JPH1149675A - Ａｂ５３６６物質を含むアレルギー性疾患の予防、治療薬と酵素阻害剤 - Google Patents
Ａｂ５３６６物質を含むアレルギー性疾患の予防、治療薬と酵素阻害剤Info
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- JPH1149675A JPH1149675A JP21366997A JP21366997A JPH1149675A JP H1149675 A JPH1149675 A JP H1149675A JP 21366997 A JP21366997 A JP 21366997A JP 21366997 A JP21366997 A JP 21366997A JP H1149675 A JPH1149675 A JP H1149675A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 アレルギー性疾患の予防と治療に有効であっ
て且つ低毒性であり、しかも従来の抗アレルギー剤と異
なる新しい化学構造を有する抗アレルギー剤、ならびに
酵素阻害剤を提供する。 【解決手段】 次式（Ｉ） で表されるAB5366物質またはその塩を有効成分とするア
レルギー性疾患の予防・治療薬が得られた。また、AB53
66物質よりなる酵素阻害剤が得られた。
て且つ低毒性であり、しかも従来の抗アレルギー剤と異
なる新しい化学構造を有する抗アレルギー剤、ならびに
酵素阻害剤を提供する。 【解決手段】 次式（Ｉ） で表されるAB5366物質またはその塩を有効成分とするア
レルギー性疾患の予防・治療薬が得られた。また、AB53
66物質よりなる酵素阻害剤が得られた。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、人間および動物に
おけるアレルギーに起因する各種アレルギー性疾患の治
療あるいは予防薬として有用であり且つAB5366物質また
はその塩を有効成分とする医薬組成物に関する。また、
本発明はAB5366物質またはその塩からなる酵素阻害剤に
関する。
おけるアレルギーに起因する各種アレルギー性疾患の治
療あるいは予防薬として有用であり且つAB5366物質また
はその塩を有効成分とする医薬組成物に関する。また、
本発明はAB5366物質またはその塩からなる酵素阻害剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】GellとCoombsが分類したアレルギー反応
のＩ型においては、外因性抗原がレセプター上の IgE
（人間の場合）に反応して、これで活性化された肥満細
胞、白血球などの細胞から放出されるケミカルメディエ
ーターのうちの、ロイコトリエンＣ4、Ｄ4、Ｅ4などの
いわゆるアナフィラキシイー緩反応性物質(slow reacti
ngsubstance of anaphylaxis、略号：SRS-A)は、気管支
喘息、アナフラキシーなどのアレルギー性疾患の発現に
ついて深い因果関係を有することがすでに良く知られて
いる。Dahlen, S.E.らが花粉敏感症疾患者から摘出され
た気管支筋に対するロイコトリエン、ヒスタミンおよび
プロスタグランディンの筋収縮活性を試験したところ、
このうちのロイコトリエンが他の物質に比べて約1000倍
強力な筋収縮活性を示すと認められた。この抗原および
摘出気管支筋を用いたSchult-Dale試験では、その気管
支筋に抗ヒスタミン剤を作用させても無効であったが、
ロイコトリエンＣ4 拮抗剤であるU-60257物質は抗原に
よる筋収縮反応をほぼ完全に抑制したと報告している
〔「代謝」第20巻10号、1195〜1206頁(1983)〕。
のＩ型においては、外因性抗原がレセプター上の IgE
（人間の場合）に反応して、これで活性化された肥満細
胞、白血球などの細胞から放出されるケミカルメディエ
ーターのうちの、ロイコトリエンＣ4、Ｄ4、Ｅ4などの
いわゆるアナフィラキシイー緩反応性物質(slow reacti
ngsubstance of anaphylaxis、略号：SRS-A)は、気管支
喘息、アナフラキシーなどのアレルギー性疾患の発現に
