FI98456C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98456C FI98456C FI925518A FI925518A FI98456C FI 98456 C FI98456 C FI 98456C FI 925518 A FI925518 A FI 925518A FI 925518 A FI925518 A FI 925518A FI 98456 C FI98456 C FI 98456C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- phenyl
- piperidinyl
- methanesulfonamide
- formula
- acetyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GJHVYAGPMAZZIB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[4-(3,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]propanoyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CCN1CCC(C(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 GJHVYAGPMAZZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSYNTRAXEXIJGC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]propanoyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CCN1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 LSYNTRAXEXIJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCZYPCHEFSYVRH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]butanoyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 FCZYPCHEFSYVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 12
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- DRQKKEYKSSAVTO-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloroacetyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 DRQKKEYKSSAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRDARHBAAINRCX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[2-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1C(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CCCC1 SRDARHBAAINRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPOHBFGNUGSMAE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC(=O)C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)CC2)=C1OC VPOHBFGNUGSMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQNSBAHKDIASLX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(2-ethoxybenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 WQNSBAHKDIASLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOGHMTPBTXVXJI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(3,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 IOGHMTPBTXVXJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLGXIPCSLAGRHI-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-[(4-fluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C(O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YLGXIPCSLAGRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJONJRLVVKDIPW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]propanoyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CCN1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 HJONJRLVVKDIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRESBEJXTSLODN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]butanoyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JRESBEJXTSLODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000034225 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZRHDSQWBVFQMC-UHFFFAOYSA-N (2,3-dimethoxyphenyl)-piperidin-4-ylmethanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C2CCNCC2)=C1OC LZRHDSQWBVFQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXERTVTZZMPHRK-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)-piperidin-4-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 DXERTVTZZMPHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHJDPMGTFYYMMM-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroacetyl)piperidine-4-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N1CCC(C#N)CC1 MHJDPMGTFYYMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dimethoxyphenyl)piperidine-4-carbaldehyde;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC(C2(CCNCC2)C=O)=C1OC FJBKIMJIMHITKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODNBUXSGDYFIU-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenyl)piperidine-4-carbaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(F)=CC=C1C1(C=O)CCNCC1 JODNBUXSGDYFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOKIQPDQXIOWGB-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCCCC1 Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)N1CCCCC1 SOKIQPDQXIOWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- KMULJPHWTIXBDW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-[2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxoethyl]piperidine-4-carbonyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 KMULJPHWTIXBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJAUVIOHUTJEB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(3-chloropropyl)-1,3-dioxolan-2-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C1(CCCCl)OCCO1 DCJAUVIOHUTJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZFAXHMYZKECD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(2,3-dimethoxybenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C2CCN(CC(=O)C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)CC2)=C1OC WWZFAXHMYZKECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZAGJPQHUCZYBT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(2,4,6-trimethylbenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 XZAGJPQHUCZYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOOZLPLUZSLDD-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(2,4,6-trimethylbenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 QPOOZLPLUZSLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPLYCUZSMQYTH-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(3,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 SNPLYCUZSMQYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVVDLVNVRVTMW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-aminobenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 IWVVDLVNVRVTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWGDZXECURROS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-chlorobenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 GOWGDZXECURROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEFRIIIDMQJBJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-methylsulfanylbenzoyl)piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 BHEFRIIIDMQJBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVRKHMRPUIYKT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-[(2,3-dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)C2CCN(CC(=O)C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)CC2)=C1OC SAVRKHMRPUIYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMCNNIYFPJEXAB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-[(2,3-dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(O)C2CCN(CC(=O)C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)CC2)=C1OC LMCNNIYFPJEXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBJIQHGOWUYKB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[4-(3,4-difluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(C(=O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 CXBJIQHGOWUYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMFEESVKACIKN-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-[4-[(3,4-difluorophenyl)-hydroxymethyl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCC(=O)N1CCC(C(O)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)CC1 IJMFEESVKACIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical class Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Description
98456
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialka-noyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien 1-piperidinyylialkanoyyli-5 aryylisulfonamidijohdannaisten valmistusta. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia rytmihäiriölääkkeinä.
Läheistä tekniikan tasoa on kuvattu mm. US-patent-tijulkaisussa 4 876 262 ja julkaisussa FI-A 885 827.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-10 ten, terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyy- liaryylisulfonadmidijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi, c5
20 N
(CH2 )mm CO NHS02Alk jossa R on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi, CF3, 25 SRX tai OH; Rx on vety tai C^-alkyyli; X on CO tai CHOH; m on kokonaisluku 1 - 3 ja Alk on C1.4-alkyyli.
Käytettynä tässä patenttihakemuksessa a) termillä "halogeeni" tarkoitetaan fluori-, kloori- tai bromiatomia; 30 b) termeillä "alempi alkyyliryhmä" ja "C1.4-alkyyli" tarkoitetaan suora- tai haaraketjuista, 1-4 hiiliatomia sisältävää aikyyliryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, n-pro-pyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä jne; 98456 2 c) termeillä "alempi alkoksiryhmä" ja "C^-alkoksi" tarkoitetaan suora- tai haaraketjuista, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, kuten metoksia, etoksia, n-pro-poksia, isopropoksia, n-butoksia, isobutoksia jne; 5 d) termillä "farmaseuttisesti hyväksyttävä additio- suola" tarkoitetaan joko happoadditiosuolaa tai emäsaddi-tiosuolaa; e) termillä "CO" tarkoitetaan karbonyyliryhmää, jolla on seuraava rakenne: 0
II
10 -C- f) termillä "CHOH" tarkoitetaan hydroksimetyleeni- ryhmää; g) termillä "ketaali" tarkoitetaan seuraavaa subs-tituenttia: 15 ΓΊ
\CS
Sanonnan "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat" on tarkoitus kattaa kaikki kaavan I mukaisten 20 emäksisten yhdisteiden ei-toksiset orgaaniset tai epäorgaaniset happoadditiosuolat tai kaikki niiden välituotteet. Valaisevia epäorgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat kloorivety-, bromivety-, rikki- ja fosforihappo, ja happometallisuolat esim. natriummonovety-25 ortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Valaisevia orgaanisia happoja, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Näitä happoja valaisevia ovat esim. etikka-, glykoli-, maito-, palorypäle-, malo-ni-, meripihka-, glutaari-, fumaari-, omena-, viini-, sit-30 ruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini-, bent-soe-, hydroksibentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyy- li-, 2-fenoksibentsoe-, p-tolueenisulfonihappo ja sulfoni-hapot kuten metaanisulfonihappo ja 2-hydroksietaanisulfo-nihappo. Voidaan muodostaa joko mono- tai dihapposuoloja 98456 3 ja tällaiset suolat voivat olla joko hydratoituneessa tai olennaisesti vedettömässä muodossa.
