JPH0314020B2 - - Google Patents

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JPH0314020B2
JPH0314020B2 JP57071425A JP7142582A JPH0314020B2 JP H0314020 B2 JPH0314020 B2 JP H0314020B2 JP 57071425 A JP57071425 A JP 57071425A JP 7142582 A JP7142582 A JP 7142582A JP H0314020 B2 JPH0314020 B2 JP H0314020B2
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JP
Japan
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group
dimethyl
dihydropyridine
compound
nitrophenyl
Prior art date
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JP57071425A
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English (en)
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JPS58208271A (ja
Inventor
Kenji Muto
Nobunori Takemoto
Takao Hatsuta
Tamotsu Hashimoto
Koji Yamada
Minoru Watanabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
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Publication date
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Priority to DE8383104076T priority patent/DE3378533D1/de
Priority to EP83104076A priority patent/EP0093945B1/en
Priority to US06/490,167 priority patent/US4495192A/en
Publication of JPS58208271A publication Critical patent/JPS58208271A/ja
Publication of JPH0314020B2 publication Critical patent/JPH0314020B2/ja
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    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description

【発明の詳现な説明】 本発明は−ゞヒドロピリゞン誘導䜓に関
する。さらに詳しくは、本発明は䞀般匏 匏䞭、R1は氎玠原子、炭玠数−のアル
キル基、炭玠数−のアルケニル基、炭玠数
−13のアラルキル基たたは炭玠数−のアシル
基を衚わし、R2およびR3は同䞀たたは異な぀お
炭玠数−の眮換たたは非眮換のアルキル基、
炭玠数−のアルケニル基、ゞ眮換炭玠数−
のアミノアルキル基たたは眮換たたは非眮換の
耇玠環基を衚わし、R4およびR5は同䞀たたは異
な぀お氎玠原子、ハロゲン原子たたはニトロ基を
衚わし、R6およびR7は同䞀たたは異な぀お炭玠
数−のアルキル基を衚わす。で衚わされる
−ゞヒドロピリゞン誘導䜓およびその薬理
的に蚱容される酞付加塩ならびにそれを含有しお
なる埪環噚官甚薬に関する。 垞に、優れた血圧降䞋剀、血管拡匵剀などの埪
環噚官甚薬の開発が求められおおり、この目的の