ついて深い因果関係を有することがすでに良く知られて
いる。Dahlen, S.E.らが花粉敏感症疾患者から摘出され
た気管支筋に対するロイコトリエン、ヒスタミンおよび
プロスタグランディンの筋収縮活性を試験したところ、
このうちのロイコトリエンが他の物質に比べて約1000倍
強力な筋収縮活性を示すと認められた。この抗原および
摘出気管支筋を用いたSchult-Dale試験では、その気管
支筋に抗ヒスタミン剤を作用させても無効であったが、
ロイコトリエンＣ4 拮抗剤であるU-60257物質は抗原に
よる筋収縮反応をほぼ完全に抑制したと報告している
〔「代謝」第20巻10号、1195〜1206頁(1983)〕。
【０００３】ロイコトリエンＢ4 は、低濃度で白血球に
対して脱顆粒、血管透過亢進、遊走亢進、カルシウム輸
送等を起す生物活性を有することが知られている。ロイ
コトリエンＢ4の作用に起因すると考えられている炎症
としては、例えば、リューマチ、脊椎関節炎、痛風、乾
癬、潰瘍性大腸炎、呼吸器疾患がある(特開平8-143529
号）。ロイコトリエンＢ4 拮抗剤は、慢性関節リューマ
チ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド性抗炎症剤誘発
胃疾患、成人呼吸困難症候群、心筋梗塞、アレルギー性
鼻炎、血液透析誘発好中球減少症、後期喘息の治療に有
用であることが知られている（特開平5-239008号）。
対して脱顆粒、血管透過亢進、遊走亢進、カルシウム輸
送等を起す生物活性を有することが知られている。ロイ
コトリエンＢ4の作用に起因すると考えられている炎症
としては、例えば、リューマチ、脊椎関節炎、痛風、乾
癬、潰瘍性大腸炎、呼吸器疾患がある(特開平8-143529
号）。ロイコトリエンＢ4 拮抗剤は、慢性関節リューマ
チ、炎症性腸疾患、乾癬、非ステロイド性抗炎症剤誘発
胃疾患、成人呼吸困難症候群、心筋梗塞、アレルギー性
鼻炎、血液透析誘発好中球減少症、後期喘息の治療に有
用であることが知られている（特開平5-239008号）。
【０００４】アラキドン酸からロイコトリエンあるいは
ヒドロキシエイコサテトラエン酸類への生合成経路は、
５−リポキシゲナーゼの酵素作用を介して行われる。
従って、５−リポキシゲナーゼ阻害剤がケミカルメディ
エーターの生成を抑制することにより、各種の炎症の治
療に有効性を示すことは良く知られている〔「蛋白、核
酸、酵素」第33巻２号、136〜149頁(1988)〕。
ヒドロキシエイコサテトラエン酸類への生合成経路は、
５−リポキシゲナーゼの酵素作用を介して行われる。
従って、５−リポキシゲナーゼ阻害剤がケミカルメディ
エーターの生成を抑制することにより、各種の炎症の治
療に有効性を示すことは良く知られている〔「蛋白、核
酸、酵素」第33巻２号、136〜149頁(1988)〕。
【０００５】現在までに、ロイコトリエン類についての
生化学的および薬理学的研究は進んできているが、その
代謝経路あるいはアレルギー発症のメカニズムは複雑で
あり、しかも不明な点も多く残されている。従って、こ
れまでに開発された抗アレルギー性薬剤の効果は、臨床
において、必ずしも充分と言えるものではなかった。ま
た、抗アレルギー性薬剤として有効であるものの毒性が
強いために実用化されなかった物質が数多くある。
生化学的および薬理学的研究は進んできているが、その
代謝経路あるいはアレルギー発症のメカニズムは複雑で
あり、しかも不明な点も多く残されている。従って、こ
れまでに開発された抗アレルギー性薬剤の効果は、臨床
において、必ずしも充分と言えるものではなかった。ま
た、抗アレルギー性薬剤として有効であるものの毒性が
強いために実用化されなかった物質が数多くある。
【０００６】微生物により生産されてしかもロイコトリ
エンの生合成系を阻害する物質は、極めて少なく、最近
では放線菌(Streptomyces diastaticus)の生産する８
(S)−アミノ−２(R)−メチル−７−オキソノナノイック
酸がロイコトリエンＡ4 からＢ4 への生合成を阻害する
ことが知られている〔「J. Nat. Prod.」59巻10号、962
−964頁(1996)。
エンの生合成系を阻害する物質は、極めて少なく、最近
