FI90415B

FI90415B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI90415B
Application number: FI882001A
Authority: FI
Inventors: Simon Fraser Campbell; Alan Stobie; Michael John Humphrey
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-05-02
Filing date: 1988-04-28
Publication date: 1993-10-29
Also published as: US4806557A; GR3002767T3; FI882001A; IE881283L; DK234388A; ATE66915T1; FI882001A0; GB8710493D0; PT87361B; FI90415C; PT87361A; JPH0581588B2; ES2031595T3; DK234388D0; DK172094B1; JPS63297365A; EP0290211A1; IE60055B1; EP0290211B1; CA1326672C

Description

1 90415

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen 2- (2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd-ropyridiinien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee eräiden dihydropyridiinien, jotka ovat kalsiumestäjä amlodipiinin, joka tunnetaan kemiallisesti 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2-kloorifenyyli)- 3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-di- 10 hydropyridiininä (katso EP-B-0 089 167), pro drug-tuottei- den valmistamista ja näiden pro drug-tuotteiden valmistamisessa käyttökelpoisia välituotteita.

Kalsiumestäjät vähentävät kalsiumin virtausta soluun ja voivat siten hidastaa tai estää sydänlihaksen pit-15 kittynyttä supistustilaa, jonka uskotaan aiheutuvan solun-sisäisen kalsiumin kerääntymisestä iskeemisten tilojen aikana. Liiallisella kalsiumin sisäänvirtauksella iskemian aikana voi olla joukko uusia haittavaikutuksia, jotka vaarantaisivat edelleen iskeemista sydänlihasta. Näihin kuu-20 luvat hapen tehokkaan käytön väheneminen ATP-tuotantoon, mitokondriaalisen rasvahappo-oksidaation aktivoituminen, ja mahdollisesti solukuolioiden edistyminen. Kalsiumestäjät ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa tai ehkäistäessä monia sydämen tiloja, esimerkiksi angina pectorista, sydä-25 men rytmihäiriöitä, sydänkohtauksia ja sydämen hypertro-fiaa. Kalsiumestäjät laajentavat myös verisuonia, koska ne voivat estää kalsiumin sisäänvirtauksen verisuonikudoksen soluissa, ja ovat näin ollen myös käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina ja sepelvaitimospasmin hoidos-30 sa.

Amlodipiini, jonka kaava on a

35 I

CH ~00C y/Ny. COOC H

I Ϊ

CH N

3 " CH2OCH2CH2NH., 2 90415 on kalsiumantagonisti, jolla on hyvin dokumentoidut kar-diovaskulaariset vaikutukset ja joka on käyttökelpoinen mm. angiinan ja korkean verenpaineen hoidossa. Nyt esillä olevat yhdisteet löydettiin etsittäessä amlopidiinin ana-5 logeja, joilla olisi vielä paremmat farmakologiset vaikutukset .

Kuten yleisesti on tiedossa, kalsiumantagonisteilla on natriureettisia vaikutuksia. Tämä on käyttökelpoinen seikka hoidettaessa akuuttia munuaisten vajaatoimintaa 10 (AMV), koska tilanteissa, joissa normaaliin munuaistoimin taan vaikutetaan, natriumin erittymisen virtsaan (natri-uresis) lisääminen on varsin toivottua. Kalsiumantagonis-tien käyttämiseen AMV:n yhteydessä liittyy ongelmia, kuten vaikutuksia kardiovaskulaariseen systeemiin, kuten esim. 15 korkea verenpaine. Toisaalta verenpaineen lasku ja sitä seuraava pienemmän verimäärän virtaamisen munuaisten läpi ei ole toivottavaa koska tällöin natriuresis vähenee. Jotta kalsiumantagonisteja voitaisiin käyttää AMV:n yhteydessä olisi toivottavaa, että lääkeaineella olisi natri-20 ureettisia vaikutuksia sellaisilla plasmapitoisuuksilla, jolloin se ei vielä esiinny kardiovaskulaarisia vaikutuksia.

Nyt on yllättävästi keksitty, että esillä olevilla yhdisteillä on varsin sopiva natriureettinen profiili mu-25 nuaistoiminnan parantamiseksi, mikä tekee ne varsin sopiviksi AMV:n ja vastaavien tilanteiden hoitamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan siten kaavan (I) mukaisia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja: 30 (I) CH-.OOcAA''' COOC-Hj.

