JP2510893B2 - ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なナフ
チルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体に関するもの
である。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシ
ストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ、以下Ｃ
ＣＫという）受容体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆
道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療
剤として有用な、一般式

【０００３】

【化８】 （式中のＲ^１は水素原子、カルボキシ基、炭素数２〜７
のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基
でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、５〜７員環
のシクロアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、
炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコ
キシ基であり、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基であ
り、Ｒ^３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
ベンジル基であり、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンであ
り、ｎは１または２である）で表されるナフチルスルホ
ニルアルキルカルボン酸誘導体およびこれらの薬理学的
に許容される塩に関するものである。

【０００４】

【従来の技術】ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒｉ
ｎ）、セクレチン（ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な
消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関
与するホルモンであることが知られている。

【０００５】近年、ＣＣＫに関する研究が進められ、各
種疾患におけるＣＣＫの関与について解明されてきた。

【０００６】その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣ
ＣＫ受容体拮抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として期待され
るようになり、注目を集めている。

【０００７】消化性潰瘍治療剤として用いられている、
式

【化９】 で表されるプログルミド（Ｐｒｏｇｌｕｍｉｄｅ）がＣ
ＣＫ受容体拮抗作用を示すことが報告されて以来、プロ
グルミド誘導体に関する研究が進められ、これまでにい
くつかのＣＣＫ受容体拮抗作用を有する化合物が製造さ
れ、報告されている（特開昭６１−４４８５５、同６２
−１８１２４６、同６３−２７４６８、同６３−１６５
３５２、同６３−２０１１５６、ＥＰ−Ａ１−０３０８
８８５、ＥＰ−Ａ２−０２７２２２８、ＷＯ ８７／０
３８６９、同８８／０５７７４、同８９／０２４３
１）。

【０００８】これらの化合物はすべてグルタミン酸ある
いはアスパラギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本
発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異にする
ものである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的はＣＣＫ
受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ
ー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用
なナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体を提供
することである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＣＣＫ受
容体拮抗作用を有する新しい化合物を見出すべく鋭意研
究した結果、ある種のナフチルスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体が強力なＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過
敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の
予防および治療剤として有用であることを見出し本発明
を成すに至った。

【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるナフ
チルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体は、ＣＣＫ受
容体へのＣＣＫ−８の結合に対して競合的に拮抗し、し
かもＣＣＫ−８による胆嚢収縮作用、アミラーゼ分泌作
用に対する抑制効果を有しており、過敏性大腸炎、胆道
ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤
として有用である。

【００１２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチル
スルホニルアルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物で
あり、以下のようにして製造することができる。

【００１３】すなわち、一般式

【化１０】 （式中のＲ^５は炭素数１〜４のアルキル基またはべンジ
ル基であり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｎは前記と同じ意味
をもつ）で表されるナフチルチオアルキルカルボン酸誘
導体を適当な酸化剤を用いて酸化し、必要に応じて加水
分解または加水素分解することにより製造することがで
きる。

【００１４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩ）
の化合物は新規化合物であり、以下のようにして製造す
ることができる。

【００１５】すなわち、式

【化１１】 で表される２−ナフタレンチオールと、一般式

【化１２】 （式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩であり、ｎは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物とをルイス塩基またはルイ
ス酸触媒の存在下に反応して、一般式

【００１６】

【化１３】 （式中のＡ、Ｂおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法によ
り加水分解、モノエステル化を行って、一般式

【００１７】

【化１４】 （式中のＲ^５およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物を得る。

【００１８】次いでこの化合物あるいはその反応性官能
的誘導体と、一般式

【化１５】 （式中のＲ^１、Ｒ^２およびＹは前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミン類とを反応させることにより一般式
（ＩＩ）の化合物を製造することができる。

【００１９】本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ^１がカ
ルボキシ基または炭素数１〜６のアルキル基でモノまた
はジ置換されたカルバモイル基、５〜７員環のシクロア
ルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、である化合
物は一般式（Ｉ）の化合物でＲ^１がｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル基であり、Ｒ^３がｔｅｒｔ−ブチル以外の低
級アルキル基である化合物をトリフルオロ酢酸でｔｅｒ
ｔ−ブチル基のみを選択的に脱離し必要に応じこれを常
法によりアミド化し、さらに必要に応じ加水分解するこ
とによっても製造することができる。