Sanonnan "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsaddi-tiosuolat" on tarkoitus kattaa kaikki kaavan I mukaisten 5 yhdisteiden ei-toksiset orgaaniset tai epäorgaaniset emäs-additiosuolat tai kaikki niiden välituotteet. Valaisevia emäksiä, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat aikaiime-talli- tai maa-alkalimetallihydroksidit, kuten natrium-tai kaliumhydroksidi ja alifaattiset tai alisykliset amii-10 nit kuten metyyliamiini, dimetyyliamiini tai trimetyyli-amiini. Näiden yhdisteiden avulla voidaan muodostaa joko mono- tai diemäksisiä suoloja.
Jotkin kaavan I mukaisista yhdisteistä muodostavat optisia isomeerejä. Tässä patenttihakemuksessa jokaisen 15 viittauksen johonkin kaavan I mukaiseen yhdisteeseen on tarkoitus käsittää joko yksilöidyn optisen isomeerin tai optisten isomeerien seoksen. Yksilöidyt optiset isomeerit voidaan erottaa ja ottaa talteen tekniikan tasolla tunnetuin tekniikoin esim. kromatografroimalla kiraalisilla 20 stationaarifaaseilla, hajottamalla kiraalisen suolanmuo-dostuksen avulla ja erottamalla sitten selektiivisellä kiteytyksellä tai esterinmuodostuksella kiraalisesta haposta ja erottamalla tämän jälkeen muodostuneet diastereo-isomeeriset esterit ja hydrolysoimalla halutuksi enantio-25 meeriksi.
Piperidinyylirenkaan 4-aseman viereinen fenyyliren-gas voi valinnaisesti olla substituoitu. Tässä fenyyliren-kaassa voi olla kolmeen saakka ei-vetysubstituentteja. Nämä substituentit voivat olla joko orto-, meta- tai para-30 asemassa. Nämä substituentit voivat olla samoja tai erilaisia.
Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteiden valaisevia esimerkkejä ovat: 4 98456 N-[4-[[4-(2,3 -dimetoksibentsoyyli) -1 -piper idinyyli ] asetyy-li]fenyyli]metaanisulfonamidi, N-[4-[[4-(3,4-difluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli]asetyyli ] f enyyli] metaanisulfonamidi, 5 N-[4-[ [4-(2,4,6-trimetyylibentsoyyli)-1-piperidinyyli] ase- tyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, N- [4- [ [4- [4- (metyylitio )bentsoyyli] -1-piperidinyyli]ase-tyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, N- [4- [ [4- (2-etoksibentsoyyli) -1-piperidinyyli]asetyyli]fe-10 nyyli]metaanisulfonamidi, N-[4-[3-[4-(3,4-difluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksopropyy1i]fenyy1i]metaanisulfonamidi, N- [4- [ [4- [ (2,3-dimetoksifenyyli )hydroksimetyyli] -1-piperidinyyli] asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, 15 N- [4- [ [4- [ (4-fluorifenyyli )hydroksimetyyli] -1-piperidinyy li] asetyy1i]fenyyli]metaanisulfonamidi, N- [4-[4-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli]-1-ok-sobutyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, N-[4-[[4-[(3,4-difluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1-piperi-20 dinyyli]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, N-[4-[3-[4-[(3,4-difluorifenyyli)hydroksimetyyli]-1-piperidinyyli ] oksopropyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, N- [4- [3- [4-( 4-f luoribentsoyyli )-1-piperidinyyli ] -1-okso-propyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, 25 N- [4- [ [4-( 4-f luoribentsoyyli)-1-piperidinyyli] asetyyli ] fe- nyyli]metaanisulfonamidi, N- [4- [ [4-(4-klooribentsoyyli)-1-piperidinyyli]asetyyli] fe-nyyli]metaanisulfonamidi, N-[4-[3-[4-( 4-klooribentsoyyli) -1-piperidinyyli] -1-okso-30 propyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi.
R on edullisesti 4-fluori- tai 3,4-difluorisubsti-tuentti. Myös m on edullisesti 2.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa tekniikan tasosta tunnettuja menetelmiä vastaavilla tavoilla.
98456 5
Eräs menetelmä näiden yhdisteiden valmistamiseksi ilmenee alla olevasta reaktiokaaviosta 1:
Reaktiokaavio 1
Vaihe A
Cy + V- (CHz)m-T NHSOzAlk ή
Y Q
X
’ 15 - N-alkylointi t >-v (CH2).-T -M \-NHS02Alk
Vaihe B, valinnainen \—/ (käytetään, jos T = ketaali tai kaava I tai 1' jos R =-NHAc, -OAc tai -SAc)
(voidaan käyttää, jos R on OCH I-T = CO
20 tai SCH_) , , „ R I’-T * ketaali ja/tai 3 // R = NHAc, OAC, // -SACi, -OCH3, '——s -sch3
X
suojanpoisto
-" f I
25 hapan hydrolyysi I \
N O
tCHzVC —^~^r- NHSOzAlk kaava I
30 Reaktiokaavion I vaihe A kuvaa N-alkylointireak- tiota, jossa saatetaan reagoidamaan kaavan 1 mukainen 4-substituoitu piperidiini, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, ja kaavan 2 mukainen N-alkyyliaryylisul-fonamidi, jossa m ja Alk merkitsevät samaa kuin kaavassa 35 I, Y on poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi tai tosylaat- 98456 6 ti ja T edustaa joko CO- tai ketaalifunktiota sillä edel-lytyksellä, että kun R:n on oltava OH, SH tai NH2, on käytettävä vastaavaa asetyylijohdannaista (eli OAc, NHAc tai SAc). Jos T edustaa ketaalifunktiota tai jos R on asetyy-5 lijohdannainen, on tarpeen suorittaa vaiheen B valinnainen suojanpoistoreaktio, jossa mahdollinen ketaalifunktio muutetaan reaktiokaavion osoittamalla tavalla karbonyyliryh-mäksi ja poistetaan mahdollinen asetyylifunktio siten, että molekyyliin jää OH-, SH- tai NH2-substituentti.
