JP2942630B2 - ロイコトリエンｂ▲下４▼アンタゴニスト - Google Patents

ロイコトリエンｂ▲下４▼アンタゴニスト

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の技術分野 本発明は、ロイコトリエンB4（LTB4）アンタゴニスト
として選択的に作用し、ロイコトリエンB4が介在する疾
患の治療に有用な薬剤の分野に属する。
先行技術 ロイコトリエンD4およびC4（LTD4／LTC4）そしてロイ
コトリエンB4（LTB4）はアラキドン酸代謝経路の生成物
である。LTD4とLTC4は平滑筋収縮に関係しており、モル
モットの回腸、ヒトおよびモルモットの気管支そしてヒ
トの肺動脈および静脈を収縮させる。LTB4は好中球の活
性化に関係しており、走化性、凝集そして脱顆粒が特徴
である。LTB4は炎症の重要なメディエーターであると考
えられている。リウマチ様関節炎、痛風、乾癬そして炎
症性腸疾患で高濃度のLTB4が検出される。LTB4のアンタ
ゴニストはこのような疾患の治療に有用である。
Gastroenterology,1985:88:580-7は炎症性腸疾患にお
けるアラキドン酸代謝物の役割について記載している。
British Medical Bulletin,（1983）,vol.39,No.3,P
P.249-254はロイコトリエンB4の薬理学と病態生理学に
ついて一般的に記載している。
Biocemical and Biophysical Research Communicatio
ns,Vol.138,No.2（1986）,pp.540-546は、本発明の化合
物とは異なる構造を有する特異的LTB4アンタゴニストに
ついて記載している。
U.S.4,889,871は、LTD4の拮抗作用はほとんどないか
または全くないLTB4の選択的アンタゴニストであり、炎
症性腸疾患の治療の抗炎症剤として有用な、アルコキシ
置換ジヒドロベンゾピラン−２−カルボキシレート誘導
体を開示している。この化合物は本発明の化合物とは構
造が異なる。
発明の簡単な説明 本発明は式Ｉの化合物、およびその立体異性体および
薬剤として許容されるその塩を包含する： （式中、Ｒは１から６個の炭素原子を有するアルキ
ル、２から６個の炭素原子を有するアルケニル、２から
６個の炭素原子を有するアルキニル、または−(CH2)m‐
R3（ここでR3は３から５個の炭素原子を有するシクロア
ルキルでありｍは１または２である）であり； R1は１から４個の炭素原子を有するアルキルであり； R2は水素または１から５個の炭素原子を有するアルキ
ルであり； R6は１から６個の炭素原子を有するアルキルであり； ｎは１から５までの整数であり； ｐは０から６までの整数であり； ｘは０または２であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有
するアルキル、またはR4とR5はＮとともに４から５個の
炭素原子を有するシクロアルキルアミンを形成する）。
これらの化合物は、ロイコトリエンD4（LTD4）の拮抗
作用はほとんどないかまたは全くないロイコトリエンB4
（LTB4）の選択的アンタゴニストであり、炎症性腸疾
患、リウマチ様関節炎、痛風、喘息、乾癬および多発性
硬化症の治療のための抗炎症剤として有用であり、また
LTB4に介在される疾患の治療に有用である。
発明の詳細な説明 本発明は前記の式Ｉの化合物を包含する。
本発明の好適な実施態様は式Iaの化合物、およびその
立体異性体および薬剤として許容されるその塩を包含す
る （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３から４個の炭素原子を有するアルケニル、または
アルキル部分は１から２個の炭素原子を有するシクロプ
ロピルアルキルであり； R1はメチルまたはエチルであり； R2は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； ｘは０または２であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有
するアルキル、またはR4とR5はＮとともに４から５個の
炭素原子を有するシクロアルキルアミンを形成する）。
これらの化合物は、ロイコトリエンD4（LTD4）の拮抗
作用はほとんどないかまたは全くないロイコトリエンB4
（LTB4）の選択的アンタゴニストであり、炎症性腸疾
患、リウマチ様関節炎、痛風、喘息、多発性硬化症およ
び乾癬の治療のための抗炎症剤として有用である。
さらに好適な実施態様は、式IIの化合物およびその立
体異性体および薬剤として許容されるその塩である （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシク
ロプロピルメチルであり;pは０から２までの整数であ
り;xは０または２であり；R4とR5は独立に水素または１
から４個の炭素原子を有するアルキルであるか、または
Ｎとともにピロリジン環を形成する）。本発明に含まれ
るのは式IIIとIVの化合物およびその立体異性体と薬剤
として許容されるその塩である： （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキ
ル、３から４個の炭素原子を有するアルケニル、または
アルキル部分が１から２個の炭素原子を有するシクロプ
ロピルアルキルであり； R1はメチルまたはエチルであり； R2は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキ
ルであり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有
するアルキル、またはR4とR5はＮとともに４から５個の
炭素原子を有するシクロアルキルアミンを形成する）。
好適な化合物は式IIIaとIVaの化合物およびその立体
異性体と薬剤として許容されるその塩である： （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシク
ロプロピルメチルであり;pは０から２までの整数であ
り；R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を
有するアルキルであるか、またはＮとともにピロリジン
環を形成する）。
Ｒ、R1、R2、R4、R5およびR6について定義されたアル
キルは、指示された数の炭素原子を有する直鎖または分
岐鎖アルキルである。Ｒについて定義されたアルケニル
は、指示された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖
アルケニルである。シクロアルキルという用語は、シク
ロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含
む。
アンモニウム、ナトリウム、カリウム、アルカリ土
類、テトラアルキルアンモニウムなどの薬剤として許容
される塩は本発明に包含される。
図Ａは本発明の化合物の一般的な調製法を示す。2,4
−ジヒドロキシ−７−ベンズアミド（Ｖ）は、炭酸カリ
ウムおよびDMFの存在下でアルキル3,4−ジヒドロ−７−
（３−ハロプロポキシ）−８−アルキル−2H-1−ベンゾ
ピラン−２−アルカノエート（VI）と反応させられる。
DMF中のヨー化メチルまたはジメチルサルフェートおよ
び水酸化カリウムとVIIとの反応により３−アルコキシ
化合物（VIII）が得られる。VIIIと水酸化リチウム、メ
タノールおよび水との反応により最終生成物IXが得られ
る。これらを適当な塩基と反応させることにより、酸か
ら薬剤として許容される塩が得られる。
図Ｂは2,4−ジヒドロキシベンズアミド出発物質の調
製法を示す。メチル2,4−ジヒドロキシベンゾエート
（Ｘ）は臭化アリルと反応してメチル２−ヒドロキシ−
４−アリルオキシベンゾエート（XI）を与え、これは加
熱されてメチル2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペ
ニル）ベンゾエート（XII）を与える。塩化アンモニウ
ムの存在下でXIIを適当なアミンと反応させることによ
り、2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベン
ズアミド（XIII）が得られ、これは水素添加されて３−
プロピル化合物（XIV）になる。あるいはXIIはヨー化メ
チレンとトリイソブチルアルミナムと反応して３−（シ
クロプロピルメチル）−2,4−ジヒドロキシベンゾエー
ト（XV）となり、これは次に塩化アンモニウムの存在下
で適当なアミンと反応して２−（シクロプロピルメチ
ル）−2,4−ジヒドロキシベンズアミド（XVI）を与え
る。
Ｒ、R1、R2、R4、R5、R6は前に定義されているｎ＝１
−７ ｐ＝０−６ ｘ＝０または２ Ｗ＝Br、Ｉ R4とR5は前に定義されている 本発明の化合物の生物活性を以下の試験により示す。
ヒト好中球の調製 好中球は、デキストラン沈澱法、ファイコール−ペー
ク（Ficoll-paque ）（ファルマシア（Pharmacia））
またはヒストペーク（Histopaque ）（シグマ（Sigm
a））無菌溶液上の遠心分離、そして赤血球の低張溶解
の標準的方法により、正常のヒトドナーの静脈血から精
製した（ボイム（Boyum,A.）、Isolation of Leukocyte
s From Human Blood:Further Observations.Scand.J.La
b.Clin.Invest.,21（Suppl.97）:31,1968）。単離した
好中球の純度は＞95％であった。
LTB4リセプター結合測定法 10mMのHEPES緩衝液、pH7.4とノルジヒドログアイアレ
チン酸を含むハンクスバンランスト（Hanks′ balance
d）塩溶液1ml中の好中球（4-6×106）を、試験化合物の
存在下でまたは非存在下で0.6×10-9M(3H)LTB4とインキ
ュベートした。インキュベートは０℃で45分行い、氷冷