【００２０】また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ
^１がアルコキシカルボニル基でＲ^３が水素原子である化
合物はＲ^３がベンジル基である化合物を接触還元で選択
的にベンジル基を脱離させることにより製造することが
できる。さらに、Ｒ^１が炭素数３以上のアルコキシカル
ボニル基でＲ^３が水素原子である化合物はＲ^３がメチル
基である化合物をリチウムチオメトキシドで選択的にメ
チル基を脱離させることにより製造することができる。

【００２１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
を好適に実施するには、一般式（ＩＩ）の化合物を不活
性有機溶媒、例えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、
２倍モルないしやや過剰量、好ましくは２．５倍モルの
酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸を加え、冷却下な
いし室温下に２〜３時間撹拌し、反応終了後常法に従い
処理精製して一般式（Ｉ）の化合物でＲ^３が低級アルキ
ル基またはベンジル基である化合物を得る。次いで、こ
れを常法に従い加水分解または加水素分解することによ
り一般式（Ｉ）の化合物でＲ^３が水素原子である化合物
を得る。

【００２２】本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチル
スルホニルアルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有し
ており、２種の光学活性体が存在するが、本発明におい
てはＲ体、Ｓ体またはその混合物のいずれをも用いるこ
とができる。

【００２３】また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でＲ
^３が水素原子であるカルボン酸類は常法に従い、薬理学
的に許容される塩とすることができる。このようなもの
として、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのよ
うな無機塩、モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミ
ノ酸との塩などのような有機塩をあげることができる。
これらの薬理学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同
様にＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道
ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤
として有用である。

【００２４】本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチル
スルホニルアルキルカルボン酸誘導体の中で好ましい化
合物として、４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ
−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホ
ニル）ペンタン酸、これらの光学活性体およびこれらの
薬理学的に許容される塩をあげることができるが、最も
好適な化合物は（Ｒ）−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロ
ピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフ
チルスルホニル）ペンタン酸およびそのＬ−アルギニン
塩である。

【００２５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチル
スルホニルアルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤と
して用いる場合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとして経口的ある
いは非経口的に投与される。これらの医薬品組成物は通
常行われる製剤学的手法により調製される。

【００２６】投与量は対象となる患者の性別、年齢、体
重、疾患の種類、症状の度合などによって適宜決定され
るが、経口投与の場合概ね成人１日当たり１〜１０００
ｍｇ、非経口投与の場合概ね１日当たり０．１〜１００
ｍｇの範囲内で投与される。

【００２７】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００２８】 参考例 １ ２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（２−ナ
フチルチオ）プロピオン酸

【００２９】２−ナフタレンチオール１０．０ｇと２−
メチレングルタロニトリル６．８ｍｌをエタノール１５
０ｍｌに溶かし、トリトンＢ（４０％メタノール溶液）
１０滴を加えたのち２時間加熱還流させた。反応液を減
圧下に濃縮後、クロロホルムで抽出し水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、
残留物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、融点５２
〜５５℃の２−（２−ナフチルチオメチル）グルタロニ
トリル１５．６ｇを得た。

【００３０】 δ：１．９５〜２．３（２Ｈ，ｍ），２．４〜２．７
（２Ｈ，ｍ），２．８〜２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，１３．７Ｈｚ），３．３
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．７Ｈｚ），７．４
〜７．６（３Ｈ，ｍ），７．７５〜８．０（４Ｈ，ｍ）

【００３１】２−（２−ナフチルチオメチル）グルタロ
ニトリル１５．５ｇを酢酸７０ｍｌに溶かし、濃塩酸７
０ｍｌを加え１７時間加熱還流させた。反応液を減圧下
に濃縮し、ジエチルエーテルを加え不溶物をろ去後、水
洗したのち炭酸水素ナトリウム水溶液を加え振り混ぜ
た。水層を塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテルで
抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をジエチルエーテル−ヘキサ
ンより再結晶し、融点１４０〜１４２℃の２−（２−ナ
フチルチオメチル）グルタル酸１５．９ｇを得た。

【００３２】 δ：１．７〜２．０（２Ｈ，ｍ），２．１５〜２．４
（２Ｈ，ｍ），２．５〜２．６５（１Ｈ，ｍ），３．１
〜３．４（２Ｈ，ｍ），７．３５〜７．６（３Ｈ，
ｍ），７．７５〜８．０（４Ｈ，ｍ），１２．３２（２
Ｈ，ｓ）

