FI90415C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 90415

Menetelma terapeuttisesti kayttOkelpoisten substituoitujen 2- (2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd-ropyridiinien valmistamiseksi 5 TåmS keksinttt koskee eraiden dihydropyridiinien, jotka ovat kalsiumestaja amlodipiinin, joka tunnetaan ke-miallisesti 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)- 3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-di-10 hydropyridiininå (katso EP-B-0 089 167), pro drug-tuottei- den valmistamista ja naiden pro drug-tuotteiden valmista-misessa kSyttdkelpoisia vaiituotteita.

Kalsiumeståjåt våhentavSt kalsiumin virtausta so-luun ja voivat siten hidastaa tai estaa sydanlihaksen pit-15 kittynytta supistustilaa, jonka uskotaan aiheutuvan solun-sisaisen kalsiumin keraantymisesta iskeemisten tilojen aikana. Liiallisella kalsiumin sisaanvirtauksella iskemian aikana voi olla joukko uusia haittavaikutuksia, jotka vaa-rantaisivat edelleen iskeemista sydSnlihasta. Naihin kuu-20 luvat hapen tehokkaan kaytOn vaheneminen ATP-tuotantoon, mitokondriaalisen rasvahappo-oksidaation aktivoituminen, ja mahdollisesti solukuolioiden edistyminen. Kalsiumesta-jat ovat siten hyfidyllisia hoidettaessa tai ehkaistaessa monia sydamen tiloja, esimerkiksi angina pectorista, syda-25 men rytmihairiOita, sydankohtauksia ja sydamen hypertro-fiaa. Kalsiumestajat laajentavat myOs verisuonia, koska ne voivat estaa kalsiumin sisaanvirtauksen verisuonikudoksen soluissa, ja ovat nain olien mytts kayttcikelpoisia veren-painetta alentavina aineina ja sepelvaltimospasmin hoidos-30 sa.

Amlodipiini, jonka kaava on α

35 I

CH ~00C \ / COOC H

I Ϊ

CH /'<^ N

3 " CH2OCH2CH2NH., 2 90415 on kalsiumantagonisti, jolla on hyvin dokumentoidut kar-diovaskulaariset vaikutukset ja joka on kayttOkelpoinen mm. angiinan ja korkean verenpaineen hoidossa. Nyt esilia olevat yhdisteet lOydettiin etsittaesså amlopidiinin ana-5 logeja, joilla olisi viela paremmat farmakologiset vaikutukset .

Kuten yleisesti on tiedossa, kalsiumantagonisteilla on natriureettisia vaikutuksia. Tama on kayttOkelpoinen seikka hoidettaessa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa 10 (AMV), koska tilanteissa, joissa normaaliin munuaistoimin- taan vaikutetaan, natriumin erittymisen virtsaan (natri-uresis) lisaaminen on varsin toivottua. Kalsiumantagonis-tien kayttamiseen AMV:n yhteydessa liittyy ongelmia, kuten vaikutuksia kardiovaskulaariseen systeemiin, kuten esim. 15 korkea verenpaine. Toisaalta verenpaineen lasku ja sita seuraava pienemman verimaaran virtaamisen munuaisten lapi ei ole toivottavaa koska taildin natriuresis vahenee. Jot-ta kalsiumantagonisteja voitaisiin kayttaa AMV:n yhteydessa olisi toivottavaa, etta laakeaineella olisi natri-20 ureettisia vaikutuksia sellaisilla plasmapitoisuuksilla, jolloin se ei vieia esiinny kardiovaskulaarisia vaikutuksia.

Nyt on yliattavasti keksitty, etta esilia olevilla yhdisteilia on varsin sopiva natriureettinen profiili mu-25 nuaistoiminnan parantamiseksi, mika tekee ne varsin sopi-viksi AMV:n ja vastaavien tilanteiden hoitamiseksi.

KeksinnOn mukaisesti valmistetaan siten kaavan (I) mukaisia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia ja niiden farma-seuttisesti hyvaksyttavia suoloja: 30

Jn^CI (I) CH,00cAA^ COOC-H,- j II I ^ 3 NH- 35 A A 1 1 CH^ ch2och2ch2nhcoch2ch2chcorx

H

3 90415 jossa R1 on -OR2 tai -NH2, jossa R2 on H, C^-C^-alkyyli, fe-nyyli tai bentsyyli.

KeksinnGn mukaiselle menetelmaile on tunnusomaista, etta aminoryhman suojaryhma R poistetaan yhdisteesta, jol-5 la on kaava

Cl 10 CH COC\y\V COOC^H (A) J |j] A b Nim

CHn N ^ ch^ocu^ciknhcoch_ch.chcorL

3 I 2 2 2 2 2 Π 15 jossa R on aminoryhman suojaryhma ja R1 merkitsee samaa kuin kaavan I kohdalla; mainitun menetelmån jaikeen kaavan I mukainen tuote muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi suolaksi.