J Tl I NH., 35 JL A 1 1 CH^ ch2och2ch2nhcoch2ch2chcorx

H

3 90415 jossa R1 on -OR2 tai -NH2, jossa R2 on H, C^-Cj-alkyyli, fe-nyyli tai bentsyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että aminoryhmän suojaryhmä R poistetaan yhdisteestä, jol-5 la on kaava cl 10 CH COC\y\V COOC^H (A) J lii A b Nim ch^ n ^ ch^ocu^ciknhcoch_ch.chcorL 3 | 2 2 2 2 2 Π 15 jossa R on aminoryhmän suojaryhmä ja R1 merkitsee samaa kuin kaavan I kohdalla; mainitun menetelmän jälkeen kaavan I mukainen tuote muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoi dettaessa erilaisia sydän-verisuoni-sairauksia, esimerkiksi kohonnutta verenpainetta ja angina pectorista. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet edistävät myös natriumin erittymistä virtsaan ja voivat parantaa munuaisten toimintaa.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet metaboloituvat amlo- dipiiniksi ja sen vuoksi ne vaikuttavat in vivo kalsiumia estäen oraalisen tai parenteraalisen annon jälkeen. Esimerkiksi annettaessa näitä yhdisteitä koirille intravenoo-sisti ne alentavat sepelvaltimoiden ja systeemisten veri- 30 suonten vastusta ja ovat näin ollen käyttökelpoisia angina pectoriksen ja kohonneen verenpaineen hoidossa. Lisäksi, ainakin silloin kun kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan parenteraalisesti, havaitaan selvä, natriumin virtsaan erittymistä lisäävä vaikutus, jonka uskotaan johtuvan 35 näiden pro drug-tuotteiden ensisijaisesta muuttumisesta 4 90415 munuaisissa amlodipiiniksi. Sen vuoksi nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä (ainakin parenteraalisesti annettuna) hoidettaessa potilaita, joiden munuaiset ovat heikentyneet tai joilla on akuutti munuaisten vajaa toiminta, ja leikkausta 5 edeltävässä hoidossa.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa humaa-nikäytössä yksinään, mutta tavallisesti ne annetaan sekoitettuna farmaseuttiseen kantaja-aineeseen, joka on valittu tarkoitettu antotapa ja normaali farmaseuttinen 10 käytäntö huomioon ottaen. Ne voidaan antaa esimerkiksi oraalisesti tai kielen alle pantavina tabletteina, jotka sisältävät sellaisia apuaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina tai ovuuleina joko yksinään tai sekoitettuna apuaineisiin, tai mikstuuroina tai suspen-15 sioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Ne voidaan injisoida parenteraalisesti, esimerkiksi suoneen, lihakseen tai ihon alle, tai ne voidaan antaa transdermaalises-ti sopivan systeemin avulla.

Sydämen häiriötilojen ja kohonneen verenpaineen pa-20 rantavassa tai ennaltaehkäisevässä hoidossa ihmiselle annetut yhdisteiden oraaliset annokset vaihtelevat aikuisilla keskivertopotilaalla (70 kg) 2 mgrsta 200 mg:aan päivässä. Tyypilliselle aikuiselle potilaalle tarkoitetut yksittäiset tabletit tai kapselit voivat näin ollen sisäl-25 tää 1 mg:sta 100 mg:aan vaikuttavaa yhdistettä sopivassa, farmaseuttisesti hyväksyttävässä vehikkelissä tai kantaja-aineessa. Parenteraalisesti annettavaksi tarkoitetut annokset vaihtelevat tyypillisesti l:stä 10 mg:aan tarvittavaa kerta-annosta kohti.

30 Käytännössä lääkäri määrää todellisen annoksen, jo ka sopii parhaiten yksittäiselle potilaalle, ja se vaihte-lee kunkin nimenomaisen potilaan iän, painon ja vasteen mukaan. Edellä mainitut annokset ovat tyypillisiä keski-vertopotilaan kohdalla, mutta yksittäistapauksissa suurem-35 mat tai pienemmät annoksen vaihteluvälit voivat tietysti 5 90415 olla tarpeen, ja tällaiset tapaukset ovat tämän keksinnön piirissä.

Yhdisteitä käytetään parenteraalisessa antamisessa parhaiten steriilinä vesiliuoksena, joka voi sisältää mui-5 ta aineita, esimerkiksi niin paljon suoloja tai glukoosia, että liuos saadaan isotoniseksi veren kanssa.

Keksinnön mukaisesti valmistetaan lääkkeenä käytettäväksi tarkoitettua, kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.