では放線菌(Streptomyces diastaticus)の生産する８
(S)−アミノ−２(R)−メチル−７−オキソノナノイック
酸がロイコトリエンＡ4 からＢ4 への生合成を阻害する
ことが知られている〔「J. Nat. Prod.」59巻10号、962
−964頁(1996)。
【０００７】ロイコトリエンＡ4 からロイコトリエンＣ
4 への生合成を阻害または抑制する作用を示す物質とし
ては４，７，10−ヘキサデカトリイン酸などのアセチレ
ン酸類、プロスタサイクリン誘導体、U-60257物質、さ
らには細胞内のグルタチオン枯渇薬としてのジエチルマ
レエート、ブチオニンスルホキシドなどが知られてい
る。
4 への生合成を阻害または抑制する作用を示す物質とし
ては４，７，10−ヘキサデカトリイン酸などのアセチレ
ン酸類、プロスタサイクリン誘導体、U-60257物質、さ
らには細胞内のグルタチオン枯渇薬としてのジエチルマ
レエート、ブチオニンスルホキシドなどが知られてい
る。
【０００８】他方、AB5366物質は、医療用抗真菌剤およ
び農園芸用殺菌剤として知られる抗生物質である（特開
平8-242873号公報）。このAB5366物質は、ピイクニディ
エラ属に属するAB5366株（工業技術院 生命工学工業技
術研究所にFERM P-14662として寄託）の培養により製造
され、水、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキ
シドに可溶性の淡黄色粉末の形であり、それの分子式は
Ｃ19Ｈ37ＮＯ8Ｓ（分子量４３９）であり、それの化学
構造は後記の式（Ｉ）により表される物質である。
び農園芸用殺菌剤として知られる抗生物質である（特開
平8-242873号公報）。このAB5366物質は、ピイクニディ
エラ属に属するAB5366株（工業技術院 生命工学工業技
術研究所にFERM P-14662として寄託）の培養により製造
され、水、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキ
シドに可溶性の淡黄色粉末の形であり、それの分子式は
Ｃ19Ｈ37ＮＯ8Ｓ（分子量４３９）であり、それの化学
構造は後記の式（Ｉ）により表される物質である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】生体における上記のＩ
型のアレルギー反応を抑制できて且つ低毒性である新規
な抗アレルギー剤を得ることが現在、要望されており、
また特にロイコトリエンＡ4 からロイコトリエンＣ4 へ
の生合成的な変換に関与する酵素およびロイコトリエン
Ａ4 からロイコトリエンＢ4 への生合成的な変換に関与
するロイコトリエンＡ4 ヒドロラーゼ、ならびにアラキ
ドン酸から５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5-HPE
TE)への生合成経路に関与する５−リポキシゲナーゼの
酵素活性を阻害できる新規な酵素阻害剤が要望されてい
る。
型のアレルギー反応を抑制できて且つ低毒性である新規
な抗アレルギー剤を得ることが現在、要望されており、
また特にロイコトリエンＡ4 からロイコトリエンＣ4 へ
の生合成的な変換に関与する酵素およびロイコトリエン
Ａ4 からロイコトリエンＢ4 への生合成的な変換に関与
するロイコトリエンＡ4 ヒドロラーゼ、ならびにアラキ
ドン酸から５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5-HPE
TE)への生合成経路に関与する５−リポキシゲナーゼの
酵素活性を阻害できる新規な酵素阻害剤が要望されてい
る。
【００１０】本発明の目的は、上記の要望を満たすとい
う課題に対応できる優れたアレルギー性疾患の治療剤あ
るいは予防剤として望ましい性質を有する新規で有用な
薬剤を提供することである。それによって従来技術に伴
う前記の課題を解決しようとするものである。
う課題に対応できる優れたアレルギー性疾患の治療剤あ
るいは予防剤として望ましい性質を有する新規で有用な
薬剤を提供することである。それによって従来技術に伴
