JPH0314020B2 - - Google Patents

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JPH0314020B2
JPH0314020B2 JP57071425A JP7142582A JPH0314020B2 JP H0314020 B2 JPH0314020 B2 JP H0314020B2 JP 57071425 A JP57071425 A JP 57071425A JP 7142582 A JP7142582 A JP 7142582A JP H0314020 B2 JPH0314020 B2 JP H0314020B2
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JP
Japan
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group
dimethyl
dihydropyridine
compound
nitrophenyl
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JP57071425A
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English (en)
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JPS58208271A (ja
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Kenji Muto
Nobunori Takemoto
Takao Hatsuta
Tamotsu Hashimoto
Koji Yamada
Minoru Watanabe
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KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/490,167 priority patent/US4495192A/en
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Publication of JPH0314020B2 publication Critical patent/JPH0314020B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１，４−ジヒドロピリジン誘導体に関
する。さらに詳しくは、本発明は一般式（） （式中、R1は水素原子、炭素数１−５のアル
キル基、炭素数２−５のアルケニル基、炭素数７
−13のアラルキル基または炭素数１−７のアシル
基を表わし、R2およびR3は同一または異なつて
炭素数１−５の置換または非置換のアルキル基、
炭素数２−５のアルケニル基、ジ置換炭素数１−
５のアミノアルキル基または置換または非置換の
複素環基を表わし、R4およびR5は同一または異
なつて水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を
表わし、R6およびR7は同一または異なつて炭素
数１−５のアルキル基を表わす。）で表わされる
１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬理
的に許容される酸付加塩ならびにそれを含有して
なる循環器官用薬に関する。 常に、優れた血圧降下剤、血管拡張剤などの循
環器官用薬の開発が求められており、この目的の
ために本発明者らは、種々研究した結果、一般式
（）で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘
導体およびその薬理的に許容される塩が優れた冠
血管拡張および末梢血管拡張作用、血圧降下作用
を有し、血圧降下剤、血管拡張剤などの循環器官
用薬として有用な化合物であることを見い出し本
発明を完成した。 以下に、本発明を詳細に説明する。 一般式（）中のR1、R2、R3、R6およびR7の
炭素数１−５のアルキル基としては、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等
であり、R1、R2およびR3の炭素数２−５のアル
ケニル基としては、ビニル基、アリル基、メタリ
ル基等であり、R1の炭素数７−13のアラルキル
基としては、ベンジル基、フエネチル基、ジフエ
ニルメチル基等であり、R1の炭素数１−７のア
シル基としては、ホルミル基、アセチル基、ピバ
ロイル基、ベンゾイル基等であり、R4およびR5
のハロゲン原子としては、フツ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である。R2およ
びR3の炭素数１−５の置換アルキル基の置換基
としては、フツ素原子、塩素原子、臭素原子また
は、ヨウ素原子のハロゲン原子またはメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の
炭素数１−５のアルコキシ基であり、置換アルキ
ル基の例としては、メトキシエチル基、エトキシ
エチル基、ｎ−プロポキシエチル基、iso−プロ
ポキシエチル基、フルオロエチル基、クロロエチ
ル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基、クロロ
プロピル基、ブロモプロピル基、ヨードプロピル
基等である。 R2およびR3のジ置換炭素数１−５のアミノア
ルキル基の炭素数１−５のアミノアルキル基とし
ては、アミノエチル基、アミノプロピル基等であ
り、置換基としては、同一または異なつてメチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数
１−５のアルキル基または、ベンジル基等のアラ
