JPS63297365A

JPS63297365A - ジヒドロピリジン類

Info

Publication number: JPS63297365A
Application number: JP63108909A
Authority: JP
Inventors: シモン・フレイザー・キャンプベル; マイケル・ジョン・ハンフリー; アラン・ストービー
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-05-02
Filing date: 1988-04-30
Publication date: 1988-12-05
Also published as: EP0290211A1; FI882001A; DK234388A; DE3864573D1; US4806557A; PT87361B; GB8710493D0; FI90415B; DK172094B1; IE881283L; FI882001A0; ATE66915T1; IE60055B1; GR3002767T3; EP0290211B1; FI90415C; JPH0581588B2; CA1326672C; ES2031595T3; PT87361A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、化学的に２−（２−アミノエトキシメチル）
−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニ
ル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（ＪＩＰ−Ｂ−００８９１６７参照）と
じ【知られるカルシウム拮抗薬アムロジピン（ａｔｍｌ
ｏｄすｉ−）のプロドラッグであるある種のジヒドロピ
リジンおよびそれらのプロドラッグの製造において自−
用な中間体に関するものである。

カルシウム拮抗薬はカルシウムの細胞内への移動を低下
させ、またそれにより虚血状態下の細胞内カルシウムの
−Ｓ横が原因と考えられる心臓痙縮の遅延あるいは予防
を可能とする。虚血時における過刺なカルシウム流入は
虚血性の心筋をさらに悪化させる多くの付Ｗ的な逆効果
をひきおこしうる。これらには、ＡＴＰ生成における酸
禦の非効率的な利用、ミトコンドリアでの脂肪酸酸化の
活性化および、多くの場合、祷胞壊死の促進がｔすれる
。従ってカルシウム拍抗薬は例えば狭ＩＬ？症、心臓不
整脈、心臓発作および心臓肥大など多種の心臓病の治療
あるいは予防において有用である。

カルシウム拮抗薬は、皿官組絨の細胞内へのカルシウム
流入を阻害しうるため血管拡張の活性も有し、それゆえ
に抗烏血圧業としておよび冠面１ｒ差嗜の治療において
も有用である。

（発明の構成）従って本発明は、式（１）（式中、Ｒ１は−ＯＲ”または−ＮＢ、であり、Ｒ：は
水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、フェニル基あるいはベン
ジル基であり、そのフェニル基およびベンジル基は芳香
族環上でＣＩ　＝　Ｃ４アルキル基、０１〜Ｃ４アルコ
キシ基および）１０ゲン原子から各々独立に選択された
１つあるいは２つの置換基により場合により置換されて
いてもよい）の１，４−ジヒドロピリジン＠尋体および七の薬剤学的
に許容される塩を徒供する。

―ハロゲン”はＦ、　ＣＬ、　Ｂデ　あるいはＩを意味
する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基およびＣ３〜Ｃ４アルコキ
シ基は直鎗あるいは分枝鎖となりうる。フェニル基およ
びベンジル基は好ましくは無置換である。Ｒ１は好まし
くは水酸基である。

式（１）の化合物は、例えば高血圧や狭心症などの桓々
の心血管障害の治療に有用である。式（Ｉ）の化合物は
す）　ＩＪウム排泄増加活性を示し、腎機能を改善しう
る。

式（１）の化合物はアムロジピンに代謝され、それゆえ
経口あるいは非経口投与後生体内（ｉｎ　ｖｉｇａ　）
でカルシウム拮抗活性を示す。例えば、犬に静脈内投与
を行うと、これらの化合物は冠状血會や全身の血管の抵
抗を低下させ、従って狭心症や高血圧の治療に有用とな
る。その他に、少なくとも式（Ｉ）の化合物を非経口投
与するときに、腎臓におけるそれらのプロドラッグから
アムロジピンへの優先的変換によるものと考えられる著
しいナトリウム排泄増加効果も認められる。それゆえこ
れらの化合物は腎臓障害や急性腎不全患者の治療および
外科手術前の処置において（少なくとも非軸口的に投与
するときに）有用である。

