PT87361B

PT87361B - Processo para a preparacao de di-hidropiridinas

Info

Publication number: PT87361B
Application number: PT87361A
Authority: PT
Inventors: Alan Stobie; Simon Fraser Campbell; Michael John Humphrey
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-05-02
Filing date: 1988-04-29
Publication date: 1992-08-31
Also published as: US4806557A; GR3002767T3; FI882001A; IE881283L; DK234388A; ATE66915T1; FI882001A0; GB8710493D0; FI90415C; PT87361A; JPH0581588B2; FI90415B; ES2031595T3; DK234388D0; DK172094B1; JPS63297365A; EP0290211A1; IE60055B1; EP0290211B1; CA1326672C

Description

Este invento diz respeito a deter minadas dihidropiridinas, que são pro-medicamentos da amlodipina antagonista do cálcio, que é conhecida, quimicamente, como 2-(2-aiiinoetoximetil)-4-(2-clorofeníl)-3-etoxicarbonil -5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina (veja EP-B-00 89167), β diz também respeito aos seus intermediários, proveitosos na preparação destes pro-medicamentos.

Os antagonistas do cálcio reduzem o movimento do cálcio na célula, e são, deste modo, capazes de retardar, ou impedir, a contractura cardíaca, que se admite ser originada por uma acumulação do cálcio intracelu lar, nas doenças isquémicas. 0 influxo excessivo do cálcio, durante a isquémia, pode ter uma diversidade de efeitos pre judiciais complementares, que podem, além disso, comprometer o miocárdio isquémico. Estes incluem o emprego eficiente menor do oxigénio, para a produção de ATP, a activação da oxidação dos ácidos gordos mitocondriais, e, possivelmente, a promoção da necrose das células. Deste modo, os antagoni^s tas do cálcio são proveitosos no tratamento, ou na prevenção, de uma diversidade de doenças cardíacas, tais como a angina de peito, as arritmias cardíacas, os ataques do cora ção e a hipertrofia cardíaca. Os antagonistas do cálcio têm, também, uma actividade vasodilatadora, visto que eles podem inibir o influxo do cálcio nas células do tecido vascular, e são, deste modo, também, proveitosos como agentes anti-hi pertensivos e para o tratamento do vasospasmo coronário.

Deste modo, o invento proporciona os derivados de 1,4-dihidropiridina da fórmula (I):

e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, em que R^X é -0R² ou -HH₂ em que R² é H, alquilo C^-Cg, fenilo C^Cg ou benzilo C^-Cg, sendo os grupos e fenilo e benzilo substituí dos, facultativamente, no anel aromático, por um, ou dois, substituintes, seleccionados, cada um, independentemente, de alquilo C^-C^, alcoxi Cj-C^ ^{e hal}°·

Halo designa ]?, Cl, Br ou I. Os grupos e alquilo C^-Cg e alcoxi C^-C^ podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos fenilo e benzilo não são, de preferência, substituídos. R^X é, de preferência, hidroxi.

Os compostos da fórmula (I) são proveitosos no tratamento de diversas doenças cardiovascula res, por exemplo, hipertensão e angina. Os compostos da fór mula (I) exibem, também, uma actividade natriurética, e podem aperfeiçoar a função renal.

Os compostos da fórmula (I) são metabolizados para a amlodipina, e, por isso, exibem uma actividade antagonista do cálcio, in vivo, após a adminis tração oral ou parental. Ror exemplo, a seguir a administra

ção intravenosa a cães, estes compostos reduzem a resistên cia vascular coronária e orgânica, e são, deste modo, proveitosos no tratamento da angina e da hipertensão. Em complemento , pelo menos quando os compostos da fórmula (I) são administrados parenteralmente, observa-se, também, um efeito natriurético pronunciado, que se admite ser devido à transformação preferencial destes pro-medicamentos em amlodipina, no rim. Estes compostos são, por isso, proveitosos (pelo menos quando administrados parenteralmente) no tratamento de doentes com enfraquecimento renal, com carência re nal aguda e no cuidado pré-operativo anterior à cirurgia.

Para o emprego no homem, os compostos da fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas devem ser administrados, de uma forma geral, de mistura com um veículo farmacêutico, seleccionado de acordo com a via projectada da administração e com a prática farmacêutica normalizada. Por exemplo, eles podem ser administrados por via oral ou sublingual, na forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou em óvulos, quer isoladamente, quer de mistura com excipi entes, ou na forma de elixires ou de suspensões contendo agentes de coloração ou de aromatização. Eles podem ser infectados parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, in tramuscularmente ou subcutâneamente, ou podem ser administra dos por meio de um dispositivo transdermal.