10 Keksinnön piiriin kuuluvat myös synteettiset väli tuotteet, joilla on kaava: 15 (A) CH.jOOC H>L COOC-Ης

YT NHR

X Jk ii CH3 N CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOR 20 " jossa R on aminoryhmän suojaryhmä, edullisesti bentsyyli-oksikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli, ja R1 on sama kuin kaavan (I) kohdalla on määritelty.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan kaikki val mistaa poistamalla aminoryhmän suojaryhmä vastaavasta, kaavan (A) mukaisista, N-suojatuista yhdisteistä. Kuten edellä mainittiin, edullisia suojaryhmiä ovat bentsyyliok-sikarbonyyli ja t-butoksikarbonyyli. Ne voidaan poistaa 30 tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi bentsyylioksikarbo-nyyliryhmä poistetaan tyypillisesti N-suojatun 1,4-dihyd-ropyridiinin hydrogenolyysillä sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 10 %:ssa etanolin vesiliuoksessa, vetyat-mosfäärissä, esimerkiksi 15 - 30 psi:ssä (103,4 -35 206,8 kPa) huoneen lämpötilassa ja 5 %:sen palladium- hiilikatalysaattorin läsnäollessa. t-butoksikarbonyyli- 6 90415 ryhmä poistetaan tyypillisesti happokäsittelyllä, esim. käsittelemällä N-suojattua 1,4-dihydropyridiiniä vetyklo-ridikaasulla suunnilleen huoneenlämmössä sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dikloorimetaanissa.

5 N-suojatut lähtöaineet voidaan valmistaa tavanomai sin menetelmin, joita havainnollistetaan kaavamaisesti seuraavasti: NH.R3 I 4

10 Amlodipiinit H00CCH7CH,CHC00R

Cl -

15 jCci I

CH OOC^/^Vp-COOC H

| | 5 NH.R

CH3 ^ CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2-CHCOOR4

H

Emäksinen este- 20 (b) rihydrolyysi, jos halutaan NH.R3

va/v-CKCOOH

' 25 4 / \ (c) Rq0H / \ (d) Ammoniakki NH.R3 NH.R3

I . I

^-ck.coor* -^~cn.com7 30

Edellä olevassa R3 on aminoryhmän suojaryhmä ja R4 on C1.6-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli. Fenyyli- ja bents-yyliryhmät on substituoitu valinnaisesti samoin kuin R2:n 35 kohdalla määriteltiin.

7 90415

Vaiheiden (a) ja (c) kytkentäreaktiot toteutetaan tyypillisesti muodostamalla haposta in situ "aktivoitu" johdannainen, kuten alan asiantuntijat tietävät, tyypillisesti antamalla hapon reagoida suunnilleen huoneenlämmössä 5 1-hydroksibentsotriatsolin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai N-hydroksisukkinimidin kanssa N,N'-disykloheksyylikarbo-di-imidin tai l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbo-di-imidin läsnäollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa. Sitten "aktivoidun" johdannaisen 10 annetaan reagoida amlodipiinin kanssa vaiheessa (a) tai alkoholin kanssa vaiheessa (c). Koska l-(3-dimetyyliaminopropyyli )-3-etyylikarbodi-imidiä on helpoimmin saatavissa hydrokloridisuolana, sitä käytetään menetelmässä tyypillisesti suolan muodossa, mutta emäksen, kuten trietyyliamii-15 nin läsnäollessa.

Samalla tavoin vaiheessa (d) amidit muodostetaan tyypillisesti antamalla hapon reagoida esimerkiksi karbo-nyylidi-imidatsolin kanssa niin, että muodostuu hapon "aktivoitu" johdannainen (so. asyyli-imidatsoli), minkä jäl-20 keen "aktivoidun" johdannaisen annetaan reagoida ammonia kin kanssa. Nämä reaktiot toteutetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on 0 °C:een ja huoneen lämpötilan välillä, sopivassa orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofu-raanissa, ja ammoniakkia käytetään tyypillisesti kaasu-25 maisessa muodossa.

Vaiheen (b) emäksinen hydrolyysi toteutetaan edullisesti antamalla esterin reagoida suunnilleen huoneenlämmössä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi diok-saanissa, vesipitoisen natriumhydroksidin kanssa.

30 N-suojattuja aminohappolähtöaineita saadaan joko kaupallisesti (erityisesti S-muodossa) tai ne valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, esimerkiksi kokeellisessa osassa kuvatuilla menetelmillä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti 35 hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat niitä, jotka muodos- 8 90415 tetaan hapoista, jotka muodostavat myrkyttömiä happoaddi-tiosuoloja, esimerkiksi hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai vetysulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fumaraatti-, glukonaatti-, 5 laktaatti, maleaatti-, sukkinaatti-, tartraatti-, metaani-sulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfo-naattisuoloja.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on hydrok-si, muodostavat myös metallisuoloja. Alkalimetallisuolat, 10 ja erityisesti natrium- ja kaliumsuolat, ovat edullisia.

Kaikki suolat voidaan valmistaa tavanomaisesti.

Kun Rl on hydroksi, kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat olla kahtaisionimuodossa, ja tällaiset muodot ovat myös tämän keksinnön piirissä.

