JPH07119201B2 - ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 - Google Patents
ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体Info
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- JPH07119201B2 JPH07119201B2 JP1337849A JP33784989A JPH07119201B2 JP H07119201 B2 JPH07119201 B2 JP H07119201B2 JP 1337849 A JP1337849 A JP 1337849A JP 33784989 A JP33784989 A JP 33784989A JP H07119201 B2 JPH07119201 B2 JP H07119201B2
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- acid
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- compound
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- naphthylsulfonylalkylcarboxylic
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬品として有用なナフチルスルホニルアルキ
ルカルボン酸誘導体に関するものである。
ルカルボン酸誘導体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキニン
（cholecystokinin、以下CCKという）受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 〔式中のR1は炭素数１〜10のアルキル基であり、R2は炭
素数２〜５のアシロキシ基または一般式 または で表される基（式中のｐおよびｑは同じでもまた異なっ
てもよい１〜３の整数、ただし、ｐとｑの総和は２〜５
の整数であり、ｒは２〜５の整数であり、Ｘは酸素原子
またはメチレン基である）であり、R3は水素原子、炭素
数１〜４のアルキル基またはベンジル基であり、ｍは
１、２または３である〕で表されるナフチルスルホニル
アルキルカルボン酸誘導体に関するものである。
（cholecystokinin、以下CCKという）受容体拮抗作用を
示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として有用な、一般式 〔式中のR1は炭素数１〜10のアルキル基であり、R2は炭
素数２〜５のアシロキシ基または一般式 または で表される基（式中のｐおよびｑは同じでもまた異なっ
てもよい１〜３の整数、ただし、ｐとｑの総和は２〜５
の整数であり、ｒは２〜５の整数であり、Ｘは酸素原子
またはメチレン基である）であり、R3は水素原子、炭素
数１〜４のアルキル基またはベンジル基であり、ｍは
１、２または３である〕で表されるナフチルスルホニル
アルキルカルボン酸誘導体に関するものである。
従来の技術 CCKはガストリン（gastrin）、セクレチン（secretin）
と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、
胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られてい
る。
と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、特に膵外分泌刺激、
胆嚢収縮等に関与するホルモンであることが知られてい
る。
近年、CCKに関する研究が進められ、各種疾患におけるC
CKの関与について解明されてきた。
CKの関与について解明されてきた。
その結果、特異的、競合的かつ可逆的なCCK受容体拮抗
剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として期待されるようになり、
注目を集めている。
剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として期待されるようになり、
注目を集めている。
消化性潰瘍治療剤として用いられている、式 で表されるプログルミド（Proglumide）がCCK受容体拮
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる（特開昭61-44855、同62-181246、同63-27468、同6
3-165352、同63-201156、EP-A1-0308885、EP-A2-027222
8、WO 87/03869、同88/05774、同89/02431）。
抗作用を示すことが報告されて以来、プログルミド誘導
体に関する研究が進められ、これまでにいくつかのCCK
受容体拮抗作用を有する化合物が製造され、報告されて
いる（特開昭61-44855、同62-181246、同63-27468、同6
3-165352、同63-201156、EP-A1-0308885、EP-A2-027222
8、WO 87/03869、同88/05774、同89/02431）。
これらの化合物はすべてグルタミン酸あるいはアスパラ
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
ギン酸などのアミノ酸の誘導体であり、本発明の化合物
はこれらの化合物とは全く構造を異にするものである。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的はCCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸
炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防およ
び治療剤として有用なナフチルスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体を提供することである。
炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防およ
び治療剤として有用なナフチルスルホニルアルキルカル
ボン酸誘導体を提供することである。
課題を解決するための手段 本発明者らは、CCK受容体拮抗作用を有する新しい化合
物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のナフチルス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体
拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である
ことを見出し本発明を成すに至った。