う前記の課題を解決しようとするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するために、微生物により生産される生理活性
物質であって、ロイコトリエンＢ4 ，Ｃ4 の生合成の酵
素に対する阻害作用および（または)５−リポキシゲナ
ーゼの酵素活性に対する阻害作用を有し、しかも抗アレ
ルギー剤としては全く新しい化学構造を有する生理活性
物質を発見すべく、鋭意研究を重ねた。その結果、抗真
菌活性を有すると知られた前記のAB5366物質は、ロイコ
トリエンＡ4 からロイコトリエンＣ4 への生合成過程、
同じくロイコトリエンＡ4 からロイコトリエンＢ4 への
生合成過程、さらにアラキドン酸から５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸(5-HPETE)への生合成過程に関与す
る各種の酵素を阻害することを発見した。
的を達成するために、微生物により生産される生理活性
物質であって、ロイコトリエンＢ4 ，Ｃ4 の生合成の酵
素に対する阻害作用および（または)５−リポキシゲナ
ーゼの酵素活性に対する阻害作用を有し、しかも抗アレ
ルギー剤としては全く新しい化学構造を有する生理活性
物質を発見すべく、鋭意研究を重ねた。その結果、抗真
菌活性を有すると知られた前記のAB5366物質は、ロイコ
トリエンＡ4 からロイコトリエンＣ4 への生合成過程、
同じくロイコトリエンＡ4 からロイコトリエンＢ4 への
生合成過程、さらにアラキドン酸から５−ヒドロキシエ
イコサテトラエン酸(5-HPETE)への生合成過程に関与す
る各種の酵素を阻害することを発見した。
【００１２】本AB5366物質がロイコトリエンおよび5-HP
ETEの生合成を阻害することは初めて発見された事実で
ある。AB5366物質は、従来知られた抗アレルギー剤とは
明らかに異なる新規構造を有する物質である。AB5366物
質が投与されると上記の酵素阻害活性を有することか
ら、アレルギー疾患に係わるロイコトリエンＣ4、Ｄ4、
Ｅ4 およびＢ4 が生成されないため、アレルギー性疾患
の予防または治療に有効であると期待できる。これらの
知見によって、本発明が完成された。
ETEの生合成を阻害することは初めて発見された事実で
ある。AB5366物質は、従来知られた抗アレルギー剤とは
明らかに異なる新規構造を有する物質である。AB5366物
質が投与されると上記の酵素阻害活性を有することか
ら、アレルギー疾患に係わるロイコトリエンＣ4、Ｄ4、
Ｅ4 およびＢ4 が生成されないため、アレルギー性疾患
の予防または治療に有効であると期待できる。これらの
知見によって、本発明が完成された。
【００１３】従って、第１の本発明によると、次式
（Ｉ） で表されるAB5366物質またはその製薬学的に許容できる
塩を有効成分として含有することを特徴とする、アレル
ギー性疾患の予防または治療薬が提供される。
（Ｉ） で表されるAB5366物質またはその製薬学的に許容できる
塩を有効成分として含有することを特徴とする、アレル
ギー性疾患の予防または治療薬が提供される。
【００１４】AB5366物質の塩の例としては、第４級アン
モニウム塩などの、製薬学的に許容できる有機塩基との
塩、ならびに製薬学的に許容できる各種金属との塩、例
えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩およびア
ンモニウム塩がある。モノ塩またはジ塩の形であること
ができる。また、製薬的に許容できる酸としては、塩
酸、硫酸などのいわゆる鉱酸または酢酸、カプロン酸等
の有機酸との酸付加塩もある。
モニウム塩などの、製薬学的に許容できる有機塩基との
塩、ならびに製薬学的に許容できる各種金属との塩、例
えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩およびア
ンモニウム塩がある。モノ塩またはジ塩の形であること
ができる。また、製薬的に許容できる酸としては、塩
酸、硫酸などのいわゆる鉱酸または酢酸、カプロン酸等
の有機酸との酸付加塩もある。
【００１５】AB5366物質は低毒性であり、これを医療用
の有効成分として使用する場合には経口的又は非経口的
に投与できる。