【００３３】２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル
酸２８．８ｇをメタノール３００ｍｌに溶かし、ｐ−ト
ルエンスルホン酸０．９ｇを加え４０℃で撹拌下に２．
５時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に
水を加え酢酸エチルで抽出し水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプ
ロピルエーテルより再結晶し、融点７０〜７１℃の２−
（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（２−ナフチ
ルチオ）プロピオン酸２７．４ｇを得た。

【００３４】 δ：１．９５〜２．２（２Ｈ，ｍ），２．３〜２．５
（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８（１Ｈ，ｍ），３．１
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．３
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．２Ｈｚ），３．６
２（３Ｈ，ｓ），７．４〜７．５５（３Ｈ，ｍ），７．
７〜７．９（４Ｈ，ｍ）

【００３５】 参考例 ２ （＋）−２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオン酸および（−）−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（２−ナフチ
ルチオ）プロピオン酸

【００３６】（±）−２−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−３−（２−ナフチルチオ）プロピオン酸１０．
００ｇをエタノール２０ｍｌとメタノール５ｍｌの混液
に加熱して溶かし、（＋）−１−フェニルエチルアミン
３．８０ｇを加え室温で放置後、析出結晶をろ取した。
得られた結晶をさらにエタノール９ｍｌとメタノール３
ｍｌの混液に加熱して溶かしたのち室温で放置後析出し
た結晶をろ取し、（＋）−２−（２−メトキシカルボニ
ルエチル）−３−（２−ナフチルチオ）プロピオン酸と
（＋）−１−フェニルエチルアミンとの塩２．８８ｇを
得た。この塩０．７２ｇに２規定塩酸１０ｍｌを加え酢
酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプロピルエ
ーテルより再結晶し、融点７２〜７４℃の（＋）−２−
（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（２−ナフチ
ルチオ）プロピオン酸０．３７ｇを得た。

【００３７】

【００３８】一方、（＋）−１−フェニルエチルアミン
との塩の最初のろ液を濃縮後残留物をエタノールより３
回再結晶をくり返すことにより、（−）−２−（２−メ
トキシカルボニルエチル）−３−（２−ナフチルチオ）
プロピオン酸と（＋）−１−フェニルエチルアミンとの
塩１．０４ｇを得た。この塩０．９０ｇに２規定塩酸１
５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を
イソプロピルエーテルより再結晶し、（−）−２−（２
−メトキシカルボニルエチル）−３−（２−ナフチルチ
オ）プロピオン酸０．４６ｇを得た。

【００３９】比旋光度：〔α〕_Ｄ−４５．６゜（Ｃ＝
１．０７，ＭｅＯＨ） 融点、ＩＲおよびＮＭＲは（＋）体と一致した。

【００４０】 参考例 ３ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオン酸

【００４１】２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル
酸１４．０ｇをアセトニトリル１８０ｍｌに溶かし、ベ
ンジルアルコール５７ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン
酸０．５２ｇを加え２３時間加熱還流させた。反応液を
減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノ
ール＝７０／１）で精製後、酢酸エチル−へキサンより
再結晶し、融点９４〜９５℃の２−（２−ベンジルオキ
シカルボニルエチル）−３−（２−ナフチルチオ）プロ
ピオン酸１１．０ｇを得た。

【００４２】 δ：１．９〜２．２（２Ｈ，ｍ），２．３〜２．５５
（２Ｈ，ｍ），２．６５〜２．８（１Ｈ，ｍ），３．０
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．２
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１３．２Ｈｚ），５．０
９（２Ｈ，ｓ），７．２〜７．５（８Ｈ，ｍ），７．６
５〜７．８５（４Ｈ，ｍ）

【００４３】 参考例 ４ ２−メトキシカルボニルメチル−３−（２−ナフチルチ
オ）プロピオン酸

【００４４】２−ナフタレンチオール０．３８ｇと３−
メトキシカルボニル−２−メチレンプロピオン酸ナトリ
ウム０．３９ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、トリト
ンＢ（４０％メタノール溶液）１０滴を加えたのち１２
時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸
で酸性とし酢酸エチルで抽出したのち水で洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で
精製後、イソプロピルエーテルより再結晶し融点９７〜
９９℃の２−メトキシカルボニルメチル−３−（２−ナ
フチルチオ）プロピオン酸０．３８ｇを得た。