15 Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on kaksi kiraali- keskusta ja sekä toisistaan erotetut että erottamattomat muodot kuuluvat keksintöön. Amlodipiinistä on synteesiin sopivuuden takia edullista käyttää R/S-muotoa ja N-suoja-tusta aminohaposta S-muotoa.

20 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus verenvir taukseen sepelvaltimossa ja natrium erittymiseen virtsaan nukutetuilla koirilla voidaan mitata seuraavasti:

Koirat nukutetaan ja verisuoniin asetetaan katetrit verenpaineen, sydämen lyöntinopeuden ja sepelvaltimon ve-25 renvirtauksen mittaamiseksi. Virtsa kerätään molempiin virtsajohtimiin asetetuista katetreista, ja natriumin pitoisuus määritetään. Eläimille annetaan 0,9 % natriumklo-ridin vesiliuosta jatkuvana intravenoosina infuusiona nopeudella 10 ml/kg/h. Tutkittavan yhdisteen vaikutus intra-30 venoosin antamisen jälkeen arvioidaan tarkkailemalla muutoksia sepelvaltimon verenvirtauksessa ja natriumin virtsaan erittymisessä.

Yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus voidaan mitata seuraavilla menetelmillä: 35 Suonensisäisenä ruiskeena annetun tutkittavan yh disteen verenpainetta alentava vaikutus määritetään mit- β 90415 taamalla verenpaineen aleneminen tajuissaan olevilta koirilta, joilla on munuaisista johtuva kohonnut verenpaine (renaalinen hypertensio). Lisäksi yhdisteitä voidaan antaa myös oraalisesti rotille, joilla on luonnostaan kohonnut 5 verenpaine (spontaanisti hypertensiiviset rotat).

Yhdisteiden natriumin virtsaan erittymistä lisäävää vaikutusta voidaan arvioida tajuissaan olevilla koirilla seuraavasti:

Koiria pidetään paastolla 24 tuntia ennen koetta. 10 Koirien virtsa kerätään kolmena, 30 minuutin ajanjaksona natrium erittymisnopeuden perustason määrittämiseksi. Nat-riumkloridiannos 3 mEq/kg (0,9 %:na vesiliuoksena) annetaan oraalisesti, ja virtsanäytteitä kerätään vielä 3 tunnin ajan. Oraalisen natriumkuormituksen aiheuttama saanto 15 virtsasta lasketaan vähentämällä kolmessa tunnissa saadusta kokonaissaannosta natrium erittymisen perustaso. Yhdisteellä katsotaan olevan natriumin virtsaan erittymistä lisäävää vaikutusta, jos se aikaisempi antaminen, esimerkiksi suonensisäisenä injektiona, lisää merkitsevästi natriu-20 min erittymistä 3 tunnin koejakson aikana.

10 9041 5

Seuraavassa taulukossa on kuvattu vaikutukset verenpaineeseen ja natriumin erittymiseen virtsaan nukutetuilla ja tajuissaan olevilla koirilla. Kokeet on suoritettu sivuilla 8 ja 9 kuvatuin menetelmin.

Taulukko

Amlodipiinin vaikutus verenpaineeseen ja natriumin erittymiseen annoksen ja vaikutuksen suhteen.

5 15°t / ~3° c / •H / 3 A / * O 100'· / \ / c O / \ —20 <*· 10 * 50" / \ / tn rö / \ / ^ ή 6 \s w 4* jj natriumin ^ O” ° \ eritys M n. qj 1=1 verenpaine >i \ ίο ω

:<rj ci C

ie tn -50·· \ 'i h c \ 9* 0) \ Φ Φ £ -100·· 0) 2 3 V > S M f-1--h-1—-(-,--Y .

0.0625 0.125 0.25 0.5 1 J

c Annos (mg/kg i.v.) • Q) £ Esimerkin 2 vaikutus verenpaineeseen ja natriu-o min erittymiseen annoksen ja vaikutuksen suhteen.

e· (-1 t30 « 150·· / H / H / O / ot- m /2 25 £ 10t>" / P -5 o / / (0 ta / "20

C 50·· f W

'φ / :i0 natriumin .. / / M ° eritys <* y / 2 -ti30 * / s

.3 / -10 S

-50·· / Λ > / e

% / V

Z / m D -100·· / > 35 L, , / 1 0-05 oTl 0?2 (M 0*8 ^

Annos (mg/kg i.v.) 11 9041 5

Seuraavat esimerkit, joissa kaikki lämpötilat ovat °C:na, kuvaavat keksintöä:

Esimerkki 1 2-[2-(-(S)-4-amino-4-metokslkarbonyylibutanamido)-5 etoksimetyyli] -4-( 2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbo- nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dlhydropy-ridlini 10 Ca

„ 1 COOC-H

CH3OOC^^\^ 2 5 NHCOO.CH^Ph

CH CHOCHCH-NHCOCH-CHCHCOOCH

3 N 222 22 J

15 * \ Cl h2/m/c\. Y^ci ^ CH-OCC /C .COOC^H.