20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hycidyllisia hoi- dettaessa erilaisia sydan-verisuoni-sairauksia, esimerkik-si kohonnutta verenpainetta ja angina pectorista. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet edistavat myds natriumin erittymis-ta virtsaan ja voivat parantaa munuaisten toimintaa.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet metaboloituvat amlo- dipiiniksi ja sen vuoksi ne vaikuttavat in vivo kalsiumia estaen oraalisen tai parenteraalisen annon jaikeen. Esi-merkiksi annettaessa naita yhdisteita koirille intravenoo-sisti ne alentavat sepelvaltimoiden ja systeemisten veri- 30 suonten vastusta ja ovat nain olien kayttdkelpoisia angina pectoriksen ja kohonneen verenpaineen hoidossa. Lisåksi, ainakin silloin kun kaavan (I) mukaisia yhdisteita anne-taan parenteraalisesti, havaitaan selva, natriumin virtsaan erittymista lisaava vaikutus, jonka uskotaan johtuvan 35 naiden pro drug-tuotteiden ensisijaisesta muuttumisesta 4 90415 munuaisissa amlodipiiniksi. Sen vuoksi néima yhdisteet ovat hyOdyllisia (ainakin parenteraalisesti annettuna) hoidet-taessa potilaita, joiden munuaiset ovat heikentyneet tai joilla on akuutti munuaisten vajaa toiminta, ja leikkausta 5 edeltåv&sså hoidossa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa humaa-nikaytdssa yksinaan, mutta tavallisesti ne annetaan se-koitettuna farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, joka on va-littu tarkoitettu antotapa ja normaali farmaseuttinen 10 kSytantfi huomioon ottaen. Ne voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti tai kielen alle pantavina tabletteina, jotka sisåltåv&t sellaisia apuaineita kuten tårkkelystS tai lak-toosia, tai kapseleina tai ovuuleina joko yksinaan tai sekoitettuna apuaineisiin, tai mikstuuroina tai suspen-15 sioina, jotka sisaitavåt maku- tai vSriaineita. Ne voidaan injisoida parenteraalisesti, esimerkiksi suoneen, lihak-seen tai ihon alle, tai ne voidaan antaa transdermaalises-ti sopivan systeemin avulla.

Sydamen hSiriOtilojen ja kohonneen verenpaineen pa-20 rantavassa tai ennaltaehkaisevassa hoidossa ihmiselle an-netut yhdisteiden oraaliset annokset vaihtelevat aikuisil-la keskivertopotilaalla (70 kg) 2 mgrsta 200 mg:aan pai-vassa. Tyypilliselle aikuiselle potilaalle tarkoitetut yksittaiset tabletit tai kapselit voivat nain olien sisai-25 taa 1 mg:sta 100 mg:aan vaikuttavaa yhdistetta sopivassa, farmaseuttisesti hyvaksyttavassa vehikkelissa tai kantaja-aineessa. Parenteraalisesti annettavaksi tarkoitetut annokset vaihtelevat tyypillisesti l:sta 10 mg:aan tarvitta-vaa kerta-annosta kohti.

30 KdytånnOssa lSSkari maaraa todellisen annoksen, jo ka sopii parhaiten yksittaiselle potilaalle, ja se vaihte-lee kunkin nimenomaisen potilaan ian, painon ja vasteen raukaan. Edelia mainitut annokset ovat tyypillisia keski-vertopotilaan kohdalla, mutta yksittaistapauksissa suurem-35 mat tai pienemmat annoksen vaihteluvaiit voivat tietysti 5 90415 olla tarpeen, ja tailaiset tapaukset ovat tåmån keksinndn piirissS.

Yhdisteita kaytetaan parenteraalisessa antamisessa parhaiten steriilina vesiliuoksena, joka voi sisaitaa mui-5 ta aineita, esimerkiksi niin paljon suoloja tal glukoosia, etta liuos saadaan isotoniseksi veren kanssa.

Keksinnbn mukaisesti valmistetaan laakkeena kaytet-tavaksi tarkoitettua, kaavan (I) mukaista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttavaa suolaa.

10 KeksinnOn piiriin kuuluvat my6s synteettiset vali- tuotteet, joilla on kaava: 15 ^Y^czi (A) CH^OOC H>L COOC-Ης

YT NHR

X Jk 'i CH3 N CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOR 20 " jossa R on aminoryhman suojaryhma, edullisesti bentsyyli-oksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli, ja R1 on sama kuin kaavan (I) kohdalla on maaritelty.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan kaikki val- mistaa poistamalla aminoryhman suojaryhma vastaavasta, kaavan (A) mukaisista, N-suojatuista yhdisteista. Kuten edelia mainittiin, edullisia suojaryhmia ovat bentsyyliok-sikarbonyyli ja t-butoksikarbonyyli. Ne voidaan poistaa 30 tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi bentsyylloksikarbo-nyyliryhma poistetaan tyypillisesti N-suojatun 1,4-dihyd-ropyridiinin hydrogenolyysilia sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 10 %:ssa etanolin vesiliuoksessa, vetyat-mosfaarissa, esimerkiksi 15 - 30 psi:ssa (103,4 -35 206,8 kPa) huoneen låmpOtilassa ja 5 %:sen palladium- hiilikatalysaattorin lasnaollessa. t-butoksikarbonyyli- 6 90415 ryhmé poistetaan tyypillisesti happokasittelylia, esim. kasittelemaiia N-suojattua 1,4-dihydropyridiinia vetyklo-ridikaasulla suunnilleen huoneeniammOssa sopivassa orgaa-nisessa liuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaanissa.

