JPS58208271A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPS58208271A JPS58208271A JP57071425A JP7142582A JPS58208271A JP S58208271 A JPS58208271 A JP S58208271A JP 57071425 A JP57071425 A JP 57071425A JP 7142582 A JP7142582 A JP 7142582A JP S58208271 A JPS58208271 A JP S58208271A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１．４−ジヒドロピリジン誘導体に関する。さ
らに詳しくは、本発明は一般式（１）（式中、烏は水素
原子、炭素数１−５のアルキル基、炭素数２−５のアル
ケニル基、炭素数７−１３のアラルキル基または炭素数
１−７のアシル基を表わし、＆および烏は同一または異
なって炭素数１−５の置換または非置換のアルキル基、
炭素数２−５のアルケニル基、ジ置換炭素数１−５のア
ミノアルキル基または置換または非置換の複素環基を表
わし、へおよび几は同一または異なって水素原子、ハロ
ゲン原子またはニトロ基を表わし、几および段は同一ま
たは異なって炭素数１−５のアルキル基を表わｔ）で表
わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
理的に許容される酸付加塩々らびにそれを含有してなる
循環器官用薬に関する。
らに詳しくは、本発明は一般式（１）（式中、烏は水素
原子、炭素数１−５のアルキル基、炭素数２−５のアル
ケニル基、炭素数７−１３のアラルキル基または炭素数
１−７のアシル基を表わし、＆および烏は同一または異
なって炭素数１−５の置換または非置換のアルキル基、
炭素数２−５のアルケニル基、ジ置換炭素数１−５のア
ミノアルキル基または置換または非置換の複素環基を表
わし、へおよび几は同一または異なって水素原子、ハロ
ゲン原子またはニトロ基を表わし、几および段は同一ま
たは異なって炭素数１−５のアルキル基を表わｔ）で表
わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬
理的に許容される酸付加塩々らびにそれを含有してなる
循環器官用薬に関する。
常に、優れた血圧降下剤、血管拡張剤などの循環器官用
薬の開発が求められており、この目的のために本発明者
らは、種々研究した結果、一般式（＋）で表わされる１
、４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬理的に許容
される塩が優れた冠血管拡張および末梢血管拡張作用、
血圧降下作用を有し、血圧降下剤、血管拡張剤などの循
環器官用薬として有用な化合物であることを、覧い出し
本発明を完成した。
薬の開発が求められており、この目的のために本発明者
らは、種々研究した結果、一般式（＋）で表わされる１
、４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬理的に許容
される塩が優れた冠血管拡張および末梢血管拡張作用、
血圧降下作用を有し、血圧降下剤、血管拡張剤などの循
環器官用薬として有用な化合物であることを、覧い出し
本発明を完成した。
以下Ｋ、本発明の詳細な説明する。
一般式（１）中の几、烏、烏、凡および烏の炭素数１−
５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基等であり、烏、几および烏
の炭素数２−５のアルケニル基としては、ビニル基、ア
リル基、メタリル基等であり、几の炭素数７−１３のア
ラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ジフ
ェニルメチル基等であり、凡の炭素数１−７のアシル基
としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基等であり、＆および几のハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
である。
５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基等であり、烏、几および烏
の炭素数２−５のアルケニル基としては、ビニル基、ア
リル基、メタリル基等であり、几の炭素数７−１３のア
ラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、ジフ
ェニルメチル基等であり、凡の炭素数１−７のアシル基
としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基等であり、＆および几のハロゲン原子として
は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子
である。
八および烏の炭素数１−５の置換アルキル基の置換基と
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または、ヨウ
素原子のハロゲン原子１だけメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１−５のアルコキ
シ基であり、置換アルキル基の例としては５メトキシエ
チル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキンエチル基、
ｌ５Ｏ−プロポキシエチル基、フルオロエチル基、クロ
ロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基、クロロ
プロピル基、ブロモプロピル基、ヨードプロピル基等で
ある。
しては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または、ヨウ
素原子のハロゲン原子１だけメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１−５のアルコキ
シ基であり、置換アルキル基の例としては５メトキシエ
チル基、エトキシエチル基、ｎ−プロポキンエチル基、
ｌ５Ｏ−プロポキシエチル基、フルオロエチル基、クロ
ロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基、クロロ
プロピル基、ブロモプロピル基、ヨードプロピル基等で
ある。
＆および烏のジ置換炭素数１−５のアミノアルキル基の
炭素数１−５のアミノアルキル基としては、アミ、ノエ
チル基、アミノプロピル基等であり、置換基としては、
同一または異なってメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基等の炭素数１−５のアルキル基または、ベンジ
ル基等のアラルギル基であり、ジ置換炭素数１−５のア
ミノアルキル基の例としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エチル基、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル基、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノエチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノエチル基、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロ
ピル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロビル基等
である。
炭素数１−５のアミノアルキル基としては、アミ、ノエ
チル基、アミノプロピル基等であり、置換基としては、
同一または異なってメチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基等の炭素数１−５のアルキル基または、ベンジ
ル基等のアラルギル基であり、ジ置換炭素数１−５のア
ミノアルキル基の例としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
エチル基、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノエチル基、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ベンジルアミノエチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノエチル基、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノプロ
ピル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノプロビル基等
である。
１および烏の非置換複素環基としては、チェニル基、フ
リル基、ピペリジル基、ピラニル基ピロリジニル基等で
ある。
リル基、ピペリジル基、ピラニル基ピロリジニル基等で
ある。
置換複素環基の置換基としては水素原子、メチル基、エ
チル基、プロピル基等の炭素数１−５のアルキル基、ベ