ために本発明者らは、皮々研究した結果、䞀般匏
で衚わされる−ゞヒドロピリゞン誘
導䜓およびその薬理的に蚱容される塩が優れた冠
血管拡匵および末梢血管拡匵䜜甚、血圧降䞋䜜甚
を有し、血圧降䞋剀、血管拡匵剀などの埪環噚官
甚薬ずしお有甚な化合物であるこずを芋い出し本
発明を完成した。 以䞋に、本発明を詳现に説明する。 䞀般匏䞭のR1、R2、R3、R6およびR7の
炭玠数−のアルキル基ずしおは、メチル基、
゚チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基等
であり、R1、R2およびR3の炭玠数−のアル
ケニル基ずしおは、ビニル基、アリル基、メタリ
ル基等であり、R1の炭玠数−13のアラルキル
基ずしおは、ベンゞル基、プネチル基、ゞプ
ニルメチル基等であり、R1の炭玠数−のア
シル基ずしおは、ホルミル基、アセチル基、ピバ
ロむル基、ベンゟむル基等であり、R4およびR5
のハロゲン原子ずしおは、フツ玠原子、塩玠原
子、臭玠原子たたはペり玠原子である。R2およ
びR3の炭玠数−の眮換アルキル基の眮換基
ずしおは、フツ玠原子、塩玠原子、臭玠原子たた
は、ペり玠原子のハロゲン原子たたはメトキシ
基、゚トキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の
炭玠数−のアルコキシ基であり、眮換アルキ
ル基の䟋ずしおは、メトキシ゚チル基、゚トキシ
゚チル基、−プロポキシ゚チル基、iso−プロ
ポキシ゚チル基、フルオロ゚チル基、クロロ゚チ
ル基、ブロモ゚チル基、ペヌド゚チル基、クロロ
プロピル基、ブロモプロピル基、ペヌドプロピル
基等である。 R2およびR3のゞ眮換炭玠数−のアミノア
ルキル基の炭玠数−のアミノアルキル基ずし
おは、アミノ゚チル基、アミノプロピル基等であ
り、眮換基ずしおは、同䞀たたは異な぀おメチル
基、゚チル基、プロピル基、ブチル基等の炭玠数
−のアルキル基たたは、ベンゞル基等のアラ
ルキル基であり、ゞ眮換炭玠数−のアミノア
ルキル基の䟋ずしおは、−ゞメチルアミノ
゚チル基、−ゞ゚チルアミノ゚チル基、
−メチル−−ベンゞルアミノ゚チル基、−゚
チル−−ベンゞルアミノ゚チル基、−ゞ
メチルアミノプロピル基、−メチル−−ベン
ゞルアミノプロピル基等である。 R2およびR3の非眮換耇玠環基ずしおは、チ゚
ニル基、フリル基、ピペリゞル基、ピラニル基、
ピロリゞニル基等である。 眮換耇玠環基の眮換基ずしおは氎玠原子、メチ
ル基、゚チル基、プロピル基等の炭玠数−の
アルキル基、ベンゞル基、プネチル基等の炭玠
数−のアラルキル基、ホルミル基、アセチル
基、ベンゟむル基等の炭玠数−のアシル基等
であり、眮換耇玠環基の䟋ずしおは、テトラヒド
ロフリル基、テトラヒドロチ゚ニル基、テトラヒ
ドロチオピラニル基、チ゚ニルメチル基、チ゚ニ
ル゚チル基、−メチルピペリゞル基、−゚チ
ルピペリゞル基、−iso−プロピルピペリゞル
基、−ベンゞルピペリゞル基、−プネチル
ピペリゞル基、−ホルミルピペリゞル基、−
アセチルピペリゞル基、−ベンゟむルピペリゞ
ル基、−メチルピロリゞニル基、−゚チルピ
ロリゞニル基等である。 䞀般匏で衚わされる−ゞヒドロピ
リゞン誘導䜓の薬理的に蚱容される酞付加塩ずし
おは、塩酞塩、臭化氎玠酞塩、リン酞塩、硫酞塩
等の無機酞塩、ギ酞塩、酢酞塩、フマル酞塩、マ
レむン酞塩、リンゎ酞塩、アスパラギン酞塩、グ
ルタミン酞塩等の有機酞塩である。 次に本発明化合物の補法に぀いお説明する。 補法  䞀般匏で衚わされる本発明化合物化
合物ず称す。即ち、−ヒドロキシ−
−ゞヒドロピリゞン誘導䜓、は䞀般匏で
衚わされる−ゞケトン誘導䜓化合物ず
称す。ずヒドロキシルアミンの反応によ぀お補
造される。 匏䞭、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は前蚘
ず同意矩である。 化合物ずヒドロキシルアミンの混合モル比は
1.00.8〜1.02.0、奜たしくは1.01.0〜1.0
1.3である。 反応は、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパ
ノヌル等のアルコヌル類、ベンれン、トル゚ン等
の芳銙族炭化氎玠類、ゞクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭玠等のハロゲン化炭化氎玠類、ゞ
゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞオキサ
ン、−ゞメトキシ゚タン等の゚ヌテル類、
酢酞゚チル、酢酞ブチル等の゚ステル類、アセト
ニトリル、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒、あるいは氎
等の存圚䞋たたは非存圚䞋に−20℃〜150℃、奜
たしくは℃〜50℃で行われる。反応混合物から
目的物の分離は、濃瞮、抜出、カラムクロマトグ
ラフむヌ、結晶化等の通垞の操䜜によ぀お行われ
る。 尚、本補法においお、出発物質ずしお甚いられ
る化合物は次の方法およびにより埗られ
る。 アルデヒド類ずアシル酢酞゚ステル
ずの反応によ぀お補造する方法 匏䞭、R2、R4、R5およびR6は前蚘ず同意
矩である。 化合物ず化合物ずの混合モル比は1.0
1.5〜1.04.0、奜たしくは1.02.0〜1.02.5で
ある。反応はゞ゚チル゚ヌテル、−ゞメ
トキシ゚タン、テトラヒドロフラン、ゞオキサ
ン等の゚ヌテル類、ゞクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭玠等のハロゲン化炭化氎玠、酢
酞゚チル、酢酞ブチル等の゚ステル類等の溶媒
の存圚䞋たたは非存圚䞋に、塩化亜鉛、四塩化
スズ、䞉フツ化ホり玠、四塩化チタンおよび塩
化アルミニりム等のルむス酞を觊媒ずしお、
℃〜100℃、奜たしくは20゜〜80℃で行われる。 ベンゞリデンアシル酢酞゚ステルずア
シル酢酞゚ステルずの反応による補法 匏䞭、R2、R3、R4、R5、R6およびR7は前
蚘ず同意矩である。 化合物ず化合物ずの混合モル比は1.0
0.8〜1.08.0、奜たしくは1.01.0〜1.06.0で
ある。反応はベンれン、トル゚ン、キシレン等
の芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、
−ゞメトキシ゚タン、テトラヒドロフラン、
ゞオキサン等の゚ヌテル類、メタノヌル、゚タ
ノヌル等のアルコヌル類等の溶媒の存圚䞋たた
は非存圚䞋に、フツ化カリりム、フツ化セシり
ム等のフツ化物を觊媒ずしお、−20℃〜140℃奜
たしくは℃〜60℃で行われる。 なお、本補法で出発物質ずしお甚いられる化合
物および化合物はいずれも公知化合物かある
いは、公知の方法〔A.B.BoeseInd、Eng、
Chem32161940Jones“The
Knoevenagel Condensation”Org.Reaction
XV2041967など〕によ぀お補造するこずが
できる。 補法  補法で埗られる本発明化合物以倖の本発
明化合物は化合物をゞメチル硫酞、塩化ベン
ゞル、臭化プネチル、塩化アリル、臭化アリ
ル、ペり化メチル等のアルキル化剀や、塩化アセ
チル、塩化ベンゟむル等のアシル化剀により、
−アルキル化たたは−アシル化するこずによ぀
お埗られる。 次に本発明化合物䞭の代衚的な化合物の名称を
あげる。第衚にはその化合物の構造、融点、お
よびNMRを瀺す。 化合物番号 名 称  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞ゞメチル゚ステル  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞ゞ゚チル゚ステル  −−クロロ−−ニトロプニル−
−ヒドロキシ−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞ゞメチル゚ステル  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−む゜プロピ
ル−−メチル゚ステル  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−゚チル−−