物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種のナフチルス
ルホニルアルキルカルボン酸誘導体が強力なCCK受容体
拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急
性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用である
ことを見出し本発明を成すに至った。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるナフチルスルホニ
ルアルキルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−８
の結合に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、胆道ジ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用である。
ルアルキルカルボン酸誘導体は、CCK受容体へのCCK−８
の結合に対して競合的に拮抗し、過敏性大腸炎、胆道ジ
スキネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤と
して有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
ルキルカルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下の
ようにして製造することができる。
すなわち、一般式 （式中のR4は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル
基であり、R1、R2およびｍは前記と同じ意味をもつ）で
表されるナフチルチオアルキルカルボン酸誘導体を適当
な酸化剤を用いて酸化し、必要に応じて加水分解または
加水素分解することにより製造することができる。
基であり、R1、R2およびｍは前記と同じ意味をもつ）で
表されるナフチルチオアルキルカルボン酸誘導体を適当
な酸化剤を用いて酸化し、必要に応じて加水分解または
加水素分解することにより製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出発
原料として用いられる前記一般式（III）の化合物は新
規化合物であり、以下のようにして製造することができ
る。
原料として用いられる前記一般式（III）の化合物は新
規化合物であり、以下のようにして製造することができ
る。
すなわち、式 で表される２−ナフタレンチオールと、一般式 （式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩である）で表される化合物
とをルイス塩基またはルイス酸触媒の存在下に反応し
て、一般式 （式中のＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法により加
水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のR4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
を得る。
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩である）で表される化合物
とをルイス塩基またはルイス酸触媒の存在下に反応し
て、一般式 （式中のＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法により加
水分解、モノエステル化を行って、一般式 （式中のR4は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
を得る。
次いでこの化合物あるいはその反応性官能的誘導体と、
一般式 （式中のR1、R2およびｍは前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミン類とを反応させることにより一般式（II
I）の化合物を製造することができる。
一般式 （式中のR1、R2およびｍは前記と同じ意味をもつ）で表
されるアミン類とを反応させることにより一般式（II
I）の化合物を製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物でR2が一般式 （式中のｐ、ｑおよびＸは前記と同じ意味をもつ）であ
る化合物は一般式（Ｉ）の化合物でR2がtert−ブトキシ
カルボニル基であり、R3が炭素数１〜４のアルキル基ま
たはベンジル基である化合物をトルフルオロ酢酸でtert
−ブトキシカルボニル基のみを選択的に酸分解し、カル
ボキシ基としたのち、常法によりアミド化後、必要に応
じて加水分解あるいは加水素分解することによっても製
造することができる。
る化合物は一般式（Ｉ）の化合物でR2がtert−ブトキシ
カルボニル基であり、R3が炭素数１〜４のアルキル基ま
たはベンジル基である化合物をトルフルオロ酢酸でtert
−ブトキシカルボニル基のみを選択的に酸分解し、カル
ボキシ基としたのち、常法によりアミド化後、必要に応
じて加水分解あるいは加水素分解することによっても製
造することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でR2がアシロキシ
基でR3が水素原子である化合物はR3がベンジル基である
化合物を接触還元で選択的にベンジル基を脱離させるこ
とにより製造することができる。
基でR3が水素原子である化合物はR3がベンジル基である
化合物を接触還元で選択的にベンジル基を脱離させるこ
とにより製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を好適に実施
するには、一般式（III）の化合物を不活性有機溶媒例
えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、２倍モルないし
やや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えばｍ
−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜
３時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般
式（Ｉ）の化合物でR3が炭素数１〜４のアルキル基また
はベンジル基である化合物を得る。次いで、これを常法
に従い加水分解または加水素分解することにより一般式
（Ｉ）の化合物でR3が水素原子である化合物を得る。
するには、一般式（III）の化合物を不活性有機溶媒例
えば、塩化メチレンに溶解し、冷却下、２倍モルないし
やや過剰量、好ましくは2.5倍モルの酸化剤、例えばｍ
−クロロ過安息香酸を加え、冷却下ないし室温下に２〜
３時間撹拌し、反応終了後常法に従い処理精製して一般
式（Ｉ）の化合物でR3が炭素数１〜４のアルキル基また
はベンジル基である化合物を得る。次いで、これを常法