ンジル基、フェネチル基等の炭素数７−８のアラルキル
基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数
１−７のアシル基等であり、置換複素環基の例としては
、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェニル基、テ
トラヒドロチオピラニル基、チェニルメチル基、チェニ
ルエチル基、Ｎ−メチルピペリジル基、Ｎ−エチルピペ
リジル基、Ｎ−１ｓｏ−プロピルピペリジル基、Ｎ−ベ
ンジルピペリジル基、Ｎ−７エネチルピペリジル基、Ｎ
−ホルミルピペリジル基、Ｎ−アセチルピペリジル基Ｎ
−ベンゾイルピペリジル基、Ｎ−メチルピロリジニル基
、Ｎ−エチルピロリジニル基等である。
チル基、プロピル基等の炭素数１−５のアルキル基、ベ
ンジル基、フェネチル基等の炭素数７−８のアラルキル
基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基等の炭素数
１−７のアシル基等であり、置換複素環基の例としては
、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチェニル基、テ
トラヒドロチオピラニル基、チェニルメチル基、チェニ
ルエチル基、Ｎ−メチルピペリジル基、Ｎ−エチルピペ
リジル基、Ｎ−１ｓｏ−プロピルピペリジル基、Ｎ−ベ
ンジルピペリジル基、Ｎ−７エネチルピペリジル基、Ｎ
−ホルミルピペリジル基、Ｎ−アセチルピペリジル基Ｎ
−ベンゾイルピペリジル基、Ｎ−メチルピロリジニル基
、Ｎ−エチルピロリジニル基等である。
一般式（１）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘
導体の薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ア
ス、パラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩である
。
導体の薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩
、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ア
ス、パラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩である
。
次に本発明化合物の製法について説明する。
製法１
一般式（Ｉａ）で表わされる本発明化合物（化合物１ａ
と称す。）即ち、１−ヒドロキシ−１゜４−ジヒドロピ
リジン誘導体、は一般式（ＩＩ）で表わされる１、５−
ジケトン誘導体（化合物■と称す。）とヒドロキシルア
ミンの反応によって製造される。
と称す。）即ち、１−ヒドロキシ−１゜４−ジヒドロピ
リジン誘導体、は一般式（ＩＩ）で表わされる１、５−
ジケトン誘導体（化合物■と称す。）とヒドロキシルア
ミンの反応によって製造される。
Ｈ
（Ｉｔ） （Ｉａ）（式中、烏、
烏、＆、鳥、烏および烏は前記と同意義である。） 化合物■とヒドロキシルアミンの混合モル比ハｔ Ｏ：
Ｑ、 ａ〜ｔ Ｏ： ２． Ｏ、好ましくは１． Ｏ
： １．０〜ｔ Ｏ： １．３である。
烏、＆、鳥、烏および烏は前記と同意義である。） 化合物■とヒドロキシルアミンの混合モル比ハｔ Ｏ：
Ｑ、 ａ〜ｔ Ｏ： ２． Ｏ、好ましくは１． Ｏ
： １．０〜ｔ Ｏ： １．３である。
反応は、メタノール、エタノール、イソプロハノール等
ノアルコール類、ベンゼン、トルエン吟の芳香族炭化水
素類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水Ｘｉ、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒、あるいは水等の存
在下または非存在下に一２０℃〜１５０℃、好ましくは
０℃〜５０℃で行わ−れる。反応混合物から目的物の分
離は、濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化
等の通常の操作によって行われる。
ノアルコール類、ベンゼン、トルエン吟の芳香族炭化水
素類、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水Ｘｉ、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の非プロトン性極性溶媒、あるいは水等の存
在下または非存在下に一２０℃〜１５０℃、好ましくは
０℃〜５０℃で行わ−れる。反応混合物から目的物の分
離は、濃縮、抽出、カラムクロマトグラフィー、結晶化
等の通常の操作によって行われる。
伺、本製法において、出発物質として用いられる化合物
■は次の方法ｉ）および１１）により得られる。
■は次の方法ｉ）および１１）により得られる。
１）アルデヒド類（Ｉｎ） とアシル酢酸エステへ■
）との反応によって製造する方法 （ト） ＱＶ） （…）（
式中、烏、八、几および烏は前記と同意義である。） 化合物■と化合物■との混合モル比は１．０：１．５〜
ｔ Ｏ： ４． Ｏ５好ましくは１．０ ： ２．０〜
ｔ Ｏ： ２．５である。反応はジエチルエーテル、１
，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸
ブチル等のエステル類等の溶媒の存在下または非存在下
に、塩化亜鉛、四塩化スズ、三フフ化ホウ素、四塩化チ
タンおよび塩化アルミニウム等のルイス酸を触媒として
、０℃〜１００℃、好ましくは２０°’（ｒ−８０℃で
行われる。
）との反応によって製造する方法 （ト） ＱＶ） （…）（
式中、烏、八、几および烏は前記と同意義である。） 化合物■と化合物■との混合モル比は１．０：１．５〜
ｔ Ｏ： ４． Ｏ５好ましくは１．０ ： ２．０〜
ｔ Ｏ： ２．５である。反応はジエチルエーテル、１
，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル、酢酸
ブチル等のエステル類等の溶媒の存在下または非存在下
に、塩化亜鉛、四塩化スズ、三フフ化ホウ素、四塩化チ
タンおよび塩化アルミニウム等のルイス酸を触媒として
、０℃〜１００℃、好ましくは２０°’（ｒ−８０℃で
行われる。
１１）ベンジリデンアシル酢酸エステル（ト）とアシル
酢酸エステル（５）との反応による製法（Ｖ’）
、 ＱＶ） （ｕ）
（式中、烏、比、＆、几、烏および烏は前記と同意義で
ある。） 化合物■と化合物■との混合モル比は１，０：０．８〜
１． Ｏ： ＆ Ｏ１好ましくはｔ Ｏ： １． 。
酢酸エステル（５）との反応による製法（Ｖ’）
、 ＱＶ） （ｕ）
（式中、烏、比、＆、几、烏および烏は前記と同意義で
ある。） 化合物■と化合物■との混合モル比は１，０：０．８〜
１． Ｏ： ＆ Ｏ１好ましくはｔ Ｏ： １． 。
〜ｔ ｏ ： ６． ｏである。反応はベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等
のアルコール類等の溶媒の存在下または非存在下に、フ
ッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化物を触媒とし
て、−２０℃〜１４０℃好ましくは０℃〜６０℃で行わ
れる。
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等
のアルコール類等の溶媒の存在下または非存在下に、フ
ッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化物を触媒とし
て、−２０℃〜１４０℃好ましくは０℃〜６０℃で行わ
れる。
なお、本製法で出発物質として用いられる化合物■およ
び化合物■はいずれも公知化合物かあるいは、公知の方
法［Ａ、 Ｂ、 Ｂｏｅｓｅ 、 Ｉｎｄ Ｅｎｇ、Ｃ
ｈｅｍ、、 ３２，１６（１９４０）：Ｇ、Ｊｏｎｅｓ
、’ＴｈｅＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ Ｃｏｎｄｅｎｓ
ａｔｉｏｎ Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎ 。
び化合物■はいずれも公知化合物かあるいは、公知の方
法［Ａ、 Ｂ、 Ｂｏｅｓｅ 、 Ｉｎｄ Ｅｎｇ、Ｃ
ｈｅｍ、、 ３２，１６（１９４０）：Ｇ、Ｊｏｎｅｓ
、’ＴｈｅＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ Ｃｏｎｄｅｎｓ
ａｔｉｏｎ Ｏｒｇ、Ｒｅａｃｔｉｏｎ 。
ＸＶ、２０４（１９６７）など〕によって製造すること
ができる。
ができる。
製法２
製法１で得られる本発明化合Ｗａ ｌ ａ以外の本発明
化合物は化合物１ａをジメチル硫酸、塩化ベンジル、臭
化フェネチル、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化メチル
等のアルキル化剤や、塩化アセチル、塩化ベンゾイル等
のアシル化剤により、０−アルキル化またはＯ−アシル
化することによって得られる。
化合物は化合物１ａをジメチル硫酸、塩化ベンジル、臭
化フェネチル、塩化アリル、臭化アリル、ヨウ化メチル
等のアルキル化剤や、塩化アセチル、塩化ベンゾイル等
のアシル化剤により、０−アルキル化またはＯ−アシル