5 N-suojatut lahtdaineet voidaan valmistaa tavanomai- sin menetelmin, joita havainnollistetaan kaavamaisesti seuraavasti: NH.R3 I 4

10 Amlodipilni+ H00CCH7CH,CHC00R

Cl -

15 jCci I

CH OOC^/^Vp-COOC H

I I 5 NH.R

CH3 ^ CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2-CHCOOR4

H

Emaksinen este- 20 (b) rihydrolyysi, jos halutaan NH.R3

va/v-CKCOOH

' 25 4 / \ (c) RqOH / \ (d) Ammoniakki NH.R3 NH.R3

I . I

^-ck.coor* -^~cn.com7 30

Edelia olevassa R3 on aminoryhman suojaryhma ja R4 on C^-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli. Fenyyli- ja bents-yyliryhmat on substituoitu valinnaisesti samoin kuin R2:n 35 kohdalla maériteltiin.

7 90415

Vaiheiden (a) ja (c) kytkentåreaktiot toteutetaan tyypillisesti muodostamalla haposta in situ "aktivoitu" johdannainen, kuten alan asiantuntijat tietåvåt, tyypillisesti antamalla hapon reagoida suunnilleen huoneeniammbssa 5 1-hydroksibentsotriatsolin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai N-hydroksisukkinimidin kanssa N,N'-disykloheksyylikarbo-di-imidin tai l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbo-di-imidin lSsnSollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa. Sitten "aktivoidun" johdannaisen 10 annetaan reagoida amlodipiinin kanssa vaiheessa (a) tai alkoholin kanssa vaiheessa (c). Koska l-(3-dimetyyliaminopropyyli )-3-etyylikarbodi-imidid on helpoimmin saatavissa hydrokloridisuolana, sita kSytetSSn menetelmåssa tyypillisesti suolan muodossa, mutta em&ksen, kuten trietyyliamii-15 nin lésnSollessa.

Samalla tavoin vaiheessa (d) amidit muodostetaan tyypillisesti antamalla hapon reagoida esimerkiksi karbo-nyylidi-imidatsolin kanssa niin, ettå muodostuu hapon "aktivoitu" johdannainen (so. asyyli-imidatsoli), minka jål-20 keen "aktivoidun" johdannaisen annetaan reagoida ammonia- kin kanssa. NSmå reaktiot toteutetaan tavallisesti låmpd-tilassa, joka on 0 °C:een ja huoneen låmpOtilan vSlilia, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofu-raanissa, ja ammoniakkia kSytetaån tyypillisesti kaasu-25 maisessa muodossa.

Vaiheen (b) emåksinen hydrolyysi toteutetaan edul-lisesti antamalla esterin reagoida suunnilleen huoneenlåm-mOsså orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi diok-saanissa, vesipitoisen natriumhydroksidin kanssa.

30 N-suojattuja aminohappolShtbaineita saadaan joko kaupallisesti (erityisesti S-muodossa) tai ne valmistetaan tavanomaisilla menetelmilia, esimerkiksi kokeellisessa osassa kuvatuilla menetelmilia.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 35 hyvSksyttMvSt happoadditiosuolat ovat niita, jotka muodos- 8 90415 tetaan hapoista, jotka muodostavat myrkyttOmié happoaddi-tiosuoloja, esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromidi-, sul-faatti- tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaat-ti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, 5 laktaatti, maleaatti-, sukkinaatti-, tartraatti-, metaani-sulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfo-naattisuoloja.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydrok-si, muodostavat myOs metallisuoloja. Alkalimetallisuolat, 10 ja erityisesti natrium- ja kaliumsuolat, ovat edullisia.

Kaikki suolat voidaan valmistaa tavanomaisesti.

Kun Rl on hydroksi, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla kahtaisionimuodossa, ja tailaiset muodot ovat myOs tamén keksinnOn piirissé.

15 Kaavan (I) mukaisissa yhdisteisså on kaksi kiraali- keskusta ja sek& toisistaan erotetut etta erottamattomat muodot kuuluvat keksintOOn. Amlodipiinista on synteesiin sopivuuden takia edullista kayttaa R/S-muotoa ja N-suoja-tusta aminohaposta S-muotoa.