10 Piperidinyyliyhdisteenä on käytettävä asianmukaista yhdistettä, jossa X ja R ovat samat substituentit, jotka halutaan kaavan I mukaiseen lopputuotteeseen, tai R on jokin yllä määritellyistä asetyylifunktioista. Lopputuotteessa X:n on oltava halutulla tavalla 4-asemassa. Asian-15 mukaisessa N-alkyyliaryylisulfonamidissa Alk ja m ovat samat substituentit, jotka halutaan kaavan I mukaiseen lopputuotteeseen. Kulloinenkin poistuva ryhmä Y ei ole kriittinen, koska se ei jää lopputuotteeseen. Jos m on 1 tai 2, T:n on oltava ketaali, jonka tehtävänä on estää 20 syklopropaanin muodostuminen.
Jos esim. haluttu tuote on N-[4-[3-[4 — (4-fluori-bentsoyyli )-l-piperidinyyli] -l-oksopropyyli] fenyyli]metaa-nisulfonamidi, asianmukaisia reaktantteja ovat 4-fluorife-nyyli-4-piperidinyylimetanoni ja N-[4-(3-kloori-l-okso-25 propyyli)fenyyli]metaanisulfonamidi.N-[4-[4-[4-(4-fluori- bentsoyyli)-1-piperidinyyli]-1-oksobutyyli]fenyyli]metaa-nisulfonamidi voidaan valmistaa antamalla 4-fluorifenyyli- 4-piperidinyylimetanonin reagoida 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-metaanisulfonamidofenyyli)-1,3-dioksolaanin kanssa.
30 N-alkylointi voidaan suorittaa tekniikan tasosta tunnettujen menetelmien avulla. Suunnilleen ekvivalentti-määrät kaavan 1 mukaista piperidinyyliyhdistettä ja kaavan 2 mukaista alkanoyyliaryylisulfonamidia saatetaan kosketukseen liuottimessa, kuten vesipitoisessa tetrahydrofu-35 raanissa, n-butanolissa, tolueenissa tai dimetyyliformami- 98456 7 dissa jne. Reaktio suoritetaan heikon emäksen, kuten ka-liumbikarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin vähintään yhden ekvivalentin läsnä ollessa. N-alky-lointi voidaan haluttaessa suorittaa kaliumjodidin kata-5 lyyttisen määrän läsnä ollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti lämpötila-alueella huoneenlämpötilasta palau-tuslämpötilaan aikana yhdestä tunnista viiteen vuorokauteen.
Kaavan I tai I' mukainen epäpuhdas tuote voidaan 10 ottaa talteen reaktioväliaineesta ja puhdistaa tekniikan tasosta tunnettujen menetelmien avulla. Epäpuhtaat yhdisteet voidaan ottaa talteen esim. uuttamalla orgaanisella liuottimena veden läsnä ollessa. Sopivia uuttoliuottimia ovat etyyliasetaatti, dikloorimetaani tai kloroformi. Saa-15 tu epäpuhdas materiaali voidaan sitten puhdistaa kiteyttämällä uudelleen liuotinsysteemistä, kuten metanolista, me-tanoli/butanonista, isopropanolista tai kloroformista jne. yhdisteet voidaan myös puhdistaa kromatografisin tekniikoin, esim. kromatografioimalla silikageelillä. Sopivia 20 kromatografisia liuottimia ovat etyyliasetaatti, asetoni, etyyliasetaatti/heksaani tai etyyliasetaatti/asetoni.
Vaiheen B valinnainen suojanpoistoreaktio voidaan myös suorittaa käyttäen tekniikan tasosta tunnettuja menetelmiä. Kaavan I’ mukainen epäpuhdas tuote, jossa X on CO, 25 hydrolysoidaan tyypillisesti hapolla kuten HClrllä (n. 0,1 - 0,5 N metanolissa). Hydrolyysi suoritetaan tyypillisesti lämpötila-alueella 0 - 30 °C aikana 0,5 - 5 tuntia. Jos X on CHOH, on käytettävä heikkoa orgaanista happoa kuten viinihappoa. Tyypillisesti käytetään orgaani-30 sen hapon pientä moolista ylimäärää liuottimessa kuten vedellisessä THF:ssä lämpötilassa n. 0 °C:ssa n. 0,5 tuntia. Jomman kumman hydrolyysin päätyttyä reaktioväliaine neutraloidaan heikolla emäksellä kuten natriumbikarbonaatilla. Muodostunut kaavan I mukainen yhdiste voidaan ottaa 98456 8 talteen ja puhdistaa samojen menetelmien avulla kuin reak-tiokaavion I vaiheessa A.
Tekniikan tasosta tunnetaan menetelmiä kaavan 2 mukaisten N-alkyyliaryylisulfonamidien valmistamiseksi.
5 Tekniikan tasosta tunnetaan menetelmiä kaavan 2 mukaisten 4-substituoitujen piperidiinien valmistamiseksi. Esim. yhdisteet, joissa X on CO, voidaan valmistaa Friedel-Crafts-reaktion avulla antamalla asianmukaisesti substi-tuoidun bentseenin reagoida isonipeketiinihappokloridi.
10 HCl:n kanssa. Asianmukaisesti substituoidun fenyyli-
Grignard-reagenssin ja 4-syano-l-trifluoriasetyylipiperi-diinin reaktio on myöskin sopiva, jonka jälkeen suoja poistetaan Na2C03/metanolilla. Yhdisteet, joissa X on CHOH, voidaan puolestaan valmistaa pelkistämällä yllä valmistet-15 tuja ketoneja. Asianmukaisiin pelkistystekniikkoihin kuuluu joko katalyyttinen hydraus tai hydridipelkistimet kuten natriumboorihydridi.
Nämä reaktiot tunnetaan hyvin tekniikan tasolla ja niitä kuvataan US-patentissa nro 4 783 471.