化することによって得られる。
次に本発明化合物中の代表的な化合物の名称をあげる。
第１表にはその化合物の構造、融点、およびＮＭＲを示
す。
す。
１．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルエステル２．１−ヒドロキシ−
２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１
，４−ジヒドロピリジン−４ｓ−ジカルボン酸ジエチル
エステル′５．４−（、ａ−クロロ−３−二トロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−Ｓ
、 Ｓ −ジカルボン酸ジメチルエステル４．１−ヒド
ロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−４５−ジカルボン酸−３−イソプロピル−５−、メ
チルエステル５．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー
４−（３−二トロフェニル） −１，ａ −ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−エテル−５−メチ
ルエステル ６．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −ｔ ａ −ジヒドロピリジン＝へ５
−ジカルボン酸−３−メチル−５−ｎ−プロピルエステ
ル ７．１−ヒドロキシ−２，６−ジメテルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５
−ジカルボン酸−５−イソブチル−５−メチルエステル ａ １−ヒドロキシ−２，６−ジメテルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，ａ −ジヒドロピリジン−ｓ、
５− ジカルボン酸−３−エチル−５−イソプロピル
エステル ９．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，、ａ −ジヒドロピリジン−４
５−ジカルボン酸−３−アリル−５−メチルエステル １０１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，４＝ ジヒドロピリジン−４５
−ジカルボン酸−３−メトキシエチル−５−メチルエス
テル １１．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−テトラヒド
ロフリル）エステル１２．１−ヒドロキシ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−シヒド
ロヒリジン−５，５−ジカルボン酸−５−メチル−５−
［２−（２−ｆ’エニル）エチル〕エステル１五 １−
ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−＝）ロフェ
ニル） −１，Ａ −ジヒドロピリジン−６，５−ジカ
ルボン酸−３−（２−クロロエチル）−５−メチルエス
テル １４．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −ｔ Ａ −ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸−３−（１−ホルミル−４−ピペリ
ジル）−５−メチルエステル １５１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −ｔ Ａ −ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−（１−ホルミル−ｓ−ヒヘＩ）
シル）−５−、ｌチルエステル １６．４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ヒドロ
キシ−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−６−イソプロピル−５−メチル
エステル １７、 １−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル） −１，Ａ −ジヒドロピリジン−
へ５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（−一ピベリジ
ル）エステル １ａ １−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３
−、：？−トロフェニル） −１，Ａ −ジヒドロピリ
ジン−へ５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−ピ
ペリジル）エステル １９．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −１，ｄ −シヒドロヒリ、 ジン
−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）−５−メチルエステル塩酸塩 ２α １−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１ｙ４−ジヒドロピリジン−へ５−
ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
−５−メチルエステル塩酸塩 ２１．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
＝）ロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−ｓ −（２−’（Ｎ−ヘンシル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕エステルー５−メチルエステ
ル塩酸塩 η、２．６−シメチルー１−メトキシ−４−（３−ニト
ロフェニル） −１，Ａ −ジヒドロピリジン−ｊ１５
− ジカルボン酸ジメチルエステル２五１−ベンジルオ
キシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，Ａ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルエステル ２４．１−アリルオキシ−２６−シメチルー４＝（３−
ニトロフェニル） −１，ａ −ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチルエステル ２５．１−アセトキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −ｔ ４− シヒドロヒリジン−５
，５−ジカルボン酸ジメチエステル尚、以下の説明にお
いては、化合物番号１．２．５、・・・・・および２５
の化合物を化合物１．２．３、・・・・・・・および２
５と称す。
トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジメチルエステル２．１−ヒドロキシ−
２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１
，４−ジヒドロピリジン−４ｓ−ジカルボン酸ジエチル
エステル′５．４−（、ａ−クロロ−３−二トロフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−Ｓ
、 Ｓ −ジカルボン酸ジメチルエステル４．１−ヒド
ロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−４５−ジカルボン酸−３−イソプロピル−５−、メ
チルエステル５．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー
４−（３−二トロフェニル） −１，ａ −ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−エテル−５−メチ
ルエステル ６．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −ｔ ａ −ジヒドロピリジン＝へ５
−ジカルボン酸−３−メチル−５−ｎ−プロピルエステ
ル ７．１−ヒドロキシ−２，６−ジメテルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５
−ジカルボン酸−５−イソブチル−５−メチルエステル ａ １−ヒドロキシ−２，６−ジメテルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，ａ −ジヒドロピリジン−ｓ、
５− ジカルボン酸−３−エチル−５−イソプロピル
エステル ９．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，、ａ −ジヒドロピリジン−４
５−ジカルボン酸−３−アリル−５−メチルエステル １０１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −１，４＝ ジヒドロピリジン−４５
−ジカルボン酸−３−メトキシエチル−５−メチルエス
テル １１．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−テトラヒド