20 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus verenvir- taukseen sepelvaltimossa ja natrium erittymiseen virtsaan nukutetuilla koirilla voidaan mitata seuraavasti:

Koirat nukutetaan ja verisuoniin asetetaan katetrit verenpaineen, sydamen lydntinopeuden ja sepelvaltimon ve-25 renvirtauksen mittaamiseksi. Virtsa kerataån molempiin virtsajohtimiin asetetuista katetreista, ja natriumin pi-toisuus méaritetaan. Eiaimille annetaan 0,9 % natriumklo-ridin vesiliuosta jatkuvana intravenoosina infuusiona no-peudella 10 ml/kg/h. Tutkittavan yhdisteen vaikutus intra-30 venoosin antamisen jaikeen arvioidaan tarkkailemalla muu-toksia sepelvaltimon verenvirtauksessa ja natriumin virtsaan erittymisessa.

Yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus voidaan mitata seuraavilla menetelmilia: 35 Suonensisaisenå ruiskeena annetun tutkittavan yh disteen verenpainetta alentava vaikutus méaritetaan mit- β 90415 taamalla verenpaineen aleneminen tajuissaan olevilta koi-rilta, joilla on munuaisista johtuva kohonnut verenpaine (renaalinen hypertensio). Lisåksi yhdisteitå voidaan antaa myds oraalisesti rotille, joilla on luonnostaan kohonnut 5 verenpaine (spontaanisti hypertensiiviset rotat).

Yhdisteiden natriumin virtsaan erittymista lisSåvaå vaikutusta voidaan arvioida tajuissaan olevilla koirilla seuraavasti:

Koiria pidetaan paastolla 24 tuntia ennen koetta. 10 Koirien virtsa keråtaan kolmena, 30 minuutin ajanjaksona natrium erittymisnopeuden perustason maarittamiseksi. Nat-riumkloridiannos 3 mEq/kg (0,9 %:na vesiliuoksena) anne-taan oraalisesti, ja virtsanaytteitå keråtaan vielå 3 tun-nin ajan. Oraalisen natriumkuormituksen aiheuttama saanto 15 virtsasta lasketaan våhentåmålia kolmessa tunnissa saadus-ta kokonaissaannosta natrium erittymisen perustaso. Yhdis-teelia katsotaan olevan natriumin virtsaan erittymista li-saavåå vaikutusta, jos se aikaisempi antaminen, esimerkik-si suonensisaisena injektiona, lisaa merkitsevåsti natriu-20 min erittymista 3 tunnin koejakson aikana> 10 9041 5

Seuraavassa taulukossa on kuvattu vaikutukset veren-paineeseen ja natriumin erittymiseen virtsaan nukute-tuilla ja tajuissaan olevilla koirilla. Kokeet on suo-ritettu sivuilla 8 ja 9 kuvatuin menetelmin.

Taulukko

Amlodipiinin vaikutus verenpaineeseen ja natriumin erittymiseen annoksen ja vaikutuksen suhteen.

5 15°t / ~3° c / •H / η Λ / n 0 10°” / \ / c / \ / οι Ο / \ -20 <*· 10 * 50" / \ / U) (0 / \ / ^ C / \ / Wj *h 6 \s w 4* 'jj _ natriumin 1 ° \ eritys M n. <D α verenpaine >ι \ "ίο ω

:<rj ci C

1C (0 -50" \ 'i h c \ 9* 0) \ Φ

fl A ~100" N. 4J

2 3 V > O M f-1-—I 1—-(-1--Y I,

0.0625 0.125 0.25 0.5 1 J

c Annos (mg/kg i.v.) . Q)

Esimerkin 2 vaikutus verenpaineeseen ja natriums min erittymiseen annoksen ja vaikutuksen suhteen.

c· «-i t30 « 150·· / H / H / 0 / * ,C n / 2 25 100" / P -5 o / / <u

X ^--</ / <*P

(0 / --20 ,n

C 50·· / W

'φ ./ / :i0 natriumin .. / / M ° eritys <* w/ / 2 -σ30 * / g

.3 / -10 S

Zl -50·· / Λ

> / C

Z / m D -100·· / >

35 L, , /, I

0.05 oTl Ct2 (M 0*8

Annos (mq/kg i.v.) 11 9041 5

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lampbtilat ovat °C:na, kuvaavat keksintOS:

Esimerkkl 1 2-[2-(-(S)-4-amino-4-metokslkarbonyylibutanamido)-5 etoksimetyyli] -4-( 2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbo- nyyli-5-metokslkarbonyyli-6-metyyli-l,4-dlhydropy-ridlini 10

