酵素としては、 微生物が生産する酵素 （例えば、 キャンデ イダ属、 シユードモナス属に属する微生物が生産する酵素） 、 動物の臓器から調 製される酵素 （例えば、 ブ夕肝臓やブタ滕臓より調製される酵素） などであり、 市販の酵素で具体例を挙げると、 リパーゼ VI I (シグマ社製、 キャンディダ属 の微生物由来） 、 リパーゼ A Y (天野製薬製、 キャンディダ属の微生物由来） 、 リパーゼ PS (天野製薬製、 シユードモナス属の微生物由来） 、 リパーゼ MF ( 天野製薬製、 シユードモナス属の微生物由来） 、 PLE (シグマ社製、 ブ夕肝臓 より調製） 、 リパーゼ I I (シグマ社製、 ブ夕塍臓より調製） 、 リポプロテイン リパーゼ （東京化成工業社製、 ブタ滕臓より調製） などである。
酵素の使用量は、 酵素の力価および基質 [式 （I a) (または式 I a' ) ] の 化合物] の量に応じて適宜選択すればよいが、 通常は基質の 0. 1〜20倍重量 部である。 反応温度は、 25〜50°C、 好ましくは 30〜40°Cである。
また、 式 （I a) (または式 （l a' ) ) の化合物を、 塩基を用い通常加水分 解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、 本発明に係わる P G誘導体 、 式 （l b) (または式 （l b' ) ) を得ることもできる。 ここで用いられる塩 基としては、 水酸化リチウム、 炭酸カリウムなどが例示され、 溶媒としては、 ァ セトニトリル、 アセトン、 メタノール、 エタノール、 水あるいはこれらの混合溶 媒などが例示される。
また、 式 （X I) (または式 （Χ Γ ) ) の化合物を上記 （6) と同様に脱 保護することにより本発明に係る PG誘導体、 式 （l b) (または式 （l b' ) 0051
) を得ることもできる。
(8) 式 （I a) (または式 （l a' ) ) の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム 、 過酸化水素水、 過酢酸、 m—クロ口過安息香酸、 t e r tーブチルヒドロペル ォキシドなどの酸化剤を用い、 ジェチルエーテル、 メタノール、 エタノール、 塩 化メチレン、 水あるいはこれらの混合溶媒中、 一 20〜50°Cで反応させ本発明 に係わる式 （I c) (または式 （I c' ) ) の PG誘導体を得る。
(9) 式 （I c) (または式 （I c ' ) ) の化合物を上記 （7) と同様に加水分 解することにより本発明に係わる式 （I d) (または式 （I d' ) ) の PG誘導 体が得られる。 また、 式 （I b) (または式 （l b' ) ) を用い上記 （8) と同 様にして酸化することによつても本発明に係わる式 （I d) (または式 （I d'
) ) の PG誘導体が得ることができる。 本発明に係る代表的な式 [ 1 ]の化合物としては下記の化合物をあげることがで きる。
91
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
IS00T0/C00∑df/X3d 簡 tooz OA ： -cow
[1 ]
Figure imgf000019_0001
Z-CH二 CH ：シスビニレン基
E - GH二 CH ：卜ランスビニレン基
cyc6 ： シクロへキシ レ基
Me - cyc6 ： 2—メチルシクロへキシル基
cyc5m ：シクロペンチ レメチノレ基
表 3
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
cyc6 ： シクロへキシル基
diF - cyc6 ： ジフルォロシクロへキシル基
CF3-cyc6 :4一トリフル才ロメチルシクロへキシル基
表 4
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
E-CH=CH：トランスビニレン基 cyc6 ： シクロへキシル基
本発明の止痒剤は、 搔痒感を軽減 '解消するものであれば限定はないが、 特に アトピーによる痒みに有効である。 この点から本発明の止痒剤は、 アトピー症状 の予防または治療用薬剤を包含するものである。
なお、 本発明において 「搔痒性症状」 とは、 限局性ないし汎発性のかゆみおよ びそれに関連する炎症を皮膚および粘膜に有する症状をいう。 例えば、 疥癬、 蓴 麻疹、 湿疹、 乾皮症 （老人性乾皮症、 皮膚欠乏性湿疹など） 、 乾癬、 皮膚搔痒症 、 痒疹があげられる。
本発明において 「アトピー症状」 とは、 アトピ一による限局性ないし汎発性の かゆみおよびそれに関連する炎症を皮膚および粘膜に有する症状、 すなわち、 ァ トピーによる搔痒性症状 （神経性搔痒症を含む） をいう。 例えば、 アトピー性皮 膚炎およびァトピー性結膜炎があげられる。
本発明において 「アトピー性皮膚炎」 とは、 増悪 ·寛解を繰り返す、 搔痒のあ る湿疹を主病変とする疾患をいい、 ァトピー素因の個体に発生しやすい。
本発明の止痒剤は、 経口、 非経口または局所投与のいずれかによつて投与する ことができる。 .