XX " r CH- ” CH_OCH-CH-NHCOCH_,CH CHCOCCH, 3 1 3 2 2 2 2 j

20 H

Liuosta, jossa oli 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikar-bonyyliamino-4-metoksikarbonyylibutanamido )etoksimetyyli] - 4-( 2-kloorifenyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-25 6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (0,89 g) 10 %:ssa vesipitoisessa etanolissa (22 ml), sekoitettiin 2 tunnin ajan vetyatomosfäärissä [103,4 kPa (15 psi)] huoneenlämmössä 5 %:sen palladiumhiilen (90 mg) läsnäollessa. Seos suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromato-30 grafoimalla se silikageelillä käyttäen dikloorimetaania ja 0 -> 4 % metanolia eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,38 g) öljynä: NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,20 (3H, 5, 3-C02CH2CH3); 1,8 -35 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH,); 3,4 - 3,8 (10 H, i2 9041 5 m, 2 x CH2), 3-C02CH3, 5-C02CH3); 4,1 (2H, m, 3-C02CH2CH3); 4,8 (2H, m, 2-CH,-0-); 5,4 (1H, s, 4-H); 7,0 - 7,6 (4H, m,

ArH).

Massaspektri m/e (M + H)* = 552.

5 Esimerkki 2 2- [ 2- (- (S) -4-amino-4-karboksibutanamido )etokslme-tyyli]-4-(2-kloorlfenyyll)-3-etokslkarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridilni 10 r*

CH ^OcX^rooC -H

3 Jj 2 5 NHCOOCH^Ph

CH2OCH2CH2NHCOCH2CH9CHCOOH

1 -x/ a

CH3OOC

XX Γ2

20 ch3 N'^CH^OCH1CH?NHCOCH2CH9CHCOOH

H

Liuosta, jossa oli 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikar-bonyyliamino-5-karboksibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-25 kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiiniä (0,97 g) 10 %:ssa vesipitoisessa etanolissa (22 ml), sekoitettiin 2 tuntia vetyatmos-fäärissä [103,4 kPa (15 psi)] huoneenlämmössä 5 %:sen pal-ladiumhiilen (97 mg) läsnäollessa. Seos suodatettiin ja 30 haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä amorfisena, kiinteänä aineena (0,7 g).

Analyysl-%: Löydetty: C, 54,01; H, 6,16; N, 7,56; C25H32C1N3°8‘H2° edellyttää: C, 54,07; H, 5,87; N, 7,62.

35 ia 9041 5

Esimerkki 3 2- [2-( -(S )-4-amino-4-etokslkarbonyylibutanamido) -etoksimetyyli] -4-( 2-kloorifenyyli ) -3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropy-5 ridiini yci CH3OC^\.COOC2H5 10 'Y j' NHCOOCH^Ph ch3'^ n '^ch2och2ch2nhcoch2ch2chcooh (i) EtOH/DCCrT^X. ^i^Cl (ii) H2/Pd/C^\^ CH OOCv/k^OOC H lb 3 jj jj ^ b nh2 CH N^CH^OCH-CH-NHCOCH.CH-CHCOOEt 3 | 2 2 2 2 2

H

Seosta, jossa oli 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikarbo-20 nyyliamino-4-karboksibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-kloo rif enyyli ) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-me-tyyli-1,4-dihydropyridiiniä (1,0 g), etanolia (0,27 g), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ("DCCD") (0,34 g) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (50 mg), sekoitettiin dikloori-25 metaanissa (10 ml) huoneenlämmössä 18 tuntia. Sitten muodostunut N,N'-disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafoimalla se silikageelillä käyttäen dikloorimetaania ja 0 -> 2 % metanolia eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistet-30 tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-[2-(-(S)^-bents-yylioksikarbonyyliamino^-etoksikarbonyylibutanamidoietok-simetyyli]-4-(2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metok-sikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (0,85 g) erittäin puhtaana öljynä.

35 Edellä saatu öljy hydrattiin 10 %:ssa etanolissa (22 ml), jossa oli 5 %:sta palladiumhiiltä (0,085 g), ja i4 9041 5 puhdistettiin niin kuin edellä olevassa esimerkissä 1 on kuvattu, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,55 g) öljynä.

NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,20 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,25 5 (3H, t, C02CH2CH3); 1,8 - 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CHJ; 3,4 - 3,8 (7H, m, 2 x CH2, 5-C07CHJ; 4,1 (2H, m, 3-C02CH2CH3); 4,2 (2H, q, C0,CH,CH,); 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,4 (1H, s, 4-H); 7,0 - 7,6 (4H, m, ArH). Massaspektri: m/e (M + H)+ = 566.