20 Kuten alla olevassa reaktiokaaviossa II kuvataan, voidaan kaavan 1 mukaiset 4-substituoidut piperidiinit, joissa X on CHOH, vaihtoehtoisesti valmistaa antamalla asianmukaisesti substituoidun fenyylimagnesiumbromidin (kaava 3; Grignard-reagenssi) reagoida tekniikan tasosta 25 tunnetulla tavalla kaavan (4) mukaisen 4-pyridiinikar- boksaldehydin kanssa, jolloin saadaan kaavan (5) mukainen karbinoli. Tämä yhdiste pelkistetään katalyyttisesti tekniikan tasosta tunnetulla tavalla ja saadaan kaavan 1 mukaisia substituoituja piperidiinejä, joissa X on CHOH. 30 Hapettamalla Cr03:lla saadaan vastaava ketoni.
98456 9
Reaktiokaavio II
+ n1q\ ° 5 MgBr \h 3 4 10 “77: 1 * / \ oh /7="\ OH pelkistys H-N \ J -
5 1, X = CHOH
—- h'{3\ ? valinnainen J \ || //~\\ 20 hapetus -/f
1,X=CO R
Toinen menetelmä kaavan 1 mukaisten 4-substituoitu-jen piperidiinien valmistamiseksi, joissa X on CO, on seu-25 raava alla olevassa reaktiokaaviossa III kuvattu kolmivai-hesynteesi. Vaiheessa A suoritetaan asylointireaktio 1-(1,1-dimetyylietyyli)-1,4)-piperidiinikarboksyylihapon, kaava (6), ja N,O-dimetyylihydroksyyliamiinihydrokloridin, kaava (7), välillä 1,1-karboksyylidi-imidatsolin läsnäol-30 lessa. Reaktantteja käytetään ekvivalenttimäärinä ja reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa "typpisuojassa metylee-nikloridissa. Kaavan (6) mukainen piperidiini saatetaan ensin kosketukseen 1,1-karbonyylidi-imidatsolin kanssa noin yhden tunnin ajan. Sitten lisätään kaavan (7) mukai-35 nen hydroksyyliamiini ja reaktantteja sekoitetaan yhdessä 1-12 tuntia. Muodostunut 4-(N-metoksi-N-metyyli-karbok- 98456 10 siamido)-1-piperidiinikarboksyylihappo-1,1-dimetyylietyy-liesteri, kaavan (8), voidaan ottaa talteen hapottamalla, uuttamalla ja puhdistamalla sitten tislaamalla.
Vaiheessa B saatetaan asianmukaisesti substituoi-5 tu bentseenijohdannainen (tai bromisubstituoitu bentsee-nijohdannainen) kosketukseen n-butyylilitiumin kanssa n. 0 °C:ssa typpisuojassa n. yhden tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja reaktioseok-seen lisätään ekvivalenttimäärä vaiheen A tuotetta. Li-10 säyksen päätyttyä reaktioseos lämmitetään huoneenlämpöti laan ja sekoitetaan noin 3 tuntia. Tässä korvausreaktiossa muodostuu kaavan (1) mukainen N-suojattu piperidiini, jossa X on CO. Se voidaan ottaa talteen uuttamalla ja puhdistaa silikageelikromatografiällä. Vaiheessa C suojaryhmä 15 piperidiinirenkaan 1-asemassa poistetaan hydrolysoimalla tekniikan tasosta tunnettuun tapaan trifluorietikkahapol-la.
Reaktiokaavio Hl 20
C°2H h . . N N
/ n amidointi / CH3 + CH3ONCH3 vaihe A fj ^ I Ϊ 25 0/C_0+ 7 o'C-°+ 6 8 . ^ β s^' i0i c/ / suojanpoisto
n-butyylilitium I J vaihe c U
Z = H tai Br N N
Vaihe B ' '
.Q — 0-- H
c/ 1 1 u 98456
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sydämen rytmihäiriölääkkeinä. Niitä voidaan antaa rytmihäiriö-kohtauksen saaneelle potilaalle kohtauksen lopettamiseksi ja sydänlihaksen palauttamiseksi normaaliin sinus-rytmiin.
5 Yhdisteitä voidaan myös antaa ennaltaehkäisevästi estämään rytmihäiriökohtausten synty.
Kaavan I mukaiset yhdisteet lisäävät sydänlihasku-doksen aktiopontentiaalin kestoa pidentämällä kudoksen refraktaariaikaa. Vaughan Williamsin luokittelusysteemissä 10 nämä yhdisteet kuuluvat siten sydämen rytmihäiriöitä vähentävän aktiivisuuden luokkaan III.
Eräs menetelmä näiden yhdisteiden rytmihäiriöitä vähentävän aktiivisuuden osoittamiseksi on seuraava testauspöytäkirja. Tässä pöytäkirjassa osoitetaan yhdisteen 15 vaikutus eristetyn sydänkudoksen kuten koiran sydämestä eristetyn Purkinje-säikeen tai marsun sydämestä eristetyn nystylihaksen aktiopotentiaaliin.
Anestetisoidun sekarotuisen koiran sydän poistetaan kirurgisesti ja Purkinje-säikeet leikataan irti jommasta 20 kummasta sydänkammiosta. Nystylihakset poistetaan vaihtoehtoisesti marsun oikeasta sydänkammiosta. Sitten Purkin-je-säie tai nystylihas asetetaan kudoshauteeseen, jonka läpi valutetaan jatkuvasti modifioitua Tyroden liuosta. Modifioidun Tyroden liuoksen koostumus on seuraava (mM): 25 NaCl 127,0, KC1 5,4, NaH2P04 0,5, MgCl2 1,0, NaHC03 23,8, CaCl2 1,8 ja glukoosia 11,1. Liuoksen läpi kuplitetaan kaa-suseos, jossa on 95 % 02 ja 5 % C02, samalla pitäen liuoksen pH alueella 7,3 - 7,4.
Sydänkudoksen sähköfysiologiaa seurataan tavan-30 omaisten lasimikroelektrodien avulla. Toinen mikroelektro-di työnnetään sydänlihaskudoksen soluun ja maadoituselekt-rodi sijoitetaan kudoshauteeseen. Sydänkudossolun aktiopo-' tentitaalin aaltomuodot visualisoidaan tavanomaisella os- killoskoopilla.
98456 12
Sydänlihassäiettä ärsytetään sähköisesti taajuudella 1 Hz kudoshauteeseen asetetulla platinalevyparilla. Tätä ärsytystä jatketaan noin 1 tunti, jotta säikeen sähköfysiologiset tunnusarvot ehtisivät vakioitua.