本発明の止痒剤における有効成分の投与量は患者の体重、 年齢、 性別等により 適宜増減できるが、 通常 1回投与あたり 1 n g〜l O m g、 好ましくは 0 . 1〜 1 0 O gであり 1日に 1回〜数回投与できる。
本発明の止痒剤は、 有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、 賦形剤、 その 他の添加剤を用いて医薬組成物として調製することができる。
製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 例えば、 水、 エタノール、 乳糖、 微晶性セル ロース、 流動パラフィン、 硬化油、 蜜蠟、 スクヮラン、 ステアリルアルコール、 エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
添加剤としては、 例えば、 崩壊剤 （デンプンなど） 、 結合剤 {ヒドロキシプロ ピルセルロース、 低置換ヒドロキシプロピルセルロース } 、 滑沢剤 （タルク、 ス テアリン酸グリセリンなど） 、 抗酸化剤、 保存剤 （パラベンなど） 、 コーティン グ剤 （ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロースなど） 、 着色料、 矯味矯臭剤、 美白剤 （ェラグ酸ナトリウムなど） 、 界面活性剤 （ソルビタン脂肪酸エステルな 003/010051 ど） 、 可塑剤、 保湿剤 （グリセリン、 プロピレングリコール、 ポリエチレンダリ コール、 ヒャルロン酸など） などの通常使用される成分があげられる。
本発明の止痒剤は、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 ゲル剤、 硬膏剤 、 軟膏剤、 クリーム剤、 貼付剤、 エアゾール剤などの剤形で、 内服剤、 注射剤、 外用剤 （点鼻剤、 点眼剤） などの剤形で投与することができる。
好ましい剤形としては、 患部に直接投与できる点、 投与が容易な点、 全身副作 用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。
ここで 「外用剤」 とは、 外用液剤、 エアゾール剤、 外用散剤、 軟膏剤、 クリー ム剤、 ゲル剤、 硬膏剤、 貼付剤などがあげられる。 本発明を以下の実施例および試験例によりさらに詳細に説明するが、 本発明は これに限定されるものではない。 本発明の記載に基づき種々の変更、 修飾が当業 者には可能であり、 これらの変更、 修飾も本発明に含まれる。
なお、 特に断らない限り薬剤の濃度 （％) は、 w/v (weight/volume%) を意 味する。
実施例 1
下記の成分を秤量し均一に混合した後、 精製水とエタノールの下記容量を加え 1 0 0 0 m 1の液剤を得た。
化合物 No. 7 0 . 1 g
エタノール 2 0 0 m l
精製水 8 0 0 m l 実施例 2
下記の成分をそれぞれ混合し均一に乳化し、 更に香料を加えクリーム剤 5 0 0 gを得た。
化合物 No. 3 0 . 5 g
マレイン酸カルビノキサミン 5 g
エラグ酸ナトリウム 5 g 3 010051 ヒャルロン酸ナトリウム 3 g
2 g
精製水 2 1 8 . 5 g
流動パラフィン （# 7 0 ) 5 0 g
1 0 0 g
セトステアリルアルコール 6 0 g
2 0 g
酸グリセリン 1 5 g
一卜 2 0 g
1 g 試験例 1 ： NCマウス自発搔痒行動に対する作用
(実験方法）
体重約 30 gの約 20週齢のァトピ一性皮膚炎を発症した NC/Ngaマウス （購入元 S L C) の両足に磁石を植え込み、 その磁力感知により、 足の動きを搔痒測定シス テム （ニューロサイエンス社製：マウスが行動するとそれに併せて磁石も動き、 コイルに電流が生じる。 そして磁石の動きによって電流の変化が生じ、 これを検 出し測定および解析する） により測定した。 引つ搔き行為の内、 1. 5秒以上のも のを搔痒行動としてその回数を継続的に測定した。 搔痒行動には日内リズムがあ るため、 試験前日から 24時間の各動物個体の日内接痒リズムを測定後、 100 %ェ 夕ノールに溶解した各薬物を 0. 2 ml/mouseの割合で背部皮膚に塗布した。 その後 24時間の搔痒行動を測定し薬物投与前後の搔痒行動数を比較した。 実験データは 、 薬物塗布前後 24時間の総搔痒回数から搔痒抑制率を算出した。 有意差検定は、 各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布前後の搔痒回数について対応のあ る t検定（pai red t- tes t)を用いて処理した。
搔痒抑制率 （％) = (塗布前搔痒回数 -塗布後搔痒回数） xl 00 塗布前搔痒回数 (実験結果）
試験に用いた化合物の構造を下記に、 試験結果を表 5に示した。
Figure imgf000025_0001
表 5
Figure imgf000026_0001
*： Ρ〈0·05、 η： Ρ<0.01 試験例 2 ： NCマウス皮膚炎症モデルに対する作用
当業者に公知な方法 (Jpn. J.Pharmacol.76, 175-183(1998) Jun Hiroi'et al.Ef fects of Tacrolimus Hydrate (FK-506) Ointment on Spontaneous Dermatitis i n NC/Nga Mice 参照） に準じた方法を用いて、 止痒効果を確認するために以下 の試験を行った。
(実験方法）
動物： 4週齢の SPF NCマウス （雄性） を日本 SLCより購入し、 入荷後直ちに皮 膚炎を発症した雄性 NCマウス （20週齢以上） と以下のような状態で 2週間同居させ 搔痒行動を誘発させた。 1ケージ当たり皮膚炎発症マウスおよび皮膚炎未発症マウス各 4匹ずつをおが屑ケージ （34 X Π X 39 cm) に同居させ、 室温 23±3 。C、 湿度 55 ±15 %、 照明 12時間 （am 7:00 - pm 7:00) に設定された動物舎において飼育した