の有効成分として使用する場合には経口的又は非経口的
に投与できる。
【００１６】第１の本発明による薬剤は有効成分として
のAB5366物質又はその塩を単独に、あるいは賦形剤と配
合した組成物の形にして注射剤、経口剤、軟膏剤、坐剤
等として製剤化できる。賦形剤は製剤学的に許容される
液体状の担体、例えば水にまたはエタノール、あるいは
固体担体、例えばスターチであることができる。担体の
種類および組成は投与経路や投与方法によって適宜選択
する。AB5366物質またはその塩の投与量は、年齢、体重
等によって異なるが、通常が成人に対して１mg〜1,000m
g程度を経口的あるいは非経口的（例えば静脈注射によ
り）に投与できる。
のAB5366物質又はその塩を単独に、あるいは賦形剤と配
合した組成物の形にして注射剤、経口剤、軟膏剤、坐剤
等として製剤化できる。賦形剤は製剤学的に許容される
液体状の担体、例えば水にまたはエタノール、あるいは
固体担体、例えばスターチであることができる。担体の
種類および組成は投与経路や投与方法によって適宜選択
する。AB5366物質またはその塩の投与量は、年齢、体重
等によって異なるが、通常が成人に対して１mg〜1,000m
g程度を経口的あるいは非経口的（例えば静脈注射によ
り）に投与できる。
【００１７】第２の本発明においては、前記の式（Ｉ）
で表されるAB5366物質またはその薬理学的に許容できる
塩から成ることを特徴とする、ロイコトリエンＡ4 から
ロイコトリエンＣ4 への生合成酵素またはロイコトリエ
ンＡ4 ヒドロラーゼまたは５−リポキシゲナーゼに対す
る酵素阻害剤が提供される。
で表されるAB5366物質またはその薬理学的に許容できる
塩から成ることを特徴とする、ロイコトリエンＡ4 から
ロイコトリエンＣ4 への生合成酵素またはロイコトリエ
ンＡ4 ヒドロラーゼまたは５−リポキシゲナーゼに対す
る酵素阻害剤が提供される。
【００１８】第２の本発明による酵素阻害剤は、動物生
体中の各種の酵素の学術的研究およびアレルギー疾患の
生化学的研究、ならびに血液試料の生化学的分析または
診断に有用である。
体中の各種の酵素の学術的研究およびアレルギー疾患の
生化学的研究、ならびに血液試料の生化学的分析または
診断に有用である。
【００１９】次に、本発明で有効成分として用いるAB53
66物質が種々な酵素に対して酵素阻害活性を有すること
を後記の試験例１〜３で例証する。
66物質が種々な酵素に対して酵素阻害活性を有すること
を後記の試験例１〜３で例証する。
【００２０】試験例１ ロイコトリエンＣ4 の生合成酵
素に対する酵素阻害活性試験 ロイコトリエンＣ4 は、生体中でロイコトリエンＡ4 の
６位の炭素にグルタチオンが酵素の作用により付加され
ることにより生合成されるが、本発明で用いるAB5366物
質は、この生合成過程を阻害する作用を有する。ロイコ
トリエンＣ4 生合成酵素に対するAB5366物質の酵素阻害
活性の検定に当っては、Bach M.K.らの論文（「Bioche
m. Pharmacol.」34巻 2695−2704頁(1985)〕およびFitz
patricF.A.らの論文〔「J. Biol. Chem.」257巻 4680−
4683頁(1982)〕に記載の方法の改良法に従って実験を行
った。
素に対する酵素阻害活性試験 ロイコトリエンＣ4 は、生体中でロイコトリエンＡ4 の
６位の炭素にグルタチオンが酵素の作用により付加され
ることにより生合成されるが、本発明で用いるAB5366物
質は、この生合成過程を阻害する作用を有する。ロイコ
トリエンＣ4 生合成酵素に対するAB5366物質の酵素阻害
活性の検定に当っては、Bach M.K.らの論文（「Bioche
m. Pharmacol.」34巻 2695−2704頁(1985)〕およびFitz
patricF.A.らの論文〔「J. Biol. Chem.」257巻 4680−
4683頁(1982)〕に記載の方法の改良法に従って実験を行
った。
【００２１】試験に用いたロイコトリエンＣ4 の生合成
酵素は、ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL-1) から得