Para a administração ao homem, no tratamento curativo ou profiláctico de doenças cardíacas e da hipertensão, as doses orais dos compostos devem estar, de um modo geral, compreendidas entre 2 e 200mg, por dia, para um doente adulto médio (70 Kg). Deste modo, para um djo ente adulto típico, os comprimidos individuais ou as cápsulas individuais podem conter de 1 a 100 mg do composto acti. vo, num veículo ou num excipiente, farmacêuticamente aceita vel. As doses para a administração parenteral devem estar

compreendidas, tipicamente, entre 1 e 10 mg por dose indivi dual, como for necessário.

Na prática, o médico determinará a verdadeira dosagem, que será a mais adequada a um doente individual, e ela variará com a idade, com o peso e a reacção do próprio doente. As dosagens precedentes são exemplos do caso médio, mas, como é evidente, poderão haver casos in dividuais, em que sejam de considerar escalões de dosagem mais elevados, ou mais baixos, e esses mesmos estão no âmbi to deste invento.

Para a administração parenteral, os compostos são mais bem empregados na forma de uma solução aquosa esterilizada, que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou a glicose, necessários para tornar isotóni ca a solução com o sangue.

invento inclui, deste modo, com posições farmacêuticas, compreendendo um composto da formula (I), ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, e um diluente ou veículo, farmacêuticamente aceitáveis.

invento proporciona, ainda um composto da formula (I), ou um seu sal farmacêuticamente acej. tável, para emprego como um medicamento.

invento proporciona, ainda além disso, o emprego de um composto da formula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento da angina, da hipertensão, do enfraquecimento renal e da carência renal aguda.

invento inclui, também, um processo para o tratamento de um ser humano a sofrer de angina, de hipertensão, de enfraquecimento renal ou de carência re-

nal aguda, caracterizado pela administração de uma quantida de eficiente de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável.

Também incluídos no âmbito do in vento estão os intermediários sintéticos da fórmula:

em que R é grupo de protecção amino, de preferência benzil£ xicarbonilo ou £-butoxicarbonilo, e R^ é o que ficou estab£ lecido para a fórmula (I).

Os compostos da fórmula (i) são todos preparáveis pela remoção do grupo de protecção amino, dos correspondentes compostos N-protegidos da fórmula (A). Como foi especificado no precedente, os grupos de protecção preferidos são benziloxicarbonilo e t-butoxicarbonilo. Eles podem ser removidos pelos processos convencionais. Por exem pio, o grupo benziloxicarbonilo é removido, tipicamente, pe la hidrogenólise da 1,4-dihidropiridina N-protegida, num solvente adequado, por exemplo etanol aquoso a 10%, sob uma atmosfera de hidrogénio, a, por exemplo, 15 a 50 p.s.i. (103,4 a 206,8 KPa), a cerca da temperatura ambiente e na presença de um catalizador de paládio a 5% sobre o carbono. 0 grupo t-butoxicarbonilo' é removido, tipicamente, por tra-

tamento com um ácido, por exemplo, por tratamento da 1,4-di. hidropiridina N-protegida, a cerca da temperatura ambiente, num solvente orgânico adequado, por exemplo, diclorometano, com cloreto de hidrogénio gasoso.

Os materiais de partida N-protegi dos podem ser preparados pelas técnicas convencionais, que são apresentadas esquematicamente, como se segue:

NH.R³

I 4 Amlodipina + HOOCCH^CH^CHCOOR

Hidrólise (b) s

NH.R alcalino, desejado de ester se for «a^-chcooh

,χα— CH.COOR⁴

v~-CH.CONH₉

Íl

No precedente, R^ é um grupo de protecção amino e R* é alquilo C^-Cg, fenilo C^-Οθ ou oenz_i lo C-t-Cc· Os grupos fenilo e benzilo são substituidos, faJL o 2 cultativamente, como foi estabelecido para R .