2週間同居後、 購入したマウスを取り出し、 別ケージで 1ケージ当たり 8匹で約 14 週間飼育した。 薬剤塗布開始直前にそれぞれのケージの皮膚炎スコァが均等になるよう にマウスを振り分け、 1ケージ当たり 4匹で飼育した。
タクロリムス （藤沢薬品工業） は購入したものを使用した。
薬物投与：皮膚炎症を発症した NC マウスと同居により皮膚炎症を発症した
20 週齢の NC マウス背部皮膚 ί 100% エタノール、 100% エタノール に可 溶化した、 化合物 No. 7 (0. 01 %) 、 タクロリムス （0. 1%) をエツペンドルフピ ペットを用いてそれぞれ ずつ、 7回/週、 4週間塗布した。 なお、 無処 置群は何も処置を施さなかった。 各群とも 1群あたり 8匹で試験し、 皮膚炎症 状の観察を行った。
皮膚炎スコア： 1回/週、 皮膚炎症状の観察および測定を行った。
毛並み、 脱毛、 出血、 痂皮形成の 4項目について、 それぞれ無症状： 0, 軽 度： 中度： 2， 重度： 3にスコア化 （合計の最小： 0, 合計の最大： 12) した
(実験結果）
皮膚炎症状についての観察結果 ¾図 1に示す。
タクロリムスおよび化合物 No. 7投与群において溶媒投与群に比較し有意な皮 膚炎スコァ抑制作用が認められた。 試験例 3 ： NCマウス自発搔痒行動に対する作用
(実験方法）
体重約 30 の約 20週齢のァトピー性皮膚炎を発症した NC/Ngaマウス （購入元 S L C ) の両足に磁石を植え込み、 その磁力感知により、 足の動きを搔痒測定シス テム （ニューロサイエンス社製） により測定した。 引つ搔き行為の内、 1. 5秒以 上のものを搔痒行動としてその回数を継続的に測定した。 搔痒行動には日内リズ ムがあるため、 試験前日から 24時間の各動物個体の日内搔痒リズムを測定後、 10 0 %エタノールに溶解した化合物 3 (0. 1%) 、 化合物 1 1 (0. 1%) または化合物 12
(0. 1%) を 0. 2 ml/mouseの割合で背部皮膚に塗布した。 その後 24時間の搔痒行動 を測定し薬物投与前後の搔痒行動数を比較した。 各々の化合物の構造を下記に、 化合物投与前後の自発搔痒行動の経時的変化および 24時間の総自発搔痒行動を図 2〜4に示した。 有意差検定は、 各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布 前後の搔痒回数について対応のある t検定（pai red t- tes t)を用いて処理した。
Figure imgf000028_0001
化合物 No.1 1
産業上の利用可能性
本発明により皮膚炎を惹起する搔痒行動を低減させることが可能になつたので、 アトピー性皮膚炎、 アトピー性結膜炎、 疥癬、 奪麻疹および乾皮症などの皮膚炎 を予防または改善することができる薬剤の提供が可能になった。

Claims

請求の範囲
1. 式 [1]
Figure imgf000029_0001
[式中、 X1および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 Zは式
(CH2) k A (CH2) hB (CH2) q、
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) t、
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
または
(CH2) k—〖B' (CH2) q_, A'
(式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0 4の整数を示し、 Qは 1〜4の整数 を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 0 2の整数を示し、
Aおよび A'は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン を示し、
Bおよび B'は同一または異なって、 酸素原子または式 S (O) u (式中、 uは 0 〜 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 C1 。のアルキルォキシ基、 。のシクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基またはァリールアルキルォキシ基を示し、
W2は 。のアルキル基、 C^,。のアルケニル基、 。のアルキニル基、 C3 _ i。のシクロアルキル基、 C 3 _ i。のシクロアルキル基で置換された C卜 5のアルキ ル基または式
Figure imgf000030_0001
(式中、 W4は (^ 。のアルキル基、 C2 。のアルケニル基、 。のアルキニ ル基または C 3 _ ,。のシクロアルキル基で置換された C i _ 5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいは W3俩1および隣接する炭素原子と一緒になつて C3 。のシクロアルキ ル基を形成し、 mは 0または 1を示す。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする搔痒性症状の 予防または治療用薬剤。
2. 式 [1]
Figure imgf000030_0002
[式中、 X1および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ピニレン基またはェチニレン基を示し、 Zは式
(CH2) kA (CH2) „B (CH2) q、
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) い
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
または
(CH2) ,.,Β' (CH2) q., A'