た粗酵素抽出画分を用いた。
酵素は、ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL-1) から得
た粗酵素抽出画分を用いた。
【００２２】反応系には、基質としてのロイコトリエン
Ａ4 メチルエステルと、安定化剤としてアルブミンと、
生成したロイコトリエンＣ4 からＤ4 に変換するのを防
止するセリン・ホウ酸複合体と、上記の粗酵素抽出画分
と、緩衝液との混合物に対して、AB5366物質の最終濃度
が1000、300、100、30または10μM に成るよう調製した
各濃度のAB5366物質溶液をそれぞれ加えた。これら反応
混合物を37℃で15分間反応して酵素反応を進めた。その
後、氷冷したメタノールを加えて酵素反応を停止させ
た。得られた反応液中に生成したロイコトリエンＣ4 の
定量は、ラジオイムノアッセイ(RIA)により行った。
Ａ4 メチルエステルと、安定化剤としてアルブミンと、
生成したロイコトリエンＣ4 からＤ4 に変換するのを防
止するセリン・ホウ酸複合体と、上記の粗酵素抽出画分
と、緩衝液との混合物に対して、AB5366物質の最終濃度
が1000、300、100、30または10μM に成るよう調製した
各濃度のAB5366物質溶液をそれぞれ加えた。これら反応
混合物を37℃で15分間反応して酵素反応を進めた。その
後、氷冷したメタノールを加えて酵素反応を停止させ
た。得られた反応液中に生成したロイコトリエンＣ4 の
定量は、ラジオイムノアッセイ(RIA)により行った。
【００２３】対照試験として AB5366物質を添加しない
で上記と同様に酵素反応を行った後に、その対照試験の
反応液中のロイコトリエンＣ4 の生成量を測定した。こ
の対照試験で生成したロイコトリエンＣ4 の量に対し
て、AB5366物質を用いる上記の各試験でのロイコトリエ
ンＣ4 の生成量を測定し、各濃度でのAB5366物質による
ロイコトリエンＣ4 生成の阻害率（％）を算定した。得
られた結果を次の表１に示す。
で上記と同様に酵素反応を行った後に、その対照試験の
反応液中のロイコトリエンＣ4 の生成量を測定した。こ
の対照試験で生成したロイコトリエンＣ4 の量に対し
て、AB5366物質を用いる上記の各試験でのロイコトリエ
ンＣ4 の生成量を測定し、各濃度でのAB5366物質による
ロイコトリエンＣ4 生成の阻害率（％）を算定した。得
られた結果を次の表１に示す。
【００２４】
【００２５】表1に示した以上の結果から、ロイコトリ
エンＣ4の生合成酵素に対するAB5366物質の酵素阻害活
性のＩＣ50値を算定した。その結果を次の表２に示す。
なお、陽性対照としてのジエチルカルバマジンおよびス
ルファサラジンのＩＣ50を参考値として表２に記載し
た。
エンＣ4の生合成酵素に対するAB5366物質の酵素阻害活
性のＩＣ50値を算定した。その結果を次の表２に示す。
なお、陽性対照としてのジエチルカルバマジンおよびス
ルファサラジンのＩＣ50を参考値として表２に記載し
た。
【００２６】
【００２７】試験例２ ロイコトリエンＢ4 の生合成酵
素に対する酵素阻害活性試験 生体中でロイコトリエンＣ4からロイコトリエンＢ4への
生合成的変換においてはロイコトリエンＡ4 ヒドロラー
ゼが生合成酵素として関与する。ロイコトリエンＡ4ヒ
ドロラーゼに対するAB5366物質の酵素阻害活性の試験
は、Radmark, O.らの論文〔Leukotriene A4 Hydrolase
in human leukocytes,「J. Biol. Chem.」259巻 12339
−12345頁(1984)〕、Kuhl, P.らの論文〔Ebselen reduc
es theformation of LTB4 in human leukocytes by iso
merisation to its 5S, 12R-6-trans-isomer, 「Prosta
glandins」31巻 1029−1048頁(1986)〕およびIzumi, T.
らの論文〔Tissue distribution of leukotriene A4 hy
drolase activity inguinea pig, 「Biochem. Biophys.