【００４５】 δ：２．７〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．０〜３．２５
（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１
３．２Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），７．４〜７．５
５（３Ｈ，ｍ），７．７〜７．９（４Ｈ，ｍ）

【００４６】 参考例 ５ ４−（Ｎ，Ｎ−ジペンチルカルバモイル）−５−（２−
ナフチルチオ）ペンタン酸メチル

【００４７】２−（２−メトキシカルボニルエチル）−
３−（２−ナフチルチオ）プロピオン酸４．０ｇを乾燥
塩化メチレン８０ｍｌに溶かし、塩化チオニル４．０ｍ
ｌを加え２時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮
乾固し、油状の残留物を得た。この残留物の乾燥塩化メ
チレン２０ｍｌ溶液を、ジペンチルアミン３．５ｍｌお
よびトリエチルアミン５．４ｍｌの乾燥塩化メチレン８
０ｍｌ溶液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室温で１６
時間反応させた。反応液を希塩酸、水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および水で順次洗ったのち無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリ
カゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
塩化メチレン）で精製し、油状の４−（Ｎ，Ｎ−ジペン
チルカルバモイル）−５−（２−ナフチルチオ）ペンタ
ン酸メチル５．１ｇを得た。

【００４８】 ＩＲ（ｎｅａｔ）：ν（Ｃ＝Ｏ）１７３５，１６４０ｃ
ｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：０．６６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８〜
１．０５（７Ｈ，ｍ），１．１５〜１．６（８Ｈ，
ｍ），２．０〜２．５（４Ｈ，ｍ），２．８５〜３．４
（７Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），７．４〜７．５
５（３Ｈ，ｍ），７．７〜７．８５（４Ｈ，ｍ）

【００４９】 参考例 ６ 参考例５と同様にして表１〜３の化合物（油状）を製造
した。ただし、比旋光度が無記載の化合物はラセミ体で
ある。

【００５０】

【化１６】

【００５１】

【表１】

【００５２】

【表２】

【００５３】

【表３】

【００５４】 参考例 ７ 膵臓ＣＣＫレセプター結合試験

【００５５】チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法〔モレキュ
ラ・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ）３０巻、２１２ページ、１９８６
年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター
（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪
組織を取り除き、湿重量の５０倍量の氷冷５０ｍＭトリ
ス（Ｔｒｉｓ）ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４，３７℃）中
で細断したのちに、ウルトラディスパーサを用いてホモ
ジナイズした。ホモジネートを５０，０００×ｇにて１
０分間遠心分離し、その沈澱をトリスＨＣｌ緩衝液に懸
濁して再度５０，０００×ｇで１０分間遠心分離した。
分析用緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２、５ｍＭジチオスレイトール、２ｍｇ／ｍｌ牛血清
アルブミン、０．１４ｍｇ／ｍｌバシトラシン）に沈澱
を再懸濁してＣＣＫ結合試験材料とした。

【００５６】膵臓組織膜懸濁液（通常０．５ｍｇ原組織
重量／ｍｌ）、３０ｐＭ〔^１２５Ｉ〕ＣＣＫ−８および
被験薬物あるいはその溶媒（全結合用）、１０^−６Ｍ
ＣＣＫ−８（非特異的結合用）を分析用緩衝液に加えて
全量１ｍｌとした。３７℃にて３０分間インキュベート
後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスＨＣｌ緩
衝液で洗浄してγ−カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ５６
５０）により、その放射活性を測定した。

【００５７】ＣＣＫレセプターへの特異的結合量は全結
合量と非特異的結合量の差より求め、被験薬物による特
異的結合量の阻害率からＩＣ_５０値を算定した。

【００５８】

【表４】

【００５９】 参考例 ８ 摘出胆嚢におけるＣＣＫ拮抗作用

【００６０】ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系雄性モル
モットの摘出胆嚢条片を作製し、クレブス（Ｋｒｅｂ
ｓ）溶液を満たしたマグヌス（Ｍａｇｎｕｓ）槽中に初
期張力１ｇで懸垂した。３７℃にて生物ガス（９５％Ｏ
_２，５％ＣＯ_２）を通気しつつ、筋条片の等長性収縮を
歪トランスデューサーを介して記録した。１０^−８Ｍ
ＣＣＫ−８による胆嚢収縮に対する各種濃度の被験薬物
の拮抗作用を検討し、ＩＣ_５０値を求めた。