HBSSを5ml添加して停止し、次にインキュベート混合物
を真空下でGF/Cガラスファイバーフィルターで急速に濾
過した。フィルターを10mlのHBSSでさらに洗浄し、放射
能を測定した。特異的結合は、総結合と10-7Mの非標識L
TB4で置換されない非特異的結合の差であると定義し
た。すべてのデータは特異的結合を示す。
修飾ボイデンチャンバー走化性 ヒト好中球は、デキストラン沈澱法、次にヒストペー
ク（Histopaque ）（シグマ（Sigma））またはファイ
コール−ペーク（Ficoll-paque ）（ファルマシア（Ph
armacia））無菌溶液上の遠心分離、そして赤血球の低
張溶解の標準的方法を用いて、クエン酸抹消血から単離
した。ハンクスバンランスト塩溶液HEPES緩衝化ハンク
スバンランスト塩溶液（HEPES、pH7.3）1ml当り3.4×10
6の好中球の最終細胞懸濁液を、修飾ボイデンチャンバ
ー（Boyden chamber）の上のウェル（ブラインドウェ
ル）に添加した（0.8ml）。ポリカーボネート膜（ヌク
レオポア社（Nucleopore Corp.））で分離された下のウ
ェル（0.2ml）は、試験化合物の存在下でまたは非存在
下でHBSSまたは３×10-8MのLTB4を含有していた。５％C
O2 −95％空気中で37℃で40-90分インキュベート後、
下のウェルの細胞を溶解し、モデルＳ−プラス−IVコー
ルターカウンター中で核を数えた。走化性誘引物質が非
存在下で下のチャンバーに移動した好中球の数を、走化
性誘引物質の存在下で移動した細胞の数から引いた。試
験化合物による走化性の阻害は、非阻害対照に対する阻
害割合で表わした。
本発明の代表的化合物の結果を表１に示す。
データは例１（ｂ）の化合物、７−［3,（４−アセチ
ル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキ
シ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸（U.S.4,889,871に開示されてい
る）に対する力価で表した。
本発明の化合物は種々の投与形態で投与される。好適
な投与法は、経口投与またはアンタゴニストの作用を局
在化させるような方法である。リウマチ様関節炎のよう
な炎症性疾患では、本化合物は直接患部関節に注射され
る。化合物はまた経口単位服用型（例えば錠剤、カプセ
ル、丸薬、粉末または顆粒）で投与することもできる。
これらは薬学の分野で公知の型を用いて、腹腔内、皮下
または筋肉内に導入することもできる。塗り薬や軟膏の
形態での局所投与は、乾癬の治療に有用である。選択さ
れた投与方法にかかわらず、本化合物は薬学の分野で公
知の方法により、薬剤として許容される投与形態で製剤
化される。
本化合物は種々の投与形態（例えば、錠剤、カプセ
ル、丸薬、粉末または顆粒のような経口投与型）で投与
される。これらは薬学の分野で公知の形態を用いて、血
管内、腹腔内、皮下、局所または筋肉内に投与すること
もできる。
一般的に本発明の化合物の単位投与量は、約50mgから
約500mgの活性成分を望ましくは約70mgから約400mgの活
性成分を含む。
本化合物の有効で毒性のない量が治療に使用される。
本発明の化合物によるLTB4の阻害のための投与法は、哺
乳動物の型、年齢、体重、性および医学的状態、疾患と
その重傷度、投与経路や使用される化合物などの種々の
要因を考慮して選択される。通常の熟練した医者や獣医
者は、病気の進行を防止または止めるのに有効な量の化
合物を直ちに決定し処方することができる。その過程で
医者または獣医者は、まず比較的低投与量から初めて、
後に最高の応答が得られるまで投与量を増やしていく。
一般的に炎症状態の治療が必要な患者に対しては体重1k
g当り１から250mgの投与量が用いられる。
以下の例は公知の出発物質からの本発明の化合物の調
製法を例示する。以下の開示例で記載される本発明は、
以下の例により決して本発明の精神または範囲を限定す
るものではない。これらの化合物を調製するのに、以下
の調製法の条件や工程の公知の変法があることは、当業
者には容易に理解できるであろう。特に明示していない
場合は温度は摂氏温度である。
U.S.4,665,203（1987年５月12日発行）（参考のため
本明細書中に引用されている）、U.S.4,889,871（1989
年12月26日発行）（参考のため本明細書中に引用されて
いる）およびヨーロッパ特許出願EP0292977（1988年11
月30日発行）は、本発明の化合物を作成するためのいく
つかの中間体の作成法を開示している。
例１ （ａ）メチル７−［３−（４−アセチル−３−メトキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボ
キシレート メチル７−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピル−フェノキシ）プロポキシ］−3,4−ジヒ
ドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボ
キシレート（493mg）を、276mgの無水炭酸カリウムと28
2mgのヨー化メチルを含む25mlのアセトン中に添加し
た。混合物を約24時間還流し、水を加え、次に混合物を
酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、真空下で溶媒
を除去し、残存油を酢酸エチル／ヘキサンの40/60混合
物とともにシリカゲル上でクロマトグラフィーをして、
純粋なメチルエーテル、メチル７−［３−（４−アセチ
ル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキ
シ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシレートを得た。
例１（ｂ） ７−［３−（４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プ
ロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボン酸 （ｂ）メチルエーテル（1a）（340mg）を、水酸化リ
チウム（水中2NのLiOH溶液の0.7ml）を含有するメタノ
ール（5ml）に溶解した。この混合物を室温で一晩攪拌
し、真空下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと2N塩
酸で分配し、有機層を分離して食塩水で洗浄した。揮発
性物質を真空下で蒸発させて式IIIの粗酸を得た。この
物質を、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸（40:60:0.5）を
溶出液として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製した。純粋な生成物を酢酸エチル／ヘキサンで再結
晶して200mgの生成物、７−［３−（４−アセチル−３
−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）プロポキシ］−
3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−
２−カルボン酸、融点65-68℃を得た。
微量分析：測定値:C 69.22、H 7.53。理論値:C 69.4
0、H 7.49。
NMR（CDCL3）はδ3.75で−OCH3を示す。
例２ メチル７−（３−クロロプロポキシ）−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエ
ート メチル７−（３−クロロプロポキシ）−４−オキソ−
８−プロピル−4H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエー
ト（2.0g、5.35ミリモル）を、25mlの酢酸エチルと0.32
mlのリン酸の混合物中に溶解し、5psiで25℃で2gの５％
Pd/Cを触媒として使用して水素添加した。生成物を酢酸
エチルに溶解し、10％の炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
次に水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過
した。溶媒を真空下で除去して無色の油として生成物を
得た（1.5g、収率90％）。
例３ メチル3,4−ジヒドロ−７−（３−ヨードプロポキシ）
−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエ
ート 例２の化合物（1.6g、4.521ミリモル）をヨー化ナト
リウム（6.8g、45.21ミリモル）とメチルエチルケトン
（100ml）と混合した。反応混合物を攪拌し一晩還流し
た。真空下で溶媒を除去し、残渣に100mlの水を加え
た。溶液を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせ
て、濾過し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で溶
媒を除去して、褐色の油として生成物を得た。
例４ メチル２−ヒドロキシ−４−アリルオキシベンゾエート メチル2,4−ジヒドロキシベンゾエート（25g、148.7
ミリモル）、臭化アリル（18.2g、150ミリモル）そして
炭酸カリウム（30.8g、22.3ミリモル）を、約250mlのア
セトンに加え、反応混合物を一晩攪拌しながら還流し
た。反応混合物を濾過し濃縮した。ウォーターズプレプ
（Waters Prep）500TMと20％酢酸エチル/80％ヘキサン
溶媒系を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り、純粋な化合物を分離した。
例５ メチル2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベ
ンゾエート 例４の生成物（10g）をそのまま190-195℃で一晩加熱