に従い加水分解または加水素分解することにより一般式
（Ｉ）の化合物でR3が水素原子である化合物を得る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種
の光学活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ
体またはその混合物のいずれをも用いることができる。
ルキルカルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種
の光学活性体が存在するが、本発明においてはＲ体、Ｓ
体またはその混合物のいずれをも用いることができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物でR3が水素原子で
あるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容される
塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にCCK受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
あるカルボン酸類は常法に従い、薬理学的に許容される
塩とすることができる。このようなものとして、例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩、
モルホリン塩、ピペリジン塩あるいはアミノ酸との塩な
どのような有機塩をあげることができる。これらの薬理
学的に許容される塩も遊離カルボン酸と同様にCCK受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として有用であ
る。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる製
剤学的手法により調製される。
ルキルカルボン酸誘導体を実際の治療剤として用いる場
合、適当な医薬品組成物、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的
に投与される。これらの医薬品組成物は通常行われる製
剤学的手法により調製される。
投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の種
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１人当たり１〜1000mg、非経口投与の
場合概ね１日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与される。
類、症状の度合などによって適宜決定されるが、経口投
与の場合概ね成人１人当たり１〜1000mg、非経口投与の
場合概ね１日当たり0.1〜100mgの範囲内で投与される。
実施例 本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。
参考例１ ２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（２−ナ
フチルチオ）プロピオン酸 ２−ナフタレンチオール10.0gと２−メチレングルタロ
ニトリル6.8mlをエタノール150mlに溶かし、トリトンＢ
（40％メタノール溶液）10滴を加えたのち２時間加熱還
流させた。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホルムで抽
出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、融点52〜55℃の２−（２−ナフチルチオメ
チル）グルタロニトリル15.6gを得た。
フチルチオ）プロピオン酸 ２−ナフタレンチオール10.0gと２−メチレングルタロ
ニトリル6.8mlをエタノール150mlに溶かし、トリトンＢ
（40％メタノール溶液）10滴を加えたのち２時間加熱還
流させた。反応液を減圧下に濃縮後、クロロホルムで抽
出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶し、融点52〜55℃の２−（２−ナフチルチオメ
チル）グルタロニトリル15.6gを得た。
元素分析値：（C16H14N2Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 72.15 5.30 10.52 実測値 71.98 5.24 10.41 IR（KBr）：νCN 2245cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.95〜2.3（2H,m）,2.4〜2.7（2H,m）,2.8〜2.95（1
H,m）,3.13（1H,dd,J＝7.1,13.7Hz）,3.30（1H,dd,J＝
6.6,13.7Hz）,7.4〜7.6（3H,m）,7.75〜8.0（4H,m） ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタロニトリル15.5
gを酢酸70mlに溶かし、濃塩酸70mlを加え17時間加熱還
流させた。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル
を加え不溶物をろ去後、水洗したのち炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え振り混ぜた。水層を塩酸で酸性としたの
ち、ジエチルエーテルで抽出し、水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をジ
エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点140〜142
℃の２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸15.9g
を得た。
H,m）,3.13（1H,dd,J＝7.1,13.7Hz）,3.30（1H,dd,J＝
6.6,13.7Hz）,7.4〜7.6（3H,m）,7.75〜8.0（4H,m） ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタロニトリル15.5
gを酢酸70mlに溶かし、濃塩酸70mlを加え17時間加熱還
流させた。反応液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル
を加え不溶物をろ去後、水洗したのち炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え振り混ぜた。水層を塩酸で酸性としたの
ち、ジエチルエーテルで抽出し、水洗後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をジ
エチルエーテル−ヘキサンより再結晶し、融点140〜142
℃の２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸15.9g