【００６１】

【表５】

【００６２】 参考例 ９ 生体位膵臓からのアミラーゼ分泌に対する作用

【００６３】ウィスター系雄性ラットをウレタン（１．
５ｇ／ｋｇ，Ｓ．Ｃ．）により麻酔した。気管カニュー
レを装着したのちに開腹して総胆管にポリエチレンチュ
ーブを挿入固定し、胆汁、膵液を同時に採取した。被験
薬物を十二指腸内投与し、その３０分後にＣＣＫ−８
１０μｇ／ｋｇの皮下投与によりアミラーゼ分泌を刺激
して３０分間に採取した試料中のアミラーゼ濃度を測定
した（アミラーゼＢテスト ワコウ）。対照群との比較
からＥＤ_５０値を求めた。

【００６４】

【表６】

【００６５】 実施例 １ ４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−
ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホニ
ル）ペンタン酸メチル （化合物１）

【００６６】４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフ
チルチオ）ペンタン酸メチル２．９６ｇを乾燥塩化メチ
レン１００ｍｌに溶かし、氷冷撹拌下にｍ−クロロ過安
息香酸（８０％）３．６７ｇを少量ずつ加えたのち、室
温で４時間反応させた。反応液に亜硫酸ナトリウムを加
えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗
い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）
で精製後、イソプロピルエーテル−ヘキサンより再結晶
し、融点８５〜８７℃の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルメチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−
（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸メチル２．９７
ｇを得た。

【００６７】 δ：０．８５ａｎｄ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．１〜１．７（１５Ｈ，ｍ），１．８５〜２．
４５（４Ｈ，ｍ），３．０５〜４．０（９Ｈ，ｍ），
４．０７ａｎｄ４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ），７．５５〜７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８〜８．
０５（４Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ）

【００６８】 実施例 ２ 実施例１と同様にして表７〜１０の化合物を製造した。
ただし、比旋光度が無記載の化合物はラセミ体である。

【００６９】

【化１７】

【００７０】

【表７】

【００７１】

【表８】

【００７２】

【表９】

【００７３】

【表１０】

【００７４】 実施例 ３ Ｎ−〔２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルスルホニル）プロピオニル〕−Ｎ−ペン
チルグリシン （化合物１５）

【００７５】４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフ
チルスルホニル）ペンタン酸メチル０．４７ｇを氷冷下
にトリフルオロ酢酸５ｍｌに溶かし、室温で２時間反応
させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、アモルフ
ァスのＮ−〔２−（２−メトキシカルボニルエチル）−
３−（２−ナフチルスルホニル）プロピオニル〕−Ｎ−
ペンチルグリシン０．３４ｇを得た。

【００７６】ＩＲ（ＫＢｒ）： ν（Ｃ＝Ｏ）１７２
５，１６３０ｃｍ^−１；ν （ＳＯ_２）１３０５，１１
４０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：０．８６ａｎｄ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．１〜２．４５（１０Ｈ，ｍ），３．１〜３．
９（９Ｈ，ｍ），４．１３ａｎｄ４．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．６〜８．１（６Ｈ，ｍ），
８．４８（１Ｈ，ｓ）

【００７７】実施例 ４ ４−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−Ｎ
−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホ
ニル）ペンタン酸メチル （化合物１６）

【００７８】Ｎ−〔２−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−３−（２−ナフチルスルホニル）プロピオニル〕
−Ｎ−ペンチルグリシン１００ｍｇ、塩酸ジメチルアミ
ン２１ｍｇおよびトリエチルアミン７０μｌを氷冷撹拌
下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに加え、ジエ
チルリン酸シアニド４２μｌを加えたのち室温で１６時
間反応させた。反応液に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出
し、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗い無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）で
精製し、油状の４−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルメチル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−（２
−ナフチルスルホニル）ペンタン酸メチル９５ｍｇを得
た。