5 Noin yhden tunnin kuluttua säikeen aktiopotentiaa- lin on oltava vakio, mikä on todettavissa oskilloskoopissa näkyvällä aaltomuodolla. Tässä kohdin rekisteröidään edustavia kontrolliaktiopotentiaaleja ja ne analysoidaan tietokoneella.
10 Kontrolliaktiopotentiaalin saavuttamisen jälkeen modifioituun Tyroden liuokseen lisätään testiyhdistettä sellainen määrä, että testiyhdisteen pitoisuus kudoshau-teessa on alueella 10'8 - 10'5 moolia/litra. Kun testiyhdisteen vaikutus on vakioitunut, aktiopotentiaali rekisteröi-15 dään toistamiseen ja analysoidaan yllä kuvatulla tavalla.
Yhdisteiden rytmihäiriöitä vähentävä aktiivisuus in vivo voidaan osoittaa seuraavasti. Molempia sukupuolia olevia sekarotuisia koiria anestetisoidaan natriumpento-barbitolilla (35 mg/kg i.v.). Koiria respiroitiin ja sydän 20 paljastettiin torakotomialla. Vasemman kammion myokardiu-min keskiosaan asetetaan kaksi uppoelektrodiparia kammion lisä-ärsytystä varten. Myokardiumin keskiosaan asetetaan kaksi uppoelektrodien lisäparia 1-2 mm:n päähän kammion tahdistuselektrodeista paikallisten bipolaaristen kammio-25 sähkökäyrien rekisteröimiseksi. Bipolaariset sähkökäyrät rekisteröidään siten, että matala- ja korkeataajuuden rajoiksi säädetään 30 Hz ja vastaavasti 90 Hz. Ruostumattomasta teräksestä valmistettu elektrodipari ommellaan kiinni oikean eteisen pinnalle sydämen tahdistamiseksi. Vasem-30 man eteisen solmuke murskataan ja sydän tahdistetaan 150 sykkeeseen per minuutti (kesto 5 millisekuntia, kaksinkertainen diastolinen kynnysjännite tai -virta). Paikallinen bipolaarinen sähkökäyrä samoin kuin johdin II ECG rekisteröidään jatkuvasti polygrafilla ja tiedot syötetään myös 35 tietokoneeseen.
98456 13
Kammion tehokas refraktaariaika (ERP) määritetään synnyttämällä kammiossa yksi ainoa lisä-ärsyke (kesto 4 millisekuntia, kaksinkertainen diastolinen kynnys jännite tai -virta) odotusajan lyhentyessä asteittain oikean etei-5 sen ärsyttämisen jälkeen, kunnes johdin II ECG-arvossa ei voida havaita kammion depolaroitumisen kasvua.
ERP määritellään pisimmäksi aikaväliksi kammion lisä-ärsytyksen, joka ei johda kammion depolaroitumisen kasvuun, ja kammion edeltävän depolaroitumisen välillä.
10 Tietokone mittaa ERP-arvon paikallisen bipolaarisen sähkö-käyrän perusteella kohdasta, joka on lähellä kammiota ärsyttäviä elektrodeja. ERP-arvot määritetään jokaisen sydämen kahdesta kohdasta ja lasketaan niiden keskiarvo. Aluksi määritetään ERP-arvot esikäsittelyolosuhteissa. Sitten 15 annetaan testiyhdistettä joko laskimoon oikean reisilaski-moon asetetun kanyylin kautta tai pohjukaissuoleen pohju-kaissuoleen asetetun kanyylin kautta. ERP-arvot määritetään uudelleen mainitun yhdisteen annon jälkeen. Kaavan I mukaiset yhdisteet kasvattavat ERP-arvoa.
20 Käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteitä, joiden rytmihäiriöitä vähentävät ominaisuudet kuuluvat luokkaan III, voidaan käyttää erilaisten sydänrytmihäiriösairauk-sien hoidossa. Rytmihäiriösairauksien edustavia esimerkkejä, joihin hoito käsiteltävänä olevan keksinnön yhdisteil-25 lä tehoaa, ovat supiraventrikulaariset rytmihäiriöt kuten eteistakykardia, eteislepatus, eteisvärinä ja kohtauksit-tainen supraventrikulaarinen takykardia sekä kammiorytmi-häiriöt kuten prematuurit kammiokompleksit ja hengenvaaralliset kammiorytmihäiriöt kuten kammiotakykardia tai 30 kammiovärinä. Nämä yhdisteet estävät myös yllä mainittujen rytmihäiriöiden uusiutumiset.
Yhdisteen määrä, joka on tarpeen joko rytmihäiriö-kohtauksen lopettamiseksi tai rytmihäiriökohtauksen estämiseksi (eli rytmihäiriöitä vähentävä määrä) riippuu anto-35 tiestä, potilaasta, potilaan sairauden vaikeusasteesta, 98456 14 muista mahdollisista sairauksista ja kulloinkin käytetystä yhdisteestä. Voidaan kuitenkin noudattaa yleisohjetta, jonka mukaan suun kautta annettavan yhdisteen annostusalue on edullisesti n. 0,1 - n. 100 mg/kg potilaan kehonpai-5 noa/vrk. Vastaavasti annettaessa yhdiste parenteraalisesti sen annostusalue on edullisesti n. 0,01 - n. 10,0 mg/kg potilaan kehonpainoa/vrk.
Saattaa olla toivottavaa antaa yhdisteitä useita kertoja päivässä. Yhdisteitä annetaan tyypillisesti 1-4 10 kertaa päivässä. Niitä voidaan myös antaa jatkuvana tiputuksena tarkoin valvotussa hoidossa. Potilaan vaste yhdisteelle voidaan seurata EKG:n tai muun tekniikan tasolla tavanomaisesti käytetyn tekniikan avulla.
Käytettynä tässä patenttihakemuksessa 15 a) termillä "rytmihäiriö" tarkoitetaan jokaista poikkeamista sydänsykkeen normaalirytmistä, ja b) termillä "rytmihäiriöitä vähentävä" tarkoitetaan yhdistettä, joka pystyy joko estämään rytmihäiriö tai lievittämään sitä.