を得た。
元素分析値：（C16H16O4Sとして） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 63.14 5.30 実測値 63.37 5.34 IR（KBr）：νＣ＝Ｏ 1720cm-1 NMR（DMSO-d6） δ:1.7〜2.0（2H,m）,2.15〜2.4（2H,m）,2.5〜2.65（1
H,m）,3.1〜3.4（2H,m）,7.35〜7.6（3H,m）,7.75〜8.0
（4H,m）,12.32（2H,s） ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸28.8gをメ
タノール300mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸0.9g
を加え40℃で撹拌下に2.5時間反応させた。反応液を減
圧下に濃縮後、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物をイソプロピルエーテルより再結晶し、
融点70〜71℃の２−（２−メトキシカルボニルエチル）
−３−（２−ナフチルチオ）プロピオン酸27.4gを得
た。
H,m）,3.1〜3.4（2H,m）,7.35〜7.6（3H,m）,7.75〜8.0
（4H,m）,12.32（2H,s） ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸28.8gをメ
タノール300mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸0.9g
を加え40℃で撹拌下に2.5時間反応させた。反応液を減
圧下に濃縮後、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出し水
洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物をイソプロピルエーテルより再結晶し、
融点70〜71℃の２−（２−メトキシカルボニルエチル）
−３−（２−ナフチルチオ）プロピオン酸27.4gを得
た。
元素分析値：（C17H18O4Sとして） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 64.13 5.70 実測値 64.11 5.50 IR（KBr）：νＣ＝Ｏ 1730,1700cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.95〜2.2（2H,m）,2.3〜2.5（2H,m）,2.65〜2.8（1
H,m）,3.10（1H,dd,J＝6.6,13.2Hz）,3.33（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,3.62（3H,s）,7.4〜7.55（3H,m）,7.7〜
7.9（4H,m） 参考例２ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオン酸 ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸14.0gをア
セトニトリル180mlに溶かし、ベンジルアルコール57ml
およびｐ−トルエンスルホン酸0.52gを加え23時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
塩化メチレン／メタノール＝70/1）で精製後、酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶し、融点94〜95℃の２−（２−
ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−（２−ナフチ
ルチオ）プロピオン酸11.0gを得た。
H,m）,3.10（1H,dd,J＝6.6,13.2Hz）,3.33（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,3.62（3H,s）,7.4〜7.55（3H,m）,7.7〜
7.9（4H,m） 参考例２ ２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオン酸 ２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸14.0gをア
セトニトリル180mlに溶かし、ベンジルアルコール57ml
およびｐ−トルエンスルホン酸0.52gを加え23時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
塩化メチレン／メタノール＝70/1）で精製後、酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶し、融点94〜95℃の２−（２−
ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−（２−ナフチ
ルチオ）プロピオン酸11.0gを得た。
元素分析値：（C23H22O4Sとして） Ｃ％ Ｈ％ 計算値 70.03 5.62 実測値 70.05 5.69 IR（KBr）：νＣ＝Ｏ 1730,1700cm-1 NMR（CDCl3） δ:1.9〜2.2（2H,m）,2.3〜2.55（2H,m）,2.65〜2.8（1
H,m）,3.09（1H,dd,J＝6.6,13.2Hz）,3.26（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,5.09（2H,s）,7.2〜7.5（8H,m）,7.65〜
7.85（4H,m） 参考例３ ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸ベ
ンジル ２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオン酸0.40gを乾燥塩化メ
チレン5mlに溶かし、塩化チオニル0.15mlを加え３時間
加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、油状の
残留物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン5ml溶液
を、Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルアミ
ン塩酸塩0.21gおよびトリエチルアミン0.42mlの乾燥塩
化メチレン10ml溶液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室
温で16時間反応させた。反応液を希塩酸、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で順次洗ったのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）で精製し、油状