As reacções de associação das fases (a) e (c) são levadas a efeito, tipicamente, formando-se um derivado activado” do ácido, no próprio local, como é sabido, provavelmente, dos peritos na técnica, tipicamente fazendo reagir o ácido com 1-hidroxibenzotriazol, com 4-dimetilaminopiridina, ou com N-hidroxissuccinimida, na presen ça de Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida ou de l-(3-dimetilamino. propil)-3-etilcarbodiimida, a cerca da temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, tal como o diclorometano. 0 derivado activado é, em seguida, feito reagir com a amlodi. pina, na fase (a), ou com o álcool, na fase (c). Uma vez que a l-(5-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida é mais facilmente adquirível como o sal de hidrocloreto, ela é empregada, tipicamente, no processo, na forma de sal, mas na presença de uma base, tal como a trietilamina.

De um modo semelhante, as amidas são formadas, tipicamente, na fase (d), fazendo reagir o ácido com, por exemplo, o carbonildiimidazol, de modo a formar-se um derivado activado do ácido (isto é, um asic imi dazol), seguindo-se a reacção do derivado activado com a amónia. Estas reacções são levadas a efeito, habitualmente, a temperaturas compreendidas entre O² e a do ambiente, num solvente orgânico adequado, por exemplo, o tetrahidrofurano, e a amónia é empregada, tipicamente, na forma gasosa.

A hidrólise alcalina da fase (b) é, de preferência, levada a efeito fazendo reagir o ester, . num solvente orgânico, tal como o dioxano, com o hidróxido de sódio aquoso, a cerca da temperatura ambiente.

Os materiais de partida de aminoá eidos N-protegidos ou são adquiríveis no mercado (especialmente na forma S), ou são preparáveis pelas técnicas conven cionais, tais como as apresentadas na secção experimental, que se segue.

Os sais de adição de ácidos farma cêuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) são os formados a partir de ácidos, que formam sais de adição de á eidos não tóxicos, por exemplo, os sais hidrocloretos, bromohidretos, sulfato ou bissulfatos, fosfatos ou fosfatos de ácidos, acetatos, de citratos, fumaratos, gluconatos, lacta tos, maleatos, succinatos, tartaratos, metanossulfonatos, benzenossulonfatos e p-toluenossulfonatos.

Os compostos da fórmula (I), em que R é hidroxi, também formam sais metálicos. Os sais de metais alcalinos, e especialmente os sais de sódio e de potássio, são os preferidos.

Todos os sais podem ser preparados convencionalmenté.

Quando R¹ é hidroxi, os compostos da fórmula (I) podem apresentar-se na forma zwiteriónica, e tais formas estão, também, no campo deste invento.

Os compostos da fórmula (I) têm dois centros quirais e o invento inclui ambas as formas trans formadas e não transformadas, por conveniência sintética, é preferível empregar-se a amlodipina na sua forma R/S, e o aminoácido N-protegido na sua forma S.

«

Ο efeito dos compostos da fórmula

(I), no ritmo do sangue coronário e na excreção urinária do sódio, em cães anestesiados, pode ser medido, como se segue:

Os cães são anestesiados e os cat£ teres são inseridos nos vasos sanguíneos, para a medição da tensão arterial, do ritmo do coração e do fluxo sanguíneo coronário. A urina é recolhida dos cateteres inseridos em ambos os ureteres, e determina-se a concentração do sódio. Os animais recebem uma infusão intravenosa contínua de clore to de sódio a 0,9% θ® água, a um ritmo de 10 ml/Kg/h. o efeito do composto da experiência é avaliado observando-se as alterações no ritmo sanguíneo coronário e as alterações na urinária do sódio, a seguir a administração intravenosa do composto da experiência.

A actividade anti-hipertensiva dos compostos pode ser medida pelas técnicas, que se seguem:

A actividade anti-hipertensiva do composto da experiência, administrado por injecção intravenosa, é determinada medindo-se a descida na tensão arterial de cães cônscios hipertensivos renalmente. Em complemento, os compostos podem, também, ser administrados, por via oral, a ratos hipertensivos naturalmente.

A actividade natriurética dos com postos pode ser avaliada em cães cônscios, como se segue;

Os cães são jejuados, durante 24 horas, antes da experiência. A urina é recolhida dos cães, após três períodos de tempo de 50 minutos cada, para se determinar o ritmo da excreção básica do sódio. Uma dose de 5 mEq/Kg de cloreto de sódio (como uma solução a 0,9% em água)

-12é administrada por via oral, e protótipos de urina ulteriores são recolhidos, durante 3 horas. A recuperação da carga do sódio oral, da urina, é calculada como a recuperação total em 3 horas, menos a excreção básica do sódio. Um compojs to é suposto como tendo actividade natriurética, se a sua administração prévia, por exemplo por injecção intravenosa, tiver originado um aumento digno de nota, na excreção uriná ria do sódio, após o período de experiência de 3 horas.