„ 1 COOC,H

CH3OC)C^^\^' 2 5 NHCOO.CH,Ph

CH CHOCHCH,NHCOCH_CHCHCOOCH

3 N 222 22 J

15 * \ Cl h2/m/c\. Cci ^ CH.OCC .COOC,H_ ij " CH, V CH_OCH_CH,NHCOCH,CH CHCOCCH, 3 1 3 2 2 2 2 j

20 H

Liuosta, jossa oli 2—[2-(-(S)-4-bentsyylioksikar-bonyyliamino-4-metoksikarbonyylibutanamido )etoksimetyyli] - 4-( 2-kloorifenyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-25 6-metyyli-l,4-dihydropyridiinia (0,89 g) 10 %:ssa vesipi-toisessa etanolissa (22 ml), sekoitettiin 2 tunnin ajan vetyatomosfåMrissa [103,4 kPa (15 psi)] huoneeniammiissa 5 %:sen palladlumhiilen (90 mg) lasnSollessa. Seos suoda-tettiin ja haihdutettiin ja jaanniJs puhdistettiin kromato-30 grafoimalla se silikageelilia kayttaen dikloorimetaania ja 0 -> 4 % metanolia eluenttina. Sopivat fraktlot yhdistet-tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistetta (0,38 g) Oljyna: NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,20 (3H, 5, 3-C02CH2CH3); 1,8 -35 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH,); 3,4 - 3,8 (10 H, 12 9041 5 m, 2 x CH2), 3-C02CH3, 5-C02CH3); 4,1 (2H, m, 3-C02CH2CH3) ; 4,8 (2H, m, 2-CH,-0-); 5,4 (IH, s, 4-H); 7,0 - 7,6 (4H, m,

ArH).

Massaspektri m/e (M + H)* = 552.

5 Esimerkki 2 2- [ 2- (- (S) -4-amino-4-karboksibutanamido )etokslme-tyyli]-4-(2-kloorlfenyyli)-3-etokslkarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridilni 10 r* K<Å:i ch Ίοος/χτοοο -Η 3 Jj 2 5 NHCOOCH^Ph

CH2OCH2CH2NHCOCH2CH9CHCOOH

‘ (X

CH3OOCN^^Jvs^COOC?Hr XX Γ2

20 ch3 N'^CH^OCH1CH?NHCOCH2CH9CHCOOH

H

Liuosta, jossa oli 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikar-bonyyliamino-5-karboksibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-25 kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-Inø'tyyli_l^ 4-dihydropyridiinia (0,97 g) 10 %:ssa vesipitoi-sessa etanolissa (22 ml), sekoitettiin 2 tuntia vetyatmos-fåårissa [103,4 kPa (15 psi) ] huoneeniammOssa 5 %:sen pal-ladiumhiilen (97 mg) lasnaollessa. Seos suodatettiin ja 30 haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistetta amorfi-sena, kiinteana aineena (0,7 g).

Analyysl-%:

Lbydetty: C, 54,01; H, 6,16; N, 7,56; C25H32C1N3°8‘H2° Ødellyttaa: C, 54,07; H, 5,87; N, 7,62.

35 13 9041 5

Esimerkki 3 2- [2-( -(S )-4-amino-4-etokslkarbonyylibutanamido) -etoksimetyyll] -4-( 2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbo-nyyli-5-metokslkarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropy-5 ridiinl yci CH3OC^\.COOC2H5 10 'Y j' NHCOOCH^Ph

CH3'^ n '^CH20CH2CH2NHC0CH2CH2CHC00H

(i) EtOH/DCCrT^X. ^i^Cl

(ii) H2/Pd/C^\^ CH OOCv/k^OOC H

lb 3 jj || 3 b nh2 CH N'CH^OCH-CH-NHCOCH.CH-CHCOOEt 3 I 2 2 2 2 2

H

Seosta, jossa oli 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikarbo-20 nyyliamino-4-karboksibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-kloorif enyyli ) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-me-tyyli-1,4-dihydropyridiinia (1,0 g), etanolia (0,27 g), N,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidia ("DCCD") (0,34 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniå (50 mg), sekoitettiin dikloori-25 metaanissa (10 ml) huoneeniammOssa 18 tuntia. Sitten muo-dostunut N,Ν'-disykloheksyyliurea poistettiin suodattamal-la ja suodos haihdutettiin. jaannOs puhdistettiin kromato-grafoimalla se silikageelilia kayttaen dikloorimetaania ja 0 -> 2 % metanolia eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistet-30 tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-[2-(-(S)-4-bents-yylioksikarbonyyliamino-4-etoksikarbonyylibutanamido)etok-simetyyli]-4-(2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metok-sikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinia (0,85 g) erittain puhtaana Oljyna.

35 Edelia saatu 01 jy hydrattiin 10 %:ssa etanolissa (22 ml), jossa oli 5 %:sta palladiumhiilta (0,085 g), ja 14 9041 5 puhdistettiin niin kuin edelia olevassa esimerkissa 1 on kuvattu, jolloin saatiin otsikon yhdistetta (0,55 g) Oljy-na.

NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,20 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,25 5 (3H, t, C02CH2CH3); 1,8 - 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CHJ; 3,4 - 3,8 (7H, m, 2 x CH2, 5-C07CHJ; 4,1 (2H, m, 3-C02CH2CH3); 4,2 (2H, q, C0,CH,CH,); 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,4 (IH, s, 4-H); 7,0 - 7,6 (4H, m, ArH). Massaspektri: m/e (M + H)+ = 566.