の４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチル
カルバモイル〕−５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸
ベンジル0.53gを得た。
H,m）,3.09（1H,dd,J＝6.6,13.2Hz）,3.26（1H,dd,J＝
7.7,13.2Hz）,5.09（2H,s）,7.2〜7.5（8H,m）,7.65〜
7.85（4H,m） 参考例３ ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸ベ
ンジル ２−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルチオ）プロピオン酸0.40gを乾燥塩化メ
チレン5mlに溶かし、塩化チオニル0.15mlを加え３時間
加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、油状の
残留物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン5ml溶液
を、Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルアミ
ン塩酸塩0.21gおよびトリエチルアミン0.42mlの乾燥塩
化メチレン10ml溶液に、氷冷撹拌下に滴下したのち、室
温で16時間反応させた。反応液を希塩酸、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で順次洗ったのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝1/1）で精製し、油状
の４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチル
カルバモイル〕−５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸
ベンジル0.53gを得た。
IR（neat）：νＣ＝Ｏ 1735,1640cm-1 NMR（CDCl3） δ:0.55〜1.55（9H,m）,1.85〜2.55（7H,m）,2.9〜4.25
（9H,m）,5.09（2H,s）,7.25〜7.55（8H,m）,7.7〜7.85
（4H,m） 参考例４ 参考例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
（9H,m）,5.09（2H,s）,7.25〜7.55（8H,m）,7.7〜7.85
（4H,m） 参考例４ 参考例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
参考例５ Ｎ−〔２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルスルホニル）プロピオニル〕−Ｎ−ペン
チルグリシン ４−（Ｎ−nert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペン
チルカルバモイル）−５−（２−ナフチルチオ）ペンタ
ン酸メチル2.96gを乾燥塩化メチレン100mlに溶かし、氷
冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（80％）3.67gを少量
ずつ加えたのち、室温で４時間反応させた。反応液に亜
硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝1/2）で精製後、イソプロピルエーテル−
ヘキサンより再結晶し、融点85〜87℃の４−（Ｎ−tert
−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル）−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸メチ
ル2.97gを得た。
（２−ナフチルスルホニル）プロピオニル〕−Ｎ−ペン
チルグリシン ４−（Ｎ−nert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペン
チルカルバモイル）−５−（２−ナフチルチオ）ペンタ
ン酸メチル2.96gを乾燥塩化メチレン100mlに溶かし、氷
冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸（80％）3.67gを少量
ずつ加えたのち、室温で４時間反応させた。反応液に亜
硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル
／ヘキサン＝1/2）で精製後、イソプロピルエーテル−
ヘキサンより再結晶し、融点85〜87℃の４−（Ｎ−tert
−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペンチルカルバモイ
ル）−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸メチ
ル2.97gを得た。
元素分析値：（C28H39NO7Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 63.02 7.37 2.62 実測値 62.75 7.24 2.37 NMR（CDCl3） δ:0.85 and 0.90（3H,t,J＝7.1Hz）1.1〜1.7（15H,
m）,1.85〜2.45（4H,m）,3.05〜4.0（9H,m）,4.07 and
4.29（1H,d,J＝16.5Hz）,7.55〜7.75（2H,m）,7.8〜8.0
5（4H,m）,8.49（1H,s） ４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペン
チルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホニル）
ペンタン酸メチル0.47gを氷冷下にトリフルオロ酢酸5ml
に溶かし、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝15
/1）で精製し、アモルファスのＮ−〔２−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−３−（２−ナフチルスルホニ
ル）プロピオニル〕−Ｎ−ペンチルグリシン0.34gを得
た。
m）,1.85〜2.45（4H,m）,3.05〜4.0（9H,m）,4.07 and
4.29（1H,d,J＝16.5Hz）,7.55〜7.75（2H,m）,7.8〜8.0
5（4H,m）,8.49（1H,s） ４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ペン
チルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホニル）
ペンタン酸メチル0.47gを氷冷下にトリフルオロ酢酸5ml