20 Suun kautta antoa varten yhdisteet voidaan formu loida kiinto- tai nestevalmisteiksi kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, sulatteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteät annosyk-sikkömuodot voivat muodostua tavanomaista gelatiinityyppiä 25 olevista kapseleista, jotka sisältävät esim. pinta-aktii-visia aineita, liukastusaineita ja tehottomia täyteaineita kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä tai ne voivat olla pitkävaikutteisia valmisteita. Toisessa suoritusmuodossa kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida 30 tavanomaisten tablettiperusaineiden kuten laktoosin, sakkaroosin ja maissitärkkelyksen kera ja seoksena sideaineiden kuten arabikumin, maissitärkkelyksen tai gelatiinin, hajotusaineiden kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon tai liukastusaineen kuten steariinihapon tai magnesium-35 stearaatin kanssa. Nestevalmisteet valmistetaan liuotta- 98456 15 maila vaikuttava aineosa vesipitoiseen tai ei-vesipitoi-seen, farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka myös voi sisältää tekniikan tasolla tunnettuja suspendoin-tiaineita, makeutusaineita, aromiaineita ja säilöntäainei-5 ta.
Parenteraaliantoa varten yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään farmaseuttiseen kantajaan ja antaa joko liuoksena tai suspensiona. Sopivien farmaseuttisten kantajien valaisevia esimerkkejä ovat vesi, fysio-10 loginen keittosuolaliuos, dekstroosiliuokset, fruktoosi- liuokset, etanoli tai eläin-, kasvi- tai synteettiset öljyt. Farmaseuttinen kantaja voi myös sisältää tekniikan tasolla tunnettuja säilöntäaineita, puskureita jne.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sekoittaa mihin 15 tahansa tehottomaan kantajaan ja käyttää laboratoriomääri tyksissä yhdisteiden konsentraation määrittämiseksi tekniikan tasolla tunnetulla tavalla potilaan virtsasta, seerumista jne.
Seuraavien esimerkkien tehtävänä on valaista lisää 20 käsiteltävänä olevaa keksintöä. Niiden ei ole kuitenkaan katsottava millään tavoin rajoittavan keksinnön suoja-alaa.
Esimerkki 1 Tässä esimerkissä esitetään eräs reaktiokaavioon I 25 sisältyvistä N-alkylointireaktioista.
A) N-[4-[3-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyy-li] -1-oksopropyyli] fenyylijmetaanisulfonamidimonohydroklo-ridi
Valmistettiin n-butanoliin (100 ml) seos, jossa oli 30 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanonia (3,30 g, 15,9 mmol) ja N-[4-(3-kloori-l-oksopropyyli)fenyyli]metaanisul-fonamidia, käsiteltiin kaliumbikarbonaatilla (1,60 g, 16,0 mmol) ja katalyyttisellä määrällä kaliumjodidia ja kuumennettiin palautuslämpötilassa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin 35 huoneenlämpötilaan ja haihdutettiin vakuumissa neutraaliin alumiinioksidiin. Muodostunut kiintoaine lisättiin silika-geelikolonnin yläpäähän ja eluoitiin asetonilla. Asianmu- 98456 16 kaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin oranssinvärinen öljy. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, kuivattin (MgS04), suodatettiin ja käsiteltiin pienellä ylimäärällä HCl:ää EtOAc:ssä. Muodostunut kiintoaine eris-5 tettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metano-lista ja saatiin haluttu tuote nahanvärisinä kiteinä, sp. 230 - 236 °C (hajoaa).
Esimerkki 2 Tässä esimerkissä esitetään eräs vaiheen A N-alky-10 lointireaktioista ja eräs vaiheen B suojanpoistoreaktiois-ta.
N- [4- [4- [4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli]-l-oksobutyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi
Valmistettiin n-butanoliin (50 ml) seos, jossa oli 15 4-fluorifenyyli-4-piperidinyylimetanonia (3,1 g, 15,0 mmol) ja 2-(3-klooripropyyli)-2-(4-metaanisulfonamidofe-nyyli )-l, 3-dioksolaania (4,70 g, 14,7 mmol), käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (2,00 g, 14,5 mmol) ja katalyyttisellä määrällä kaliumjodidia ja kuumennettiin palautuslämpöti-20 lassa 18 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Kerrokset erotettiin toisistaan ja ve-sikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi.
25 Öljy liuotettiin metanoliin (200 ml), käsiteltiin HCl:llä (25 ml 10-prosenttista vesiliuosta) ja sekoitettiin 5 tuntia. Liuos konsentroitiin, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella ja uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset 30 pestiin vedellä, keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin keltaiseksi kiintoaineeksi. Kiintoaine kromatografioitiin silikageelillä eluoiden asetonilla. Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja saatiin keltainen kiintoaine. Kiintoaine liuotet-35 tiin metanoliin ja käsiteltiin pienellä ylimäärällä HCl:ää 98456 17
metanolissa. Liuos haihdutettiin ja muodostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanoli/butanolista ja saatiin haluttu tuote nahanvärisenä jauheena, sp. 205 - 210 °C
(hajoaa).
5 Esimerkki 3 Tässä esimerkissä esitetään N- [4- [ [ (4-fluoribentso-yyli)-l-piperidinyyli]asetyyli] fenyyli]metaanisulfonamidi-hydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa oli 3,4 g (14,1 mmol) 4-fluori-10 bentsoyylipiperidiinihydrokloridia 150 mlrssa THFrää ja 30 mlrssa vettä, lisättiin 5 g (59 mmol) natriumbikarbonaattia ja sitten 3,5 g (14,1 mmol) 2-kloori-4'-metaani-sulfonamidoasetofenonia. Kun oli kuumennettu 3,5 tuntia palautuslämpötilassa, reaktioseos haihdutettiin puoleen 15 tilavuuteen kiertohaihduttimessa. Seos uutettiin klorofor milla, orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Muodostunutta paksua öljyä käsiteltiin vetykloridin metanoliliuoksella. Näin saatu hydrokloridi-suola kiteytettiin uudelleen metanoli/2-butanonista ja 20 saatiin N-[4-[[(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli]ase- tyyli] fenyyli]metaanisulfonamidihydrokloridi valkoisena kiintoaineena, sp. 276 - 280 °C (hajoaa).