Os Exemplos, que se seguem, nos quais todas as temperaturas são em graus Centígrados, tornam claro o invento:

EXEMPLO 1.

2-[2-(-(S)-4-Amino-4-metoxicarbonilbutanamido) etoximetil] 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-

1,4-dihidropiridina.

Uma solução de 2-[2-(-(S)-4-benzi. loxicarbonilamino-4-metoxicarbonilbutanamido)etoximetil] -4(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l ,4dihidropiridina (0,89 grama), em etanol aquoso a 10% (22 ml), foi agitada, durante 2 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio 103,4 KPa (15 p.s.i.) à temperatura ambiente, na presença de Paládio a 5% sobre o carbono (90 mg). A mistura foi filtrada e evaporada, e o resíduo foi purificado pela croma tografia sobre sílica, empregando-se o diclorometano com me tanol de 0 a 4%, como o eluente. As parcelas adequadas foram reunidas e evaporadas, deixando ficar o composto em epí grafe (0,38 grama), como um óleo.

N.m.r.(300 «Hz, CDClj): = 1,20 (3H, t, 3-C0₂CH₂ÇH₅); 1,8-2,6 (4H, m, 2 x ÇH₂); 2,4 (3H, s, 6-CHj); 3,4-3,8 (10 H, m, 2 x ÇH₂, 3-CO₂ÇH₅, 5-CO₂CH₅); 4,1 (2H, m, 3-C0₂ÇH₂CH₅); 4,8 (2H, m, 2-ÇH₂0-); 5,4- (1H, s, 4-H); 7,0-7,6 (4H, m, Ar$.

Espectros de massa: m/e (M + H)⁺= 552.

EXEMPLO 2.

2- (2-(-(S)-4-carboxibutanamido)etoximetilJ-4-(2-clorofenil) -4-Affliao-3~etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina.

Uma solução de 2-[2-(-S)-4-benziloxicarbonilamino-4-carboxibutanamido)etoximetil]-4-(2-clorofenil)-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina (0,97 grama), em etanol aquoso a 10% (22 ml), foi agitada, durante 2 horas, sob uma atmosfera de hidrogénio 105,4 KPa (15 p.s.i.) , à temperatura ambiente, na pre sença de paládio a 5% sobre o carbono (91 mg). A mistura foi filtrada e foi evaporada, deixando ficar o composto em epígrafe, como um sólido amorfo (0,7 grama)'.

Análise, em percentagem, de C₂₅H₅₂CIN₅O₈.H₂O:

Verificada:

C 54,01

H 6,16

N 7,56;

Exigida:

C 54,07

H 5,87

N 7,62.

-4-Amino-4-4-15EXEMPLO 5(2-clorofenil)-5-etoxicarbonil-5-inetoxicarbonil-6-metil-l,4dihidropiridina.

Uma mistura de 2-[2-(-(S)-4-benziloxicarbomino-4-carboxibutanamido)etoximetil)-4-(2-clorofenil)-5-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropi. ridina (1,0 grama), etanol (0,2? grama), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (”DC CD”) (0,54 grama) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg), foi agitada em diclorometano (10 ml), à tempera tura ambiente, durante 18 horas. A resultante Ν,Ν’-diciclohexilureia foi, em seguida, removida por filtração, e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia sobre sílica, empregando-se o diclorometano com meta

nol de 0 a 2%, como o eluente. As parcelas adequadas foram reunida» e foram evaporadas, dando origem a 2-[2-(-(S)-4benziloxicarbonilamino-4-etoxicarbonilbutanamido)etoximetiI] -4-(2-elorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-

1,4-dihidropiridina (0,85 grama), como um óleo essencialmen te puro.

óleo citado, em etanol aquoso a 10% (22 »1), contendo paládio a 5% sobre o carbono (0,085 grama), foi hidrogenado e purificado, como foi descrito no Exemplo 1 precedente, dando origem ao composto em epígrafe (0,55 grama), como um óleo.