10 Esimerkki 4 2-[2-(-(S)-4-amlno-4-karbamoyylibutanamido)etoksi-metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-3-etokslkarbonyyli-5-metokslkarbonyyll-6-metyyli-l,4-dihydropyrldllni 15 (f^5 U^Cl

CH C00C H

J| |j NHCOOCH^Ph

20 CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOOH

--. (i) Karbonyylidis. N

• ‘ imidatsoli >svx^>'ci (ii) nh.jNv CH3c>æ^(^Ascooc9H5

(iii) H2/Pd/C^Y JjT JT

··.·- 25 CH N Ca^OCH.CH.MHCOCri.CH.CHCONH^ .·.· -5 j ^ 2 2 2 2 2

H

Karbonyylidi-imidatsolia (0,36 g) lisattiin jaakyl-maan lluokseen, jossa oli 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikar-30 bonyyliamino-4-karboksibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2- kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinia (1,0 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Sen jaikeen, kun reaktioseoksen oli annettu lam-meta huoneeniampOiseksi, sita sekoitettiin 2 tuntia ja . 35 kasiteltiln sitten 1/2 tuntia ammoniakkikaasulla. Sitten 15 90 41 5 seos halhdutettiin ja jåånnOs jaettiin 10 %:sen natrium-karbonaatin vesiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken. Vesi-kerrosta uutettiin vielå kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolavedellå, 5 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. JåSnnos puhdistettiin kromatografoimalla se silikageelillå kåyt-tåen eluenttina dikloorimetaania ja 0 -> 5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-[2-(-(S)4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-karba-10 moyylibutanamido)etoksimetyyli]-4- (2-kloorifenyyli)-3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd-ropyridiiniå (0,84 g) eritt&in puhtaana oljynS.

Edellå saatu 61jy hydrattiin 10 %:ssa vesipitoises-sa etanolissa (22 ml), jossa oli 5 %:sta palladiumhiiltå 15 (0,085 g), niin kuin esimerkisså 1 on esitetty. Puhdista- minen suoritettiin kromatografoimalla silikageelillå kåyt-tåen 1 % ammoniakkia sisåltåvåå dikloorimetaania ja 2 -> 10 % metanolia eluenttina. Otsikon yhdiste (0,52 g) saatiin Oljynå.

20 NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,2 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,6 - 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH3); 3,4 - 3,8 (7H, m, 2 x CH2, 5-C02CH3); 4,1 (2H, m, 3-C02CH2CH3); 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,3 (IH, s, 4-H); 5,5 (IH, br s, NH); 6,8 (IH, br s, NH); 7,0 - 7,5 (4H, m, ArH).

25 Massaspektri: m/e (M + H)* = 537.

16 90415

Esimerkki 5 2-[2-( -(S)-4-amlno-4-n-pentokslkarbonyylibutanami-do)etoksimetyyll]-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikar-bonyyli-6-metyyll-l,4-dihydropyridiini 5 NKCOOt3u li JL . i + HOOCCH„CH.CHCOO(Ca.) ,ca, l l 2 4 j CH,OCC v^ANvXCOC_)H_ CH^SjJ ^CH?OCH:CH2>IH2\l!s^sti II 25 MHCCO 3u

15 I

CH- N CH-OCH_CH_.'JHCQCHnCH^CHCCO (CH_) CH

3 I III - 4 243 a 20 Seosta, jossa oli 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2- kloori f enyy 1 i ) -3-etoksikarbonyy 1 i - 5 -metoksikarbonyy 1 i - 6 -metyyli-l,4-dihydropyridiinia ("amlodipiini") (3,93 g), (S )-4-( t-butoksikarbonyyliamino )-4-n-pentoksikarbonyyli-voihappoa (3,36 g), 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyli-25 karbodi-imidihydrokloridia (2,03 g), 1-hydroksibentso- triatsolia (1,43 g) ja trietyyliamiinia (1,07 g), sekoi-tettiin dikloorimetaanissa (60 ml) huoneeniammOssa 18 tun-tia. Haihduttamisen jalkeen jaannbs jaettiin uuttamalla etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin kyliastetyn ve-30 siliuoksen kesken. Vesikerrosta uutettiin vieia kolme ker-taa etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolavedelia, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. jaanntts puhdistettiin kromatografoimalla se silikaatilla kåyttaen eluenttina dikloorimetaania, joka 35 sisaisi vahitellen suurenevia maaria (0 -> 2 %) metanolia.

17 9041 5

Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-[2(-(S J^-t-butoksikarbonyyliamino^-n-pentok-sikarbonyylibutanamidoJetoksimetyyli] -4-( 2-kloorifenyyli ) - 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyil-l, 4-di-5 hydropyridiinia (4,7 g) erittåin puhtaana Oljynå.