ルキル基であり、ジ置換炭素数１−５のアミノア
ルキル基の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
エチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル基、Ｎ
−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチル基、Ｎ−エ
チル−Ｎ−ベンジルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノプロピル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジルアミノプロピル基等である。 R2およびR3の非置換複素環基としては、チエ
ニル基、フリル基、ピペリジル基、ピラニル基、
ピロリジニル基等である。 置換複素環基の置換基としては水素原子、メチ
ル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１−５の
アルキル基、ベンジル基、フエネチル基等の炭素
数７−８のアラルキル基、ホルミル基、アセチル
基、ベンゾイル基等の炭素数１−７のアシル基等
であり、置換複素環基の例としては、テトラヒド
ロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒ
ドロチオピラニル基、チエニルメチル基、チエニ
ルエチル基、Ｎ−メチルピペリジル基、Ｎ−エチ
ルピペリジル基、Ｎ−iso−プロピルピペリジル
基、Ｎ−ベンジルピペリジル基、Ｎ−フエネチル
ピペリジル基、Ｎ−ホルミルピペリジル基、Ｎ−
アセチルピペリジル基、Ｎ−ベンゾイルピペリジ
ル基、Ｎ−メチルピロリジニル基、Ｎ−エチルピ
ロリジニル基等である。 一般式（）で表わされる１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体の薬理的に許容される酸付加塩とし
ては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩
等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩等の有機酸塩である。 次に本発明化合物の製法について説明する。 製法 １ 一般式（ａ）で表わされる本発明化合物（化
合物ａと称す。）即ち、１−ヒドロキシ−１，
４−ジヒドロピリジン誘導体、は一般式（）で
表わされる１，５−ジケトン誘導体（化合物と
称す。）とヒドロキシルアミンの反応によつて製
造される。 （式中、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は前記
と同意義である。） 化合物とヒドロキシルアミンの混合モル比は
1.0：0.8〜1.0：2.0、好ましくは1.0：1.0〜1.0：
1.3である。 反応は、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等
の芳香族炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒、あるいは水
等の存在下または非存在下に−20℃〜150℃、好
ましくは０℃〜50℃で行われる。反応混合物から
目的物の分離は、濃縮、抽出、カラムクロマトグ
ラフイー、結晶化等の通常の操作によつて行われ
る。 尚、本製法において、出発物質として用いられ
る化合物は次の方法およびにより得られ
る。 アルデヒド類（）とアシル酢酸エステル
（）との反応によつて製造する方法 （式中、R2、R4、R5およびR6は前記と同意
義である。） 化合物と化合物との混合モル比は1.0：
1.5〜1.0：4.0、好ましくは1.0：2.0〜1.0：2.5で
ある。反応はジエチルエーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢
酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類等の溶媒
の存在下または非存在下に、塩化亜鉛、四塩化
スズ、三フツ化ホウ素、四塩化チタンおよび塩
化アルミニウム等のルイス酸を触媒として、０
℃〜100℃、好ましくは20゜〜80℃で行われる。 ベンジリデンアシル酢酸エステル（）とア
シル酢酸エステル（）との反応による製法 （式中、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は前
記と同意義である。） 化合物と化合物との混合モル比は1.0：
0.8〜1.0：8.0、好ましくは1.0：1.0〜1.0：6.0で
ある。反応はベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、１，
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類等の溶媒の存在下また
は非存在下に、フツ化カリウム、フツ化セシウ
ム等のフツ化物を触媒として、−20℃〜140℃好
ましくは０℃〜60℃で行われる。 なお、本製法で出発物質として用いられる化合
物および化合物はいずれも公知化合物かある
いは、公知の方法〔A.B.Boese，Ind、Eng、
Chem，32，16（1940）；Ｇ，Jones，“The
Knoevenagel Condensation”Org.Reaction，
XV，204（1967）など〕によつて製造することが
できる。 製法 ２ 製法１で得られる本発明化合物ａ以外の本発
明化合物は化合物ａをジメチル硫酸、塩化ベン
ジル、臭化フエネチル、塩化アリル、臭化アリ
ル、ヨウ化メチル等のアルキル化剤や、塩化アセ
チル、塩化ベンゾイル等のアシル化剤により、ｏ
−アルキル化またはｏ−アシル化することによつ
て得られる。 次に本発明化合物中の代表的な化合物の名称を
あげる。第１表にはその化合物の構造、融点、お