ヒトへの使用において、式（Ｉｌの化合物は単独で投与
されうるが、一般的には所望の投与法と標準的な薬剤的
慣例に奢って選択されｆｃ製薬担体と混合し【投与され
る。例えば、これらの化合物は、でんぷんや乳糖のよう
な賦形剤を含む錠剤として、単独もしくは賦形剤と混合
されたカプセルや小郡（ｏｖｓｌｍ　）剤として、また
は芳香剤や着色剤を含むエリキシル剤もしくは懸濁液と
して経口あるいは舌下投与されうる。これらは、例えば
静脈、筋肉、皮下注射のように非経口的に注射投与され
、あるいは経皮器具を用いて投与される。

心臓病や高血圧の治療もしくは予防の処置における人体
への投与においては、本化合物の経口投与量は概して平
均的成人患者（体１１［７０＃）で１日当たり２〜２０
０１１１９のｌｉｌ＠曲である。、従って典型的な成人
患者では、個々の錠剤やカプセルは適当な薬剤学的に許
容されるビヒクル←ｗａｈｉａ１ｇ　）や担体中に１〜
１００９の活性化合物を含むであろう。非経口的投与蓋
は、典型的には必要とされる１回の投与につき１〜１０
Ｍ９の範囲内である。

実際には、医師は個々の患者に対して最適の実際の投与
量を決定し、それは個々の患者の年令、体重および反応
により加減される。上述の投与量は平均的場合の例示で
あるが、勿論投与１にヲさらに増加あるいは減少した方
が効果がある場合もあり、これも本発明の範囲に含まれ
る。

非経口的投与には、溶液を血液と等張液にするために他
の物質たとえば必要量の塩およびグルコースを含む無菌
の水溶液の状態で本化合物を使用するのが最も良い。

従って本発明は、式（１）の化合物あるいはその薬剤学
的に許容される塩、および薬剤学的に許容される希釈剤
あるいは担体からなる薬剤組成物Ｙ：含んでいる。

さらに、本発明は医薬品として使用さｎる式（Ｉ）の化
合物あるいはその薬剤学的に許容される塩を提供する。

さらに、また本発明は狭心症、高血圧、腎臓障害あるい
は急性腎不全を治療する医薬品の製造のために、式（１
）の化合物あるいはその薬剤学的に許容される塩を使用
することケ提供する。

また本発明は、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬剤学的
に許容される塩の有効量を投与することｙ！−特徴とす
る、狭心症、高血圧、ｗａｉｕｒｃ害あるいは急性腎不
全の症状を示す患者を治療する方法をも含む。

また本発明の範囲には次式（Ａ）（式中、Ｒはアミノ基の保ａ基で、好ましくはベンジルオ
キシカルボニル基あるいはｔ−プトキシカルボニル基で
あり、Ｒ１は式（Ｉ）において定義したとおりである。

）の合成中間体が含゛まれる。

式（Ｉ）の化合物はすべて対応する式（Ａ）のＮ保護さ
れた化合物からアミノ基の保り基を除去することにより
合成される。前述したように、好ましい保饅基はベンジ
ルオキシカルボニル基および１−ブトキシカルボニル基
である。これらは慣用法により除去することができる。

例えば、ベンジルオキシカルボニル基は適当な溶＊　ｆ
！Ｊえは１０％エタノール水浴液中、１５〜３０１ｇシ
（１０３，４〜２０６、８　ＫＰａ　）の水素気圧下、
室温付近で、炭素上の５％パラジウムの触媒存在下で、
Ｎｆｆ１護された１、４−ジヒドロピリジンを水素化分
解することにより典型的に除去される。ま−ブトキシカ
ルボニル基は酸で処置することにより、例えば、Ｒ５保
診された１、４−ジヒドロピリジンを室温付近で、適当
な有機溶媒（例えば、気体状塩化水素を含むジクロロメ
タン）中で処置することにより典型的に除去される。