−メチル゚ステル  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−メチル−
−−プロピル゚ステル  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−む゜ブチル
−−メチル゚ステル  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−゚チル−
−む゜プロピル゚ステル  −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−アリル−
−メチル゚ステル 10 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−メトキシ゚
チル−−メチル゚ステル 11 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−メチル−
−−テトラヒドロフリル゚ステル 12 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−メチル−
−〔−−チ゚ニル゚チル〕゚ステル 13 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−−クロ
ロ゚チル−−メチル゚ステル 14 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−−ホル
ミル−−ピペリゞル−−メチル゚ステル 15 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−−ホル
ミル−−ピペリゞル−−メチル゚ステル 16 −−ゞクロロプニル−−ヒド
ロキシ−−ゞメチル−−ゞヒドロ
ピリゞン−−ゞカルボン酞−−む゜プ
ロピル−−メチル゚ステル 17 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−メチル−
−ピペリゞル゚ステル 18 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−メチル−
−−ピペリゞル゚ステル 19 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−−ベン
ゞル−−ピペリゞル−−メチル゚スチル
å¡©é…žå¡© 20 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−−ベン
ゞル−−ピペリゞル−−メチル゚ステル
å¡©é…žå¡© 21 −ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞−−〔−−
ベンゞル−−メチルアミノ゚チル〕゚ステ
ル−−メチル゚ステル塩酞塩 22 −ゞメチル−−メトキシ−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリゞ
ン−−ゞカルボン酞ゞメチル゚ステル 23 −ベンゞルオキシ−−ゞメチル−
−−ニトロプニル−−ゞヒドロピ
リゞン−−ゞカルボン酞ゞメチル゚ステ
ル 24 −アリルオキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞ゞメチル゚ステル 25 −アセトキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリ
ゞン−−ゞカルボン酞ゞメチ゚ステル 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 【衚】 尚、以䞋の説明においおは、化合物番号
  および25の化合物を化合物
、  および25ず称す。 次に、本発明化合物の代衚䟋の血圧降䞋䜜甚お
よび血管拡匵䜜甚に぀いお説明する。 (1) 血圧降䞋䜜甚 雑皮成犬雌雄䜓重15−20Kg矀匹を甚
いた。該犬にペントバルビタヌルナトリりム30