【００７９】ＩＲ（ｎｅａｔ）： ν（Ｃ＝Ｏ） １７
３５，１６５０ｃｍ^−１； ν（ＳＯ_２） １３１０，
１１５０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：０．８８ａｎｄ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），１．１５〜１．７（６Ｈ，ｍ），１．９５〜２．
５（４Ｈ，ｍ），２．９０，２．９１，２．９７ａｎｄ
３．０２（６Ｈ，ｓ），３．１〜４．１５（９Ｈ，
ｍ），４．２３ａｎｄ４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
９Ｈｚ），７．５５〜７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８５
〜８．０５（４Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）

【００８０】 実施例 ５ 実施例４と同様にして下記の化合物を製造した。 ４−〔Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルメチ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチ
ルスルホニル）ペンタン酸メチル （化合物１７）

【００８１】性 状： 油 状 ＩＲ（ｎｅａｔ）： ν（Ｃ＝Ｏ） １７３０，１６４
０ｃｍ^−１； ν（ＳＯ_２） １３０５，１１５０ｃｍ
^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：０．８〜２．５（２５Ｈ，ｍ），３．１〜４．５
（１２Ｈ，ｍ），７．６〜８．１（６Ｈ，ｍ），８．４
６ａｎｄ８．５０（１Ｈ，ｓ）

【００８２】 実施例 ６ ４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸 （化合物１８）

【００８３】４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ
−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホ
ニル）ペンタン酸メチル２．５０ｇをエタノール３０ｍ
ｌに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液５．１ｍｌ
を加え室温で１６時間反応させた。反応液を減圧下に濃
縮後、希塩酸で酸性としたのち酢酸エチルで抽出し、水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物をイソプロピルエーテルより再結晶し、
融点７９〜８２℃の４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチ
ルスルホニル）ペンタン酸２．１５ｇを得た。

【００８４】 δ：０．８６ａｎｄ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．１〜２．１５（１０Ｈ，ｍ），２．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０〜３．５５（１１
Ｈ，ｍ），３．７５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），７．５５
〜７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８〜８．０５（４Ｈ，
ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）

【００８５】 実施例 ７ ４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸 （化合物１９）

【００８６】４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ
−ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホ
ニル）ペンタン酸ベンジル２００ｍｇをエタノール１０
ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加え常
圧で６０時間水素添加した。触媒をろ去後反応液を減圧
下に濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝１０／１）で精製後、イソプロピルエーテル−ヘキサ
ンより再結晶し、融点７７〜８０℃の４−（Ｎ−エトキ
シカルボニルメチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５
−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸１７０ｍｇを
得た。

【００８７】 δ：０．８６ａｎｄ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），１．１〜１．７（９Ｈ，ｍ），１．８５〜２．２
（２Ｈ，ｍ），２．３〜２．５５（２Ｈ，ｍ），３．１
〜４．１（６Ｈ，ｍ），４．１５ａｎｄ４．１８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２ａｎｄ４．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），７．５５〜７．７５
（２Ｈ，ｍ），７．８〜８．０５（４Ｈ，ｍ），８．４
９（１Ｈ，ｓ）

【００８８】 実施例 ８ 実施例６または７と同様にして表１１〜１４の化合物を
製造した。ただし、比旋光度が無記載の化合物はラセミ
体である。

【００８９】

【化１８】

【００９０】

【表１１】

【００９１】

【表１２】

【００９２】

【表１３】

【００９３】

【表１４】

【００９４】 実施例 ９ ４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸

【００９５】４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ
−ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホ
ニル）ペンタン酸メチル５０ｍｇをアルゴン気流中で乾
燥リン酸ヘキサメチルトリアミド０．３ｍｌに溶かし、
リチウムチオメトキシド５ｍｇを加え撹拌下に３０分間
室温で反応させた。反応液に希塩酸を加え酢酸エチルで
抽出し水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝９／１）で精製後イソプロピルエーテル−ヘキサン
より再結晶し、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−
Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスル
ホニル）ペンタン酸２３ｍｇを得た。このものの物性は
実施例７で得られた化合物１９と同一であった。

【００９６】 実施例 １０ （Ｒ）−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペ
ンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニ
ル）ペンタン酸ナトリウム （化合物３４）