(式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0 4の整数を示し、 qは 1〜4の整数 を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 0 2の整数を示し、 Aおよび A'は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン 基 示し、
Bおよび B'は同一または異なって、 酸素原子または式 S (〇） u (式中、 uは 0 〜 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 C1 。のアルキルォキシ基、 。のシクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基またはァリ一ルアルキルォキシ基を示し、
W2は (：ト,。のアルキル基、 C^,。のアルケニル基、 C^,。のアルキニル基、 C3 ― ,。のシクロアルキル基、 C3 _ i。のシクロアルキル基で置換された C , _ 5のアルキ ル基または式
Figure imgf000031_0001
(式中、 W4は C^!。のアルキル基、 （^ 。のアルケニル基、 C2 1Qのアルキニ ル基または C3_ ^。のシクロアルキル基で置換された _5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示し、
あるいは W3が W2および隣接する炭素原子と一緒になつて C3_1 Qのシクロアルキ ル基を形成し、 mは 0または 1を示す。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とするアトピー症状 の予防または治療用薬剤。
3. 式 [1] で表されるプロスタグランジン誘導体 （但し、 7-[(lR，2R,3R,5R)-5- クロ口- 2- [(1E，3S)- 3-シクロへキシル - 3-ヒドロキシ- 1-プロぺニル ]-3-ヒドロキ シシクロペンチル]- (5Z)- 5-ヘプテン酸を除く。 ） 、 その製薬学的に許容される 塩またはその水和物を有効成分とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の薬剤
f
4. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) kA (CH2) hB (CH2) q [式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0〜4の整数を示し、 Qは 1〜4の整数 を示し、 Aはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 Bは酸素原子 または式 S (0) u (式中、 uは 0〜2の整数を示す。 ） で表される基を示す。 ] であるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和 物を有効成分とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の薬剤。
5. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) kA (CH2) hB (CH2) q
(式中に示される k、 hおよび qが、 k+h + Q = 3である。 ） で表される基で あるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物 を有効成分とする請求の範囲第 4項記載の薬剤。
6. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) t
[式中、 kは 1〜4の整数を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 1〜4の整数 を示し、 Aおよび A'は同一または異なってエチレン基、 ビニレン基またはェチ 二レンを示す。 ]であるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される 塩またはその水和物を有効成分とする請求の範囲第 1〜 3項のいずれかに記載の
7. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) t
(式中に示される k、 rおよび tが、 k+r+t = 2である。 ） で表される基で あるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物 を有効成分とする請求の範囲第 6項記載の薬剤。
8. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
[式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0〜4の整数を示し、 qは 1〜4の整数 を示し、 Bおよび B'は同一または異なって酸素原子または式 S (O) u (式中、 uは 0〜2の整数を示す。 ） で表される基を示す。 ]であるプロスタグランジン 誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求の 範囲第 1項または第 2項記載の薬剤。
9. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
(式中に示される k 、 hおよび Qが、 k+h + Q = 4である。 ） で表される基で あるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物 を有効成分とする請求の範囲 8項記載の薬剤。
10. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) k— , B, (CH2) q_,A,
[式中、 k は 1〜4の整数を示し、 Qは 1〜4の整数を示し、 A'はエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 B'は酸素原子または式 S (O) u (式中 、 uは 0〜2の整数を示す。 ） で表される基を示す。 ]であるプロスタグランジ ン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分とする請求 の範囲第 1項または第 2項記載の薬剤。