mgKg静脈内投䞎するこずにより麻酔した。麻酔
した犬を背䜍に固定した埌、股動脈にカニナヌレ
を挿入した。血圧トランスゞナヌサヌ日本光電
MPU−0.5により血圧を枬定し、ポリグラフに
蚘録した。぀いで被怜化合物を0.3CMC溶液に
懞濁した液を麻酔した犬の十二指腞内に留眮した
カニナヌレから投䞎し、血圧の倉化を芳察した。
その結果を第衚に瀺す。 【衚】 第衚から明らかな様に、本発明化合物は優れ
た血圧降䞋䜜甚を有し、か぀その持続性にも優れ
おいる化合物であり、血圧降䞋剀ずしお有甚な化
合物である。 (2) 血管拡匵䜜甚 雑皮成犬雌雄䜓重15−20Kg矀匹を甚
いた。該犬にペントバルビタヌルナトリりム30
mgKg静脈内投䞎するこずにより麻酔した。぀い
で麻酔した犬の胞を切開した埌、冠動脈巊回斜
枝、怎骚動脈および倧腿動脈に血流枬定甚プロヌ
グを装着し、矩圢波電磁流量蚈日本光電によ
り各動脈の血流量を枬定した。 被怜化合物は、該化合物を0.3CMC溶液に懞
濁した液を麻酔した犬の十二指腞内に留眮したカ
ニナヌレから投䞎された。その結果を第衚に瀺
す。 【衚】 第衚から明らかな様に、本発明化合物は優れ
た血流量増加䜜甚を有し、血管拡匵剀ずしお有甚
な化合物である。 本発明化合物は、その薬理䜜甚にかんがみお、
投䞎目的に察する各皮の補薬圢態で䜿甚可胜であ
り、特に、錠剀、散剀などの経口服甚圢態ずしお
甚いるのが奜たしい。 錠剀の堎合は䞀錠䞭に本発明化合物を〜30
含有せしめればよい。その他の成分
担䜓ずしおは通垞甚いられる賊圢剀、厩壊剀、
滑沢剀、結合剀、剀皮剀等が甚いられる。 賊圢剀ずしおはブドり糖、乳糖等、厩壊剀ずし
おはデンプン、カルボキシメチルセルロヌスカル
シりム等、滑沢剀ずしおはステアリン酞マグネシ
りム、タルク等、結合剀ずしおは単シロツプ、ポ
リビニルアルコヌル、れラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロヌス等、剀皮剀ずしおは分散剀ず可塑
剀があげられるが、分散剀ずしおはメチルセルロ
ヌス、゚チルセルロヌス等、可塑剀ずしおはグリ
セリン、ポリ゚チレングリコヌル等が甚いられ
る。たた結晶セルロヌスは厩壊、結合および賊圢
剀ずしおの性質をすべお有するものずしお䜿甚さ
れる。 散剀の堎合は本発明化合物を〜20
含有せしめればよい。担䜓ずしおはブドり
糖、乳糖等の賊圢剀、ヒドロキシプロピルセルロ
ヌス等の結合剀等が甚いられる。投䞎量は成人
玄60Kg䞀日あたり−100mgの範囲が奜たし
い。以䞋に実斜䟋を瀺す。 尚、以䞋の実斜䟋−25で埗られた目的化合物
の理化孊的性質は第衚に瀺されおいる。 実斜䟋  酢酞゚チル200mlに塩化亜鉛72.1を加えた混
合液䞭に、−ニトロベンズアルデヒド40.0ず
アセト酢酞メチル61.5の混合液を宀枩䞋50分間
で滎䞋した。さらに宀枩で15分間撹拌した埌、60
〜65℃で6.5時間加熱撹拌した。反応終了埌、刻
反応液を枛圧䞋に濃瞮し、぀いで゚ヌテル800ml
ず氎800mlを加え目的物を゚ヌテルで抜出した。
氎局はもう䞀床゚ヌテル300mlで抜出し、最初の
゚ヌテル局ず合わせ、炭酞氎玠ナトリりム氎
溶液200ml、次いで飜和食塩氎200mlで掗浄した。
無氎硫酞マグネシりムで也燥した埌゚ヌテルを留
去するず粗結晶92.7が埗られた。該粗結晶をメ
タノヌルから再結晶しお、癜色の−ビス
メトキシカルボニル−−−ニトロプニ
ル−−ヘプタンゞオン47.7収率49.3
を埗た。 融点94〜96℃ NMRCDCl3Ύ2.1026合わせお
6H3.523.70合わせお6H3.97−4.57
3H7.40−8.304H ぀いで、塩酞ヒドロキシルアミン2.85ず氎酞
化ナトリりム1.64をメタノヌル100ml䞭で撹拌
埌、過により生成した食塩を陀去した。液
を、−ビスメトキシカルボニル−−
−ニトロプニル−−ヘプタンゞオン
15.0ずメタノヌル120mlの混合物䞭に宀枩䞋15
分間で滎䞋した。぀いで、宀枩でさらに時間撹
拌した埌、メタノヌルを枛圧䞋留去した。゚ヌテ
ル180mlを加えるず少量の食塩が析出した。析出
した食塩を去した埌、゚ヌテルを留去するず粗