よびNMRを示す。 化合物番号 名 称 １ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル ２ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル ３ ４−（４−クロロ−３−ニトロフエニル）−１
−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル ４ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピ
ル−５−メチルエステル ５ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−−
５−メチルエステル ６ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５
−ｎ−プロピルエステル ７ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソブチル
−５−メチルエステル ８ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５
−イソプロピルエステル ９ １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−アリル−５
−メチルエステル 10 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メトキシエ
チル−５−メチルエステル 11 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５
−（３−テトラヒドロフリル）エステル 12 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５
−〔２−（２−チエニル）エチル〕エステル 13 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−（２−クロ
ロエチル）−５−メチルエステル 14 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ホル
ミル−４−ピペリジル）−５−メチルエステル 15 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ホル
ミル−３−ピペリジル）−５−メチルエステル 16 ４−（２，３−ジクロロフエニル）−１−ヒド
ロキシ−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプ
ロピル−５−メチルエステル 17 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５
（４−ピペリジル）エステル 18 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５
−（３−ピペリジル）エステル 19 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）−５−メチルエスチル
塩酸塩 20 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）−５−メチルエステル
塩酸塩 21 １−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−〔２−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステ
ル−５−メチルエステル塩酸塩 22 ２，６−ジメチル−１−メトキシ−４−（３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル 23 １−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル 24 １−アリルオキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル 25 １−アセトキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸ジメチエステル 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 尚、以下の説明においては、化合物番号１，
２，３……および25の化合物を化合物１，２，
３、……および25と称す。 次に、本発明化合物の代表例の血圧降下作用お
よび血管拡張作用について説明する。 (1) 血圧降下作用 雑種成犬（雌雄：体重15−20Kg）１群４匹を用
いた。該犬にペントバルビタールナトリウム30
mg／Kg静脈内投与することにより麻酔した。麻酔
した犬を背位に固定した後、股動脈にカニユーレ
を挿入した。血圧トランスジユーサー（日本光電
MPU−0.5）により血圧を測定し、ポリグラフに
記録した。ついで被検化合物を0.3％CMC溶液に
懸濁した液を麻酔した犬の十二指腸内に留置した
カニユーレから投与し、血圧の変化を観察した。
その結果を第２表に示す。 【表】 第２表から明らかな様に、本発明化合物は優れ
た血圧降下作用を有し、かつその持続性にも優れ
ている化合物であり、血圧降下剤として有用な化
合物である。 (2) 血管拡張作用 雑種成犬（雌雄：体重15−20Kg）１群３匹を用
いた。該犬にペントバルビタールナトリウム30
mg／Kg静脈内投与することにより麻酔した。つい
で麻酔した犬の胸を切開した後、冠動脈左回施
枝、椎骨動脈および大腿動脈に血流測定用プロー
グを装着し、矩形波電磁流量計（日本光電）によ
り各動脈の血流量を測定した。 被検化合物は、該化合物を0.3％CMC溶液に懸
濁した液を麻酔した犬の十二指腸内に留置したカ
ニユーレから投与された。その結果を第３表に示