このＮ保護された出発原料は以下のように図式で例示さ
れる慣例の方法により合成することができる。

ＮＨ，Ｒ” アムロジピン＋ＨＯＯｃｃＨ，Ｃ１ｌ、ＣＨＣＯＯＲ’
Ｎｉｌ　、　Ｒ” 上式において、Ｒ１はアミノ基の保り基であり、Ｒ４は
Ｃ３〜Ｃ６アルキル基、フェニルｉ６るいはベンジル基
である。このフェニル基およびベンジル基はＲ２にて定
義し友ように場合によりｔｊｔ換されていてもよい。

工程（ａｔおよび（ｃｌのカップリング反応は典型的に
当業者に理解されるように１活性化された”酸誘導体を
系内で形成することにより、典型的には、この酸！１−
ハイドロキシベンゾトリアゾール、４−ジメチルアミノ
ピリジンあるいはＮ−ハイドロキシサクシンイミドと、
ｙ、ｙ’−ジシクロへキシルカルボジイミドあるいは１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミドの存在下、室温付近で、ジクロロメタンのよう
な適当な有機溶媒中で反応させることにより実施される
。そしてこの１活性化され＊”誘導体を、工程（、）に
てアムロジピンと、あるいは工８（Ｃ）にてアルコール
と反応させる。塩酸塩として１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミドが最も入手しや
すいものなので、これはトリエチルアミンのような塩基
の存在下であるが、塩を形成する工程において典型的に
使用される。

同様にして、アミドは工程（ｄ）において１活性化され
た”ＦＲｖｊ導体（すなわちアシルイミダゾール）を形
成するように酸を、例えば、カルボニルジイミダゾール
などと反応させ、つづいて１活性化されｆｃ”誘導体を
アンモニアと反応させることにより、典型的に形成され
る。これらの反応は０°から室温の間で適当な有機溶媒
たとえばテトラヒドロ７ラン中で通常実施され、アンモ
ニアは一般的に気体状態で使用される。

工程（ｂ）のアルカリ加水分解は、好ましくはエステル
と水酸化ナトリウム水浴液をジオキサンなどの有機溶媒
中で、室温付近Ｖこて反応させることにより実施される
。

Ｎ保護されたアミノ酸の出発原料は市販されてい、るも
の（特にＳ−型で）、または以下の実験の部において例
示されるような慣例法により合成されるものである。

式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容される鍬何加塩は、
たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、＆Ｌ酸塩または硫酸水
素塩、リン酸塩、または酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン
ｒＩＲ塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、コＩ・り酸塩、歯石酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩およびｐ−）ルエンスルホン酸
塩などの＃＠毒性酸付加塩を形成する酸からつくられる
ものである。

Ｒ１が水酸基である式（１，１の化合物は金属塩も形成
する。アルカリ金属塩、特にナトリウム塩やカリウム塩
が好ましいものである。

すべての塩は慣例法で合成されうる。

Ｒ１が水ｗｌ基のときには、式（Ｉ）の化合物は双性イ
オンの形態で存在しており、その形態も捷た本発明の軛
囲に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は２つのキラル中心ケもち、本発明は
その分割された形と分割されていない形をともに包含す
る。合成上の都合のため、アムロジピンはＲ／Ｓの形で
、またＮ保賎されたアミノ酸はＳ−型で使用することが
好ましい。

犬に麻酔をかけ、血圧、心拍数および冠状血放流のＯ１
ｌ＋定のために血管中にカテーテルを挿入する。

両方の尿管に押入したカテーテルから尿ン採集し。

七のナトリウム嬢度を決定する。この犬に１０−７人９
７ｈの速度で０．９％の塩化す）　ＩＪウム水溶液の静
脈内注入を継続して与える。この試験化合物の効果は、
試験化合物の静脈内投与後の冠状血液流の変化および尿
中のナトリウム排泄の変化！観察することにより評価さ
れる。