し、冷却し、溶出液として10％酢酸エルチ/90％ヘキサ
ンを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して
標題の化合物を得た（6.6g、66％）。
例６ 2,4−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２−プロペニ
ル）ベンズアミド 例５の化合物（3.5g）と過剰のメチルアミン（40％水
溶液）を、塩化アンモニウムの数個の結晶の存在下で、
50℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、10％塩酸で
中和し、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗結晶をクロ
ロホルムに溶解し、次に溶液から結晶が析出するまでヘ
キサンを加えた。沈澱物を濾過し乾燥して生成物を得た
（2.5g、75％収率）。C11H13NO3の分析値の計算 計算値:C,63.76;H,6.32;N、6.76 実測値:C,63.32;H,6.43;N、6.60 例７ メチル3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−ヒドロキシ−
４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロ
ペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H
-1−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例６の化合物（465mg）、例３の化合物（1g）そして
炭酸カリウム（312mg）を、5.0mlのジメチルホルムアミ
ド（DMF）に加え、反応混合物を室温で約２日間攪拌し
た。水（20ml）を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回
抽出し、抽出物を合わせ水で２回抽出し、乾燥し濾過し
た。真空下で溶媒を除去して油を得た。20/80酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いる油のシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより、白色の固体として生成物を得た。
C30H39NO7の分析値の計算（525.64） 計算値:C,68.55;H,7.48;N、2.56 実測値:C,68.42;H,7.60;N、2.70 例８ メチル3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４
−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペ
ニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1
−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例７の化合物（260mg、0.4946ミリモル）を2.0mlのテ
トラヒドロフラン（THF）に加えた。水酸化カリウム（3
3.3mg、0.5935ミリモル）を加え、反応混合物を室温で
５分攪拌した。硫酸ジメチル（93.6mg、0.7419ミリモ
ル）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。10mlの
水を添加してから、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出
した。一緒にした抽出物を乾燥し、濾過して、真空下で
溶媒を除去して生成物を油として得た。
例９ 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−
［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペニ
ル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−
ベンゾピラン−２−プロパン酸 例８の化合物（250mg、0.4629ミリモル）を2.0mlのメ
タノールに溶解し、694μg/mlの1M水酸化リチウムを加
えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌した。真空下で
溶媒を除去し20mlの水を加えた。水性残渣を10％塩酸で
酸化した。得られた懸濁物を濾過して白色固体として生
成物を得た。
C30H39NO7の分析値の計算（527.898） 計算値:C,68.25;H,7.48;N、2.65 実測値:C,68.00;H,7.47;N、2.57 例10 2,4−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−プロピルベンズ
アミド 例６の化合物（1.0g）を30mlのエタノールに溶解し、
４％Pd/Cを触媒として室温で２時間と25分5psiで水素添
加した。真空下で溶媒を除去して、白色の固体として生
成物を得た。
例11 エチル3,4−ジヒドロ−７−（３−ヨードプロポキシ）
−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエ
ート エチル７−（３−クロロプロポキシ）−3,4−ジヒド
ロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノ
エート（3.2g、9.042ミリモル）とヨー化ナトリウム（1
3.6g、9.042ミリモル）を、200mlのメチルエチルケトン
に加え、反応混合物を加熱して一晩還流した。真空下で
溶媒を除去し、100mlの水を加えた。溶液を酢酸エチル
で３回抽出した。一緒にした溶媒を乾燥し濾過し、真空
下で溶媒を除去して褐色の油として生成物を得た。
例12 エチル3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−ヒドロキシ−
４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロピルフ
ェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾ
ピラン−２−プロパノエート 例10の化合物（418g、2.0ミリモル）、例11の化合物
（895g、2.0ミリモル）、そして炭酸カリウム（552mg、
4.0ミリモル）を3.0mlのDMFに加え、反応混合物を室温
で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分
配した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。揮発性物質を蒸発させて粗油を得て、
これを50/50酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用い
るクロマトグラフィーで精製して、白色の固体として生
成物を得た。
C31H43NO7の分析値の計算（541.68） 計算値:C,68.74;H,8.00;N、2.59 実測値:C,68.32;H,8.11;N、2.44 例13 エチル3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４
−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロピルフェ
ノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピ
ラン−２−プロパノエート 例12の化合物（226g、0.4172ミリモル）、水酸化カリ
ウム（28mg、0.5006ミリモル）、そして硫酸ジメチル
（79mg、0.626ミリモル）を2.0mlのTHFに加えた。反応
混合物を室温で一晩攪拌した。追加の水酸化カリウム
（10mg）と硫酸ジメチル（20mg）を加え、攪拌を４時間
続けた。水（5.0ml）を加え、溶液を酢酸エチルで３回
抽出した。一緒にした抽出物を乾燥し、真空下で溶媒を
除去して油を得て、これを50/50酢酸エチル／ヘキサン
を溶出液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィー
で精製して、純粋な生成物を得た。
例14 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−
［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロピルフェノ
キシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラ
ン−２−プロパン酸 例13の化合物（160mg、0.2877ミリモル）を、2mlのメ
タノールと432μｌの1M水酸化リチウムに加えた。反応
混合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、
水（5.0ml）を加え、溶液を10％塩酸で酸性化し、次に
酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を
除去してガムを得た。高真空下でさらに一晩乾燥して生
成物を得た。
C30H41NO7・H2Oの分析値の計算（545.67） 計算値:C,66.03;H,7.89;N、2.57 実測値:C,66.13;H,7.72;N、2.51 例15 メチル３−（シクロプロピルメチル）−2,4−ジヒドロ
キシベンゾエート 例５の化合物（1.0g、4.8ミリモル）を塩化メチレン
（20ml）に溶解し、０℃でアルゴン雰囲気中で３首丸底
フラスコに移した。トリイソブチルアルミナム（2.95
g、3.76ml、14.9ミリモル）を、滴下ロートで滴下して
加えた。温度を０℃に維持して反応混合物を約20分攪拌
し、次にシリンジでヨー化メチレン（1.67g、0.5ml、6.