す。 【表】 第３表から明らかな様に、本発明化合物は優れ
た血流量増加作用を有し、血管拡張剤として有用
な化合物である。 本発明化合物は、その薬理作用にかんがみて、
投与目的に対する各種の製薬形態で使用可能であ
り、特に、錠剤、散剤などの経口服用形態として
用いるのが好ましい。 錠剤の場合は一錠中に本発明化合物を５〜30％
（Ｗ／Ｗ）含有せしめればよい。その他の成分
（担体）としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、
滑沢剤、結合剤、剤皮剤等が用いられる。 賦形剤としてはブドウ糖、乳糖等、崩壊剤とし
てはデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシ
ウム、タルク等、結合剤としては単シロツプ、ポ
リビニルアルコール、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース等、剤皮剤としては分散剤と可塑
剤があげられるが、分散剤としてはメチルセルロ
ース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられ
る。また結晶セルロースは崩壊、結合および賦形
剤としての性質をすべて有するものとして使用さ
れる。 散剤の場合は本発明化合物を１〜20％（Ｗ／
Ｗ）含有せしめればよい。担体としてはブドウ
糖、乳糖等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース等の結合剤等が用いられる。投与量は成人
（約60Kg）一日あたり１−100mgの範囲が好まし
い。以下に実施例を示す。 尚、以下の実施例１−25で得られた目的化合物
の理化学的性質は第１表に示されている。 実施例 １ 酢酸エチル200mlに塩化亜鉛72.1ｇを加えた混
合液中に、ｍ−ニトロベンズアルデヒド40.0ｇと
アセト酢酸メチル61.5ｇの混合液を室温下50分間
で滴下した。さらに室温で15分間撹拌した後、60
〜65℃で6.5時間加熱撹拌した。反応終了後、刻
反応液を減圧下に濃縮し、ついでエーテル800ml
と水800mlを加え目的物をエーテルで抽出した。
水層はもう一度エーテル300mlで抽出し、最初の
エーテル層と合わせ、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液200ml、次いで飽和食塩水200mlで洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後エーテルを留
去すると粗結晶92.7ｇが得られた。該粗結晶をメ
タノールから再結晶して、白色の３，５−ビス
（メトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフエニ
ル）−２，６−ヘプタンジオン47.7ｇ（収率49.3
％）を得た。 融点：94〜96℃ NMR（CDCl3，δ）：2.10，２，26（合わせて
6H），3.52，3.70（合わせて6H），3.97−4.57
（3H，ｍ），7.40−8.30（4H，ｍ） ついで、塩酸ヒドロキシルアミン2.85ｇと水酸
化ナトリウム1.64ｇをメタノール100ml中で撹拌
後、過により生成した食塩を除去した。液
を、３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−
（３−ニトロフエニル）−２，６−ヘプタンジオン
15.0ｇとメタノール120mlの混合物中に室温下15
分間で滴下した。ついで、室温でさらに３時間撹
拌した後、メタノールを減圧下留去した。エーテ
ル180mlを加えると少量の食塩が析出した。析出
した食塩を去した後、エーテルを留去すると粗
結晶14.7ｇが得られた。該粗結晶をエーテル：ｎ
−ヘキサン（３：1V／Ｖ）から再結晶して、横
色の１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル9.4
ｇ（収率63.2％）（化合物１）を得た。 実施例 ２−３ 実施例１において、第４表に示した原料を用い
た他は、実施例１と同様にして１−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステル（化合物２）および４−（４
−クロロ−３−ニトロフエニル）−１−ヒドロキ
シ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル（化合物３）を得た。 【表】 実施例 ４ アセト酢酸イソプロピル14.4ｇを１，２−ジメ
トキシエタン60mlに溶解し、これにフツ化カリウ
ム0.2ｇを加え室温で30分間撹拌した。その後、
該溶液にｍ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチ
ル4.98ｇを加え4.5時間撹拌した。反応終了後、
反応液にクロロホルム200mlおよび水100mlを加え
抽出した。抽出したクロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、クロロホルムおよび過剰
のアセト酢酸イソプロピルを減圧下に留去する
と、7.9ｇの油状物が得られた。 次に塩酸ヒドロキシルアミン１，38ｇ、水酸化
ナトリウム0.79ｇおよびメタノール60mlから得ら
れたヒドロキシルアミンのメタノール溶液を、上
記で得られた油状物7.9ｇをメタノール50mlに溶
かした溶液に加え、室温で3.5時間撹拌した。反
応終了後、反応液を濃縮した。濃縮物をクロロホ
ルム150mlに溶解した後、水70mlで水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、クロロホル
ムを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出液：クロロホルム：エタノ
ール＝20：1V／Ｖ）により目的物を分離した。