- o, 10 CH3OOCYAV^COOC2H5 NHCOQt^ Λ I 1 CH3 CH2OCH9CH9NHCOCH^CH2CHCOO(CH2) 4CH3 h iHcl 15 y

CH OOC

T T Γ2 20 CH3'^N'c:H2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOO(CH:)) 4ch3

H

Edellå olevassa osassa (a) saatua oljyå (2,3 g) kåsiteltiin dikloorimetaanissa (75 ml) vetykloridikaasulla 25 2 tuntia huoneenlSmmttssS. Sen jålkeen, kun ylimSaråinen vetykloridi oli poistunut ilman vaikutuksesta, seos haihdutettiin ja jåånnOs jaettiin uuttamalla etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin kyll&stetyn vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellå, kuivattiin magne-30 siumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jåånnds puhdistettiin kromatografoimalla se silikaatilla kayttSen eluenttina dikloorimetaania, jossa oli 0 -> 4 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistetta (0,5 g) oljynå.

35 18 90 41 5 NMR (300 mHz, CDC13): δ = 0,9 (3H, t, -0( CH2 )4CH3); 1,2 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,3 (4H, m, -C02CH2CH2CH2CH2CH3); 1,5 - 2,5 (6H, m, 3 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH3); 3,2 - 3,7 (7H, m, 2-CH,OCH,CH,, 5-C02CH3); 4,1 (4H, m, -C02CH2C4H9, 3-C02CH2CH3) ; 5 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,4 (IH, s, 4-H), 7,0 - 7,6 (4H, m,

ArH).

Massaspektri: m/e (M + H)* = 608.

Esimerkki 6 2-[2-(-(S)-4-amino-4-bentsyylioksikarbonyylibutan-10 amido)etoksimetyyllj-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksi- karbonyyli-5-metokslkarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridiini 15 r^i I ^ 1 NHCOOtBu

VSx I

catæ l,coocA + aooocH2ca,cacooca2Ph

TY

20 CH CH OCH CH_NH- i I 2 2 2 2

H

25 CH-OOC>vX\^OOC,,H1_ t 3 1( |f 2 5 NHCOO Bu Λ Jk i

CH3^ N CH2OCH2CH2NHCOGH2CH2CHCOOCH9Ph ' H

30 fS

V

CH3COC ^^^An^C00C2H5 X i ΓΗ CH„CXTH„CH0NHCOCH0CHCOOCH0Ph 35 CH3 I 2 2 2 2 2

H

19 90 41 5

Oljymainen otsikon yhdiste (0,29 g) valmistettiin antamalla amlodipiinin (1,1 g), (S)-4-bentsyylioksikarbo-nyyli-4-t-butoksikarbonyyliaminovoihapon (1,0 g) (kaupal-lisesti saatavissa), 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyy-5 likarbodi-imidihydrokloridin (0,57 g), 1-hydroksibentso-triatsolin (0,40 g) ja trietyyliamiinin (0,30 g) reagoida esimerkin 5 osassa (a) kuvatun menetelmMn mukaisesti, min-ka jaikeen saatua vaiituotetta kasiteltiin dikloorimetaa-nissa vetykloridikaasulla osan (B) menetelman mukaisesti.

10 NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,2 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,6 - 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH,); 3,3 - 3,8 (7H, m, 2-CH2OCH2CH2, 5-C02CH3); 4,0 (2H, q, 3-C02CH2CH3 ); 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,1 (2H, s, CH2Ph); 5,4 (IH, s, 4-H); 7,0 - 7,4 (9H, m, ArH).

15 Massaspektri: m/e (M + H)* = 628.

Seuraavissa valmistuksissa, joissa kaikki lampbti-lat ovat °C:na, havainnollistetaan edellisisså esimerkeissa kaytettyjen, eraiden lahtdaineiden valmistamista:

Valmistus 1 20 2-[2-( -(S)-4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-metok- sikarbonyylibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-kloori-fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini 25 NHC00CH_Ph

+ I

C1 HOOCCH CH„CHC00CH

ch3ooc v^j\/cooc7h5 11 J

CH. N CH.0CHoCH NH_ \ 30 3 I 2 2 2 2 \

Al COOC2H5 35 jf jf NHCCOCH2Ph CH/^N^^CH^OCH-CH^NHCCXrH^CH^CHCOOCH, j I ± ώ 1 3

H

20 9041 5

Seoksen, jossa oli 2-[2-aminoetoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiinia (1,61 g) ("amlodipiini"), (S )-4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-metoksikarbonyylivoi-5 happoa (1,28 g) [katso G.H.L. Nefkens ja J.F. Nivard, Rec.

Trav. Chim. Pays Bas, 83 (1964) 199], 1-(3-dimetyyliamino-propyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (0,83 g), 1-hydroksibentsotriatsolia (0,59 g) ja trietyyliamiinia (0,44 g), annettiin reagoida keskenSSn dikloorimetaanissa 10 (25 ml) kuten esimerkin 5 (a)-osassa on esitetty, jolloin saatiin otsikon yhdistettS (2,0 g) erittåin puhtaana, jåh-medn& vaahtona, jota kSytettiin suoraan, ilman lisSpuhdis-tusta esimerkissS 1 ja valmistuksessa 2.