できる。

静脈内注射により投与される試故化合物の抗高血圧活性
は、意識のある腎性高血圧の犬の血圧の降下を測定する
ことにより決定される。その他に、試験化合物を自発性
高血圧のラットへ経口投与することも可能である。

本化合物のナトリウム排泄増加活性意識のある犬におい【以下のようにして評価される。

実験前の２４時間は犬を絶食させる。ナトリウムの排泄
率の基準値を決定するために３０分毎に３回かけてこの
犬から尿を採集する。３　ｔｐＪ：ｑ　／　Ａｙの塩化
ナトリウム（０，９％の水溶液として）の投与量を経口
投与し、さらに尿の試料７３時間採集する。尿からの経
口投与されたナトリウムの回収量は３時間の靴型収量か
ら基準値のナトリウム排泄ｔｉｔ引いて計算される。あ
る化合物は、もしそれを例えば、静脈内注射などで前も
って投与することが、３時間の試験期間中の尿中のナト
リウム排泄量の有意な増塀を引き起こせば、ナ）　ＩＪ
ウムＩト泄増加活性をもつと考えらねる。

以下の実施例で本発明？説明する。

２−　（２−（−Ｃ３）　−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−メトキシカルボニルブタンアミド）エ
トキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン（０，８９ｆ）の１０％
エタノール水溶液（２２ｓ＋ｊ）をン時間、水素気圧下
（１０３，４ＡＰα（１５ｐ、ｓｊ、）　）、室温で炭
素上の５％パラジウム（９０■）の存在下で攪拌した。

この混合物を濾過して蒸発し、その残留物を溶出剤とし
てジク四ロメタンに０から４％の濃度勾配のメタノール
を加えて用いてシリカのクロマトグラフィーにより精製
した。適当な分画をあわせて蒸発すると、本表題化合物
（０，３８Ｐ）が油状物として残った。

＃、ｓ、ｒ、（３００ｍＨｚ　、ＣＤＣ１１）二δ　１
．２０（３Ｈ、ｔ。

３−Ｃｏ、ＣＨ糾Ｈ，）　；　１．８−２．６　（４Ｈ
、漢、２ドｈ）；２．４（３Ｍ、ｓ、６−ＣＨ，）；３
．４−３゜８（１０Ｈ，ｍ。

２　ＸＣＨ，、３−Ｃｏ、ＣＭ、、　５−ＣＯ，ＣＨ，
）　；　４．１　（２Ｈ。

惰、　３−ＣＯ，ＣＨ，ＣＨ８）　；　４．８　（２Ｈ
、倶、　２７ｆｉ、殉−〇−）；５．４（ＩＨ，ａ　、
４−−＃）；７．０−７．６（４Ｈ。

偽、ＪｒＨ）。

質量分析　ｍ／　ａ　（Ｍ＋Ｈ）　＋＝　５５２゜２−
（２−（−（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−４−カルボキシブタンアミド）エトキシメチル］−
４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１、４−ジヒ
ドロピリジン（０，９７Ｐ）の１０％エタノール水沼液
（２２ｍ）を２時間、水素気圧下（１０３，４ＫＰａ（
１５ｐ−ａ−４−）　）、室温で炭素上５％パラジウム
（９７■）の存在乍で撹拌した。この混合物ｔ濾過して
蒸発すると本表趨化合物が無定形の固体（０，７Ｆ）と
して残った。