Res. Comm.」135巻 139−145頁(1986)〕に記載される
方法の改良法に従って行った。
素に対する酵素阻害活性試験 生体中でロイコトリエンＣ4からロイコトリエンＢ4への
生合成的変換においてはロイコトリエンＡ4 ヒドロラー
ゼが生合成酵素として関与する。ロイコトリエンＡ4ヒ
ドロラーゼに対するAB5366物質の酵素阻害活性の試験
は、Radmark, O.らの論文〔Leukotriene A4 Hydrolase
in human leukocytes,「J. Biol. Chem.」259巻 12339
−12345頁(1984)〕、Kuhl, P.らの論文〔Ebselen reduc
es theformation of LTB4 in human leukocytes by iso
merisation to its 5S, 12R-6-trans-isomer, 「Prosta
glandins」31巻 1029−1048頁(1986)〕およびIzumi, T.
らの論文〔Tissue distribution of leukotriene A4 hy
drolase activity inguinea pig, 「Biochem. Biophys.
Res. Comm.」135巻 139−145頁(1986)〕に記載される
方法の改良法に従って行った。
【００２８】すなわち、反応系には、基質としてのロイ
コトリエンＡ4 塩酸塩と、ロイコトリエンＡ4 ヒドロラ
ーゼと、緩衝液と、所定濃度で添加されたAB5366物質と
よりなる反応混合物を用いた。37℃で１分間反応後、反
応液に氷冷したメタノールを加えて酵素反応を停止し
た。さらに生成したロイコトリエンＢ4 をラジオイムノ
アッセイ(RIA) により定量した。ロイコトリエンＢ4 の
生成量の測定値から、ロイコトリエンＡ4 ヒドロラーゼ
の活性を50％阻害するAB5366物質の濃度（ＩＣ50値）を
算定した。また、陽性対照としてエブセレンを用いて同
様に試験した。その結果を次の表３に示す。
コトリエンＡ4 塩酸塩と、ロイコトリエンＡ4 ヒドロラ
ーゼと、緩衝液と、所定濃度で添加されたAB5366物質と
よりなる反応混合物を用いた。37℃で１分間反応後、反
応液に氷冷したメタノールを加えて酵素反応を停止し
た。さらに生成したロイコトリエンＢ4 をラジオイムノ
アッセイ(RIA) により定量した。ロイコトリエンＢ4 の
生成量の測定値から、ロイコトリエンＡ4 ヒドロラーゼ
の活性を50％阻害するAB5366物質の濃度（ＩＣ50値）を
算定した。また、陽性対照としてエブセレンを用いて同
様に試験した。その結果を次の表３に示す。
【００２９】
【００３０】試験例３ ５−リポキシゲナーゼに対する
酵素阻害活性試験 本試験はShimuzu, T.らの論文〔Enzyme with dual lipo
xygenase activitiescatalyzes leukotriene A4 synthe
tase from arachidonic acid, 「Proc. Natl.Acad. Sc
i.,USA」81巻 689−693頁(1984)」および Egan, R.W.,
およびGale, P.H.の論文〔Inhibition of mammalian 5-
lipoxygenase by aromatic disulfides.「J. Biol. Che
m.」 260巻 11554−11559頁(1985)〕の方法に準じて行
った。
酵素阻害活性試験 本試験はShimuzu, T.らの論文〔Enzyme with dual lipo
xygenase activitiescatalyzes leukotriene A4 synthe
tase from arachidonic acid, 「Proc. Natl.Acad. Sc
i.,USA」81巻 689−693頁(1984)」および Egan, R.W.,
およびGale, P.H.の論文〔Inhibition of mammalian 5-
lipoxygenase by aromatic disulfides.「J. Biol. Che
m.」 260巻 11554−11559頁(1985)〕の方法に準じて行
った。
【００３１】すなわち、供試酵素としての５−リポキシ
ゲナーゼはラットの好塩基球性白血病細胞(RBL-1)から
調製したものを用いた。緩衝液に種々な濃度のAB5366物
質と５−リポキシゲナーゼを加え、室温で５分間プレー
インキュベーションした。その後に、それらの混合物に
基質としてのアラキドン酸を添加して８分間反応させ
た。その後、クエン酸を添加して酵素反応を停止させ
た。生成した５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5-H
PETE)をラジオイムノアッセイ(RIA) により定量した。
ゲナーゼはラットの好塩基球性白血病細胞(RBL-1)から