IT.m.r.(300 mHz, CDClj): = 1,20 (3H, t, 3-C0₂CH₂CH₅); 1,25 (5H, t, C0₂CH₂CH₃); 1,8-2,6 (4H, m, 2 x CH₂); 2,4 (3H, s, 6-CHj); 5,4-3,8 (7H, m, 2 x ÇH₂, 5-CO₂ÇH₅); 4,1 (2H, m, 3-C0₂CH₂CH₃); 4,2 (2H, q, CO₂CH₂CH₅); 4,7 (2H, m, 2-ÇH₂0); 5,4 (1H, s, 4-H); 7,0-7,6 (4H, m, ArH).

Espectros de massa; m/e (M+H)⁺= 566.

EXEMPLO 4.

2-[2-(-(S)-4-Amino-4-carbamoílbutanamido)etoximetil]-4-(2elorofenil)-3~etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina.

-17TO |TO í

Adicionou-se o carbonildiimidazol (0,36 grama), a uma solução gelada de 2-[2-(-(S)-4-benziloxicarbonilamino-4-carboxibutanamido)etoximetil) -4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidr£ piridina (1,0 grama), em tetrahidrofurano. Depois de se ter deixado a mistura da reacção atingir a temperatura ambiente, a mistura foi agitada, durante 2 horas, e, em seguida, foi tratada com amónia gasosa, durante meia hora. A mistura foi, em seguida, evaporada, e o resíduo foi partilhado entre uma solução de carbonato de sódio aquosa a 10% e o acetato de £ tilo. 0 estrato aquoso foi extraído com duas outras parcelas de acetato de etilo. Os extratos orgânicos foram reunidos, foram lavados com salmoura, foram secos sobre o sulfato de magnésio e foram evaporados. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia sobre sílica, eluindo-se com o diclorome tano e o metanol de 0 a 5%. As parcelas adequadas foram reu nidas e foram evaporadas, dando origem a 2-[2-(-(S)-4-benzi_;. loxicarbonilamino-4-carbomóilbutanamido)-etoximetil3-4- (2clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-di. hidropiridina (0,84 gramat) , como um óleo essencialmente pu-18ro.

óleo citado, em etanol aquoso a 10% (22 ml) contendo Paládio a 5% sobre o Carbono (0,085 grama), foi hidrogenado, como foi descrito no Exemplo 1. A purificação foi realizada pela cromatografia sobre sílica, empregando-se o dicloromecano contendo amónia a 1% e metanol de 2 a 10% como eluente. Obteve-se o composto em epígrafe (0,52 grama), como um óleo.

N.m.r.(300 n®z, CDCl^): =1,2 (3H, t, 3-C0₂CH₂ÇH₅); 1,6-2,6 (4H, m, 2 x ÇH₂); 2,4 (3H, s, 6-CHj); 3,4-3,8 (7H, m, 2 x ÇH₂, 5-C0₂CH₅); 4,1 (2H, m, 3-C0₂CH₂CH_?); 4,7 (2H, m, 2-CHg 0); 3,3 (1H, s, 4-H); 5,5 (1H, br s, ΝΉ); 6,8 (1H, br s, EH) 7,0-7,5 (4H, m, ArH).

Espectros de massa: m/e (Μ + H)⁺=537·

EXEMPLO 5-2-[ 2- (- (S)-4-Amino-4-n-pentoxic arbonilbut anamido)etoxime 11¾ -4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-

1,4-dihidropiridlna.

NHCOoSu

CÕOC,H₌

NHCOO 3u

CH-OCH CH_NHCOCH_CH_CHCOO(CH ) ,CH_ 222 22 2 4 j

Uma mistura de 2-(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-me tii-l,4-dihidropiridina (amlodipina) (3,95 gramas), ácido ( S ) -4- (t-butoxi c arboni 1 amino) -4-n-pentoxi c arboni lbut anó i co (5,36 gramas), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)—3etilcarbodiimida (2,05 gramas), 1-hidroxibenzotriazol (1,43 gramas) e trietilamina (1,07 gramas) foi agitada, em diclorometano (60 mJ), à temperatura ambiente, durante 18 horas. Depois da evaporação, o resíduo foi partilhado entre o acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. 0 estrato aquoso foi extraído com três outras par celas de acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram reu nidos, foram lavados com salmoura, foram secos sobre o sulfato de magnésio, e foram evaporados. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia sobre sílica, eluindo-se com diclorometano contendo quantidades crescentes gradualmente, de 0 a 2%, de metanol. As parcelas adequadas foram reunidas e fo ram evaporadas, dando origem a 2-(.2-(-(S)-4-t-butoxicarboni. lamino-4-n-pentoxicarbonilbutanamido) etoximetil^-] -4-( 2-clorc>

-20fenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbónil-6-metil-l,4-dihidro piridina (4,7 gramas), como um óleo essencialmente puro.