ロフリル）エステル１２．１−ヒドロキシ−２，６−シ
メチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−シヒド
ロヒリジン−５，５−ジカルボン酸−５−メチル−５−
［２−（２−ｆ’エニル）エチル〕エステル１五 １−
ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−＝）ロフェ
ニル） −１，Ａ −ジヒドロピリジン−６，５−ジカ
ルボン酸−３−（２−クロロエチル）−５−メチルエス
テル １４．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −ｔ Ａ −ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸−３−（１−ホルミル−４−ピペリ
ジル）−５−メチルエステル １５１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル） −ｔ Ａ −ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−（１−ホルミル−ｓ−ヒヘＩ）
シル）−５−、ｌチルエステル １６．４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ヒドロ
キシ−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−６−イソプロピル−５−メチル
エステル １７、 １−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル） −１，Ａ −ジヒドロピリジン−
へ５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（−一ピベリジ
ル）エステル １ａ １−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３
−、：？−トロフェニル） −１，Ａ −ジヒドロピリ
ジン−へ５−ジカルボン酸−３−メチル−５−（３−ピ
ペリジル）エステル １９．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −１，ｄ −シヒドロヒリ、 ジン
−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）−５−メチルエステル塩酸塩 ２α １−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル）−１ｙ４−ジヒドロピリジン−へ５−
ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
−５−メチルエステル塩酸塩 ２１．１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−
＝）ロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−ｓ −（２−’（Ｎ−ヘンシル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕エステルー５−メチルエステ
ル塩酸塩 η、２．６−シメチルー１−メトキシ−４−（３−ニト
ロフェニル） −１，Ａ −ジヒドロピリジン−ｊ１５
− ジカルボン酸ジメチルエステル２五１−ベンジルオ
キシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，Ａ −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジメチルエステル ２４．１−アリルオキシ−２６−シメチルー４＝（３−
ニトロフェニル） −１，ａ −ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチルエステル ２５．１−アセトキシ−２，６−シメチルー４−（３−
ニトロフェニル） −ｔ ４− シヒドロヒリジン−５
，５−ジカルボン酸ジメチエステル尚、以下の説明にお
いては、化合物番号１．２．５、・・・・・および２５
の化合物を化合物１．２．３、・・・・・・・および２
５と称す。
次に、本発明化合物の代表例の血圧降下作用および血管
拡張作用について説明する。
拡張作用について説明する。
（１）血圧降下作用
雑種成人（雌雄：体重１５−２０に９）１群４匹を用い
た。鉄人にベントパルビタールナトリウム６０η／縁静
脈内投与することによシ麻酔した。麻酔した犬を背位に
固定した後、股動脈にカニユーレを挿入した。血圧トラ
ンスジューサー（日本光電Ｍｐｕ−ｏ、１）により血圧
を測定し、ポリグラフに記録した。ついで被検化合物を
０．３４ ＣＭ Ｃ溶液に懸濁した液を麻酔した犬の十
二指腸内に留置したカニユーレから投与し、血圧の変化
を観察した。
た。鉄人にベントパルビタールナトリウム６０η／縁静
脈内投与することによシ麻酔した。麻酔した犬を背位に
固定した後、股動脈にカニユーレを挿入した。血圧トラ
ンスジューサー（日本光電Ｍｐｕ−ｏ、１）により血圧
を測定し、ポリグラフに記録した。ついで被検化合物を
０．３４ ＣＭ Ｃ溶液に懸濁した液を麻酔した犬の十
二指腸内に留置したカニユーレから投与し、血圧の変化
を観察した。
その結果を第２表に示す。
第２表から明らかな様に、本発明化合物は優れた血圧降
下作用を有し、かつその持続性にも優れている化合物で
あり、血圧降下剤として有用な化合物である。
下作用を有し、かつその持続性にも優れている化合物で
あり、血圧降下剤として有用な化合物である。
（２）血管拡張作用
雑種成人（雌雄：体重−１５−２０Ｋｇ）１群６匹を用
いた。鉄人にベンドパルビタール′−リウム５０ｑ／初
静脈内投与することにより麻酔した。ついで麻酔した犬
の胸を切開した後、冠動脈左回施枝、椎骨動脈および大
腿動脈に血流測定用プローグを装着し、矩形波電磁流量
針（日本光電）によシ各動脈の血流量を測定した。
いた。鉄人にベンドパルビタール′−リウム５０ｑ／初
静脈内投与することにより麻酔した。ついで麻酔した犬
の胸を切開した後、冠動脈左回施枝、椎骨動脈および大
腿動脈に血流測定用プローグを装着し、矩形波電磁流量
針（日本光電）によシ各動脈の血流量を測定した。
被検化合物は、該化合物を０３％ＣＭＣ溶液に懸濁した
液を麻酔ｌ〜だ犬の十二指腸内に留置したカニユーレか
ら投与された。その結果を第６表に示す。
液を麻酔ｌ〜だ犬の十二指腸内に留置したカニユーレか
ら投与された。その結果を第６表に示す。
第 ３ 表
第３表から明らかな様に、本発明化合物は優れた血流量
増加作用を有し、血管拡張剤として有用な化合物である
。
増加作用を有し、血管拡張剤として有用な化合物である
。
本発明化合物は、その薬理作用にかんがみて、投与目的
に対する各種の製薬形態で使用可能であり、特に、錠剤
、散剤などの軽口服用形態として用いるのが好ましい。
に対する各種の製薬形態で使用可能であり、特に、錠剤
、散剤などの軽口服用形態として用いるのが好ましい。
錠剤の場合は一錠中に本発明化合物を５〜５０ ％ （
Ｗ／Ｗ 、）含有せしめればよい。その他の成分（担体
）としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結
合剤、剤皮剤等が用いられる。
Ｗ／Ｗ 、）含有せしめればよい。その他の成分（担体
）としては通常用いられる賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結
合剤、剤皮剤等が用いられる。
賦形剤としてはブドウ糖、乳糖等、崩壊剤としてはデン
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等、結合
剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース等、剤皮剤としては
分散剤と可塑剤があげられるが、分散剤としてはメチル
セルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられる。また
結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての性質
をすべて有するものとして使用される。
プン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等、滑沢
剤としてはステアリン酸マグネシウム、タルク等、結合
剤としては単シロップ、ポリビニルアルコール、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース等、剤皮剤としては
分散剤と可塑剤があげられるが、分散剤としてはメチル
セルロース、エチルセルロース等、可塑剤としてはグリ
セリン、ポリエチレングリコール等が用いられる。また
結晶セルロースは崩壊、結合および賦形剤としての性質
をすべて有するものとして使用される。
散剤の場合は本発明化合物を１〜２０％（Ｗ／Ｗ）含有
せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖等の賦形
剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等が用い
られる。投与量は成人（約６０Ｋｇ）−日あたシ１−１