調製したものを用いた。緩衝液に種々な濃度のAB5366物
質と５−リポキシゲナーゼを加え、室温で５分間プレー
インキュベーションした。その後に、それらの混合物に
基質としてのアラキドン酸を添加して８分間反応させ
た。その後、クエン酸を添加して酵素反応を停止させ
た。生成した５−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(5-H
PETE)をラジオイムノアッセイ(RIA) により定量した。
【００３２】5-HPETEの生成量の測定値から、５−リポ
キシゲナーゼの酵素活性を50％阻害するAB5366物質の濃
度（ＩＣ50値）を算定した。また、陽性対照としてBW-7
55Ｃ物質とフェニドンを用いて同様に試験した。その結
果を次の表４に示す。
キシゲナーゼの酵素活性を50％阻害するAB5366物質の濃
度（ＩＣ50値）を算定した。また、陽性対照としてBW-7
55Ｃ物質とフェニドンを用いて同様に試験した。その結
果を次の表４に示す。
【００３３】
【００３４】試験例４ 急性毒性試験 (a) ＩＣＲ系雄性マウス(５週齢）を用いて、AB5366物
質(モノＮａ塩）の経口投与による急性毒性試験を行っ
た。経口投与時のAB5366物質のＬＤ50値は、500mg/kg以
上を示して低毒性であった。そのＬＤ50値はロイコトリ
エンＣ4 生合成酵素阻害に必要な有効量に比べて高いの
で安全性が確認された。
質(モノＮａ塩）の経口投与による急性毒性試験を行っ
た。経口投与時のAB5366物質のＬＤ50値は、500mg/kg以
上を示して低毒性であった。そのＬＤ50値はロイコトリ
エンＣ4 生合成酵素阻害に必要な有効量に比べて高いの
で安全性が確認された。
【００３５】(b) ＩＣＲ系雄性マウス（６週齢）を用い
て、AB5366物質（モノＮａ塩）の静注投与による急性毒
性試験を行った。静注時のAB5366物質のＬＤ50値は、10
0mg/kg以上を示して低毒性であった。AB5366物質または
その塩の静注においても高い安全性が確認された。
て、AB5366物質（モノＮａ塩）の静注投与による急性毒
性試験を行った。静注時のAB5366物質のＬＤ50値は、10
0mg/kg以上を示して低毒性であった。AB5366物質または
その塩の静注においても高い安全性が確認された。
【００３６】
【発明の効果】本発明によれば、抗アレルギー剤として
は新規な化学構造を有して安全性の高いAB5366物質また
はその塩を有効成分とするアレルギー性疾患の予防・治
療薬が提供される。
は新規な化学構造を有して安全性の高いAB5366物質また
はその塩を有効成分とするアレルギー性疾患の予防・治
療薬が提供される。
Claims (2)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） で表されるAB5366物質またはその製薬学的に許容できる
塩を有効成分として含有することを特徴とする、アレル
ギー性疾患の予防または治療薬。 - 【請求項２】 次式（Ｉ） で表されるAB5366物質またはその薬理学的に許容できる
塩から成ることを特徴とする、ロイコトリエンＡ4 から
ロイコトリエンＣ4 への生合成酵素またはロイコトリエ
ンＡ4ヒドロラーゼまたは５−リポキシゲナーゼに対す
る酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21366997A JPH1149675A (ja) | 1997-08-07 | 1997-08-07 | Ａｂ５３６６物質を含むアレルギー性疾患の予防、治療薬と酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21366997A JPH1149675A (ja) | 1997-08-07 | 1997-08-07 | Ａｂ５３６６物質を含むアレルギー性疾患の予防、治療薬と酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1149675A true JPH1149675A (ja) | 1999-02-23 |
Family
ID=16643010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21366997A Pending JPH1149675A (ja) | 1997-08-07 | 1997-08-07 | Ａｂ５３６６物質を含むアレルギー性疾患の予防、治療薬と酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1149675A (ja) |
-
1997
- 1997-08-07 JP JP21366997A patent/JPH1149675A/ja active Pending
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