Valmlstus 2 15 2- [2-( - (S) -4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-karbok- sibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyll)-3-etoksikarbonyyll-5-metoksikarbonyy1i-6-metyy1i- 1,4-dihydropyridiini 20 a CH300C >^/V^oocpHr.

25 U if 1 ^ NHCOOCH.Ph

XX I

CH, N CH OCH CH NHCOCH.CH CHCOOCH -S I 2 2 2 2 2 3

H

30 NaOH^\^ CH OOCJsjCOOC H.

J "Tj |j 2 3 NHCOOCH^Ph

CH_,'^'N>^VCH_CCH„CH^NHCOCH^CH^CHCOOH 1 I Z Z Z Z

35 H

2i 9041 5 1 M:sta natriumhydroksidin vesiliuosta (8,75 ml) lisåttiin liuokseen, jossa oli edellM olevassa valmistuk-sessa 1 saatua tuotetta (2,0 g) dioksaanissa (18 ml). Sen jSlkeen, kun seosta oli pidetty 2 tuntia huoneenlåmmOsså, 5 se haihdutettiin ja jSSnnOs jaettiin uuttamalla etyyliase-taatin ja 1 M:sen vetykloridihapon kesken. Orgaaninen ker-ros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. jaSnnds puhdistettiin pylvåskromatografisesti kayttaen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania, 10 ammoniakkia (1 %) ja suurenevia mååriåmetanolia (10 -> 15). Sopivat fraktion yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettå (0,97 g) vaahto-na, jota kåytettiin suoraan ilman lisåpuhdistusta esimer-keisså 2, 3 ja 4.

15 Valmistus 3 (S)-4-t-butoksikarbonyyliamino-4-pentoksikarbonyy-livoihappo NHCOC^Bu NHC00C3u

20 I I

PhCH^OCOCH.CH.CHCOOH + n- pentanoli-*. PhCH-0C0CH„CH„,CHC00(CH,), CH

L· L· "" * 2. 2 2 2 4 3

Η,,/Pd/C

25 ^ NHC00CBu H00CCHnCH_CHC00(CH„),CH_

^ *1 I 4+ J

30 Seosta, jossa oli (S)-bentsyyli-4-t-butoksikarbo- nyyliamino-4-karboksibutanoaatti (5 g) (kaupallisesti saa-tavissa), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiå (3,35 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniå (150 mg) ja n-pentanolia (5,2 g), sekoitettiin dikloorimetaanissa (30 ml) 18 tuntia. Muodos-35 tunt N,N’-disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja 22 9041 5 suodos haihdutettiin. JåannOs liuotettiin heksaaniin, suo-datettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin (S)-bentsyyli-4-t-butoksikarbonyyliamino-4-pentoksikarbonyy-libutanoaattia (6 g) erittain puhtaana Oljyna.

5 Tama dljy (4,1 g) hydrattiin 10 %:ssa vesipitoises- sa etanolissa (90 ml), jossa oli 5 %:sta palladiumhiilta (0,41 g), niin kuin edelia olevassa esimerkissa 1 on esi-tetty, jolloin saatiin otsikon yhdistetta (3,36 g) erit-tain puhtaana Ojlyna, jota kaytettiin suoraan esimerkissa 10 5.

Claims (5)

23 9041 5

1. Terapeuttisesti kayttOkelpoisen dihydropyridii- • nijohdannaisen tal sen farmaseuttisesti hyvaksyttavån suo- 5 lan valmistusmenetelma, jolla on kaava Y^ci I^H 10 cH3°°Cx_x>\. COOC2H5 (I) 0L iL Γ2 CH3 j* CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOr1 h: 15 jossa R1 on -OR2 tai -NH2, jossa R2 on H, C1.6-alkyyli, fe-nyyli tai bentsyyli, tunnettu siita, etta amino-ryhman suojaryhma R poistetaan yhdisteesta, jolla on kaava 20 n cl CH OOC^^-Kj*, COOC_H J Tl il 2 5 NHR 25 ch3 N CH20CH2CH^NHCOCH2CH2CHCOR’1" H jossa R on aminoryhmån suojaryhma ja R1 merkitsee samaa kuin kaavan I kohdalla; 30 mainitun menetelman jaikeen kaavan I mukainen tuote muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyvåksyttSvaksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmistusmenetelma, tunnettu siita, etta R1 on -OH. 35 24 90 41 5

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen valmistus-menetelmå, tunnettu siitå, ettå R on bentsyyliok-sikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen valmistusmenetel- 5 må,tunnettu siitå, ettå bentsyylioksikarbonyyli- ryhmå poistetaan katalyyttisellå hydrauksella ja t-butok-sikarbonyyliryhmå happokåsittelyllå.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen valmistusmenetel- må, tunnettu siitå, ettå happo on vetykloridikaa- 10 sua. 25 9041 5