００■の範囲が好ましい。以下に実施例を示す。
せしめればよい。担体としてはブドウ糖、乳糖等の賦形
剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等が用い
られる。投与量は成人（約６０Ｋｇ）−日あたシ１−１
００■の範囲が好ましい。以下に実施例を示す。
尚、以下の実施例１−２５で得られた目的化合物の理化
学的性質は第１表に示されている。
学的性質は第１表に示されている。
実施例１
酢酸エチル２００ゴに塩化亜鉛７２１ｖを加えた混合液
中に、ｍ−ニトロベンズアルデヒド４００ｆとアセト酢
酸メチル６１．５ ｆ″の混合液を室温下５０分間で滴
下した。さらに室温で１５分間攪拌した後、６０〜６５
℃で６．５時間加熱攪拌した。反応終了後、該反応液を
減圧下に濃縮し、ついでエーテル８００ ｍｌと水８０
０−を加え目的物をエーテルで抽出した。水層はもう−
ｉミニ−チル３００で抽出し、最初のエーテル層と合わ
せ、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液２００−１次いで飽
和食塩水２００ゴで洗浄した。無水値酸マグネシウムで
乾燥した後エーテルを留去すると粗結晶９２．７ ｔが
得られた。該粗結晶をメタノールから再結晶して、白色
の６．５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（５−ニ
トロフェニル） −２，６−ヘフタンシオン４７．７ｆ
（収率４９３％）を得だ。
中に、ｍ−ニトロベンズアルデヒド４００ｆとアセト酢
酸メチル６１．５ ｆ″の混合液を室温下５０分間で滴
下した。さらに室温で１５分間攪拌した後、６０〜６５
℃で６．５時間加熱攪拌した。反応終了後、該反応液を
減圧下に濃縮し、ついでエーテル８００ ｍｌと水８０
０−を加え目的物をエーテルで抽出した。水層はもう−
ｉミニ−チル３００で抽出し、最初のエーテル層と合わ
せ、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液２００−１次いで飽
和食塩水２００ゴで洗浄した。無水値酸マグネシウムで
乾燥した後エーテルを留去すると粗結晶９２．７ ｔが
得られた。該粗結晶をメタノールから再結晶して、白色
の６．５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（５−ニ
トロフェニル） −２，６−ヘフタンシオン４７．７ｆ
（収率４９３％）を得だ。
融点：９４〜９６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣ１５，δ） ： ２．１０ 、２．２６
（合わせて６Ｈ）、５．５２．１７０（合わせて６Ｈ
）、５．９７−４．５７（３Ｈ，ｍ）１ｙ、 ４０−
ｓ、 ３０ （４Ｈ、ｍ ）ついで、塩酸ヒドロキシル
アミン２．８５ ｆと水酸化ナトリウム１６４１をメタ
ノール１００ゴ中で攪拌後、ｆ過により生成した食塩を
除去した。Ｆ液を、３．５−ビス（メトキシカルボニル
）−４−（５−ニトロフェニル） −２，６−へブタン
ジオン１５０１とメタノール１２０−の混合物中に室温
下１５分間で滴下した。ついで、室温でさらに６時間攪
拌した後、メタノールを減圧下留去した。エーテル１８
０−を加えると少量の食塩が析出した。析出した食塩を
ｆ去した後、エーテルを留去すると粗結晶１４．７ Ｆ
が得られた。該粗結晶をエーテル：ｎ−ヘキサン（３：
Ｉ Ｖ／Ｖ ）から再結晶して、黄色の１−ヒドロキ
シ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステルｑ、４ｙ（収率６３．２チ）（化合物１
）を得た。
（合わせて６Ｈ）、５．５２．１７０（合わせて６Ｈ
）、５．９７−４．５７（３Ｈ，ｍ）１ｙ、 ４０−
ｓ、 ３０ （４Ｈ、ｍ ）ついで、塩酸ヒドロキシル
アミン２．８５ ｆと水酸化ナトリウム１６４１をメタ
ノール１００ゴ中で攪拌後、ｆ過により生成した食塩を
除去した。Ｆ液を、３．５−ビス（メトキシカルボニル
）−４−（５−ニトロフェニル） −２，６−へブタン
ジオン１５０１とメタノール１２０−の混合物中に室温
下１５分間で滴下した。ついで、室温でさらに６時間攪
拌した後、メタノールを減圧下留去した。エーテル１８
０−を加えると少量の食塩が析出した。析出した食塩を
ｆ去した後、エーテルを留去すると粗結晶１４．７ Ｆ
が得られた。該粗結晶をエーテル：ｎ−ヘキサン（３：
Ｉ Ｖ／Ｖ ）から再結晶して、黄色の１−ヒドロキ
シ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステルｑ、４ｙ（収率６３．２チ）（化合物１
）を得た。
実施例２−６
実施例１において、第４表に示した原料を用いた他は、
実施例１と同様にして１−ヒドロキシ−２，６−シメチ
ルー４−（５−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（化
合物２）および４−（４−クロロ−６−二トロフエニル
）−１−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物ろ）を得た
。
実施例１と同様にして１−ヒドロキシ−２，６−シメチ
ルー４−（５−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（化
合物２）および４−（４−クロロ−６−二トロフエニル
）−１−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物ろ）を得た
。
第 ４ 表
実施例４
アセト酢酸イソプロピル１４．４ｆを１，２−ジメトキ
シエタン６０ゴに溶解し、これにフッ化カリウム０．２
ｔを加え室温で３０分間攪拌した。
シエタン６０ゴに溶解し、これにフッ化カリウム０．２
ｔを加え室温で３０分間攪拌した。
その後、該溶液にｍ−ニトロベンジリテ゛ンアセト酢酸
メチル４．９８ ｆを加え４．５時間攪拌した。
メチル４．９８ ｆを加え４．５時間攪拌した。
反応終了後、反応液にクロロホルム２００ゴおよび水１
００−を加え抽出した。抽出したクロロホルム層を無水
恢酸ナトリウムで乾燥した後、クロロホルムおよび過剰
のアセト酢酸イソプロピルを減圧下に留去すると、７．
９ｔの油状物が得られた。
００−を加え抽出した。抽出したクロロホルム層を無水
恢酸ナトリウムで乾燥した後、クロロホルムおよび過剰
のアセト酢酸イソプロピルを減圧下に留去すると、７．
９ｔの油状物が得られた。
次に塩酸ヒドロキシルアミン１．３ ａ ｔ、 水酸化
ナトリウム０．７９ ｆおよびメタノール６〇−から得
られたヒドロキシルアミンのメタノール溶液を、上記で
得られた油状物７．９ ｆをメタノール５０ゴに溶かし
た溶液に加え、室温で５．５時間攪拌した。反応終了後
、反応液を濃縮した。
ナトリウム０．７９ ｆおよびメタノール６〇−から得
られたヒドロキシルアミンのメタノール溶液を、上記で
得られた油状物７．９ ｆをメタノール５０ゴに溶かし
た溶液に加え、室温で５．５時間攪拌した。反応終了後
、反応液を濃縮した。
濃縮物をクロロホルム１５０−に溶解した後、水７０−
で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、ク
ロロホルムを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：エタノール
−２０：Ｉ Ｖ／Ｖ ）により目的物を分離した。目的
物を含む分画を濃縮後、エーテル−ｎ−ヘキサンから結
晶化させ黄色の１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４
−（３−二トロフェニル） −５，５−ジカルボン酸−
５−イソプロピル−５−メチルエステル（化合物４）５
．７７ｔ（収率４９．２ ％ ）を得た。
で水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、ク
ロロホルムを減圧下に留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：エタノール
−２０：Ｉ Ｖ／Ｖ ）により目的物を分離した。目的
物を含む分画を濃縮後、エーテル−ｎ−ヘキサンから結
晶化させ黄色の１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４
−（３−二トロフェニル） −５，５−ジカルボン酸−
５−イソプロピル−５−メチルエステル（化合物４）５
．７７ｔ（収率４９．２ ％ ）を得た。
実施例５−１６
実施例４において、第５表に示した原料を用いた他は実
施例４と同様にして、 レキシー２，６−ジメテルー４−（３−ニトロフェニル
） −１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン
酸−６−エチル−５−メチルエステル（化合物５）、１
−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフ
ェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカ
ルボン酸−３−メチル−５−ｎ−プロピルエステル（化
合物６）、１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（
