JPS6115A - リポキシゲナ−ゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はりポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患を該
酵素を阻害することにより予防・治療するための医薬組
成物に関する。

従来の技術 リポキシゲナーゼ（１，１３，１１，１２）は血小板。

白血球、リンパ球などに存在する酵素であり、多価不飽
和脂肪酸（特にアラキドン酸）をヒドロペルオキシ酸へ
変換する酵素である。リポキシゲナーゼによるヒドロペ
ルオキシ基のアラキドン酸への導入部位は、５位、８位
、９位、１１位、１２位、１５位が知られている。例え
ば血小板等に多く存在するりポキシゲナーゼはアラキド
ン酸の１２位をヒドロペルオキシ化する酵素（１２−リ
ポキシゲナーゼ）であり、白血球は、５−リポキシゲナ
ーゼや１５−リポキシゲナーゼの存在が報告されている
。リポキシゲナーゼによりアラキドン酸より生成するヒ
ドロペルオキシエイコサテトラエン酸は不安定で、ヒド
ロキシエイコサテトラエン酸へと交換される。リポキシ
ゲナーゼによって生成するこれらの脂肪酸は、それ自身
、例えば白血球や大動脈中膜平滑筋の遊走作用などの生
理作用を示すが、それらは更に生体内で代謝されて種々
の生理作用を有する代謝産物を生成することが最近明ら
かになった。例えばアナフィラキシ−を起こしたモルモ
ットの肺や喘息発作時のヒトの肺で作られ、気管支平滑
筋をゆっくりと強く収縮させる力があり、長い間喘息の
原因物質と目されていたｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　
５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ（
ＳＲ３−Ａと略す。５Ｒ３−Δはロイコトリエン（Ｉｅ
ｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　）　Ｃ，Ｏ，Ｅ及びＦを包含する
。）は、最近ＳａｍｕｅｌｓｏｎらＩ：Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。

口、Ｓ、、　　７７、２０１４　（１９８０）　：ｌに
よりその化学構造と生合成経路が明らかにされ、アラキ
ドン酸から５−リポキシゲナーゼを介して代謝生成する
ことがわかった。このように、リポキシゲナーゼを介し
て代謝生成するヒドロベルオキシエイコザテトラエン酸
を初めとする各種過酸化脂質、ヒドロキシエイコサテト
ラエン酸、ロイコトリエンＢ。

５Ｒ３−Δ等は、各種平滑筋、例えば呼吸器系（気管、
気管支、肺組織）、血管系、消化器などの平滑筋を収縮
したり、末梢血管の透過性亢進作用、白血球や大動脈中
膜平滑筋の遊走作用などを有し、気管支喘息、アレルギ
ー性疾患（アトピー性皮膚炎、＋ａ器炎症など）、循環
器系疾患（浮腫や虚血性心疾患、高血圧症、虚血性脳障
害、動脈硬化など）の原因となることや、炎症性疾患の
原因となるケミカルメディエータ−であることが報告さ
れている。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾
患に対して有効な化合物の研究は発展していない。

問題点を解決するための手段１作用 リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患に対する予防
治療剤を探索した結果、式（１）（式中、Ｒは炭素数１
〜１５のアルキル基、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を
表す。ＸはＹがハロゲン原子の場合、水酸基、Ｙが水素
原子の場合、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
ベンジルオキシ基又はベンジルチオ基を表す。）で表さ
れる化合物〔以下、化合物（’Ｉ）という〕がリポキシ
ゲナーゼをきわめて強力に阻害し、その代謝産物の産成
・放出を著しく抑制することにより、リポキシゲナーゼ
代謝産物に起因する疾患の予防治療剤として有用である
ことが見い出された。すなわち、本発明は化合物＜１）
を含有してなるリポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾
患の予防治療剤に関する。

化合物（１）中、Ｘ　＝　ＯＨで定義される化合物は式
（ＩＩ）で示される互変異性体として存在することも可
能であり、当然本発明ピはこれらの互変異性体も含まれ
る。

式（Ｉ）中Ｒとしては直鎖２分岐のいずれでもよく、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、　ｎ−フ
チル、ｌ−ブチル、ｎ−ペンチル。

ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−エチ
ルヘキシル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル
、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル。

ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル等があげられる。

Ｙの定義中、ハロゲン原子としては塩素。

臭素等があげられる。Ｘめ定義中、低級アルコキシ基と
しては炭素数１〜４の直鎮もしくは分岐のアルキル基を
有するアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、１−プロポキシ。

ｎ−ブトキシ、ｌ−ブトキシ等が、低級アルキルチオ基
としては炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基
を有するアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等があげられる
。

化合物（１）はその大部分が公知の化合物でありＭ、　
Ｈｉｒｏｂｅ法（日本薬学合算１（１２年会講演要旨集
２０６頁）に準じて以下のように合成できる。

（式中、Ｒは前記と同義であり、Ｘ、は水酸基以外のＸ
であり、Ｙ、はハロゲン原子であり、Ｈａｌは塩素、臭
素のようなハロゲン原子を表す。）また、（１）式中Ｒ
の炭素数が７．８．９．１１の化合物は、Ｊ、　Ｗ、　
Ｌｉｇｈｔｂｒｏｗｎの方法［Ｊ、　Ｇｅｎ。

Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、、　１１．　４７７〜４９２　（
１９５４））に準じてシュードモナス属に属する菌株を
培養、精製、単離することにより製造し得る。

化合物（Ｉ）はりボキシゲナーゼを活性を強力に阻害す
る。特にＲが３〜１５、特に５〜１５の炭素原子を有す
るアルキル基である化合物（１）は活性阻害作用が特に
強い。かかる化合物（Ｉ）はりボキシゲナーゼ代謝産物
に起因する気管支喘息１種々のアレルギー症（アレルギ
ー性鼻炎、じん麻疹等）、虚血性心疾患、高血圧症、虚
血性脳障害、動脈硬化、炎症等の治療・予防に有用であ
る。そのために用いる投与量は、目的とする治療効果、
投与方法、治療期間１年令１体重などにより決められる
が、経口もしくは非経口（例、注射。

塗布、吸入等）のルートにより、通常成人１日当り化合
物（１）として０゜１〜１０　ｍｇ／ｋｇ、、ｔ’ある
。

投与には、化合物（Ｉ）自体をそのまま用いることもで
きるが、一般には錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、坐剤、注射剤等が挙げられる。

また医薬組成物に使用される担体としては、例えばラク
トース、デキストロース、シュークロース。

ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、セル口・−ス
、シクロデキストリン、タルク、でん粉、メチルセルロ
ース、ゼラチン、アラビヤゴム、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシ
ウム、鉱油。

植物油、白色ワセリン、流動パラフィン等が挙げられ、
これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。本発明の
組成物は、化合物（１）を０．０１〜８５重量％含むこ
とができる。

実験例１゜ 第１表に示す試験化合物のりポキシゲナーゼに対する阻
害作用を試験管内試験により以下に示す方法によって測
定した。

ａ）血小板１２−リポキシゲナーゼに対する阻害作用の
測定法： 口、　Ｈ，Ｎｕｇｔｅｒｎ　らの方法ＣＢｉｏｃｈｉｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

＾ｃｔａ、　３Ｂ０．２叩（１９７５）　］に準じて測
定した。

即ちウシ血小板より調製した標品を酵素源として用いた
。この血小板リポキシゲナーゼ標品と試験化合物を０．
０１Ｍ）ＩＪス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）中で、予め３
０℃、５分間接触させた後、［：”Ｃ〕−アラキドン酸
３５μＭを加えて３０℃、１０分間反応させた。反応生
成物を酢酸エチル／メタノール／　０．２　Ｍクエン酸
（３０／４／１）で抽出してから薄層クロマトグラフィ
ーで分離して（展開ソルベント系：リグロイン／エチル
エーテル／酢酸、５０１５０／１）、生成物中の１２−
ヒドロキシ−５，８，１０，１４−エイコサテトラエン
酸のスポットをかきとり液体シンチレーションカウンタ
ーで１４０を測定した。

ｂ）白血球５−リポキシゲナーゼに対する阻害作用の測
定法： 実施例１１錠　　剤 ３−クロロ−２−ｎ−へブチル−４−ヒドロキシキノリ
ン−Ｎ−オキシド１００ｇ、ラクトース４０ｇ、コーン
スターチ１８ｇ、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム１０ｇからなる混合物に１０％ヒドロキシプロピルセ
ルロース溶液を加えて練合する。この練合液を１．０　
ｍｍのバスケットを取り付けた押し出し造粒機で造粒し
、６０℃で乾燥する。得られた乾燥物を１６メツシユ篩
で整粒し、ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠用顆
粒とし、常法により１製剤中（１７０ｍｇ）に上記Ｎ−
オキシド１００ｍｇを含む８ｍｍ経の錠剤とする。

実施例２．　カプセル剤 ２−ｎ−へブチル−４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキ
シド５０ｇ、ラクトース８０ｇ、ポテトスターチ３８ｇ
からなる混合物に、１０％ヒドロキシプロピルセルロー
ス溶液を加えて練合する。

実施例１き同様に造粒、顆粒化し、ステアリン酸マグネ
シウムを加え常法により１製剤中（１７０■）に上記Ｎ
−オキシド５Ｑｍｇを含むカプセル剤とする。

実施例３．軟カプセル剤 ３−ブロモ−２＝ｎ−へブチル−４−ヒドロキシキノリ
ン−Ｎ−オキシド１０ｇを大豆油１００ｇに溶解し常法
により１カプセルとして上記Ｎ−オキシド１０ｇ宛この
溶液を充填し、軟カプセル剤とする。

実施例４．軟膏剤 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ｎ−ウンデシルキノ
リン−Ｎ−オキシド２０ｇを白色ワセリンと流動パラフ
ィンの混合物に混合し、１ｇ当り上記Ｎ−オキシド１０
０ｍｇ含む軟膏剤とする。