2ミリモル）を加え、反応混合物を室温で約４時間攪拌
し、次に10％水酸化ナトリウムの氷冷溶液にゆっくり注
いだ。約25mlの塩化メチレンで水層を２回抽出し、すべ
ての有機層を一緒にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し
真空下で濃縮して生成物を得た。
例16 ３−（シクロプロイルメチル９−2,4−ジヒドロキシ−
Ｎ−メチルベンズアミド 例15の化合物（112mg）を約５から10mlの40％メチル
アミン水溶液に溶解した。数個の塩化アンモニウムの結
晶を加え、反応混合物を50℃で約６時間攪拌した。反応
混合物を10％塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有
機層を乾燥し、濃縮し、15％酢酸エチル/85％ヘキサン
を溶出液として用いてシリカゲルでクロマトグラフィー
をして生成物を得た。
例17 メチル７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３
−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フ
ェノキシ］プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピ
ル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 例16の化合物（50mg、0.226ミリモル）、メチル3,4−
ジヒドロ−７−（３−ヨードプロポキシ）−８−（２−
プロペニル）−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシレ
ート（95mg、0.226ミリモル）、そして炭酸カリウム（7
8mg、0.565ミリモル）を10mlのDMFに加え、反応混合物
を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し酢酸エ
チルで抽出し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空
下で濃縮して生成物を得た。粗生成物を15％酢酸エチル
/85％ヘキサンを溶出液として用いるシリカゲルのクロ
マトグラフィーで精製して生成物を得た。
例18 メチル７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３
−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェ
ノキシ］プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル
−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 例17の化合物（20mg、0.04ミリモル）、硫酸ジメチル
（0.5mg、0.12ミリモル）、そして水酸化カリウム（4.5
mg、0.08ミリモル）を約5mlのTHFに加え、反応混合物を
室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分
配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で濃縮して生成物を得た。
例19 ７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メト
キシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキ
シ］プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-
1−ベンゾピラン−２−カルボン酸 例18の化合物（20mg、0.038ミリモル）を２滴の1M水
酸化リチウム、約2mlのメタノールおよび1.0mlの水に加
えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に水で洗浄し
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、
濃縮して生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーで90％酢酸エチル、10％メタノールおよび
微量の酢酸を溶出液として用いて、生成物を得た。
C29H37NO7・H2Oの分析値の計算（541.68） 計算値:C,66.08;H,7.29;N、2.75 実測値:C,67.83;H,7.21;N、2.69 例20 2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンズア
ミド メチル2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）
ベンゾエート（4.4g）を、約10から15mlの飽和塩化アン
モニウム溶液と２から3mlのエタノールの混合液に加え
た。反応混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルで５回抽出し、有機層を真空下で濃縮した。生
成物を結晶化し、クロロホルムから再結晶した。次に沈
澱した生成物を25gのシリカゲルカラムで40％酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶出液としてクロマトグラフィーして、
純粋な生成物を得た。
例21 １−［2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベ
ンゾイル］ピロリジン メチル2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）
ベンゾエート（3.0g）と塩化アンモニウムの結晶数個
を、20mlのピロリジンに加えた。反応混合物を50℃に加
熱し、一晩攪拌した。反応混合物を10％塩酸で中和し、
酢酸エチルで抽出した。真空下で濃縮して溶媒を除去し
て、淡褐色の固体として生成物を得た。
例22 メチル７−（３−クロロプロポキシ）−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシ
レート メチル3,4−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−プロピ
ル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシレート（10
g、40ミリモル）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（7
5g、48ミリモル）、および炭酸カリウム（828g、60ミリ
モル）を、100mlのメチルエチルケトンに加え、反応混
合物を加熱して還流し一晩攪拌した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮し、粗生成物を20％酢酸エチル/8
0％ヘキサンを溶出液としてシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより、生成物を得た。
例23 メチル７−（３−ヨードプロポキシ）−3,4−ジヒドロ
−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシ
レート 例23の化合物（1.12g、５ミリモル）とヨー化ナトリ
ウム（1.21g、7.5ミリモル）を、約15から20mlのアセト
ンに加えた。反応混合物を加熱して還流し一晩攪拌し
た。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して淡褐
色の結晶を得た。メタノール／ヘキサンから再結晶し
て、700mgの生成物を淡黄色の結晶として得た。
例24 メチル3,4−ジヒドロ−７−［３−（３−ヒドロキシ−
４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロ
ペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H
-1−ベンゾピラン−２−カルボキシレート 2,4−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−（２−プロペ
ニル）ベンズアミド（770mg、3.7ミリモル）、例23の化
合物（650mg、1.55ミリモル）、および炭酸カリウム（3
21mg、2.32ミリモル）を、約20mlのDMFに加え、100mlの
ナシ型フラスコ中で反応混合物を室温で一晩攪拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、40
％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液としてシリカゲルでク
ロマトグラフィーして生成物を得た。
例25 メチル3,4−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−４
−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペ
ニル）フェノキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラ
ン−２−カルボキシレート 例24の化合物（300mg、0.5ミリモル）、硫酸ジメチル
（228mg、0.171ml、1.8ミリモル）および水酸化カリウ
ム（68mg、1.2ミリモル）を、約20mlのTHFに加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌し、次に水で洗浄し、酢酸エ
チルで完全に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのクロ
マトグラフィーで50％ヘキサン／酢酸エチルを溶出液と
して用いて生成物を得た。
C29H37NO7の分析値の計算 計算値:C,68.08;H,7.29;N、2.74 実測値:C,67.78;H,6.63;N、2.37 例26 3,4−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−４−
［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペニ
ル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−
ベンゾピラン−２−カルボン酸 例25の化合物（90mg、0.18ミリモル）と過剰の1M水酸
化リチウムを、２から3mlのメタノールと約10mlのTHFに
加えた。50mlのナシ型フラスコ中で反応混合物を室温で
一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で
洗浄した。90％酢酸エチル/9.5％メタノール/0.5％酢酸
を溶出液として用いて、反応混合物をシリカゲルでクロ
マトグラフィーをして生成物を得た。
C28H35NO7の分析値の計算（497.594） 計算値:C,67.59;H,7.09;N、2.82 実測値:C,67.19;H,7.08;N、2.79 例27 メチル−3,4−ジヒドロ−７−［３−（３−ヒドロキシ
−２−（２−プロペニル）−４−（１−ピロリジニルカ
ルボニル）フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピル−
2H-1−ベンゾピラン−２−カルボキシレート １−［2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）
ベンゾイル］ピロリジン（260mg、1.05ミリモル）、例2
3の化合物（440mg、1.05ミリモル）、および炭酸カリウ
ム（350mg、2.4ミリモル）を、約15から20mlのDMFに加
え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し真空下で濃縮した。20％酢酸エチル／
ヘキサンを溶出液として用いて粗物質のシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、生成物を得た。
例28 メチル3,4−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−２
−（２−プロペニル）−４−（１−ピロリジニルカルボ
ニル）フェノキシ］プロポキシ］−2H-1−ベンゾピラン
−２−カルボキシレート 例27の化合物（280mg、0.51ミリモル）、硫酸ジメチ
ル（192mg、153ミリモル）と水酸化カリウム（57mg、１
ミリモル）を約20mlのTHFに加え、反応混合物を室温で
一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで
完全に抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で濃縮した。75％酢酸エチル／ヘキサンを溶
出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り、生成物を得た。
例29 3,4−ジヒドロ−７−［３−（３−メトキシ−２−（２
−プロペニル）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）
フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸 例27の化合物（150mg、0.27ミリモル）と過剰の水酸
化リチウムを、２から3mlのメタノールと約10mlのTHFに
加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。90％酢酸エチル
/9.5％メタノール/0.5％酢酸を溶出液として用いて、反
応混合物のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、生
成物を得た。
C31H39NO7の分析値の計算（537.659） 計算値:C,69.25;H,7.31;N、2.60 実測値:C,69.31;H,7.24;N、2.31 例30 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−ヒ
ドロキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポ
キシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシレート 例20の化合物（550mg、2.89ミリモル）、例23の化合
物（1.21g、2.89ミリモル）、および炭酸カリウム（800
mg、5.78ミリモル）を、約25から30mlのDMFに加えた。
反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。30％酢酸エチル／
ヘキサンを溶出液として用いて粗物質のシリカゲルのク
ロマトグラフィーを行った。生成物を含む画分を集め、
真空下で溶媒を除去して生成物を白色の結晶として得
た。
例31 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メ
トキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキ
シ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシレート 例30の化合物（290mg、0.6ミリモル）、硫酸ジメチル
（227mg、1.8ミリモル）および水酸化カリウム（67mg、
1.2ミリモル）を、50mlのナシ型フラスコ中の約20mlのT
HFに加えた。反応混合物を室温で約６から７時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮し
た。90％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより、純粋な白色の結
晶として生成物を得た。
例32 ７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ
−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−
3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−
２−カルボン酸 例31の化合物（190mg）と過剰の水酸化リチウムを、
約２から3mlのメタノールと約10から15mlのTHFに加え
た。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に酢酸エチルで
希釈し、水で洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）溶媒
を真空下で除去し、90％酢酸エチル/9.5％メタノール/
0.5％酢酸を溶出液として用いて、残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
C27H33NO7の分析値の計算（483.567） 計算値:C,67.06;H,6.88;N、2.90 実測値:C,66.67;H,6.80;N、2.83 例33 メチル3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−ヒドロキシ−
２−プロピル−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フ
ェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシレート 例10の化合物（200mg、0.96ミリモル）、例23の化合
物（400mg、0.96ミリモル）と炭酸カリウム（264mg、1.