Esimerkki 4 N- [4- [ [4- (2,3-dimetoksibentsoyyli) -1-piperidinyy-25 li]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi
Liuos, jossa oli 4-(2,3-dimetoksifenyyli)-4-pipe-ridinyylimetanonitrifluoriasetaattia (2,0 g, 5,5 mmol), N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaanisulfonamidia (1,19 g, 5,5 mmol) ja KHC03:a (1,1 g, 11 mmol), valmistet-30 tiin THFrään (75 ml) ja veteen (25 ml) ja kuumennettiin palautuslämpötilassa 2 tuntia. Liuos haihdutettiin ja muodostunut liete laimennettiin vedellä ja CH2Cl2:lla. Liuo-* tinseos, johon liete oli jakaantunut, suodatettiin lasi- suodattimen läpi ja muodostunut valkoinen kiintoaine pes- 98456 18 tiin CH2Cl2:lla ja vedellä. Valkoinen kiintoaine kuivattiin yli yön.
Suodoksen kerrokset erotettiin toisistaan ja orgaaninen kerros pestiin keittosuolaliuoksella, kuivattiin 5 (MgS04) ja haihdutettiin keltaiseksi vaahdoksi. Keltainen vaahto ja valkoinen jauhe yhdistettiin ja kromatografioi-tiin silikageelillä eluoiden 10 prosentilla heksaania etyyliasetaatissa. Haihduttamalla asianmukaiset fraktiot saatiin valkoinen jauhe. Jauhe liuotettin THF:ään ja käsi-10 teltiin HCl:n eetteriliuoksella ja saatiin valkoinen jauhe. Suola kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin N- [4- [ [4-( 2,3-dimetoksibentsoyyli )-l-piperidinyyli]asetyy-li]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi hienoina valkoisina neulasina, sp. 242 - 252 eC (hajoaa).
15 Analyysi C23H28N206S. HC1
Laskettu: C 55,58; H 5,88; N 5,64
Saatu: C 55,45; H 5,96; N 5,75
Esimerkki 5 N- [4- [ [4— [ (2,3-dimetoksifenyyli)hydroksimetyyli] -1-20 piperidinyyli]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohyd- rokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli a-(2,3-dimetoksi-fenyyli)-4-piperidiinimetanolia (2,0 g, 8,0 mmol) THF:ssä (60 ml), lisättiin KHC03:a (0,80 g, 8,0 mmol), sitten vettä 25 (6 ml) ja tämän jälkeen N-[4-(2-kloori-l-oksietyyli)fenyy- li]metaanisulfonamidia (1,73 g, 8,0 mmol). Kun oli sekoitettu yli yön, liuos haihdutettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin sitten kahdesti CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 30 30 ml:ksi. Tämä orgaaninen liuos kromatografioitiin silika geelillä eluoiden etyyliasetaatilla.
Asianmukaiset fraktiot haihdutettiin valkoiseksi vaahdoksi. Vaahto kiteytettiin matalassa lämpötilassa iso-propanolista ja muodostuneet kiteet eristettiin suodatta-35 maila typpisuojassa ja pestiin sitten heksaanilla. Muodos- 98456 19 tunut keltainen kiintoaine kuivattiin ja saatiin N-[4-[[4-[ ( 2,3-dimetoksifenyyli)hydroksimetyyli]-1-piperidinyy-li] -asetyyli] fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi, sp. 94 - 95 °C.
5 Analyysi C23H30N2O6S (462,56)
Laskettu: C 59,72; H 6,54; N 6,06 Saatu: C 59,58; H 6,68; N 5,94 Käyttäen yllä kuvattuja menetelmiä ja asianmukaisia lähtömateriaaleja saatiin N-[4-[[4-[(4-fluorifenyyli)hyd-10 roksimetyyli] -1-piperidinyyli] asetyyli] fenyyli]metaanisui-fonamidi, sp. 85 - 100 °C.
Esimerkki 6 N- [4- [ [4- (3,4-difluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli] -asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi 15 Liuos, jossa oli 4-(3,4-difluorifenyyli)-4-piperi- dinyylimetanonihydrokloridia (5,00 g, 19,1 mmol) ja N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaanisulfonamidia (5,2 g, 21,0 mmol), valmistettiin THF:ään (120 ml) ja veteen (20 ml), käsiteltiin KHC03:lla (4,00 g, 40 mmol) ja sekoitet-20 tiin yli yön 5 vrk. Liuos haihdutettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin kahdesti CH2Cl2:llä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin likai-senvalkoiseksi jauheeksi, joka liuotettiin 300 ml:aan kuumaa metanolia. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin 40 25 g:aan neutraalia alumiinioksidia. Alumiinioksidi asetettiin silikageelikolonnin yläpäähän ja eluoitiin 20 prosentilla heksaania Et0Ac:ssä.
Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja käsiteltiin HCl:n eetteriliuoksella. Muodostunut kiintoaine kiteytet-30 tiin uudelleen metanolista ja saatiin 4,4 g N-[4-[[4-(3,4-dif luoribentsoyyli )-1-piperidinyyli ] asetyyli ] fenyyli ] me-taanisulfonamidimonohydrokloridia vaaleankeltaisena jauheena, sp. yli 250 °C (hajoaa).
Analyysi C21H22F2N204S. HC1 35 Laskettu: C 53,33; H 4,90; N 5,92
Saatu: C 53,28; H 4,93; N 5,82 98456 20
Esimerkki 7 N- [4- [ [4-(2,4,6-trimetyylibentsoyyli)-1-piperidi-nyyli]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi
Liuos, jossa oli 4-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-l-pi-5 peridinyylimetanonimonohydrokloridia (2,5 g, 9,3 mmol) ja N-[4-(2-kloori-l-oksoetyyli)fenyyli]metaanisulfonamidia (2,54 g, 10,3 mmol), valmistettiin THF/veteen (60/10), käsiteltiin KHC03:lla (2,0 g, 20 mmol) ja sekoitettiin 2 vrk. Liuos haihdutettiin, laimennettiin vedellä ja 10 uutettiin sitten kahdesti CHCl3:lla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin nahanvärisek-si vaahdoksi. Vaahto kromatografioitiin silikageelillä eluoiden 25 prosentilla heksaania EtOAcrssa.
Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutet-15 tiin keltaiseksi kiintoaineeksi. Kiintoaine liuotettiin metanoliin ja käsiteltiin HCl/metanolilla. Liuos haihdutettiin ja muodostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin N-[4-[[4-( 2,4, 6-trimetyylibentsoyy-li )-l-piperidinyyli]asetyyli] fenyyli]metaanisulfonamidimo-20 nohydrokloridi valkoisina neulasina, sp. yli 260 °C (hajoaa) .