元素分析（％）実測値、　Ｃ，５４，０１；＃、６．１６；＃、？、５
６；Ｃ−Ｂ、ＣｔＮ、Ｏｓ　−Ｈ，Ｑ　ｊｌ論値。

Ｃ、５４，０７；Ｈ，５，８７；Ｎ、　７．６２゜２−
　（２−（−（、Ｓ’）　−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−４−カルボキシブタンアミド）エトキシメ
チル〕−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリジン（１，Ｏｆ）、エタノール（０，
２７ｆ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
（ｎｃｃｎ”）（０，３４ｆ）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（５０ｍ９）をジクロロメタン中（１０ｍＺ
）室温で１８時間攪拌した。そして、生じたＮ　、　Ｎ
’−ジシクロへキシルウレア’ＹＦ、４して除去し、Ｆ
ａ’に蒸発した。その残留物乞シリカのクロマトグラフ
ィーにより浴出沖ｊとしてジクロロメタンにＯから２％
の濃度勾配のメタノールな麿えて用いて精製した。適当
な分ｌ！ｉＪ＋をあわせて蒸発づると、２−〔２−Ｃ−
Ｃ３）−４−ヘンシルオキシカルボニルアミノ−４−エ
トキシカルボニルブタンアミド）エトキシメチル］−４
−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリジン（０，８５？）を実質的に純粋な油状物とし
て得た。

５％Ｐｄ−Ｃ（０，０８５ｒ　）を宮む１０％エタノー
ル水溶液（２２ｔ／）中で上述の油状物を水素冷加し、
実施例１において述べたように精製すると本異題化合物
（０，５５？）を油状物として得た。

Ｎ、ｖｎ、ｒ、　（３００ｍＨｇ　、ＣＤＣｌ、）　：
δ＝１．２０（３ｆｆ。

ｔ　、　３−ＣＯ，ＣＨ，ＣＨ，）　；　１．２５　（
３Ｈ、ｔ　、　ＣＯ，Ｃ為ＣＨｓ　）　ｅ　１．８−２
．６　（４Ｍ　、情、　２ＸＣＢ、）　；　２．４　（
３Ｈ。

ａ　　、　　６−ＣＨｌ）　　２　３．４−３．８　　
（７＆、％　　、　　２ＸＣＨ１，５−’Ｏｔ’Ｈｓ）
　ｙ　４．１　（２Ｈｅ　ｓ　、　３　Ｃ０２ＣＨ１Ｃ
Ｈ＊　）　ｚ　４．２（２＃　、　ｑ　、　Ｃ０２ＣＨ
１ＣＨｓ）　；　４．７　（２＃　、情、２−り＊Ｏ）
　ｚ　５．４　（ＩＢ、ａ　−４４）　＊　７．０　７
．６　（４＃　−惟、ＡｒＨ）。

＊−ｉ分析：　ｓ／　ａ　（Ｍ＋Ｍ　）　”＝　５６６
゜カルボニルジイミダゾール（０，３６ｒ）’ｔ’２−
（２−（−（＆）　−４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−カルボキシブタンアミド）エトキシメチル］
−４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボ二
ルー５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン（１，Ｏｆ）の氷冷したテトラヒドロフ
ラン浴液（２０ｓｇ）に加えた。この反応混合物を室温
に釧達させた後、混合物１ｇＩ：２時間攪拌し、それか
らｈ時間気体アンモニアで処置した。その後、混合ｖＪ
を蒸発し、その残留物ＶＩＯ％炭酸す）　ＩＪウム水溶
液と酢酸エチルとの間で分配した。水層ｌ酢酸エチルで
さらに２回抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した。残留物をシリ
カのクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンに０か
ら５％のａｍ勾配のメタノールを加えて溶出させて精製
した。過当な分１ｉＩＩｔあわせて蒸発させると２４２
−（−（＆）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−カルノイモイルプタンアミド）エトキシメチル）−
４−（２−クロロフェニル）−３−エトキシカルボニル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン（０，８４ｒ）を実錘的に純粋な油状物と
して得た。

５％Ｐｄ−Ｃ（０，０８５ｒ　）”ｒ含む１０％エタノ
ール水醪ａ（２２ｍ）中の上述の油状物を実施例１にお
いて述べたとおりに水素添加した。精製はシリカのクロ
マトグラフィーにより、溶出剤として１％のアンモニア
および２から１０％のメタノールを含むジクロロメタン
を用いて実施した。本表題化合物（０，５２Ｆ）が油状
物として得られた。