92ミリモル）を、約20mlのDMFに加えた。反応混合物を
室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空下で濃縮した。30％酢酸エチル／ヘキサンを溶
出液として用いて粗物質のシリカゲルのクロマトグラフ
ィーを行い、次に同じ溶媒系で再クロマトグラフィーを
して生成物を得た。
例34 メチル3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２
−プロピル−４−［（メチルアミノ）カルボニル）フェ
ノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピ
ラン−２−カルボキシレート 例23の化合物（100mg、0.2ミリモル）、硫酸ジメチル
（76mg、0.6ミリモル）、水酸化カリウム（22mg、0.4ミ
リモル）を、約15mlのTHFに加えた。反応混合物を室温
で一晩攪拌し、次に水で洗浄し酢酸エチルで完全に抽出
した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で
濃縮した。50/50酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として
用いて粗物質のシリカゲルのクロマトグラフィーによ
り、生成物を得た。
例35 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロ
ピル−４−［（メチルアミノ）カルボニル）フェノキ
シ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン
−２−カルボン酸 例34の化合物（70mg、0.14ミリモル）と過剰の1.0M水
酸化リチウムを、約2mlのメタノールと約1mlのTHFに加
えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に酢酸エチル
で希釈し、水で洗浄した。90％酢酸エチル/10％メタノ
ール／微量の酢酸を溶出液として用いて反応混合物のシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
C28H37NO7の分析値の計算（499.61） 計算値:C,67.31;H,7.47;N、2.80 実測値:C,67.26;H,7.54;N、2.82 例36 2,4−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゼン 2,4−ジメトキシ−３−プロピルベンゼン（7.2g、39.
94ミリモル）を50mlの塩化メチレンに溶解し、溶液を−
70℃に冷却し、次に塩化メチレン中87.0mlの1Mボロント
リブロミドを１時間にわたって加えた。反応混合物を−
70℃で１時間攪拌し、次に室温で２時間攪拌した。反応
混合物を250mlの氷冷水にゆっくり注いた。反応混合物
を100mlの塩化メチレンで３回抽出した。抽出物を一緒
にして、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下
で溶媒を除去して、白色の固体として生成物を得た（4.
9g、81.7％）。
C9H2O2の分析値の計算（152.19） 計算値:C,71.03;H,7.95 実測値:C,70.99;H,8.26 例37 エチル（３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ア
セテート 油中60％の水素化ナトリウム（1.66g、41.39ミリモ
ル）をヘキサンで洗浄した。ヘキサンをデカントし、20
0mlのTHFを加え、混合物を−10℃に冷却した。30mlのTH
F中の例36の化合物（6.0g、39.42ミリモル）を滴下して
加えた。添加終了後、反応混合物を０℃で30分攪拌し、
次に10mlのTHF中のエチルブロモアセテート（7.2g、43.
37ミリモル）を滴下して加えた。添加終了後、反応混合
物を０℃で２時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。反
応混合物を氷水中で冷却し、5.0mlの水を添加した。層
を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にし
た有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過して、真空
下で溶媒を除去して、粗生成物を油として得た。15/85
ジオキサン/1,1,1−トリクロロトリフルオロ−エタンを
溶出液として用いて、粗生成物のシリカゲルのクロマト
グラフィーにより、生成物を得た（4.2g）。
C13H18O4の分析値の計算（238.28） 計算値:C,65.53;H,7.61 実測値:C,65.68;H,7.75 例38 エチル［３−（３−クロロプロポキシ）−２−プロピル
フェノキシ）アセテート 例37の化合物（1.0g、4.20ミリモル）、１−ブロモ−
３−クロロプロパン（793mg、5.04ミリモル）、および
炭酸カリウム（870mg、6.30ミリモル）を、20mlのメチ
ルエチルケトンに加え、反応混合物を一晩還流した。真
空下で溶媒を除去し、残渣に10mlの水を加えた。溶液を
酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出
物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で溶
媒を除去して、粗生成物として油を得た。10/90酢酸エ
チル／ヘキサンを溶出液として用いて粗生成物のシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油として生成
物を得た（1.2g）。
C16H23ClO4の分析値の計算（314.81） 計算値:C,61.04;H,7.36:Cl,11.26 実測値:C,61.24;H,7.50:Cl,11.55 例39 エチル［３−（３−ヨードプロポキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）アセテート 例委38の化合物（1.13g）とヨー化ナトリウム（4.39
g）を100mlのメチルエチルケトンに加え、反応混合物を
加熱して一晩還流した。真空下で溶媒を除去し、残渣に
水を加えた。溶液を酢酸エチルで抽出し（３回）、一緒
にした抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
た。真空下で溶媒を除去して、生成物を油として得た
（1.5g）。
例40 2,4−ジヒドロキシ−３−プロピルベンズアミド 2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロピル）ベンズア
ミド（575mg）と125mlのエタノールを、４％Pd/C触媒を
用いて5psi、室温で３時間水素添加した。真空下で溶媒
を除去して、生成物を油として得た（4.25mg、74％）。
例41 エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−
２−プロピルフェノキシ］アセテート 例40の化合物（195mg、1.0ミリモル）、例39の化合物
（406mg、1.0ミリモル）および炭酸カリウム（276mg、
2.0ミリモル）を、2.0mlのDMFに加えた。反応混合物を
室温で一晩攪拌した。次に15mlの水を反応混合物に加
え、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水
で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
た。真空下で溶媒を除去して油を得た。60/40酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより生成物を得た。
例42 エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−
メトキシ−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−２
−プロピルフェノキシ］アセテート 例41の化合物（134mg）、水酸化カリウム（18mg）お
よび硫酸ジメチル（53mg）を、2.0mlのTHFに加え、反応
混合物を室温で一晩攪拌した。水（10ml）を加え、反応
混合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で
溶媒を除去して油を得た。50/50酢酸エチル／ヘキサン
を溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより、無色のガムとして生成物を得た。
例43 ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキ
シ−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロ
ピルフェノキシ］酢酸 例42の化合物（90mg、0.1845ミリモル）と369μｌの1
M水酸化リチウムを、2.0mlのメタノールに加え、反応混
合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して、
10mlの水を加え、溶液を希塩酸で酸性にし、次に１時間
攪拌した。生成した白色の結晶を濾過して除去し、真空
オーブン中で40℃で乾燥して生成物を得た。
C25H33NO7の分析値の計算（459.54） 計算値:C,65.34;H,7.24:N,3.05 実測値:C,65.26;H,7.30:N,2.94 例44 エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−４−［（メチル
アミノ）カルボニル］−２−プロピルフェノキシ］プロ
ポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 2,4−ジヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−プロピルベン
ズアミド（209mg、１ミリモル）、例39の化合物（406m
g、１ミリモル）および炭酸カリウム（276mg、２ミリモ
ル）を、2.0mlのDMFに加えた。反応混合物を室温で一晩
攪拌し、次に酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離
し、水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
真空下で溶媒を除去して粗油を得て、これを60/40酢酸
エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのク
ロマトグラフィーにより、生成物を得た（100mg）。
例45 エチル［３−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルア
ミノ）カルボニル］−２−プロピルフェノキシ］プロポ
キシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 例44の化合物（105mg、0.2153ミリモル）、硫酸ジメ
チル（40.7mg、0.3239ミリモル）および水酸化カリウム
（15mg、0.2583ミリモル）を、2.0mlのTHFに加えた。反
応混合物を室温で一晩攪拌し、次に10mlの水を加えた。
混合物を酢酸エチルで３回抽出し、抽出物を一緒にして
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過して、真空下で溶
媒を除去して油を得た。50/50酢酸エチル／ヘキサンを
溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより、無色のガムとして生成物を得た（100mg）。
例46 ［３−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）
カルボニル］−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例45の化合物（70mg、0.1395ミリモル）と279μｌの1
M水酸化リチウムを、2.0mlのメタノールに加え、反応混
合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、2.