目的物を含む分画を濃縮後、エーテル−ｎ−ヘキ
サンから結晶化させた黄色の１−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピル−５−
メチルエステル（化合物４）3.77ｇ（収率49.2
％）を得た。 実施例５−16 実施例４において、第５表に示した原料を用い
た他は実施例４と同様にして、１−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−エチル−５−メチルエステル（化合物
５）、１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−ｎ
−プロピルエステル（化合物６）、１−ヒドロキ
シ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−イソブチル−５−メチルエステル
（化合物７）、１−ヒドロキシ２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル−５
−イソプロピルエステル（化合物８）、１−ヒド
ロキシ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−アリル−５−メチルエステル
（化合物９）、１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル
−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メトキシ
エチル−５−メチルエステル（化合物10）、１−
ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−テト
ラヒドロフリル）エステル（化合物11）、１−ヒ
ドロキシ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチル−５−〔２−（２−チ
エニル）エチル〕エステル（化合物12）、１−ヒ
ドロキシ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−（２−クロロエチル）−５−
メチルエステル（化合物13）、１−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−５−
メチルエステル（化合物14）、１−ヒドロキシ−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−（１−ホルミル−３−ピペリジル）−５−
メチルエステル（化合物15）および４−（２，３
−ジクロロフエニル）−１−ヒドロキシ−２，６
−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−イソプロピル−５−メチル
エステル（化合物16）を得た。 【表】 【表】 【表】 実施例 17 実施例14で得られた10.4ｇの化合物14、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸4.75ｇ、メタノール36mlおよび
エタノール36mlの混合物を還流下７時間撹拌した
該反応液を水120mlで希釈した後、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルム200ml、
100mlおよび50mlでそれぞれ抽出した。各抽出し
たクロロホルム層を合わせて水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮乾固し、１
−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（４−ピペ
リジル）エステル（化合物17）9.8ｇ（収率100
％）を得た。 実施例 18 実施例17において、化合物14の代わりに8.9ｇ
の化合物15を用いる他は実施例17と同様にして、
１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−
ピペリジル）エステル（化合物18）8.37ｇを得
た。 実施例 19 実施例17で得られた9.8ｇの化合物17、塩化ベ
ンジル4.3ｇ、トリエチルアミン3.4ｇおよびトル
エン120mlの混合物を還流下７時間撹拌した。反
応終了後反応物をクロロホルム500mlに溶解し、
ついで水250mlで水洗した。水洗したクロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
減圧下に留去すると16.9ｇの油状物が得られた。
該油状物をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出
液：クロロホルム：メタノール＝15：1V／Ｖ）
により目的を分離した。目的物を含む分画を濃縮
した後、該濃縮物をアセトン30mlと水10mlの混合
溶媒に溶解した。次いで、１規定の塩酸26mlを加
え撹拌すると黄色の結晶が析出した。該結晶を
過、水洗および乾燥して１−ヒドロキシ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−５−メチル
エステル塩酸塩（化合物19）4.1ｇ（収率33.1ｇ）
を得た。 実施例 20 実施例19において、化合物17および塩化ベンジ
ル4.3ｇを代わりに8.31ｇの化合物18および塩化
ベンジル2.66ｇを用いる他は実施例19と同様にし
て、１−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル
−４−ピペリジル）−５−メチルエステル塩酸塩
（化合物20）3.78ｇを得た。 実施例 21 実施例13で得られた3.2ｇの化合物13をアセト
ニトリル24mlを溶解した後、該溶液にヨウ化ナト
リウム2.3ｇを加えてN2雰囲気下に7.5時間還流撹
拌した。反応終了後、該反応液を冷却後、析出し