10 Esimerkki 4 2-[2-(-(S)-4-amlno-4-karbamoyylibutanamido)etoksi-metyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridllni 15 (f^5 l/ci

CH C00C H

J| Ij NHCOOCH^Ph

20 CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOOH

(i) Karbonyylidis. N

imidatsoli (ii) NH.jNv CH3C)OC^(^AsCOOC9H5 (iii) H2/Pd/C^V JjT JT ^2 ··.·- 25 CH N^ CH,OCH_CH-HHCOCa_CH_CHCONH.

.·.· J j ^ 2 2 2 2 2

H

Karbonyylidi-imidatsolia (0,36 g) lisättiin jääkylmään liuokseen, jossa oli 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikar-30 bonyyliamino-4-karboksibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2- kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiiniä (1,0 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Sen jälkeen, kun reaktioseoksen oli annettu lämmetä huoneenlämpöiseksi, sitä sekoitettiin 2 tuntia ja . 35 käsiteltiin sitten 1/2 tuntia ammoniakkikaasulla. Sitten i5 90 41 5 seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin 10 %:sen natriumkarbonaatin vesiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken. Vesi-kerrosta uutettiin vielä kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolavedellä, 5 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla se silikageelillä käyttäen eluenttina dikloorimetaania ja 0 -> 5 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-[2-(-(S)4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-karba-10 moyylibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-3- etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihyd-ropyridiiniä (0,84 g) erittäin puhtaana öljynä.

Edellä saatu öljy hydrattiin 10 %:ssa vesipitoisessa etanolissa (22 ml), jossa oli 5 %:sta palladiumhiiltä 15 (0,085 g), niin kuin esimerkissä 1 on esitetty. Puhdista minen suoritettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen 1 % ammoniakkia sisältävää dikloorimetaania ja 2 -> 10 % metanolia eluenttina. Otsikon yhdiste (0,52 g) saatiin öljynä.

20 NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,2 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,6 - 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH3); 3,4 - 3,8 (7H, m, 2 x CH2, 5-C02CH3); 4,1 (2H, m, 3-C02CH2CH3); 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,3 (1H, s, 4-H); 5,5 (1H, br s, NH); 6,8 (1H, br s, NH); 7,0 - 7,5 (4H, m, ArH).

25 Massaspektri: m/e (M + H)* = 537.

i6 90415

Esimerkki 5 2-[2-( -(S)-4-amlno-4-n-pentokslkarbonyylibutanami-do)etoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikar-bonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini 5 NKCOOt3u li JL . i + HOOCCH„CH.CHCOO(Ca.) ,ca, II l 4 j 10 CH,OCC v^ANvXCOC_)H_ CH^Sjl ^CH?OCH:CH2>IH2\l!s^sti

H CH,GOC v/Ny/COOC H

Il 25 MKCCO 3u

15 I

CH„ N CH-OCH_Ca_iJHCOCHnCH,CHCCO (CH_) CH 3 | lii - 4 243 a 20 Seosta, jossa oli 2-(2-aminoetoksimetyyli)-4-(2- kloori f enyy 1 i ) -3-etoksikarbonyy 1 i - 5 -metoksikarbonyy 1 i - 6 -metyyli-l,4-dihydropyridiiniä ("amlodipiini") (3,93 g), (S )-4-( t-butoksikarbonyyliamino )-4-n-pentoksikarbonyyli-voihappoa (3,36 g), l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyli-25 karbodi-imidihydrokloridia (2,03 g), 1-hydroksibentso- triatsolia (1,43 g) ja trietyyliamiinia (1,07 g), sekoitettiin dikloorimetaanissa (60 ml) huoneenlämmössä 18 tuntia. Haihduttamisen jälkeen jäännös jaettiin uuttamalla etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin kyllästetyn ve-30 siliuoksen kesken. Vesikerrosta uutettiin vielä kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutokset yhdistettiin, pestiin suolavedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla se silikaatilla käyttäen eluenttina dikloorimetaania, joka 35 sisälsi vähitellen suurenevia määriä (0 -> 2 %) metanolia.

i7 9041 5

Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2-[2(-(S)-4-t-butoksikarbonyyliamino-4-n-pentok-sikarbonyylibutanamido)etoksimetyyli] -4-( 2-kloorifenyyli ) - 3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyil-l, 4-di-5 hydropyridiiniä (4,7 g) erittäin puhtaana öljynä.