５−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−６−イソブチル−５−メチルエ
ステル（化合物７）、１−ヒドロキシ−２，６−シメチ
ルー４−（６−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジヵルボン酸−６−ニチルー５−イソ
プロピルエステル（化合物８）、１−ヒドロキシ−２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４
−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−アリ
ル−５−メチルエステル（化合物９）、１−ヒドロキシ
−２，６−シメチルー４−（６−ニトロフェニル） −
１，４−ジヒドロピリジン−３，’５−ジカルボン酸−
３−メトキシエチル−５−メチルエステル（化合物１０
）、１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−
ジカルボン酸−６−メチル−５−（５−テトラヒドロフ
リル）エステル（化合物１１）、１−ヒドロキシ−２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メチル
−５−（：２−（２−チェニル）エチル〕エステル（化
合’ＪｋＮ ２ Ｌ １−ヒドロキシ−２，６−シメ
チルー４−（６−ニトロフェニル） −１，４−ジヒド
ロピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−（２−クロロ
エチル）−５−メチルエステル（化合物１５）、１−ヒ
ドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン
酸−３−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−５−メチ
ルエステル（化合物１４）、１−ヒドロキシ−２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−１−（１−ホ
ルミル−６−ピペリジル）−５−メチルエステル（化合
物１５）および４− （２，３−ジクロロフェニル）−
１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−イソプロピル−
５−メチルエステル（化合物１６）を得た。
施例４と同様にして、 レキシー２，６−ジメテルー４−（３−ニトロフェニル
） −１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン
酸−６−エチル−５−メチルエステル（化合物５）、１
−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフ
ェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカ
ルボン酸−３−メチル−５−ｎ−プロピルエステル（化
合物６）、１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（
５−二トロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−６−イソブチル−５−メチルエ
ステル（化合物７）、１−ヒドロキシ−２，６−シメチ
ルー４−（６−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジヵルボン酸−６−ニチルー５−イソ
プロピルエステル（化合物８）、１−ヒドロキシ−２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４
−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−アリ
ル−５−メチルエステル（化合物９）、１−ヒドロキシ
−２，６−シメチルー４−（６−ニトロフェニル） −
１，４−ジヒドロピリジン−３，’５−ジカルボン酸−
３−メトキシエチル−５−メチルエステル（化合物１０
）、１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−
ジカルボン酸−６−メチル−５−（５−テトラヒドロフ
リル）エステル（化合物１１）、１−ヒドロキシ−２，
６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メチル
−５−（：２−（２−チェニル）エチル〕エステル（化
合’ＪｋＮ ２ Ｌ １−ヒドロキシ−２，６−シメ
チルー４−（６−ニトロフェニル） −１，４−ジヒド
ロピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−（２−クロロ
エチル）−５−メチルエステル（化合物１５）、１−ヒ
ドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−二トロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン
酸−３−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−５−メチ
ルエステル（化合物１４）、１−ヒドロキシ−２，６−
シメチルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−１−（１−ホ
ルミル−６−ピペリジル）−５−メチルエステル（化合
物１５）および４− （２，３−ジクロロフェニル）−
１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボン酸−６−イソプロピル−
５−メチルエステル（化合物１６）を得た。
第 ５ 表
第 ５ 表 （続）
第 ５ 表 （続）
第 ５ 表 （続）
実施例１７
実施例１４で得られた１［Ｌ４ｆの化合物１４、ｐ−ト
ルエンスルホン酸４．７５ｆ、メタノール３６−および
エタノール６６−の混合物を還流下７時間攪拌した該反
応液を水１２０−で希釈した後、５チ重炭酸ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルム２００ｍ、１００−およ
び５０ｗｊでそれぞれ抽出した。各抽出したクロロホル
ム層を谷わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮乾固し、１−ヒドロキシ−２，６−シ
メチルー４−（６−ニトロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メチル−５
−（４−ピペリジル）エステル（化合物１７ ） ９．
８９ （収率１００％）を得た。
ルエンスルホン酸４．７５ｆ、メタノール３６−および
エタノール６６−の混合物を還流下７時間攪拌した該反
応液を水１２０−で希釈した後、５チ重炭酸ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルム２００ｍ、１００−およ
び５０ｗｊでそれぞれ抽出した。各抽出したクロロホル
ム層を谷わせて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下に濃縮乾固し、１−ヒドロキシ−２，６−シ
メチルー４−（６−ニトロフェニル） −１，４−ジヒ
ドロピリジン−６，５−ジカルボン酸−３−メチル−５
−（４−ピペリジル）エステル（化合物１７ ） ９．
８９ （収率１００％）を得た。
実施例１８
実施例１７において、化合物１４の代わりに８．９ｆの
化合物１５を用いる他は実施例１７と同様にして、１−
ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカル
ボン酸−６−メチル−５−（３−ピペリジル）エステル
（化合物１８ ） ８．３７ ｔを得た。
化合物１５を用いる他は実施例１７と同様にして、１−
ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェ
ニル） −１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカル
ボン酸−６−メチル−５−（３−ピペリジル）エステル
（化合物１８ ） ８．３７ ｔを得た。
実施例１９
実施例１７で得られた９、 ＋３ ｆの化合物１７、塩
化ベンジル４．５？、トリエチルアミン５．４２および
トルエン１２０−の混合物を還流下７時間攪拌した。反
応終了後反応物をクロロホルム５００−に溶解し、つい
で水２５０−で水洗した。水洗したクロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去す
ると１６、９ ｔの油状物が得られた。核油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メ
タノール＝１５： １ｖ／ｖ）ＩＣｊ、！ｌ）目的物を
分離した。目的物を含む分画を濃縮した後、該濃縮物を
アセトン３０−と水１０−の混合溶媒に溶解した。次い
で、１規定の塩酸２６−を加え攪拌すると黄色の結晶が
析出した。該結晶をｆ過、水洗および乾燥して１−ヒド
ロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−６−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−５−メチル