結晶14.7が埗られた。該粗結晶を゚ヌテル
−ヘキサン1Vから再結晶しお、暪
色の−ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリゞ
ン−−ゞカルボン酞ゞメチル゚ステル9.4
収率63.2化合物を埗た。 実斜䟋 − 実斜䟋においお、第衚に瀺した原料を甚い
た他は、実斜䟋ず同様にしお−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン
酞ゞ゚チル゚ステル化合物および−
−クロロ−−ニトロプニル−−ヒドロキ
シ−−ゞヒドロピリゞン−−ゞカル
ボン酞ゞメチル゚ステル化合物を埗た。 【衚】 実斜䟋  アセト酢酞む゜プロピル14.4を−ゞメ
トキシ゚タン60mlに溶解し、これにフツ化カリり
ム0.2を加え宀枩で30分間撹拌した。その埌、
該溶液に−ニトロベンゞリデンアセト酢酞メチ
ル4.98を加え4.5時間撹拌した。反応終了埌、
反応液にクロロホルム200mlおよび氎100mlを加え
抜出した。抜出したクロロホルム局を無氎硫酞ナ
トリりムで也燥した埌、クロロホルムおよび過剰
のアセト酢酞む゜プロピルを枛圧䞋に留去する
ず、7.9の油状物が埗られた。 次に塩酞ヒドロキシルアミン38、氎酞化
ナトリりム0.79およびメタノヌル60mlから埗ら
れたヒドロキシルアミンのメタノヌル溶液を、䞊
蚘で埗られた油状物7.9をメタノヌル50mlに溶
かした溶液に加え、宀枩で3.5時間撹拌した。反
応終了埌、反応液を濃瞮した。濃瞮物をクロロホ
ルム150mlに溶解した埌、氎70mlで氎掗し、無氎
硫酞ナトリりムで也燥した。也燥埌、クロロホル
ムを枛圧䞋に留去した埌、シリカゲルカラムクロ
マトグラフむヌ溶出液クロロホルム゚タノ
ヌル201Vにより目的物を分離した。
目的物を含む分画を濃瞮埌、゚ヌテル−−ヘキ
サンから結晶化させた黄色の−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ゞカルボン酞−−む゜プロピル−−
メチル゚ステル化合物3.77収率49.2
を埗た。 実斜䟋−16 実斜䟋においお、第衚に瀺した原料を甚い
た他は実斜䟋ず同様にしお、−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン
酞−−゚チル−−メチル゚ステル化合物
、−ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリゞ
ン−−ゞカルボン酞−−メチル−−
−プロピル゚ステル化合物、−ヒドロキ
シ−−ゞメチル−−−ニトロプニ
ル−−ゞヒドロピリゞン−−ゞカ
ルボン酞−−む゜ブチル−−メチル゚ステル
化合物、−ヒドロキシ−ゞメチル−
−−ニトロプニル−−ゞヒドロピ
リゞン−−ゞカルボン酞−−゚チル−
−む゜プロピル゚ステル化合物、−ヒド
ロキシ−−ゞメチル−−−ニトロフ
゚ニル−−ゞヒドロピリゞン−−
ゞカルボン酞−−アリル−−メチル゚ステル
化合物、−ヒドロキシ−−ゞメチル
−−−ニトロプニル−−ゞヒドロ
ピリゞン−−ゞカルボン酞−−メトキシ
゚チル−−メチル゚ステル化合物10、−
ヒドロキシ−−ゞメチル−−−ニト
ロプニル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞−−メチル−−−テト
ラヒドロフリル゚ステル化合物11、−ヒ
ドロキシ−−ゞメチル−−−ニトロ
プニル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞−−メチル−−〔−−チ
゚ニル゚チル〕゚ステル化合物12、−ヒ
ドロキシ−−ゞメチル−−−ニトロ
プニル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞−−−クロロ゚チル−−
メチル゚ステル化合物13、−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン
酞−−−ホルミル−−ピペリゞル−−