0mlの水を加え、溶液を10％の塩酸で酸性化し、次に酢
酸エチルで３回抽出した。抽出物を一緒にして真空下で
溶媒を除去して生成物を得た。
C26H35NO7の分析値の計算（478.05） 計算値:C,65.32;H,7.49:N,2.93 実測値:C,65.03;H,7.57:N,2.76 例47 １−（2,4−ジヒドロキシ−３−プロピルベンゾイル）
ピロリジン 2mlのエタノール中の１−［2,4−ジヒドロキシ−３−
（２−プロペニル）ベンゾイル］ピロリジン（750mg）
を、４％Pd/Cを触媒として用いて室温で5psiで３時間水
素添加した。真空下で溶媒を除去して、残渣を50/50酢
酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにより、生成物を得た（650mg）。
例48 エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−２−プロピル−
４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロ
ポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 例47の化合物（249mg、1.0ミリモル）、例39の化合物
（406mg、1.0ミリモル）および炭酸カリウム（276mg、
2.0ミリモル）を、2.0mlのDMFに加えた。反応混合物を
室温で一晩攪拌し、次に15.0mlの水を反応混合物に加
え、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を水
で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。
真空下で溶媒を除去して油を得、これを60/40酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製して、標題の化合物を得た（16
0mg）。
例49 エチル［３−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４
−（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポ
キシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 例48の化合物（200mg、0.3789ミリモル）を2.0mlのTH
Fに加え、水酸化カリウム（25.5mg、0.4546ミリモル）
を加え、次に硫酸ジメチル（71.7mg、0.5683ミリモル）
を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物
を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした抽出
物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。真空下
で溶媒を除去して油を得た。50/50酢酸エチル／ヘキサ
ンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにより生成物を得た。
例50 ［３−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−（１
−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例49の化合物（150mg、0.2769ミリモル）と1Mの水酸
化リチウム（554μｌ、0.5538ミリモル）を、2.0mlのメ
タノールに加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。真
空下で溶媒を除去し、2.0mlの水を加え、溶液を10％塩
酸で酸性化した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、一緒
にした抽出物を乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去し
てガムとして生成物を得た。
C29H39NO7・0.5H2Oの分析値の計算（522.648） 計算値:C,66.65;H,7.71:N,2.68 実測値:C,66.52;H,7.86:N,2.55 例51 エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−４−［（メチル
アミノ）カルボニル］−２−（２−プロピル）フェノキ
シ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテー
ト エチル［３−（３−クロロプロポキシ）−２−プロピ
ルフェノキシ］アセテート（386mg）、2,4−ジヒドロキ
シ−Ｎ−メチル−３−（２−プロペニル）ベンズアミド
（207mg）、炭酸カリウム（276mg）およびヨー化ナトリ
ウム（299mg）を、2.0mlのDMFに加え、反応混合物を60
℃の油浴上で一晩加熱した。反応混合物を10mlの水に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした酢酸エチル
抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し、濾過した。真空下で
溶媒を除去して油を得た。次にこの油を50/50酢酸エチ
ル／ヘキサンを溶出液として用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより、生成物を得た（100mg）。
例52 エチル［３−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルア
ミノ）カルボニル］−２−（２−プロペニル）フェノキ
シ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテー
ト 例51の化合物（120mg、0.247ミリモル）、水酸化カリ
ウム（16.6mg、0.285ミリモル）および硫酸ジメチル（4
6.7mg、0.37ミリモル）を、5.0mlのTHFに加え、反応混
合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去し、10
mlの水を加えた。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、一緒
にした抽出物を乾燥し、真空下で溶媒を除去して油を得
た。50/50酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて
シリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色のガムと
して生成物を得た。
例53 ［３−［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）
カルボニル］−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プ
ロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例52の化合物（95mg、0.19ミリモル）と380μｌ（0.3
8ミリモル）の1M水酸化リチウムを、2.0mlのメタノール
に加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。真空下で
溶媒を除去して白色の固体を得て、これを5.0mlの水に
懸濁した。混合物を10％の塩酸で酸性化し、濾過して固
体を得、これを真空オーブン中で40℃で一晩乾燥して生
成物を得た。
C26H33NO7の分析値の計算（471.556） 計算値:C,66.23;H,7.05:N,2.97 実測値:C,66.09;H,7.09:N,2.90 例54 エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−
ヒドロキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロ
ポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）ベンズ
アミド（193mg、1.0ミリモル）、エチル［３−（３−ク
ロロプロポキシ）−２−プロピルフェノキシ］アセテー
ト（386mg、1.0ミリモル）、ヨー化ナトリウム（276m
g、2.0ミリモル）、および炭酸カリウム（276mg、2.0ミ
リモル）を、2.0mlのDMFに加え、反応混合物を油浴中で
40℃で一晩加熱した。温度を60℃に上げ、反応混合物を
再び一晩加熱した。反応混合物を15mlの水に注ぎ、酢酸
エチルで３回抽出した。一緒にした抽出物を水で２回洗
浄し、乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去して、粗生
成物を固体として得た。50/50酢酸エチル／ヘキサンを
溶出液として用いて粗生成物のシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにより生成物を得た。
例55 エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−
メトキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポ
キシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 例54の化合物（13mg、0.280ミリモル）、水酸化カリ
ウム（18.8mg、0.336ミリモル）および硫酸ジメチル（5
2.9mg、0.420ミリモル）をTHFに加え、反応混合物を室
温で一晩攪拌し、次に10mlの水を加え、層を分離した。
水層を酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした有機画分を
乾燥し濾過した。真空下で溶媒を除去して油を得た。50
/50酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて油のシ
リカゲルのクロマトグラフィーにより、白色の固体とし
て生成物を得た。
例56 ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキ
シ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］
−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例55の化合物（100mg、0.195ミリモル）と390μｌの1
M水酸化リチウム（0.3896ミリモル）を、2.0mlのメタノ
ールに加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。真空
下で溶媒を除去して、残渣に5.0mlの水を加え、混合物
を10％塩酸で酸性化した。混合物を濾過し、回収された
白色の固体を40℃のオーブン中で一晩乾燥して生成物を
得た。
C25H31NO7の分析値の計算 計算値:C,65.63;H,6.83:N,3.06 実測値:C,65.48;H,6.81:N,2.95 例57 エチル［３−［３−［３−ヒドロキシ−２−（２−プロ
ペニル）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェノ
キシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテ
ート １−［2,4−ジヒドロキシ−３−（２−プロペニル）
ベンゾイル］ピロリジン（198.6mg、0.803ミリモル）、
エチル［３−（３−クロロプロポキシ）−２−プロピル
フェノキシ］アセテート（310mg、0.803ミリモル）、ヨ
ー化ナトリウム（240mg、1.606ミリモル）および炭酸カ
リウムを、3.0mlのDMFに加えた。反応混合物を24時間60
℃で加熱した後、15mlの水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出した。一緒にした抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し濾
過した。真空下で溶媒を除去して粗生成物を得た。50/5
0酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて粗生成物
のシリカゲルのクロマトグラフィーにより生成物を得た
（145mg）。
例58 エチル［３−［３−メトキシ−２−（２−プロペニル）
−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プ
ロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 例57の化合物（135mg、0.257ミリモル）、水酸化カリ
ウム（17.29mg、0.308ミリモル）および硫酸ジメチル
（48.6mg、0.385ミリモル）を、2.0mlのTHFに加え、反
応混合物を室温で一晩攪拌した。水（10ml）を加え、混
合物を酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした抽出物を
乾燥し、濾過して、真空下で溶媒を除去して油を得た。
50/50ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いて油の
シリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油とし
て生成物を得た。
例59 ［３−［３−［３−メトキシ−２−（２−プロペニル）
−４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プ
ロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例58の化合物（95mg、0.176ミリモル）と352μｌ（0.