【００９７】実施例８で得た（−）−４−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５
−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸（化合物２
２）４．００ｇをエタノール４０ｍｌに溶かし、氷冷撹
拌下に１規定水酸化ナトリウム水溶液８．３９ｍｌを滴
下したのち、外温３５℃で減圧下に濃縮した。さらに残
留物に水／エタノール（１／１）４０ｍｌを加え、外温
３５℃で減圧下に濃縮した。残留物にイソプロピルエー
テル４０ｍｌを加え結晶化させ、吸湿性の（Ｒ）−４−
〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸
ナトリウム３．９０ｇを得た。

【００９８】 実施例 １１ （Ｒ）−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−ペ
ンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニ
ル）ペンタン酸 Ｌ−アルギニン塩 一水和物（化合物
３５）

【００９９】実施例８で得た（−）−４−〔Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５
−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸（化合物２
２）７．８０ｇおよびＬ−アルギニン２．８４ｇをエタ
ノール１９．５ｍｌおよび水１．２ｍｌの混液に外温４
０℃に加温して溶かした。不溶なごみ類をろ去し、エタ
ノール７ｍｌ−水１．３ｍｌ混液で洗い、ろ液と洗液を
合わせ室温で放置した。析出結晶をろ取し、融点１２３
〜１２６℃の（Ｒ）−４−〔Ｎ−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ナフチ
ルスルホニル）ペンタン酸 Ｌ−アルギニン塩 一水和
物９．８０ｇを得た。

【０１００】

【０１０１】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチ
ルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体は、競合的なＣ
ＣＫ受容体拮抗作用を示し、ＣＣＫによる胆嚢収縮、膵
外分泌を抑制する。

【０１０２】例えば、^１２５ＩでラベルしたＣＣＫ−８
を用いたラット摘出膵臓のＣＣＫ受容体に対するバイン
ディングアッセイ（Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ）にお
いて、２×１０^−８〜７×１０^−６モル濃度程度で約５
０％の抑制効果を発揮する。また、ＣＣＫ−８を用いた
モルモット摘出胆嚢での胆嚢収縮抑制試験において、１
０^−６モル濃度程度で約５０％の抑制効果を発揮し、ラ
ットでのアミラーゼ分泌抑制試験において、８〜３３ｍ
ｇ／ｋｇ程度の十二指腸内投与で約５０％の抑制効果を
発揮する。

【０１０３】このように、本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は競合的なＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、例えばＣＣ
Ｋによる胆嚢収縮およびアミラーゼ分泌を抑制するの
で、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 阪 正昭 長野県松本市野溝木工１−２−34 キッ セイ薬品第二青友寮 (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3158番 地 審査官 脇村 善一

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中のＲ^１は水素原子、カルボキシ基、炭素数２〜７
   のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキル基
   でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、５〜７員環
   のシクロアルキル基でモノ置換されたカルバモイル基、
   炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコ
   キシ基であり、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基であ
   り、Ｒ^３は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または
   ベンジル基であり、Ｙは炭素数１〜４のアルキレンであ
   り、ｎは１または２である）で表されるナフチルスルホ
   ニルアルキルカルボン酸誘導体およびこれらの薬理学的
   に許容される塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のＲ^４は炭素数４〜７のアルキル基であり、
   Ｒ^１、Ｒ^３、Ｙおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表
   される請求項１記載のナフチルスルホニルアルキルカル
   ボン酸誘導体およびこれらの薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＹは前記と同じ意味を
   もつ）で表される請求項２記載のナフチルスルホニルア
   ルキルカルボン酸誘導体およびこれらの薬理学的に許容
   される塩。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のＲ^１、Ｒ^３およびＹは前記と同じ意味をもつ）
   で表される請求項３記載のナフチルスルホニルアルキル
   カルボン酸誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
   塩。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （式中のＲ^１およびＹは前記と同じ意味をもつ）で表さ
   れる請求項４記載のナフチルスルホニルアルキルカルボ
   ン酸誘導体およびこれらの薬理学的に許容される塩。
6. 【請求項６】 式 【化６】 で表される請求項５記載のナフチルスルホニルアルキル
   カルボン酸誘導体およびこれらの薬理学的に許容される
   塩。
7. 【請求項７】 式 【化７】 （式中の（Ｒ）を付した炭素原子は（Ｒ）の立体配置を
   もつ炭素原子を、（Ｓ）を付した炭素原子は（Ｓ）の立
   体配置をもつ炭素原子を意味する）で表される請求項６
   記載のナフチルスルホニルアルキルカルボン酸塩。