ｊＶ、ｓ、ｒ、（３００ｍＨｚ　　、ＣＤＣＬ＠）　　
二　δ＝１．２（：ｌ／。

ｔ　、　３−Ｃｏ、ＣＢ、ＣＢ、）　；　１．６−２．
６　（４Ｈ，ｍ　ｌ　２ＸＣＨｘ）　ｙ　２−４　（３
／／　、ａ　＋　６−ＣＨｓ）　ｐ　３．４　３．８（
’１Ｈ，ｔｎ、２ｘＣＢｇ、５−Ｃ０２Ｃ１ｉＢ）　；
　４．１　（２７／。

ｍ　、　３−ＣＯ，ＣＨ２ＣＥ２）　；　４．７　（２
Ｈ、ｍ　、　２−ＣＨ２０）　；５．３（ＩＨ，ａ、４
−１１）；５．５（ＩＨ，ｂデ　ｓ、ＮＨ）；６．８（
ＩＢ、６デ　ａ　、Ａ／！Ｉ）　；　７．０−７．５　
（４Ｍ　、渦。

セＬ）・質量分析：悔／ａ　（Ｍ十Ｂ）＋＝　ｓ　３７゜実施例
５゜ −二４閾　　（コ３）　　　　　タ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロ
フェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（″
″アムロジピン）（３，９３２）、（Ｓ）　−４−（４
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ｎ−ペントキシカ
ルボニルブタン酸（３，３６？）ｖ　１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−工帝ルカルボジイミド地酸塩
（２，０３ｒ）、１−ハイドロキシベンゾトリアゾール
（１，４３ｒ）およびトリエチルアミン（１，０７ｆ）
の混合物！ジクロロメタン中（６０ｍ）、室温にて１８
時間攪拌した。蒸発後、残留物を酢酸エチルと飽和炭酸
水素す）　ＩＪウム水溶液とσ）間で分配した。水層を
酢酸エチルでさらＶｃ３回抽出した。

有機層？あわせて食増水で洗浄し、（Ｍｔ、マグネシウ
ムで乾燥して蒸発した。残留物？シリカのクロマトグラ
フィーにより、徐々に増加するメタノールｔ（０→２％
）を含むジクロロメタンで溶出して精製した。適白な分
画χあわせて需発すると２−［２−（−（Ｓ）−４−４
−プトキシ力ルポニルアミノ−４−外−ペントキシカル
ボニルブタンアミド）エトキシメチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（４，７ｒ）を実質的に純粋な油状物として得た。

ジクロロメタン中（７５ｍ）の上の（ａ）からノ油状物
（２，３ｔ）を室温で２時間気体塩化水素で処置した。

空気を送りこんで過剰の塩化水素を除去した後、混合物
を蒸発しその残留物ケ酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液との間で分配した。有機層を食塩水で洗沖し
、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発した。ｌＡ留物をシ
リカのクロマトグラフィーにより、溶出剤として０→４
％のメタノールを含むジクロロメタンをハ］いてｆｌｔ
Ｖした。

適当な分１１ＪＩをあわせて蒸発すると本衣題化合切（
０，５１／）″４Ｉ−油状物として得た。

Ｎ、偽、ｒ、　（３００％Ｈ１、ＣＤＣ１＠　）　：δ
＝０．９（３Ｈ。

ｔ　、　−０（ＣＨ，）４ＣＨ，）　；　１．２　（３
Ｂ　、　ｔ　、　３−Ｃｏ、ＣＨ。

ＣＢｓ）　；　１．３　（４Ｈ，ｓ　、　−ｃｏ、ｃｎ
、ｃＨ，ｐｈ、ｃｍ、ｃｉ、）　；Ｌ　５　２．５　（
６Ｈ＋　ｖｓ　＋　３　Ｘ　Ｃ＃！　）　；　２．４　
（３Ｈ＋　ａ　＋６−９も）　；　３．２−３．７　（
７Ｂ、偽、２−ＣＭ、Ｑ旦Ｂ辺か５−ｃｏ糾；、）　；
　４．１　（ｊ＃　、溝、　−ｃｏ匹Ｈ２Ｃ４Ｈ＠　。