(b)

L HCl

CH₂OCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CHCOO(CH₂)₄CH₃ óleo da alínea (a) precedente (2,3 gramas), em diclorometano (75 ml), foi tratado, à tem peratura ambiente, com o cloreto de hidrogénio gasoso, durante 2 horas. Depois da remoção, promovida pelo ar, do cloreto de hidrogénio em excesso, a mistura foi evaporada, e o resíduo foi partilhado entre o acetato de etilo e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. 0 estrato orgânico foi lavado com salmoura, foi seco sobre o sulfato de magnésio, e foi evaporado. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia sobre sílica, empregando-se o diclorometa no contendo metanol, de 0 a 4%, como eluente. As parcelas adequadas foram reunidas e foram evaporadas, dando origem ao composto em epígrafe (0,5 grama), como um óleo.

N.m.r.(300 mHz, GDClj): = 0,9 (5H, t, -0(CH₂)_Z|CHx); 1,2 (3H, t, 3-C0₂GH₂CH₅); 1,5 (4H, m, -C0₂CH₂GH₂ÇH₂GH₂); 1,5-2,5 (6H, m, 3 x CH₂); 2,4 (3H, s, 6-ÇH^); 5,2-3,7 (7H, a, 2-CH₂

0CH₂CH₂, 5-C0₂CH₅); 4,1 (4H, m, -COoCHqC^ , 3-CO₂ÇH₂CH₅);

4,7 (2H, m, 2-CH₂0); 5,4 (1H, s, 4-H); 7,0-7,6 (4H,m, ArH).

Espectro» de massa: m/e (M + H)⁺= 608.

EXEMPLO 6.

2- [2-( -(S) -4-Amino-benziloxicarbonilbutanamido)etoximetilj 4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-

1,4-dihidropiridina.

t NHCOO Bu I

HOOCCH₂CH₂CHCOOCH₂Ph

composto em epígrafe (0,29 gra ma), foi preparado como um óleo, pela reacção da amlodipina (1,1 gramas), ácido (S)-4-benziloxicarbonil-4-t-butoxicarbonilaminobutanóico (1,0 grama) (adquirível no mercado), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,57 grama), 1-hidroxibenzotriazol (0,40 grama) e trietilamina (0,30 grama), de acordo com o processo da alínea (a) do Exemplo 5? seguido pelo tratamento do intermediário resultante, em diclorometano, com o cloreto de hidrogénio ga soso, de acordo com o processo da alínea (b).

N.m.r.(300 mHz, CDCl^): = 1,2 (3H, t, 3-CO₂CH₂ÇH₅); 1,6-2,6 (4H, m, 2 x CH₂); 2,4 (3H, s, Ô-ÇH^)· 3,3-5,8 (7H, m, 2-CH₂0CH₂CH₂, 5-CO₂ÇH₅); 4,0 (2H, q, 3-CO₂ÇH₂CH₅); 4,7 (2H, m, 2-CH₂0); 5,1 (2Ξ, s, ÇH₂Ph); 5,4 (1H, s, 4-H); 7,0-7,4 (9H, m, ArH).

Espectros de massa; m/e (M + H)⁺= 628.

As Preparações, que se seguem, em que todas as temperaturas são em graus Centígrados, tornam claras as preparações de determinados materiais de partida, empregado nos Exemplos precedentes:

Preparação 1.

2-[2-(-(S)-4-Benziloxicarbonilamino-4-metoxicarbonilbutanamido)etoximetil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-l,4-dihidropiridina.

-È4ífí'

	V	Si
CH^OOC^		/COOC₂H₅
^c<	il > N 1 H	CH₂OCH₂CH₂NH₂

NHCOOCH.Ph

I ² hoocch₂ch₂chcooch₃

Uma mistura de 2-[2-aminoetoximetill -4-( 2-clorofenil)-3“etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-me til-1,4-dihidropiridina (1,61 gramas), (amlodipina), ácido (S)-4-benziloxicarbonilamino-4-metoxicarbonilbutanóico (1,28 gramas) veja G.H.L. Nefkens e J. F. Nivard, Rec. Trav; Chim. Pays Bas, 199, 83, 1964 , hidrocloreto de l-(3-dimeti laminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,83 grama), 1-hidroxiben zotriazol (0,59 gramas) e trietilamina (0,44 grama) em diclorometano (25 ml) foi feita reagir em conjunto, como foi descrito no Exemplo 5, alínea (a), dando origem ao composto em epígrafe (2,0 gramas), como uma espuma essencialmente pu ra de um sólido, que foi empregada directamente no Exemplo 1 e na Preparação 2, sem qualquer purificação.

preparação 2.