メチル゚ステル化合物14、−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン
酞−−−ホルミル−−ピペリゞル−−
メチル゚ステル化合物15および−
−ゞクロロプニル−−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞−−む゜プロピル−−メチル
゚ステル化合物16を埗た。 【衚】 【衚】 【衚】 実斜䟋 17 実斜䟋14で埗られた10.4の化合物14、−ト
ル゚ンスルホン酞4.75、メタノヌル36mlおよび
゚タノヌル36mlの混合物を還流䞋時間撹拌した
該反応液を氎120mlで垌釈した埌、重炭酞ナ
トリりム氎溶液で䞭和し、クロロホルム200ml、
100mlおよび50mlでそれぞれ抜出した。各抜出し
たクロロホルム局を合わせお氎掗し、無氎硫酞ナ
トリりムで也燥した埌、枛圧䞋に濃瞮也固し、
−ヒドロキシ−−ゞメチル−−−ニ
トロプニル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞−−メチル−−−ピペ
リゞル゚ステル化合物179.8収率100
を埗た。 実斜䟋 18 実斜䟋17においお、化合物14の代わりに8.9
の化合物15を甚いる他は実斜䟋17ず同様にしお、
−ヒドロキシ−−ゞメチル−−−
ニトロプニル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞−−メチル−−−
ピペリゞル゚ステル化合物188.37を埗
た。 実斜䟋 19 実斜䟋17で埗られた9.8の化合物17、塩化ベ
ンゞル4.3、トリ゚チルアミン3.4およびトル
゚ン120mlの混合物を還流䞋時間撹拌した。反
応終了埌反応物をクロロホルム500mlに溶解し、
぀いで氎250mlで氎掗した。氎掗したクロロホル
ム局を無氎硫酞ナトリりムで也燥した埌、溶媒を
枛圧䞋に留去するず16.9の油状物が埗られた。
該油状物をシリカゲルクロマトグラフむヌ溶出
液クロロホルムメタノヌル151V
により目的を分離した。目的物を含む分画を濃瞮
した埌、該濃瞮物をアセトン30mlず氎10mlの混合
溶媒に溶解した。次いで、芏定の塩酞26mlを加
え撹拌するず黄色の結晶が析出した。該結晶を
過、氎掗および也燥しお−ヒドロキシ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン酞−
−−ベンゞル−−ピペリゞル−−メチル
゚ステル塩酞塩化合物194.1収率33.1
を埗た。 実斜䟋 20 実斜䟋19においお、化合物17および塩化ベンゞ
ル4.3を代わりに8.31の化合物18および塩化
ベンゞル2.66を甚いる他は実斜䟋19ず同様にし
お、−ヒドロキシ−−ゞメチル−−
−ニトロプニル−−ゞヒドロピリゞ
ン−−ゞカルボン酞−−−ベンゞル
−−ピペリゞル−−メチル゚ステル塩酞塩
化合物203.78を埗た。 実斜䟋 21 実斜䟋13で埗られた3.2の化合物13をアセト
ニトリル24mlを溶解した埌、該溶液にペり化ナト
リりム2.3を加えおN2雰囲気䞋に7.5時間還流撹
拌した。反応終了埌、該反応液を冷华埌、析出し
た塩を去し、液を濃瞮した。該濃瞮物をトル
゚ン30mlに溶解した埌、該溶液に−メチルベン
ゞルアミン2.34を加え、N2雰囲気䞋に80〜90
℃で13時間撹拌した。反応終了埌、反応液を酢酞
゚チル80mlで垌釈した埌、10ク゚ン酞氎溶液お
よび氎で掗浄し、無氎硫酞ナトリりムで也燥し
た。枛圧䞋に溶媒を留去した埌、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフむヌ溶出液クロロホルム
メタノヌル201Vにより目的物を分離
した。目的物を含む分画を濃瞮した埌、酢酞゚チ
ルmlに溶解、次いで塩化氎玠飜和゚ヌテルml
を加えた。該溶液を濃瞮也固しお黄色粉末の−
ヒドロキシ−−ゞメチル−−−ニト
ロプニル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞−−〔−−ベンゞル−
−メチルアミノ゚チル〕゚ステル−−メチル