に溶かし、室温で２時間反応させた。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝15
/1）で精製し、アモルファスのＮ−〔２−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−３−（２−ナフチルスルホニ
ル）プロピオニル〕−Ｎ−ペンチルグリシン0.34gを得
た。
NMR（CDCl3） δ:0.86 and 0.92（3H,t,J＝7.1Hz）1.1〜2.45（10H,
m）,3.1〜3.9（9H,m）,4.13 and 4.42（1H,d,J＝16.5H
z）,7.6〜8.1（6H,m）,8.48（1H,s） 参考例６ 膵臓CCKレセプター結合試験 チャン（Chang）等の方法〔モレキュラ・ファーマコロ
ジー（Molecular Pharmacology）30巻、212ページ、198
6年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター
（Wistat）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を
取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス（Tris）HC
l緩衝液（pH7.4,37℃）中で細断したのちに、ウルトラ
ディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネート
を50,000×ｇにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリス
HCl緩衝液に懸濁して再度50,000×ｇで10分間遠心分離
した。分析用緩衝液（50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5mM
ジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14mg
/mlバシトラシン）に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材料
とした。
m）,3.1〜3.9（9H,m）,4.13 and 4.42（1H,d,J＝16.5H
z）,7.6〜8.1（6H,m）,8.48（1H,s） 参考例６ 膵臓CCKレセプター結合試験 チャン（Chang）等の方法〔モレキュラ・ファーマコロ
ジー（Molecular Pharmacology）30巻、212ページ、198
6年〕に準じて膵臓組織膜標本を作製した。ウィスター
（Wistat）系雄性ラットより膵臓を摘出し、脂肪組織を
取り除き、湿重量の50倍量の氷冷50mMトリス（Tris）HC
l緩衝液（pH7.4,37℃）中で細断したのちに、ウルトラ
ディスパーサを用いてホモジナイズした。ホモジネート
を50,000×ｇにて10分間遠心分離し、その沈澱をトリス
HCl緩衝液に懸濁して再度50,000×ｇで10分間遠心分離
した。分析用緩衝液（50mMトリスHCl、5mM MgCl2、5mM
ジチオスレイトール、2mg/ml牛血清アルブミン、0.14mg
/mlバシトラシン）に沈澱を再懸濁してCCK結合試験材料
とした。
膵臓組織膜懸濁液（通常0.5mg原組織重量/ml）、30pM〔
125Ｉ〕CCK−８および被験薬物あるいはその溶媒（全結
合用）、10-6M CCK−８（非特異的結合用）を分析用緩
衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキュ
ベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスHC
l緩衝液で洗浄してγ−カウンター（Packard 5650）に
より、その放射活性を測定した。
125Ｉ〕CCK−８および被験薬物あるいはその溶媒（全結
合用）、10-6M CCK−８（非特異的結合用）を分析用緩
衝液に加えて全量1mlとした。37℃にて30分間インキュ
ベート後試料を吸引ろ過し、フィルターを氷冷トリスHC
l緩衝液で洗浄してγ−カウンター（Packard 5650）に
より、その放射活性を測定した。
CCKレセプターへの特異的結合量は全結合量と非特異的
結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻
害率からIC50値を算定した。
結合量の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻
害率からIC50値を算定した。
実施例１ ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸ベンジル ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸ベ
ンジル0.50gを乾燥塩化メチレン7mlに溶かし、氷冷撹拌
下にｍ−クロロ過安息香酸（80％）0.40gを少量ずつ加
えたのち、室温で５時間反応させた。反応液に亜硫酸ナ
トリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝50/1）で精製し、油状の４−〔Ｎ−（２−アセ
トキシエチル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−
（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸ベンジル0.47g
を得た。
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸ベンジル ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルチオ）ペンタン酸ベ
ンジル0.50gを乾燥塩化メチレン7mlに溶かし、氷冷撹拌
下にｍ−クロロ過安息香酸（80％）0.40gを少量ずつ加
えたのち、室温で５時間反応させた。反応液に亜硫酸ナ
トリウムを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝50/1）で精製し、油状の４−〔Ｎ−（２−アセ
トキシエチル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−
（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸ベンジル0.47g
を得た。
NMR（CDCl3） δ:0.86 and 0.92（3H,t,J＝7.1Hz）,1.1〜1.7（6H,
m）,1.85〜2.2（5H,m）,2.3〜2.5（2H,m）,3.1〜4.3（9
H,m）,5.0〜5.15（2H,m）,7.2〜7.4（5H,m）,7.55〜7.7
5（2H,m）,7.8〜8.1（4H,m）,8.48（1H,s） 実施例２ 実施例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