2-[2-(-(S)-4-B en z iloxi c arb oni1amino-4- carboxibutanamido)etoxi,metil )-4-( 2-clorof enil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-

6-metil-l,4-dihidropiridina.

hidróxido de sódio aquoso a 1M (8,75 ml) foi adicionado a uma solução do produto da Prepa ração 1 precedente (2,0 gramas), em dioxano (18 ml). Depois de 2 horas, à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada e o resíduo foi partilhado entre o acetato de etilo e o áci do clorídrico a 1ΪΙ. 0 estrato orgânico foi separado, foi se co sobre o sulfato de magnésio, e foi evaporado. 0 resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna, empregando-se o diclorometano contendo amónia (1%) e quantidades crescentes de metanol (10 a 15%), como eluente. As parcelas adequa das foram reunidas e evaporadas, dando origem ao composto em epígrafe (0,97 grama), como uma espuma, que foi empregada directamente, nos Exemplos 2, 5 e 4, sem qualquer purifi cação.

preparação 3«

Ácido (S)-4-t-butoxicarbonilamino-4-pentoxicarbonilbutanóico.

NHCOO^CBu NHCOOCBu

I I

PhCH₂OCOCH₂CH₂CHCOOH + n-pentanol PhCH₂OCOCH₂CH₂CHCOO(CH₂)₄CH₃

H₂/Pd/C ν'

NHCOO^CBu

I

HOOCCH_CH_nCHCOO(CH„),CH_

Ζ ζ z 4 3

Uma mistura de -4-t-butoxicarbonil amino -4-carboxibut ano ato de (S) -benzilo (5 gramas) (adqui. rível no mercado), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (3,35 gramas), 4-dimetilaminopiridina (150 mg) e n-pentanol (5,2 gra mas), foi agitada em diclorometano (5o ml), durante 18 horas, A Ν,Ν'-diciclohexilureia resultante foi removida por filtra ção, e o filtrado foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em hexano, e foi filtrado, e o filtrado foi evaporado, dando origem ao 4-t-butoxicarbonilamino-4-pentoxicarbonilbutanoato de (S)-benzilo (6 gramas), como um óleo essencialmente puro.

Este óleo (4,1 gramas), em etanol aquoso a 10% (90 ml) contendo Paládio a 5% sobre o Carbono . (0,41 grama), foi hidrogenado, como foi descrito no Exemplo 1 precedente, dando origem ao composto em epígrafe (3,36

-27gramas), como um óleo essencialmente puro, que foi empregado directamente, no Exemplo 5·

la.

- processo, para a preparação

Claims

de um composto da fórmula:

Cl cooc₂h₅

NH

I ²

CH₂OCH₂CH NHCOCH CH CHCOR¹ (I) / 1'2 ou de um sal farmaceuticamente aceitável, em que R é -0R p ou -Nl^, em que R é H, alquilo Cj-Cg, fenilo ou benzilo, sendo os grupos fenilo e benzilo substituídos, facultativa mente, no anel aromático, por um ou dois substituintes cada seleccionados de entre alquilo C^-C^, alcoxi C-^-C^ e halo, caracterizado por compreender a remoção do grupo de protecção de amino R, de um composda fórmula:

-

H — (A)

Cl

COOC-H

NHR

I ,

CH₂OCH₂CH₂NHCOCH₂CH₂CHCOR em que R é um grupo de protecção de amino e R^ é o que ficou estabelecido para a fórmula (I); sendo o referido processo seguido, facultativamente, pela transformação do pro duto da fórmula (I) num sal farmaceuticamente aceitável.
2&. - Processo, reivindicação 1, caracterizado por R^ ser de acordo com a

-OH.
3&. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R ser benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo.

- Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o grupo de benziloxicarbonilo ser removido por hidrogenação catalítica, e o grupo de t-butoxicarbonilo por tratamento com um ácido.
5^. - Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o ácido ser o cloreto de hidrogénio gasoso.