1 1. 式 [1]において、 Zが式
(CH2) k^ B' (CH2) A'
(式中に示される kおよび Qが、 k+Q=5である。 ） で表される基であるプロ スタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成 分とする請求の範囲第 1 0項記載の薬剤。
12. 式 [1]において X1がハロゲン原子であり、 X2が水酸基であり、 Yがェチ 二レン基であるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩または その水和物を有効成分とする請求の範囲の第 1〜 1 1項のいずれかに記載の薬剤
13. 式 [1]において X1がハロゲン原子であり、 X2が水酸基であり、 Yがビニ レン基であるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはそ の水和物を有効成分とする請求の範囲の第 1〜 1 1項のいずれかに記載の薬剤。
14. 式 [1]において W2が Cい ,。のアルキル基、 C2 ！。のアルケニル基、 C2 。のアルキニル基、 C3_,。のシクロアルキル基、 。 ,。のシクロアルキル基で置 換された のアルキル基または式
Figure imgf000034_0001
(式中、 W4は i。のアルキル基、 C2-1Qのアルケニル基、 c2 1Gのアルキニ ル基または C3 i。のシクロアルキル基で置換された _5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基であり、 W3は水素原子またはメチル基 であるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和 物を有効成分とする請求の範囲の第 1〜 1 3項のいずれかに記載の薬剤。
1 5. アトピー症'状が、 アトピー性皮膚炎またはアトピー性結膜炎である請求の 範囲第 2〜 14項のいずれかに記載の薬剤。
1 6. 外用剤である請求の範囲第 1〜1 5項のいずれかに記載の薬剤。
1 7. 症状の予防または治療に有効である量の式 [1]
Figure imgf000034_0002
[式中、 X(および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 zは式
(CH2) kA (CH2) h B (CH2) q、
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) t、
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
または
(CH¾) k_, B' (CH,) A'
(式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0 4の整数を示し、 Qは 1〜4の整数 を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 0 2の整数を示し、 Aおよび A'は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン 基 示し、
Bおよび B'は同一または異なって、 酸素原子または式 S (O) u (式中、 uは 0 〜 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 （^ 。のアルキルォキシ基、 （： ！。のシクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基またはァリールアルキルォキシ基を示し、
W2は C卜 ,。のアルキル基、 。のアルケニル基、 （：ト,。のアルキニル基、 C3 。のシクロアルキル基、 C3 ,。のシクロアルキル基で置換された — 5のアルキ ル基または式
Figure imgf000035_0001
(式中、 W4は C1 。のアルキル基、 C2 i。のアルケニル基、 C2 t。のアルキニ ル基または C3 。のシクロアルキル基で置換された CHアルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいは W3が W2および隣接する炭素原子と一緒になつて C3^。のシクロアルキ ル基を形成し、 mは 0または 1を示す。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を哺乳動物に投与することを含 む搔痒性症状の予防または治療方法。
18. 症状の予防または治療に有効である量の式 [1]
Figure imgf000035_0002
[式中、 X1および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 zは式
(CH2) kA (CH2) hB (CH2) q
(CH2) k A (CH2) r A' (CH2) い
(CH2) kB (CH2) h B' (CH2) q
または
(CH¾) k_, B' (CHい2) q. A'
(式中、 k は 1 4の整数を示し、 hは 0 4の整数を示し、 qは 1 4の整数 を示し、 rは 0 4の整数を示し、 tは 0 2の整数を示し、
Aおよび A，は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン 基 示し、
Bおよび B，は同一または異なって、 酸素原子または式 S (〇） „ (式中、 uは 0 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 （：ト1()のアルキルォキシ基、 C3 1Qのシクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基またはァリールアルキルォキシ基を示し、
W2は (^ 。のアルキル基、 。のアルケニル基、 （^ 。のアルキニル基、 C3 _ i。のシクロアルキル基、 C 3 _ , βのシクロアルキル基で置換された Cト 5のァルキ ル基または式