“ a 10 CH3OOCYAV^COOC2H5 NHCOQt^ Λ I 1 CH3 CH OCH^CH^NHCOCH^CH CHCOO(CH2) 4CH3

E

iHcl 15 y

CH OOC >^^\.COOC0H

TT Γ2 20 CH ^XN'^CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOO(CH,) 4ch,

H

Edellä olevassa osassa (a) saatua öljyä (2,3 g) käsiteltiin dikloorimetaanissa (75 ml) vetykloridikaasulla 25 2 tuntia huoneenlämmössä. Sen jälkeen, kun ylimääräinen vetykloridi oli poistunut ilman vaikutuksesta, seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin uuttamalla etyyliasetaatin ja natriumvetykarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin magne-30 siumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla se silikaatilla käyttäen eluenttina dikloorimetaania, jossa oli 0 -> 4 % metanolia. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,5 g) öljynä.

35 ib 9041 5 NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 0,9 (3H, t, -0( CH2 )4CH3); 1,2 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,3 (4H, m, -C02CH2CH2CH2CH2CH3); 1,5 - 2,5 (6H, m, 3 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH3); 3,2 - 3,7 (7H, m, 2-CH,OCH,CH,, 5-C02CH3); 4,1 (4H, m, -C02CH2C4H9, 3-C02CH2CH3) ; 5 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,4 (1H, s, 4-H), 7,0 - 7,6 (4H, m,

ArH).

Massaspektri: m/e (M + H)* = 608.

Esimerkki 6 2-[2-( -(S)-4-amino-4-bentsyylioksikarbonyylibutan-10 amido)etoksimetyyllj-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksi- karbonyyli-5-metokslkarbonyyli-6-metyyli-l,4-di-hydropyridiini 15 r^i I „ 1 NHCOOtBu

VSx I

catK l,coocA + aooocH2ca,cacooca2Ph

TT

20 CH CH OCH CH_NH- i I 2 2 2 2

H

25 CH-OOC>vX\^OOC,,H1_ t 3 1( if 2 5 NHCOO Bu

A JL I

CH3^ n CH2OCH2CH2NHCOGH2CH2CHCOOCH9Ph ' H

30 fS

V

CH3COC v^AvJ:00C2H5 X i ΓΗ CH„CXTH„CH0NHCOCH0CHCOOCH0Ph 35 CH3 I 2 2 2 2 2

H

i9 90 41 5 Öljymäinen otsikon yhdiste (0,29 g) valmistettiin antamalla amlodipiinin (1,1 g), (S)-4-bentsyylioksikarbo-nyyli-4-t-butoksikarbonyyliaminovoihapon (1,0 g) (kaupallisesti saatavissa), l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyy-5 likarbodi-imidihydrokloridin (0,57 g), 1-hydroksibentso-triatsolin (0,40 g) ja trietyyliamiinin (0,30 g) reagoida esimerkin 5 osassa (a) kuvatun menetelmän mukaisesti, minkä jälkeen saatua välituotetta käsiteltiin dikloorimetaa-nissa vetykloridikaasulla osan (B) menetelmän mukaisesti.

10 NMR (300 mHz, CDC13): 6 = 1,2 (3H, t, 3-C02CH2CH3); 1,6 - 2,6 (4H, m, 2 x CH2); 2,4 (3H, s, 6-CH,); 3,3 - 3,8 (7H, m, 2-CH2OCH2CH2, 5-C02CH3); 4,0 (2H, q, 3-C02CH2CH3); 4,7 (2H, m, 2-CH20); 5,1 (2H, s, CH2Ph); 5,4 (1H, s, 4-H); 7,0 - 7,4 (9H, m, ArH).

15 Massaspektri: m/e (M + H)* = 628.

Seuraavissa valmistuksissa, joissa kaikki lämpötilat ovat °C:na, havainnollistetaan edellisissä esimerkeissä käytettyjen, eräiden lähtöaineiden valmistamista:

Valmistus 1 20 2-[2-(-(S)-4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-metok- sikarbonyylibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-kloori-fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridiini 25 NHC00CH_Ph

+ I

C1 HOOCCH CH„CHC00CH

ch3ooc v^j\/cooc7h5 11 J

CH. N CH.0CHoCH NH_ \ 30 3 I 2 2 2 2 \

Ai COOC2H5 35 jf jf NHCCOCH2Ph CH/^N^^CH^OCH-CH^NHCCXrH^CH^CHCOOCH, J | ± ώ 1 3

H

20 9041 5

Seoksen, jossa oli 2-[2-aminoetoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridiiniä (1,61 g) ("amlodipiini"), (S )-4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-metoksikarbonyylivoi-5 happoa (1,28 g) [katso G.H.L. Nefkens ja J.F. Nivard, Rec.

Trav. Chim. Pays Bas, 83 (1964) 199], 1-(3-dimetyyliamino-propyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (0,83 g), 1-hydroksibentsotriatsolia (0,59 g) ja trietyyliamiinia (0,44 g), annettiin reagoida keskenään dikloorimetaanissa 10 (25 ml) kuten esimerkin 5 (a)-osassa on esitetty, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (2,0 g) erittäin puhtaana, jähmeänä vaahtona, jota käytettiin suoraan, ilman lisäpuhdis-tusta esimerkissä 1 ja valmistuksessa 2.