３−ＣＯ，Ｃ，殉Ｃ＃３）　；　４．７　（２Ｈ、ｍ　
、　２−ＣめＯ）；５．４　（Ｉ　Ｈ、ａ　ｐ　４−　
Ｈ）　ｐ　７．０　７−６　（４Ｂ　、惰＊幻Ｔ）。

質量分？ｒ　：　ｍ／ａ　（Ａ／十Ｈ）＋＝　６０８゜
２−（２−（−（５）−４−アミノ−４−ベンジルオキ
シカルボニルブタンアミド）エトキシメチル〕本表題化
合ｖ＃（ｏ、２９Ｆ）は、アムロジピン（１，ＩＰ）、
（Ｓ）　−４−ベンジルオキシカルボニル−４−１−ブ
トキシカルボニルアミノブタン酸（１，０１（市販され
ている）、１−（３−ジメチルアミンプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩（０，５７’）、１−ハイ
ドロキシベンゾトリアゾール（０，４（１）およびトリ
エチルアミン（０，３０５’）を笑施例５の（ｃｓｌの
方法ＶＣ従って反応させ、つづいて（６）の方法に従っ
て生じた中間体をジクロロメタン中で、気体塩化水素で
処置することにより、油状物として合紙された。　　　
・Ｎ、Ｉｎ、ｒ、　（３００ｍ１ｌｓ　　、ＣＤＣＬ畠
）　　：　　ａ　＝　１．２　　（３Ｈ。

ｔ　　、　　３−ＣＯ，ｔ”ｌｌ、Ｃ１ｌ、）　　；　
　１．６−　２．６　　（４）９　、　！り１　、２　
ＸＣ１１，）　；　２．４　（３＃　、　ａ　、　Ｇ−
Ｃ’Ｍｇ）　；　３．３−３．８　（７＃。

ｔｍ　、２−ＣＩｆｔ　（ｊＣＩＩ〆も、５−Ｃ’υ匹
１！’ｓ）　；　４．０　（２１１。

ｑ　、　３−ＣＯＩＣｌｌ、ＣＭ、）　；　４．７　（
１、溝、２づ：’＃、０）；５．１（２＃、ａ、９μ、
Ｐｈ）　；　５．４　（１＃　、　Ｊ　ｌ　４−ｑ＃）
　；７．０−７．４　（９Ｅ　、慣、山傳）。

質量分析：悔／ａ　（Ｍ＋Ｈ）”＝　６２８゜以下の合
成法は、前述の実施例で用いられる数種の出発原料の製
造を例示する。

合成法ｌ。

２−〔２−７ミノエトキシメチル）−４−（２−クロロ
フェニル）−３−エトキシカルボニＡ／　−５−メトキ
シカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン
（１，６１？）（’″アムロジピン′″、（Ｓ）−４−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシカルボ
ニルブタン＠（１，２８？）（−Ｇ、Ｈ，Ｌ、ネフケン
ズ（Ｇ　、Ｈ、Ｌ　、Ｎ＊　ｆｋ−％＄）およびＪ、Ｆ
、ニバード（／　、Ｆ　、　＃ｓｗａｒｄ　）、ＲｇＢ
、Ｔｒａｖ。

Ｃｈｉｎ、　Ｐａｙｓ　Ｂａａ、　　１９９．８３．１
９６４参照〕、１−（３−ジメチルアミラブルピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０，８３ｒ）、１−
ハイドロキシベンゾトリアゾール（０，５９Ｐ）および
トリエチルアミン（０，４４ｆ）のジクロロメタン中（
２５ｗ１ｔ）の混合物を実施例５の（ａｌにおいて述べ
たとおりに、−緒にして反応させると、それ以上精製せ
ずに実施例１および合成法２において直接使用できる、
実質的に純粋な泡状体として本表題化合物（２，Ｏｒ）
を得た。