゚ステル塩酞塩1.12化合物21収率26.5
を埗た。 実斜䟋 22 実斜䟋で埗られた4.00の化合物をメタノ
ヌル40mlに溶解した埌、この溶液にナトリりムメ
チラヌト28メタノヌル溶液34を加え
た。続いお、硫酞ゞメチル1.53ずメタノヌル20
mlの溶液を宀枩䞋10分間で滎䞋した。さらに、宀
枩で時間撹拌した埌、反応液を冷华しお黄色の
−ゞメチル−−メトキシ−−−ニ
トロプニル−−ゞヒドロピリゞン−
−ゞカルボン酞ゞメチル゚ステル化合物22
2.83収率68.0を埗た。 実斜䟋 23 実斜䟋で埗られた2.00の化合物をテトラ
ヒドロフラン20mlに溶解した埌、この溶液に氎酞
化ナトリりム0.46および塩化ベンゞル1.40を
加えた。宀枩䞋時間撹拌した埌、枛圧䞋濃瞮し
た。濃瞮液にクロロホルム15mlおよび氎15mlを加
え抜出した。抜出したクロロホルム局を氎掗埌、
無氎硫酞ナトリりムで也燥した。これを枛圧䞋に
濃瞮するず、粗結晶が埗られた。぀いで、メタノ
ヌルから再結晶しお黄色針状の−ベンゞルオキ
シ−−ゞメチル−−−ニトロプニ
ル−−ゞヒドロピリゞン−−ゞカ
ルボン酞ゞメチル゚ステル化合物231.52
収率60.8を埗た。 実斜䟋 24 実斜䟋23においお、塩化ベンゞル1.40の代わ
りに臭化アリル1.33を甚いた他は実斜䟋23ず同
様にしお、黄色針状の−アリルオキシ−
−ゞメチル−−−ニトロプニル−
−ゞヒドロピリゞン−−ゞカルボン酞ゞメ
チル゚ステル化合物241.61収率72.5
を埗た。 実斜䟋 25 実斜䟋で埗られた5.00の化合物ずテトラ
ヒドロフラン25mlの溶液にピリゞン1.42を加え
−10℃以䞋に冷华した。この液に塩化アセチル
1.25をテトラヒドロフラン10mlに溶かした混合
液を、枩床が−10℃を越えないようにしながら滎
䞋した。さらに−10℃以䞋で撹拌を続けるず結晶
が析出した。2.5時間埌に氎40mlを加え、氷冷䞋
に1.5時間撹拌した埌結晶を過、氎掗および也
燥しお淡黄色の−アセトキシ−−ゞメチ
ル−−−ニトロプニル−−ゞヒド
ロピリゞン−−ゞカルボン酞ゞメチル゚ス
テル4.14化合物25収率74.2を埗た。 実斜䟋2610mg錠10000錠䜜成䟋 化合物 100 ステアリン酞マグネシりム  結晶セルロヌス 796 を混合機で分間混合した。この混合粉末を打錠
機菊氎補䜜所モデルHU−37で盎埄6.0mmの
隅䞞平面の杆を甚いお打錠し、盎埄6.0mm、厚さ
2.5mm、重量90mgの錠剀10000錠を埗た。 実斜䟋27散剀䜜成䟋 化合物 110 ä¹³ 糖 870 ヒドロキシプロピルセルロヌス 20 結合剀にヒドロキシプロピルセルロヌスの氎溶
液を䜿甚し、化合物ず乳糖を流動局造粒機で造
粒した。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、R2およびR3は同䞀たたは異な぀お炭
    玠数−の眮換たたは非眮換のアルキル基、炭
    玠数−のアルケニル基、ゞ眮換炭玠数−
    のアミノアルキル基たたは眮換たたは非眮換の耇
    玠環基を衚わし、R4およびR5は同䞀たたは異な
    ぀お氎玠原子、ハロゲン原子たたはニトロ基を衚
    わし、R6およびR7は同䞀たたは異な぀お炭玠数
    −のアルキル基を衚わす。で衚わされる
    −ゞヒドロピリゞン誘導䜓およびその薬理的に
    蚱容される酞付加塩。  䞀般匏 匏䞭、R2およびR3は同䞀たたは異な぀お炭
    玠数−の眮換たたは非眮換のアルキル基、炭
    玠数−のアルケニル基、ゞ眮換アミノアルキ
    ル基たたは眮換たたは非眮換の耇玠環基を衚わ
    し、R4およびR5は同䞀たたは異な぀お氎玠原子、
    ハロゲン原子たたはニトロ基を衚わし、R6およ
    びR7は同䞀たたは異な぀お炭玠数−のアル
    キル基を衚わす。で衚わされる−ゞヒド
    ロピリゞン誘導䜓およびその薬理的に蚱容される
    酞付加塩を含有する埪環噚官甚薬。
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