参考例１゜ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−オキシド５ｍモルと７．５ｍ
モルのｎ−ウンデシルブロマイドと７．５ｍモルのマグ
ネシウムより調整したグリニヤール試薬をテトラヒドロ
フラン中で氷冷下にて滴下後、同温にて１時間攪拌する
。水を少量ずつ加え、試薬を分解し、ついでクロロホル
ムで抽出し、溶媒を留去する。残渣をメチレンクロライ
ドに溶解し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え
水冷下５ｍモルのメタクロル過安息香酸を加え３０分攪
拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラム法により精製すると淡黄琶
油状物４−ベンジルオキシ−２−ｎ−ウンデシルキノリ
ン−Ｎ−オキシドが得られる（収率８６％）。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）　　δ：０．９０　　（３Ｈ，ｄ
ｉｓｔ　ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　Ｍｅ）、　　３．２
１　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　　Ａｒ−Ｃ
１ｊ２−）。

５．３２　　（２Ｎ、　　ｓ、　　０Ｃｆ１２−１１ｈ
）、　　６．３６　　（Ｉｌｌ、　　ｓ、　　＾ｒ、１
ｆ）　。

７．３２−７．８８　（７Ｈ，ｍ、　　ＡｒＪｌ）、　
　８．２５　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝３）１ｚ、　　
９Ｈｚ、　　Ａｒ１）、　　８．８１　　（１）１．　
　ｄｄ、　　Ｊ＝１．５１１ｚ。

９１１ｚ、　　ＡｒＪｊ） 参考例２゜ ４−ベンジルオキシ−２−ウンデシルキノリン−Ｎ−オ
キサイドをメタノールに溶解し、触媒として１０％パラ
ジウム−炭素を用い常圧下で接触還元する。触媒を濾取
後溶媒を留去し、エタノールから再結晶すると４−ヒド
ロキシ−２−ｎ−ウンデシルキノリン−Ｎ−オキシドが
得られる（収率５８．０％）。

ＮＭＲ（ＣＤ（１，）δ：０１８８　（３１１，ｄｉｓ
ｔ　ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　　Ｍｅ）、　　２．５２　　
（２１（、ｔ、　　Ｊ＝６ｔｌｚ、　　八ｒ−Ｃｌ１２
−）。

６．０７　　（ＩＨ，ｓ、　　Ａｒ、、ｌ）、　　７．
２８−８．３２　　（４Ｈ，ｍ、　　へｒ且）融点：　
１５０．５＝１５１℃ 参考例３゜ ４−ヒドロキシ−２−ｎ−ウンデシルキノリン−Ｎ−オ
キシド１ｍモルをメタノール−クロロホルム（５：　１
）混合液に溶解させ、Ｎ−クロルスクシンイミド１ｍモ
ルを加え、室温にて５時間攪拌する。反応後溶媒を留去
し、残渣をエタノールから再結晶すると４−ヒドロキシ
−３−クロロ−２−ウンデシルキノリン−Ｎ−オキシド
が得られる（収率７４．０％ン。

ＮＭＲ（ＣＤ（１３＋ＣＤ３０Ｄ）δ：０．９１　（３
）１゜ｄｉｓｔ　ｔ、　Ｊ＝６ｔｌｚ、　Ｍｅ）、　３
．２０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６１（ｚ。

Ａｒ−ＣＨ１２−）、　　７Ｊ４−８．２０　　（４）
１．　　ｍ、　　八ｒＪｌ）融点：　１Ｂ７．５（８９
℃ 参考例４゜ ４−ヒドロキシ−２−ｎ−ウンデシルキノリン−Ｎ−オ
キシド１ｍＭをメタノール−クロロホルム（５：１）混
合液に溶媒し、Ｎ−ブロモスクシンイミド１ｍＭを加え
、室温にて１時間攪拌する。

反応後溶媒を留去し残渣をエタノールから再結晶すると
、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−２−ｎ−ウンデシルキ
ノリン−Ｎ−オキシドが得られる（収率９７．０％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，十ＣＤ３０Ｄ）δ：０．８９　（３
１（。

ｄｉｓｔ　ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　Ｍｅ）、　３．１８　
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

Ａｒ−ＣＬ−）’＋　　７．２２−８．３３　　（４Ｈ
，ｍ、　　Ａｒ且）融点：　１７５−１７６℃ 発明の効果 化合物（Ｉ）はりボキシゲナーゼ活性を強力に阻害し、
リポキシゲナーゼ代謝産物に起因する疾患、例えば気管
支喘息、種々のアレルギー症等の治療・予防に有用であ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは炭素数１〜１５のアルキル基、Ｙは水素原
   子又はハロゲン原子を表す。ＸはＹがハロゲン原子の場
   合、水酸基、Ｙが水素原子の場合、低級アルコキシ基、
   低級アルキルチオ基、ベンジルオキシ基又はベンジルチ
   オ基を表す。）で表される化合物を含有してなるリポキ
   シゲナーゼ代謝産物に起因する疾患の予防治療剤。