352ミリモル）の1M水酸化リチウムを、2.0mlのメタノー
ルに加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、真空下
で溶媒を除去した。水（5.0ml）を残渣に加え、混合物
を10％塩酸で酸性化し、次に酢酸エチルで３回抽出し
た。一緒にした抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し濾過した。真空下で溶媒を除去してガムを得た。50/5
0酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いてガムのシ
リカゲルのクロマトグラフィーを行い、次に真空下で乾
燥して生成物を得た。
C29H37NO7・0.125H2Oの分析値の計算（513.86） 計算値:C,67.78;H,7.31:N,2.73 実測値:C,67.53;H,7.26:N,2.60 例60 エチル７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３
−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フ
ェノキシ］プロポキシ］−３、４−ジヒドロ−８−プロ
ピル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例16の化合物（340mg、1.53ミリモル）、エチル3,4−
ジヒドロ−７−（３−ヨードプロポキシ）−８−プロピ
ル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエート（685m
g、1.53ミリモル）、および炭酸カリウム（276mg、2.00
ミリモル）を、2.0mlのDMFに加え、反応混合物を室温で
一晩攪拌した。反応混合物に水（50ml）を加え、これを
30mlずつの酢酸エチルで４回抽出した。一緒にした酢酸
エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して真空下で濃縮して褐色の油を得た。30/70
酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として用いて油のシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより、白色の固体として生
成物を得た（200mg）。
例61 エチル７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３
−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェ
ノキシ］プロポキシ］−３、４−ジヒドロ−８−プロピ
ル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例60の化合物（170mg、0.31ミリモル）を約5.0mlのTH
Fに加えた。水酸化カリウム（21.2mg、0.38ミリモル）
を混合物に加え、10分攪拌した。硫酸ジメチル（59.6m
g、0.47ミリモル）を加え、反応混合物を室温で４時間
攪拌した。反応混合物に水（10ml）を加え、酢酸エチル
で３回抽出した。一緒にした抽出物を濾過し、真空下で
溶媒を除去して油を得た。40/60酢酸エチル／ヘキサン
を溶出液として用いて油のシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより、無色の油として生成物を得た（160mg）。
例62 ７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メト
キシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキ
シ］プロポキシ］−３、４−ジヒドロ−８−プロピル−
2H-1−ベンゾピラン−２−プロパン酸 例60の化合物（140mg、0.2465ミリモル）を493μｌの
1M水酸化リチウムと2.0mlのメタノールに加え、反応混
合物を室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去して、
残渣に6.0mlの水を加え、これを10％塩酸で酸性化し
た。混合物を10mlの酢酸エチルで３回抽出し、一緒にし
た抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過した。
真空下で溶媒を除去してガムを得た。余分の溶媒を一晩
真空下で除去して、白色の固体として生成物を得た。
C31H41NO7・1/2H2Oの分析値の計算（548.68） 計算値:C,67.81;H,7.72:N,2.55 実測値:C,67.86;H,7.74:N,2.45 例63 エチル［３−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−
３−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］
フェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］
アセテート 例39の化合物と例16の化合物を、例44に記載の条件下
で反応させる。こうして得られる粗生成物を酢酸エチル
／ヘキサン（3:7）を溶出液として用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにより精製する。
例64 エチル［３−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−
３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フ
ェノキシ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］ア
セテート 例63の化合物を例45に記載の条件下でメチル化（Me2S
O4、KOH、THF）する。粗生成物のシリカゲルのクロマト
グラフィー（溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（3:
7）を用いる）により、生成物を得る。
例65 ［３−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メ
トキシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキ
シ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例64の化合物を例46に記載の条件下でケン化する。粗
酸のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、標題の化
合物を得る。
例66 ３−（シクロプロピルメチル）−2,4−ジヒドロキシベ
ンズアミド 例15の化合物を、飽和塩化アンモニウム中で50℃で一
晩加熱する。反応混合物を酢酸エチルで完全に抽出し、
溶媒を乾燥し（Na2SO4）、真空下で蒸発させ粗生成物を
得る。酢酸エチル／ヘキサン（4:6）を溶出液として用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、
生成物を得る。
例67 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−
（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシフェノキ
シ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン
−２−カルボキシレート 例66の化合物と例23の化合物を、例24に記載の条件下
で反応させる。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（4:
6）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製して生成物を得る。
例68 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−
（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ］
プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２
−カルボキシレート 例67の化合物を例25に記載の条件下にさらす。粗生成
物を酢酸エチル／ヘキサン（3:7）を溶出液として用い
てシリカゲルでクロマトグラフィーをして生成物を得
る。
例69 ７−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロ
プロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ］プロポキ
シ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸 例68の化合物を例26に記載の条件を用いて水酸化リチ
ウムでケン化する。粗残渣を酢酸エチル／メタノール／
酢酸（90:9.5:0.5）を溶出液として用いてシリカゲルで
クロマトグラフィーをして生成物を得る。
例70 エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−
（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシフェノキ
シ］プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテー
ト 例66の化合物と例39の化合物を、例24に記載の条件下
で反応させる。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（4:
6）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製して標題の化合物を得る。
例71 エチル［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−
（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ］
プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］アセテート 例70の化合物を例25に記載の条件下にさらす。粗生成
物を酢酸エチル／ヘキサン（3:7）を溶出液として用い
てシリカゲルでクロマトグラフィーをして生成物を得
る。
例72 ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シク
ロプロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ］プロポ
キシ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸 例71の化合物を例26に記載の条件を用いて水酸化リチ
ウムでケン化する。粗残渣を酢酸エチル／メタノール／
酢酸（90:9.5:0.5）を溶出液として用いてシリカゲルで
クロマトグラフィーをして生成物を得る。
例73 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−
（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシフェノキ
シ］プロポキシ］−３、４−ジヒドロ−８−プロピル−
2H-1−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例66の化合物と例３の化合物を、例60に記載の条件下
で結合させる。粗フェノールエステルを酢酸エチル／ヘ
キサン（3:7）を溶出液として用いてシリカゲルでクロ
マトグラフィーをして生成物を得る。
例74 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−
（シクロプロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ］
プロポキシ］−３、４−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1
−ベンゾピラン−２−プロパノエート 例73の化合物を例61に記載の条件下でTHF中の硫酸ジ
メチルとKOHで処理する。粗生成物を酢酸エチル／ヘキ
サン（4:6）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製して生成物を得る。
例75 ７−［３−［４−（アミノカルボニル）−２−（シクロ
プロピルメチル）−３−メトキシフェノキシ］プロポキ
シ］−３、４−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾ
ピラン−２−プロパン酸 例74の化合物を例62に記載したようにケン化する。酢
酸エチル／メタノール／酢酸（95:4.5:0.5）を溶出液と
して用いてシリカゲルでクロマトグラフィーをして生成
物を得る。
例76 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−ヒ
ドロキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポ
キシ］−３、４−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベン
ゾピラン−２−プロパノエート 例20の化合物と例３の化合物を例60に記載したように
結合させる。粗フェノールエステルを酢酸エチル／ヘキ
サン（3:7）を溶出液として用いてシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより精製して生成物を得る。
例77 メチル７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メ
トキシ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキ
シ］−３、４−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾ
ピラン−２−プロパノエート 例76の化合物を例61に記載の条件下でメチル化させ
る。反応混合物を例61のように酢酸エチルで抽出した
後、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（4:6）を溶出液
として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精
製して生成物を得る。
例78 ７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ
−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−
３、４−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン
−２−プロパン酸 例77のエステルを例62に記載した条件下でケン化す
る。粗残渣を酢酸エチル／メタノール／酢酸（95:4.5:
0.5）を溶出液として用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィーをして生成物を得る。
例79 ７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ
−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−３、４−ジ
ヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロ
パン酸 例78の化合物をエタノールに溶解して、室温および／
または大気圧で触媒として炭素上の５％パラジウムを用
いて水素添加する。セライトで濾過して触媒を除去し、
酢酸エチル／メタノール／酢酸（95:4.5:0.5）を溶出液
として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより生