た塩を去し、液を濃縮した。該濃縮物をトル
エン30mlに溶解した後、該溶液にＮ−メチルベン
ジルアミン2.34ｇを加え、N2雰囲気下に80〜90
℃で13時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸
エチル80mlで希釈した後、10％クエン酸水溶液お
よび水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液：クロロホルム：
メタノール＝20：1V／Ｖ）により目的物を分離
した。目的物を含む分画を濃縮した後、酢酸エチ
ル６mlに溶解、次いで塩化水素飽和エーテル１ml
を加えた。該溶液を濃縮乾固して黄色粉末の１−
ヒドロキシ−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕エステル−５−メチル
エステル塩酸塩1.12ｇ（化合物21）（収率26.5％）
を得た。 実施例 22 実施例１で得られた4.00ｇの化合物１をメタノ
ール40mlに溶解した後、この溶液にナトリウムメ
チラート（28％メタノール溶液）２，34ｇを加え
た。続いて、硫酸ジメチル1.53ｇとメタノール20
mlの溶液を室温下10分間で滴下した。さらに、室
温で２時間撹拌した後、反応液を冷却して黄色の
２，６−ジメチル−１−メトキシ−４−（３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物22）
2.83ｇ（収率68.0％）を得た。 実施例 23 実施例１で得られた2.00ｇの化合物１をテトラ
ヒドロフラン20mlに溶解した後、この溶液に水酸
化ナトリウム0.46ｇおよび塩化ベンジル1.40ｇを
加えた。室温下７時間撹拌した後、減圧下濃縮し
た。濃縮液にクロロホルム15mlおよび水15mlを加
え抽出した。抽出したクロロホルム層を水洗後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧下に
濃縮すると、粗結晶が得られた。ついで、メタノ
ールから再結晶して黄色針状の１−ベンジルオキ
シ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル（化合物23）1.52ｇ
（収率60.8％）を得た。 実施例 24 実施例23において、塩化ベンジル1.40ｇの代わ
りに臭化アリル1.33ｇを用いた他は実施例23と同
様にして、黄色針状の１−アリルオキシ−２，６
−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメ
チルエステル（化合物24）1.61ｇ（収率72.5％）
を得た。 実施例 25 実施例１で得られた5.00ｇの化合物１とテトラ
ヒドロフラン25mlの溶液にピリジン1.42ｇを加え
−10℃以下に冷却した。この液に塩化アセチル
1.25ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶かした混合
液を、温度が−10℃を越えないようにしながら滴
下した。さらに−10℃以下で撹拌を続けると結晶
が析出した。2.5時間後に水40mlを加え、氷冷下
に1.5時間撹拌した後結晶を過、水洗および乾
燥して淡黄色の１−アセトキシ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエス
テル4.14ｇ（化合物25）（収率74.2％）を得た。 実施例26（10mg錠10000錠作成例） 化合物４ 100ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ 結晶セルロース 796ｇ を混合機で５分間混合した。この混合粉末を打錠
機（菊水製作所：モデルHU−37）で直径6.0mmの
隅丸平面の杆を用いて打錠し、直径6.0mm、厚さ
2.5mm、重量90mgの錠剤10000錠を得た。 実施例27（散剤作成例） 化合物１ 110ｇ 乳 糖 870ｇ ヒドロキシプロピルセルロース 20ｇ 結合剤にヒドロキシプロピルセルロースの水溶
液を使用し、化合物１と乳糖を流動層造粒機で造
粒した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、R2およびR3は同一または異なつて炭
    素数１−５の置換または非置換のアルキル基、炭
    素数２−５のアルケニル基、ジ置換炭素数１−５
    のアミノアルキル基または置換または非置換の複
    素環基を表わし、R4およびR5は同一または異な
    つて水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表
    わし、R6およびR7は同一または異なつて炭素数
    １−５のアルキル基を表わす。）で表わされる１，
    ４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬理的に
    許容される酸付加塩。 ２ 一般式（） （式中、R2およびR3は同一または異なつて炭
    素数１−５の置換または非置換のアルキル基、炭
    素数２−５のアルケニル基、ジ置換アミノアルキ
    ル基または置換または非置換の複素環基を表わ
    し、R4およびR5は同一または異なつて水素原子、
    ハロゲン原子またはニトロ基を表わし、R6およ
    びR7は同一または異なつて炭素数１−５のアル
    キル基を表わす。）で表わされる１，４−ジヒド
    ロピリジン誘導体およびその薬理的に許容される
    酸付加塩を含有する循環器官用薬。
JP57071425A 1982-04-30 1982-04-30 １，４−ジヒドロピリジン誘導体 Granted JPS58208271A (ja)

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