Valmistus 2 15 2- [2-( - (S) -4-bentsyylioksikarbonyyliamino-4-karbok- sibutanamido)etoksimetyyli]-4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyy1i-6-metyy11- 1,4-dihydropyridiini 20 a CH300C >^/V^oocpHr.

25 Y jf 2 b NHCOOCH.Ph

XX I

CH, N CH OCH CH NHCOCH.CH CHCOOCH -S | 2 2 2 2 2 3

H

30 NaOH^\^ CH OOC.A^jCOOC H_ J "Tj |j 2 3 NHCOOCH_,Ph CH^'^N>'^CH_CCH„CH^NHCOCH.,CH_,CHCOOH 3 | ώ. Z 2 Z 2

35 H

2i 9041 5 1 Mistä natriumhydroksidin vesiliuosta (8,75 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli edellä olevassa valmistuksessa 1 saatua tuotetta (2,0 g) dioksaanissa (18 ml). Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 2 tuntia huoneenlämmössä, 5 se haihdutettiin ja jäännös jaettiin uuttamalla etyyliasetaatin ja 1 M:sen vetykloridihapon kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti käyttäen eluenttina seosta, jossa oli dikloorimetaania, 10 ammoniakkia (1 %) ja suurenevia määriämetanolia (10 -> 15). Sopivat fraktion yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (0,97 g) vaahtona, jota käytettiin suoraan ilman lisäpuhdistusta esimerkeissä 2, 3 ja 4.

15 Valmistus 3 (S)-4-t-butoksikarbonyyliamino-4-pentoksikarbonyy-livoihappo NHCOC^Bu NHC00C3u 20 | |

PhCH^OCOCH.CH.CHCOOH + n- pentanoli-*. PhCH-0C0CH„CH-CHC00(CH,), CH

L· L· "" * 2. 2 2 2 4 3

Η,,/Pd/C

25 ^ NHC00CBu H00CCHnCH_CHC00(CH„),CH_

^ *1 l 4+ J

30 Seosta, jossa oli (S)-bentsyyli-4-t-butoksikarbo- nyyliamino-4-karboksibutanoaatti (5 g) (kaupallisesti saatavissa), N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (3,35 g), 4-dimetyyliaminopyridiiniä (150 mg) ja n-pentanolia (5,2 g), sekoitettiin dikloorimetaanissa (30 ml) 18 tuntia. Muodos-35 tunt N,N’-disykloheksyyliurea poistettiin suodattamalla ja 22 9041 5 suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin heksaaniin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin (S)-bentsyyli-4-t-butoksikarbonyyliamino-4-pentoksikarbonyy-libutanoaattia (6 g) erittäin puhtaana öljynä.

5 Tämä öljy (4,1 g) hydrattiin 10 %:ssa vesipitoises sa etanolissa (90 ml), jossa oli 5 %:sta palladiumhiiltä (0,41 g), niin kuin edellä olevassa esimerkissä 1 on esitetty, jolloin saatiin otsikon yhdistettä (3,36 g) erittäin puhtaana öjlynä, jota käytettiin suoraan esimerkissä 10 5.

Claims

23 9041 5

1. Terapeuttisesti käyttökelpoisen dihydropyridii- • nijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suo- 5 lan valmistusmenetelmä, jolla on kaava y^ci L,H 10 cH3°°Cx_x>\. COOC2H5 (I) 0L iL f2 CH3 j* CH2OCH2CH2NHCOCH2CH2CHCOr1 h: 15 jossa R1 on -OR2 tai -NH2, jossa R2 on H, C1.6-alkyyli, fe-nyyli tai bentsyyli, tunnettu siitä, että amino-ryhmän suojaryhmä R poistetaan yhdisteestä, jolla on kaava 20 n cl CH OOC\_^—COOC_H J Tl il 2 5 NHR 25 ch3 N CH20CH2CH^NHCOCH2CH2CHCOR’1" H jossa R on aminoryhmän suojaryhmä ja R1 merkitsee samaa kuin kaavan I kohdalla; 30 mainitun menetelmän jälkeen kaavan I mukainen tuote muutetaan valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että R1 on -OH. 35 24 90 41 5

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että R on bentsyyliok-sikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen valmistusmenetel- 5 mä,tunnettu siitä, että bentsyylioksikarbonyyli- ryhmä poistetaan katalyyttisellä hydrauksella ja t-butok-sikarbonyyliryhmä happokäsittelyllä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että happo on vetykloridikaa- 10 sua. 25 9041 5