成物を単離する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ Ａ６１Ｋ 31/35 ６０３ Ｃ０７Ｄ 311/66 Ｃ０７Ｄ 311/66 (72)発明者 ユ，ステラ シウ ― ツイ アメリカ合衆国60053 イリノイ州モー トン グロウブ，メイプル ストリート 7801 (56)参考文献 特開 平１−246275（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−38045（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−158187（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C C07D ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式I: （式中、Ｒは１から６個の炭素原子を有するアルキル、
    ２から６個の炭素原子を有するアルケニル、２から６個
    の炭素原子を有するアルキニル、または−(CH2)m-R
    3（ここでR3は３から５個の炭素原子を有するシクロア
    ルキルであり、ｍは１または２である）であり； R1は１から４個の炭素原子を有するアルキルであり； R2は水素または１から５個の炭素原子を有するアルキル
    であり； R6は１から６個の炭素原子を有するアルキルであり； ｎは１から５までの整数であり； ｐは０から６までの整数であり； ｘは０または２であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有す
    るアルキル、またはR4とR5はＮとともに４から５個の炭
    素原子を有するシクロアルキルアミンを形成する）の化
    合物、およびその立体異性体および薬剤として許容され
    るその塩。
  2. 【請求項２】式： （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、
    ３から４個の炭素原子を有するアルケニル、またはアル
    キル部分は１から２個の炭素原子を有するシクロプロピ
    ルアルキルであり； R1はメチルまたはエチルであり； R2は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキル
    であり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； ｘは０または２であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有す
    るアルキル、またはR4とR5はＮとともに４から５個の炭
    素原子を有するシクロアルキルアミンを形成する）の請
    求の範囲第１項記載の化合物、およびその立体異性体お
    よび薬剤として許容されるその塩。
  3. 【請求項３】式： （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロ
    プロピルメチルであり； ｐは０から２までの整数であり； ｘは０または２であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有す
    るアルキルであるか、またはＮとともにピロリジン環を
    形成する）の請求の範囲第１項記載の化合物、およびそ
    の立体異性体および薬剤として許容されるその塩。
  4. 【請求項４】式： （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、
    ３から４個の炭素原子を有するアルケニル、またはアル
    キル部分が１から２個の炭素原子を有するシクロプロピ
    ルアルキルであり； R1はメチルまたはエチルであり； R2は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキル
    であり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有す
    るアルキル、またはR4とR5はＮとともに４から５個の炭
    素原子を有するシクロアルキルアミンを形成する）の請
    求の範囲第１項記載の化合物およびその立体異性体およ
    び薬剤として許容されるその塩。
  5. 【請求項５】式： （式中、Ｒは１から４個の炭素原子を有するアルキル、
    ３から４個の炭素原子を有するアルケニル、またはアル
    キル部分が１から２個の炭素原子を有するシクロプロピ
    ルアルキルであり； R1はメチルまたはエチルであり； R2は水素または１から３個の炭素原子を有するアルキル
    であり； ｎは１から３までの整数であり； ｐは０から４までの整数であり； R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有す
    るアルキル、またはR4とR5はＮとともに４から５個の炭
    素原子を有するシクロアルキルアミンを形成する）の請
    求の範囲第１項記載の化合物およびその立体異性体およ
    び薬剤として許容されるその塩。
  6. 【請求項６】式： （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロ
    プロピルメチルであり;pは０から２までの整数であり；
    R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有す
    るアルキルであるか、またはＮとともにピロリジン環を
    形成する）の請求の範囲第３項記載の化合物、およびそ
    の立体異性体および薬剤として許容されるその塩。
  7. 【請求項７】式： （式中、Ｒはプロピル、２−プロペニル、またはシクロ
    プロピルメチルであり;pは０から２までの整数であり；
    R4とR5は独立に水素または１から４個の炭素原子を有す
    るアルキルであるか、またはＮとともにピロリジン環を
    形成する）の請求の範囲第３項記載の化合物、およびそ
    の立体異性体および薬剤として許容されるその塩。
  8. 【請求項８】3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキ
    シ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−
    プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル
    −2H-1−ベンゾピラン−２−プロパン酸、 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−
    ［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロピルフェノ
    キシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−２−プロパン酸、 ７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メト
    キシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキ
    シ］プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-
    1−ベンゾピラン−２−カルボン酸、 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−
    ［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペニ
    ル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−
    ベンゾピラン−２−カルボン酸、 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−（２
    −プロペニル）−４−（１−プロリジニルカルボニル）
    フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベン
    ゾピラン−２−カルボン酸、 ７−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキシ
    −２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−
    3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−
    ２−カルボン酸、 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロ
    ピル−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキ
    シ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン
    −２−カルボン酸、 ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキ
    シ−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロ
    ピルフェノキシ］酢酸、 ［３−［３−［３−メトキシ−４−（メチルアミノ）カ
    ルボニル］−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−
    ２−プロピルフェノキシ］酢酸、 ［３−［３−［３−メトキシ−２−プロピル−４−（１
    −ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキシ］
    −２−プロピルフェノキシ］酢酸、 ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキ
    シ−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］
    −２−プロピルフェノキシ］酢酸、 ［３−［３−［３−メトキシ−２−プロペニル−４−
    （１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキ
    シ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸、および ７−［３−［２−（シクロプロピルメチル）−３−メト
    キシ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキ
    シ］プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-
    1−ベンゾピラン−２−プロパン酸 よりなる群から選ばれる請求の範囲第３項記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】治療上有効量の請求の範囲第１項記載の化
    合物および薬剤として許容される担体よりなる、ロイコ
    トリエンB4に介在される疾患の治療のための医薬組成
    物。
  10. 【請求項１０】治療上有効量の請求の範囲第１項記載の
    化合物および薬剤として許容される担体よりなる、炎症
    性疾患の治療のための医薬組成物。
  11. 【請求項１１】治療上有効量の請求の範囲第２項記載の
    化合物および薬剤として許容される担体よりなる、炎症
    性疾患の治療のための請求の範囲第10項記載の医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】治療上有効量の請求の範囲第３項記載の
    化合物および薬剤として許容される担体よりなる、炎症
    性疾患の治療のための請求の範囲第10項記載の医薬組成
    物。
  13. 【請求項１３】治療上有効量の請求の範囲第４項記載の
    化合物および薬剤として許容される担体よりなる、炎症
    性疾患の治療のための請求の範囲第10項記載の医薬組成
    物。
  14. 【請求項１４】治療上有効量の請求の範囲第５項記載の
    化合物および薬剤として許容される担体よりなる、炎症
    性疾患の治療のための請求の範囲第10項記載の医薬組成
    物。
  15. 【請求項１５】治療上有効量の請求の範囲第６項記載の
    化合物および薬剤として許容される担体よりなる、炎症
    性疾患の治療のための請求の範囲第10項記載の医薬組成
    物。
  16. 【請求項１６】治療上有効量の請求の範囲第７項記載の
    化合物および薬剤として許容される担体よりなる、炎症
    性疾患の治療のための請求の範囲第10項記載の医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】炎症性疾患の治療のための請求の範囲第
    10項記載の医薬組成物であって、3,4−ジヒドロ−７−
    ［３−［３−メトキシ−４−［（メチルアミノ）カルボ
    ニル］−２−（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキ
    シ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−プロパ
    ン酸； 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−
    ［（メチルアミノ）カルボニル］−２−プロピルフェノ
    キシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラ
    ン−２−プロパン酸； ７−［３−［２−シクロプロピルメチル）−３−メトキ
    シ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］
    プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−
    ベンゾピラン−２−カルボン酸； 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−４−
    ［（メチルアミノ）カルボニル］−２−（２−プロペニ
    ル）フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−
    ベンゾピラン−２−カルボン酸； 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−（２
    −プロペニル）−４−（１−ピロリジニルカルボニル］
    フェノキシ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベン
    ゾピラン−２−カルボン酸； ７−［３−［４−アミノカルボニル−３−メトキシ−２
    −（２−プロペニル）フェノキシ］プロポキシ］−3,4
    −ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン−２−
    カルボン酸； 3,4−ジヒドロ−７−［３−［３−メトキシ−２−プロ
    ピル−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキ
    シ］プロポキシ］−８−プロピル−2H-1−ベンゾピラン
    −２−カルボン酸； ［３−［３−［４−（アミノカルボニル）−３−メトキ
    シ−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］−２−プロ
    ピルフェノキシ］酢酸； ［３−［３−［３−（メトキシ−４−［メチルアミノ）
    カルボニル）−２−プロピルフェノキシ］プロポキシ］
    −２−プロピルフェノキシ］酢酸； ［３−［３−［３−（メトキシ−２−プロピル−４−
    （１−ピロリジニルカルボニル）フェノキシ］プロポキ
    シ］−２−プロピルフェノキシ］酢酸；および ７−［３−［２−（シクロプロピルメチル−３−メトキ
    シ−４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェノキシ］
    プロポキシ］−3,4−ジヒドロ−８−プロピル−2H-1−
    ベンゾピラン−２−プロパン酸 よりなる群から選択される治療上有効量の化合物、およ
    び薬剤として許容される担体よりなる、上記組成物。
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