Figure imgf000036_0001
(式中、 W4は 。のアルキル基、 。のアルケニル基、 。のアルキニ ル基または C3 。のシクロアルキル基で置換された (ぃ 5アルキル基を示し、 V は 0 4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいは W3が W2および隣接する炭素原子と一緒になつて C3 ,。のシクロアルキ ル基を形成し、 mは 0または 1を示す。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を哺乳動物に投与することを含 むァ卜ピー症状の予防または治療方法。
1 9. 搔痒性症状の予防または治療剤の製造における式 [1]
Figure imgf000037_0001
[式中、 X1および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 Zは式
(CH2) kA (CH2) h B (CH2) q、
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) t、
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
または
(CH2) k_LB' (CH2) q A'
(式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0 4の整数を示し、 0_は1〜4の整数 を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 0 2の整数を示し、
Aおよび A，は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン を示し、
Bおよび B'は同一または異なって、 酸素原子または式 S (0) u (式中、 uは 0 〜 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 C卜 。のアルキルォキシ基、 。のシクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基またはァリ—ルアルキルォキシ基を示し、
W2は (：ト,。のアルキル基、 C^,。のアルケニル基、 C2 ！。のアルキニル基、 C3 ― 10のシクロアルキル基、 C3 。のシクロアルキル基で置換された〇卜5のアルキ ル基または式
Figure imgf000038_0001
(式中、 W4は C^,。のアルキル基、 C^,。のアルケニル基、 C2 - i。のアルキニ ル基または C3 。のシクロアルキル基で置換された (^_5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいは W3が W2および隣接する炭素原子と一緒になつて C 3 _ t。のシクロアルキ ル基を形成し、 mは 0または 1を示す。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体 (但し、 7-[(lR, 2R, 3R, 5R)- 5-クロ口- 2- [(IE, 3S) - 3-シク口へキシル -3 -ヒドロキ シ- 1 -プ口ベニル] -3-ヒドロキシシクロべンチル] - (5 Z) -5-ヘプテン酸を除く。 ） 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用。
20. アトピー症状の予防または治療剤の製造における式 [1]
Figure imgf000038_0002
[式中、 X1および X2はそれぞれ異なって水素原子、 ハロゲン原子または水酸基 を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン基またはェチニレン基を示し、 Zは式
(CH2) kA (CH2) hB (CH2) q、
(CH2) kA (CH2) r A' (CH2) t、
(CH2) kB (CH2) hB， (CH2) q
または
(CH2) ,., Β' (CH2) q_, A'
(式中、 kは 1〜4の整数を示し、 hは 0〜4の整数を示し、 qは 1〜4の整数 を示し、 rは 0〜4の整数を示し、 tは 0〜2の整数を示し、
Aおよび A'は同一または異なって、 エチレン基、 ビニレン基またはェチニレン を示し、
Bおよび B，は同一または異なって、 酸素原子または式 S (O) u (式中、 uは 0 〜 2の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W1は水酸基、 。卜 ,。のアルキルォキシ基、 。のシクロアルキルォキシ基、 ァリールォキシ基またはァリールアルキルォキシ基を示し、
W2は Cい！。のアルキル基、 。のアルケニル基、 じ ！。のアルキニル基、 C3 。のシクロアルキル基、 Cs-i。のシクロアルキル基で置換された — 5のアルキ ル基または式
Figure imgf000039_0001
(式中、 W4は C^!。のアルキル基、 C2— i。のアルケニル基、 （^ 。のアルキニ ル基または C 3 _ i。のシクロアルキル基で置換された C i - 5アルキル基を示し、 V は 0〜4の整数を示す。 ） で表される基を示し、
W3は水素原子またはメチル基を示すか、
あるいは W3が W2および隣接する炭素原子と一緒になつて C3_1()のシクロアルキ ル基を形成し、 mは 0または 1を示す。 ]で表されるプロスタグランジン誘導体 (伹し、 7-[(lR, 2R, 3R, 5R)- 5-クロ口- 2- [(1E， 3S)- 3-シク口へキシル -3-ヒドロキ シ- 1-プロぺニル ]-3-ヒドロキシシクロペンチル]- (5Z)-5-ヘプテン酸を除く。 ) 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物の使用。
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