m）,1.85〜2.2（5H,m）,2.3〜2.5（2H,m）,3.1〜4.3（9
H,m）,5.0〜5.15（2H,m）,7.2〜7.4（5H,m）,7.55〜7.7
5（2H,m）,7.8〜8.1（4H,m）,8.48（1H,s） 実施例２ 実施例１と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
実施例３ ５−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル
−Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペン
タン酸メチル Ｎ−〔２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルスルホニル）プロピオニル〕−Ｎ−ペン
チルグリシン0.30gとピペリジン0.12mlを氷冷撹拌下に
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中に加え、ジエチルリン
酸シアニド0.1mlを加えたのち室温で16時間反応させ
た。反応液に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗い無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝20/1）で精製し、油状の５
−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル−
Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペンタ
ン酸メチル0.18gを得た。
−Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペン
タン酸メチル Ｎ−〔２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−
（２−ナフチルスルホニル）プロピオニル〕−Ｎ−ペン
チルグリシン0.30gとピペリジン0.12mlを氷冷撹拌下に
N,N−ジメチルホルムアミド5ml中に加え、ジエチルリン
酸シアニド0.1mlを加えたのち室温で16時間反応させ
た。反応液に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、炭酸水
素ナトリウム水溶液および水で洗い無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝20/1）で精製し、油状の５
−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル−
Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペンタ
ン酸メチル0.18gを得た。
NMR（CDCl3） δ:0.8〜2.5（19H,m）,3.0〜4.5（14H,m）,7.55〜7.7
（2H,m）,7.8〜8.05（4H,m）,8.50（1H,s） 実施例４ 実施例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
（2H,m）,7.8〜8.05（4H,m）,8.50（1H,s） 実施例４ 実施例３と同様にして表の化合物（油状）を製造した。
実施例５ ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸（化合物１） ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸ベンジル0.40gを酢酸5mlに溶かし、10％パラジウム
炭素0.05gを加え常温、常圧で48時間水素添加した。触
媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、油状の４−
〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸
0.16gを得た。
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸（化合物１） ４−〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカ
ルバモイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタ
ン酸ベンジル0.40gを酢酸5mlに溶かし、10％パラジウム
炭素0.05gを加え常温、常圧で48時間水素添加した。触
媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、油状の４−
〔Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルカルバ
モイル〕−５−（２−ナフチルスルホニル）ペンタン酸
0.16gを得た。
NMR（CDCl3） δ:0.8〜0.95（3H,m）,1.1〜1.7（6H,m）,1.85〜2.12
（5H,m）,2.3〜2.5（2H,m）,3.1〜4.3（9H,m）,7.55〜
7.7（2H,m）,7.8〜8.1（4H,m）,8.48（1H,s） 実施例６ ５−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル
−Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペン
タン酸（化合物２） ５−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル
−Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペン
タン酸メチル0.18gをメタノール3mlに溶かし、１規定水
酸化ナトリウム水溶液0.32mlを加え室温で16時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で酸性としたのち
酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプロピル
エーテルより再結晶し、融点111〜112℃の５−（２−ナ
フチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−ペピリ
ジノカルボニルメチルカルバモイル）ペンタン酸0.08g
を得た。
（5H,m）,2.3〜2.5（2H,m）,3.1〜4.3（9H,m）,7.55〜
7.7（2H,m）,7.8〜8.1（4H,m）,8.48（1H,s） 実施例６ ５−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル
−Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペン
タン酸（化合物２） ５−（２−ナフチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル
−Ｎ−ピペリジノカルボニルメチルカルバモイル）ペン
タン酸メチル0.18gをメタノール3mlに溶かし、１規定水
酸化ナトリウム水溶液0.32mlを加え室温で16時間撹拌し
た。反応液を減圧下に濃縮後、希塩酸で酸性としたのち
酢酸エチルで抽出し、水洗後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプロピル
エーテルより再結晶し、融点111〜112℃の５−（２−ナ
フチルスルホニル）−４−（Ｎ−ペンチル−Ｎ−ペピリ
ジノカルボニルメチルカルバモイル）ペンタン酸0.08g
を得た。
元素分析値：（C28H38N2O6Sとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 63.37 7.22 5.28 実測値 63.06 7.31 5.06 NMR（CDCl3） δ:0.8〜0.95（3H,m）,1.05〜2.55（16H,m）,3.0〜3.8
（10H,m）,4.12 and 4.60（1H,d,J＝15.9Hz）,7.6〜7.7
5（2H,m）,7.8〜8.05（4H,m）,8.50（1H,s） 実施例７ 実施例５または６と同様にして表の化合物を製造した。
（10H,m）,4.12 and 4.60（1H,d,J＝15.9Hz）,7.6〜7.7
5（2H,m）,7.8〜8.05（4H,m）,8.50（1H,s） 実施例７ 実施例５または６と同様にして表の化合物を製造した。
発明の効果 本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチルスルホニルア
ルキルカルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作
用を示す。
ルキルカルボン酸誘導体は、競合的なCCK受容体拮抗作
用を示す。
例えば、125IでラベルしたCCK−８を用いたラット摘出
膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ（Bin
ding Assay）において、２×10-7〜１×10-6モル濃度程
度で約50％の抑制効果を発揮する。
膵臓のCCK受容体に対するバインディングアッセイ（Bin
ding Assay）において、２×10-7〜１×10-6モル濃度程
度で約50％の抑制効果を発揮する。
このように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は競合的な
CCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用である。
CCK受容体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＣＳ 31/40 ＡＥＤ 31/535 (72)発明者 阪 正昭 長野県松本市野溝木工１―２―34 キッセ イ薬品第二青友寮 (72)発明者 小林 通洋 長野県東筑摩郡明科町大字中川手3158番地 審査官 脇村 善一
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中のR1は炭素数１〜10のアルキル基であり、R2は炭
素数２〜５のアシロキシ基または一般式 または で表される基（式中のｐおよびｑは同じでもまた異なっ
てもよい１〜３の整数、ただしｐとｑの総和は２〜５の
整数であり、ｒは２〜５の整数であり、Ｘは酸素原子ま
たはメチレン基である）であり、R3は水素原子、炭素数
１〜４のアルキル基またはベンジル基であり、ｍは１、
２または３である〕で表されるナフチルスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1337849A JPH07119201B2 (ja) | 1989-12-26 | 1989-12-26 | ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
| US07/623,107 US5177069A (en) | 1989-12-13 | 1990-12-06 | Naphthysulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| CA002031764A CA2031764A1 (en) | 1989-12-13 | 1990-12-07 | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds |
| DK295290A DK295290A (da) | 1989-12-13 | 1990-12-12 | Naphthylsulfonylalkansyreforbindelser |
| FI906104A FI906104A (fi) | 1989-12-13 | 1990-12-12 | Naftylsulfonylalkansyraderivat. |
| NO90905364A NO905364L (no) | 1989-12-13 | 1990-12-12 | Fremgangsmaate ved fremstilling av alkansyrederivater. |
| KR1019900020527A KR910011772A (ko) | 1989-12-13 | 1990-12-13 | 나프틸술포닐 알칼산 화합물 |
| EP90313561A EP0433064A1 (en) | 1989-12-13 | 1990-12-13 | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1337849A JPH07119201B2 (ja) | 1989-12-26 | 1989-12-26 | ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03197453A JPH03197453A (ja) | 1991-08-28 |
| JPH07119201B2 true JPH07119201B2 (ja) | 1995-12-20 |
Family
ID=18312556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1337849A Expired - Lifetime JPH07119201B2 (ja) | 1989-12-13 | 1989-12-26 | ナフチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07119201B2 (ja) |
-
1989
- 1989-12-26 JP JP1337849A patent/JPH07119201B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03197453A (ja) | 1991-08-28 |
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