エステル塩酸塩（化合物１９）４．１ｆ（収率己５．１
％ ）を得た。
化ベンジル４．５？、トリエチルアミン５．４２および
トルエン１２０−の混合物を還流下７時間攪拌した。反
応終了後反応物をクロロホルム５００−に溶解し、つい
で水２５０−で水洗した。水洗したクロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下に留去す
ると１６、９ ｔの油状物が得られた。核油状物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム：メ
タノール＝１５： １ｖ／ｖ）ＩＣｊ、！ｌ）目的物を
分離した。目的物を含む分画を濃縮した後、該濃縮物を
アセトン３０−と水１０−の混合溶媒に溶解した。次い
で、１規定の塩酸２６−を加え攪拌すると黄色の結晶が
析出した。該結晶をｆ過、水洗および乾燥して１−ヒド
ロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル
）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−６−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−５−メチル
エステル塩酸塩（化合物１９）４．１ｆ（収率己５．１
％ ）を得た。
実施例２０
実施例１９において、化合物１７および塩化ベンジル４
．５２の代わりに８．３１ ｔの化合物１８および塩化
ベンジル２６６１を用いる他は実施例１９と同様にして
、１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
−５−メチルエステル塩酸塩（化合物２０ ） ５．７
８ ｆを得た。
．５２の代わりに８．３１ ｔの化合物１８および塩化
ベンジル２６６１を用いる他は実施例１９と同様にして
、１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−４−ピペリジル）
−５−メチルエステル塩酸塩（化合物２０ ） ５．７
８ ｆを得た。
実施例２１
実施例１３で得られた５、２ｆの化合物１３をアセトニ
トリル２４−に溶解した後、該溶液にヨウ化ナトリウム
２．６ｆを加えてＮ２雰囲気下に１５時間還流攪拌した
。反応終了後、該反応液を冷却後、析出した塩をＰ去し
、ｆ液を濃縮した。該濃縮物をトルエンＭｏｄに溶解し
た後、該溶液にＮ−メチルベンジルアミン２．３４ ｆ
を加え、Ｎ２雰囲気下に８０〜９０℃で１３時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を酢酸エチル８〇−で希釈した
後、１０チクエン酸水溶液および水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
トリル２４−に溶解した後、該溶液にヨウ化ナトリウム
２．６ｆを加えてＮ２雰囲気下に１５時間還流攪拌した
。反応終了後、該反応液を冷却後、析出した塩をＰ去し
、ｆ液を濃縮した。該濃縮物をトルエンＭｏｄに溶解し
た後、該溶液にＮ−メチルベンジルアミン２．３４ ｆ
を加え、Ｎ２雰囲気下に８０〜９０℃で１３時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を酢酸エチル８〇−で希釈した
後、１０チクエン酸水溶液および水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール−２０
： Ｉ Ｖ／ｖ）によシ目的物を分離した。目的物を含
む分画を濃縮した後、酢酸エチル６＋ｄに溶解、次いで
塩化水素飽和エーテルＩｔｄを加えた。該溶液を濃縮乾
固して黄色粉末の１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロヒリ
ジン−６，５−ジカルボン酸−３−［２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステルー５−メチル
エステル塩酸塩１．１２ ｔ （化合物２１）（収率２
６５チ）を得た。
グラフィー（溶出液：クロロホルム：メタノール−２０
： Ｉ Ｖ／ｖ）によシ目的物を分離した。目的物を含
む分画を濃縮した後、酢酸エチル６＋ｄに溶解、次いで
塩化水素飽和エーテルＩｔｄを加えた。該溶液を濃縮乾
固して黄色粉末の１−ヒドロキシ−２，６−シメチルー
４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロヒリ
ジン−６，５−ジカルボン酸−３−［２−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステルー５−メチル
エステル塩酸塩１．１２ ｔ （化合物２１）（収率２
６５チ）を得た。
実施例２２
実施例１で得られた４、 ０ Ｏｆの化合物１をメタノ
ール４０づに溶解した後、この溶液にナトリウムメチラ
ート（２８チメタノール溶液）２３４ｔを加えた。続い
て、硫酸ジメチルｔ５・６ｔとメタノール２０−の溶液
を室温下１０分間で滴下した。さらに、室温で２時間攪
拌した後、反応液を冷却して黄色の２，６−シメチルー
１−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル） −１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（化合物２２ ） ２．８５ ｆ （収率６８．
０％）を得た。
ール４０づに溶解した後、この溶液にナトリウムメチラ
ート（２８チメタノール溶液）２３４ｔを加えた。続い
て、硫酸ジメチルｔ５・６ｔとメタノール２０−の溶液
を室温下１０分間で滴下した。さらに、室温で２時間攪
拌した後、反応液を冷却して黄色の２，６−シメチルー
１−メトキシ−４−（３−ニトロフェニル） −１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル（化合物２２ ） ２．８５ ｆ （収率６８．
０％）を得た。
実施例２３
実施例１で得られた２、 ０ Ｏｆの化合物１をテトラ
ヒドロフラン２０−に溶解した後、この溶液に水酸化ナ
トリウム０．４６ ｆおよび塩化ベンジル１．４０ ｆ
を加えた。室温下７時間攪拌した後、減圧下濃縮した。
ヒドロフラン２０−に溶解した後、この溶液に水酸化ナ
トリウム０．４６ ｆおよび塩化ベンジル１．４０ ｆ
を加えた。室温下７時間攪拌した後、減圧下濃縮した。
濃縮液にクロロホルム１５−および水１５−を加え抽出
した。抽出したクロロホルム層を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。これを減圧下に濃縮すると、粗結晶
が得られた。ついで、メタノールから再結晶して黄色針
状の１−ベンジルオキシ−２，６−シメチルー４−（６
−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−６
，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物２３ ）
１．５２ ｆ （収率６０．８％）を得た。
した。抽出したクロロホルム層を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。これを減圧下に濃縮すると、粗結晶
が得られた。ついで、メタノールから再結晶して黄色針
状の１−ベンジルオキシ−２，６−シメチルー４−（６
−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロピリジン−６
，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物２３ ）
１．５２ ｆ （収率６０．８％）を得た。
実施例２４
実施例２３において、塩化ベンジル１４Ｑ２の代わりに
臭化アリル１．３５ ｔを用いた他は実施例２３と同様
にして、黄色針状の１−アリルオキシ−２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（化
合物２４）１、６１ ｆ （収率７２５％）を得た。
臭化アリル１．３５ ｔを用いた他は実施例２３と同様
にして、黄色針状の１−アリルオキシ−２，６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル） −１，４−ジヒドロ
ピリジン−６，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（化
合物２４）１、６１ ｆ （収率７２５％）を得た。
実施例２５
実施例１で得られた５、 ０ Ｏｆの化合物１とテトラ
ヒドロフラン２５−の溶液にピリジン１．４２２を加え
一１０℃以下に冷却した。この液に塩化アセチル１２５
２をテトラヒドロフラン１〇−に溶かした混合液を、温
度が一１０℃を越えないようにしながら滴下した。さら
に−１０℃以下で攪拌を続けると結晶が析出した。２．
５時間後に水４０−を加え、水冷下に１５時間攪拌した
後結晶をｆ過、水洗および乾燥して淡黄色の１−アセト
キシ−２，６−シメチルー４−（６−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸
ジメチルエステル４．１４ｆ（化合物２５）（収率７４
．２ ％ ）を得た。
ヒドロフラン２５−の溶液にピリジン１．４２２を加え
一１０℃以下に冷却した。この液に塩化アセチル１２５
２をテトラヒドロフラン１〇−に溶かした混合液を、温
度が一１０℃を越えないようにしながら滴下した。さら
に−１０℃以下で攪拌を続けると結晶が析出した。２．
５時間後に水４０−を加え、水冷下に１５時間攪拌した
後結晶をｆ過、水洗および乾燥して淡黄色の１−アセト
キシ−２，６−シメチルー４−（６−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−６，５−ジカルボン酸
ジメチルエステル４．１４ｆ（化合物２５）（収率７４
．２ ％ ）を得た。
実施例２６（ｊＤｑ錠１００００錠作成例）化合物４．
、 １００Ｆ ステアソン酸マグネシウム ４ｆ結晶セルロー
ス ７９６ｔ を混合機で５分間混合した。この混合粉末を打錠機（菊
水製作所：モデルＨＵ−６７）で直径６．０ ｍの隅丸
平面の杵を用いて打錠し、直径６０■、厚さ２．５ ｍ
、重量９０１ｎｇの錠剤１００００錠を得た。
、 １００Ｆ ステアソン酸マグネシウム ４ｆ結晶セルロー
ス ７９６ｔ を混合機で５分間混合した。この混合粉末を打錠機（菊
水製作所：モデルＨＵ−６７）で直径６．０ ｍの隅丸
平面の杵を用いて打錠し、直径６０■、厚さ２．５ ｍ
、重量９０１ｎｇの錠剤１００００錠を得た。
実施例２７（散剤作成例）
化合物１ １１０ｆ
乳 糖 ８７０ ｆヒドロキ
シプロピルセルロース ２０ｆ！結合剤にヒドロキシ
プロピルセルロースノ水溶液を使用し、化合物１と乳糖
を流動層造粒機で造粒した。
シプロピルセルロース ２０ｆ！結合剤にヒドロキシ
プロピルセルロースノ水溶液を使用し、化合物１と乳糖
を流動層造粒機で造粒した。
第１頁の続き
０発 明 者 橋本惟
静岡県駿東郡長泉町下土狩１１８８
＠発 明 者 山田耕二
裾野型佐野１３０９−３
０発 明 者 渡辺稔
東京都世田谷区奥沢５−３６−２３
手続補補正
時許庁長官殿
１、事件の表示
昭和５７年特許願第７１４２５号
２発明の名称
１．４−ジヒドロピリジン誘導体
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
郵便萱号 １００
住 所 東京都千代田区大手町−丁目６番１号名称
（１０２）協和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳細な
説明の欄 （３−二ト１−フェニル）−ａ、５−ジカルボン酸−３
−イソプロピル−５−メチルエステル」を［１−ヒドロ
キシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−イソプロピル−５−メチルエステル」Ｋ訂正する。
（１０２）協和醗酵工業株式会社明細書の発明の詳細な
説明の欄 （３−二ト１−フェニル）−ａ、５−ジカルボン酸−３
−イソプロピル−５−メチルエステル」を［１−ヒドロ
キシ−２，６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−イソプロピル−５−メチルエステル」Ｋ訂正する。
（２）明細書第２０頁第１表の化合物着量８のＲ８の欄
［ＣＨ（ＣＨりｄをｒＣＨ（ＣＨｓ）＊Ｊに訂正する。
［ＣＨ（ＣＨりｄをｒＣＨ（ＣＨｓ）＊Ｊに訂正する。
（３）同書第２４真下６行
「日本光電Ｍ Ｐ Ｕ −０，Ｉ Ｊを「日本光電ＭＰ
Ｕ−０，５Ｊに訂正する。
Ｕ−０，５Ｊに訂正する。
（２）
Claims (2)
- （１）一般式（１） く式中、＆は水素原子、炭素数１−５のアルキル基、炭
素数２−５のアルケニル基、炭素数７−１３のアラルキ
ル基または炭素数１−７のアシル基を表わし、烏および
烏は同一または異なって炭素数１−５の置換または非置
換のアルキル基、炭素数２−５のアルケニル基、ジ置換
炭素数１−５のアミノアルキル基または置換または非置
換の複素環基を表わし＆および氏は同一または異なって
水素原子、ハロゲン原子またはニトロ基を表わし、几お
よび烏は同一または異なって炭素数１−５のアルキル基
を表わす。）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘
導体およびその薬理的に許容される酸付加塩。 - （２）一般式（１） （式中、ｈは水素原子、炭素数１−５のアルキル基、炭
素数２−５のアルケニル基、炭素数７−１３のアラルキ
ル基または炭素数１−７のアシル基を表わし、＆および
八は同一または異なって炭素数１−５の置換または非置
換のアルキル基、炭素数２−５のアルケニル基、ジ置換
アミノアルキル基または置換または非置換の複素環基を
表わし、＆および几は同一または異なって水素原子、）
・ロゲン原子またはニトロ基を表わし、烏および烏は同
一まだは異なって炭素数１−５のアルキル基を表わす。 ）で表わされる１、４−ジヒドロピリジン誘導体および
その薬理的に許容される酸付加塩を含有する循環器官用
薬。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57071425A JPS58208271A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| EP83104076A EP0093945B1 (en) | 1982-04-30 | 1983-04-26 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE8383104076T DE3378533D1 (en) | 1982-04-30 | 1983-04-26 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| US06/490,167 US4495192A (en) | 1982-04-30 | 1983-04-29 | 1-Substituted 1,4-dihydropyridines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57071425A JPS58208271A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58208271A true JPS58208271A (ja) | 1983-12-03 |
| JPH0314020B2 JPH0314020B2 (ja) | 1991-02-25 |
Family
ID=13460138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57071425A Granted JPS58208271A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4495192A (ja) |
| EP (1) | EP0093945B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58208271A (ja) |
| DE (1) | DE3378533D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| US4920225A (en) * | 1986-12-22 | 1990-04-24 | Laboratoires Syntex S.A. | Resolution of 1,4-dihydropyridine derivatives |
| AU1107888A (en) * | 1986-12-29 | 1988-07-27 | Pharmacia Ab | Nitroxide compounds for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the prophylaxis and treatment of ischemic cell damage |
| GB8721986D0 (en) * | 1987-09-18 | 1987-10-28 | Ici Plc | Pyridine derivative |
| US5254637A (en) * | 1991-06-03 | 1993-10-19 | Eastman Kodak Company | Thermosetting coating compositions |
| US5247122A (en) * | 1991-06-03 | 1993-09-21 | Eastman Kodak Company | Thermosetting coating compositions |
| PE20071079A1 (es) * | 2005-11-15 | 2007-12-16 | Cytokinetics Inc | Compuestos de piperidina como inhibidores de la proliferacion celular |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
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| CHEMICAL ABSTRACT * |
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