ニルアミノ−４−カルボキシブタンアミド）エト１Ｍの
水酸化ナトリウム水浴液（８，７５−）ｙ！′上述の合
成法１の生成物（２，Ｏｎのジオキサン溶液（１８ｍ）
に飽加した。室温で２時間後、混合物ヲ盛発し、その残
留物を酢酸エチルと１Ｍ塩酸との間で分配した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残
留物をカラムク四マドグラフィーにより、溶出剤として
アンモニア（１％）および増加するメタノール量（１０
→１５％）を含むジクロロメタンを用いて精製した。適
当な分画をあわせて蒸発すると、それ以上精製せずに実
施例２．３および４において直接使用できる、泡状体と
して本表題化合物（０，９７ｒ）を得た。

ジクロロメタン中（３０ｍ）の（Ｓ）−ベンジル４−１
−ブトキシカルボニルアミノ−４−カルボキシブタノエ
ート（５ｔ）（市販されている）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド（３，３５ｔ）、４−ジメチル
アミノピリジン（１５０■）および鴨−ペンタノール（
５，２ｔ）の混合物を１８時間攪拌した。生じたＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルウレアを濾過して除去し、Ｐ液を
蒸発させた。

残留物をヘキサンに溶解し、濾過してＰ液を蒸発すると
、（Ｓ）−ベンジル４−ヱープトキシカルボニルアミノ
−４−ペントキシカルボニルブタノエ−）（６Ｆ）を実
質的に純粋な油状物として得た。

５％Ｐｄ−Ｃ（０，４１？　）を含む１０％エタノール
水溶液中（９０ｓｄ）のこの油状’１１１７（４，１ｒ
）を実施例１において述べたとおりに水素冷加すると、
実施例５においてｉ！接使用できる実質的に純粋な油状
物として本表題化合物（３，３６ｒ）Ｙ得た。

Ｊ　−−−−、ｌ−、、−；。

Claims

【特許請求の範囲】〔特許請求の範囲〕（１）次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ）（式中、Ｒ＾１は−ＯＲ＾２または−ＮＨ＿２であり、
Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、フェニル基
あるいはベンジル基であり、上記フェニル基およびベン
ジル基は芳香族環上でＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿
１〜Ｃ＿４アルコキシ基およびハロゲン原子から各々選
択された１つあるいは２つの置換基により場合により置
換されていてもよい）の化合物あるいはその薬剤学的に許容される塩。（２）Ｒ＾２が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、無置
換のフェニル基あるいは無置換のベンジル基である、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。（３）Ｒ＾１が−ＯＨである、特許請求の範囲第２項記
載の化合物。（４）特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１
項に記載の式（ I ）の化合物あるいはその薬剤学的に
許容される塩、および薬剤学的に許容される希釈剤ある
いは担体からなる薬剤高血圧、狭心症、腎臓障害あるい
は急性腎不全を治療するための組成物。（５）次式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ａ）（式中、Ｒはアミノ基の保護基であり、Ｒ＾１は特許請
求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項において定
義したとおりである）の化合物。（６）Ｒがベンジルオキシカルボニル基あるいは１−ブ
トキシカルボニル基である、特許請求の範囲第５項記載
の化合物。（７）特許請求の範囲第５項記載の式（Ａ）の化合物か
らアミノ基の保護基Ｒを除去することを特徴とする、特
許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載
の式（ I ）の化合物あるいはその薬剤学的に許容され
る塩を製造するための方法。（８）アミノ基の保護基が、（ａ）接触水素化により除
去されるベンジルオキシカルボニル基または（ｂ）酸を
用いた処置により除去されるを−ブトキシカルボニル基
のどちらかである、特許請求の範囲７項記載の方法。