Analyysi C24H30N204S. HC1
Laskettu: C 60,18; H 6,52; N 5,85
Saatu: C 60,37; H 6,67; N 5,71 25 Esimerkki 8 N- [4- [ [4- (4-metyylitio)bentsoyyli] -1 -piperidinyy-li]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi
Liuos, jossa oli 4-metyylitiofenyyli-4-piperidinyy-limetanonihydrokloridia (5,00 g, 18,4 mmol), N-[4—(2-kloo-30 ri-l-oksoetyyli)fenyyli]metaanisulfonamidia (5,00 g, 20,2 mmol) ja KHC03:a (3,8 g, 38 mmol), valmistettiin vedel-liseen THFiään (120 ml THF/20 ml vettä) ja sekoitettiin 2 vrk. Liuos haihdutettiin, laimennettiin vedellä ja uutettiin sitten kahdesti CHCl3:lla. Yhdistetyt orgaaniset 35 kerrokset kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin vaahdoksi.
21 98456
Vaahto kromatografioitiin silikageelillä eluoiden 3:1 EtOAc:heksaanilla.
Asianmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kiintoaineeksi. Kiintoaine liuotettiin metanoliin ja 5 käsiteltiin HCl/metanolilla. Liuos haihdutettiin ja muo dostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin N- [4- [[4-(4-( metyylitio)bentsoyyli ] -1 -piperidinyy-li]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi vaalean roosanvärisinä hiutaleina, sp. yli 260 eC (ha-10 joaa).
Analyysi C22H26N204S2. HC1
Laskettu: C 54,70; H 5,63; N 5,80
Saatu: C 54,81; H 5,68; N 5,72 Käyttämällä esimerkin 8 menetelmiä ja asianmukaisia 15 lähtömateriaaleja voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: a) N-[4-[[4-(4-klooribentsoyyli)-l-piperidinyyli]-asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidihydrokloridi, sp. yli 250 °C (hajoaa); b) N-[4-[[4—(4-asetamidobentsoyyli)-1-piperidinyy- 20 li]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, sp. 200 - 210 eC; c) N-[4-[[4-(4-aminobentsoyyli)-l-piperidinyyli]-asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidihydrokloridi, sp. 230 -250 °C; d) N-[4-[[4-(3,4-difluoribentsoyyli)-l-piperidi- 25 nyyli]oksopropyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, sp. yli 137 - 138 eC (hajoaa); e) N-[4-[[4-(2-etoksibentsoyyli)-l-piperidinyyli]-asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi, sp. 155 - 156 eC (hajoaa).
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti aktiivistenl-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijoh-5 dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien addi-tiosuolojen valmistamiseksi, ,_k R cy
10 N—( (I) k k N 15 (CH2 ),· CO NHS°ZAlk jossa R on vety, halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkoksi, CF3, SRi tai OH; Rx on vety tai C1.4-alkyyli; X on CO tai CHOH; 20 m on kokonaisluku 1 - 3 ja Alk on C^-alkyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava (1) __„ R Q x 0 N H 30 (1) jossa R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, N-alkyloidaan yhdisteellä, jonka kaava on (2) 35 98456 Y- (CH2)m-T NHSOjAlk 5 (2) jossa m ja Alk merkitsevät samaa kuin edellä, Y on poistuva ryhmä ja T on CO tai ketaalifunktio, sillä edellytyksellä, että kun R:n on määrä olla OH tai SH, niin käytetään vastaavaa asetyylijohdannaista, jolloin saadaan yh- 10 diste, jolla on kaava __k R Q d N T NHSO,Alk 20 ja poistetaan mahdolliset suojaryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on CHOH.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on CO.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 1.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että m on 2.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että Alk on metyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ' N-[4-[[4-(2-etoksibentsoyyli)-l-piperidinyyli]ase- tyy1i]fenyyli]metaanisulfonamidi, 98456 N-[4-[4-[4-(4-fluoribentsoyyli)-l-piperidinyyli]- 1-oksobutyyli]fenyyli]metaanisulfonamidimonohydrokloridi, N- [4- [3-[4-(4-fluoribentsoyyli)-1-piperidinyyli]-1 -oksopropyyli ] f enyyli ] metaanisul f onamidimonohydroklor idi, 5 N-[4-[[4-(3,4-difluoribentsoyyli)-1-piperidinyy- li]-1-oksopropyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi tai N- [4- [ [4- [ (4-fluorifenyyli Jhydroksimetyyli] -1-pipe-ridinyyli]asetyyli]fenyyli]metaanisulfonamidi. 98456
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53478490A | 1990-06-07 | 1990-06-07 | |
| US53478490 | 1990-06-07 | ||
| PCT/US1991/003323 WO1991018603A1 (en) | 1990-06-07 | 1991-05-15 | 1-pyperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives |
| US9103323 | 1991-05-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI925518L FI925518L (fi) | 1992-12-04 |
| FI925518A0 FI925518A0 (fi) | 1992-12-04 |
| FI98456B FI98456B (fi) | 1997-03-14 |
| FI98456C true FI98456C (fi) | 1997-06-25 |
Family
ID=24131528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925518A FI98456C (fi) | 1990-06-07 | 1992-12-04 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0532629B1 (fi) |
| JP (1) | JP3032294B2 (fi) |
| KR (1) | KR100200461B1 (fi) |
| AT (1) | ATE144899T1 (fi) |
| AU (1) | AU650031B2 (fi) |
| CA (1) | CA2084082C (fi) |
| DE (1) | DE69123052T2 (fi) |
| DK (1) | DK0532629T3 (fi) |
| ES (1) | ES2096651T3 (fi) |
| FI (1) | FI98456C (fi) |
| GR (1) | GR3022327T3 (fi) |
| HU (1) | HU214587B (fi) |
| NO (1) | NO179205C (fi) |
| WO (1) | WO1991018603A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6954194A (en) * | 1993-06-23 | 1995-01-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanonearylsulfonamide derivatives |
| EP0661266A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-07-05 | Toa Eiyo Ltd. | Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists |
| US6713627B2 (en) | 1998-03-13 | 2004-03-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| TWI249526B (en) * | 1998-03-13 | 2006-02-21 | Aventis Pharma Inc | Novel processes for the preparation of (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol |
| NZ520041A (en) | 2000-01-20 | 2004-11-26 | Eisai Co Ltd | Novel piperidine compounds and drugs containing the same |
| MXPA05009290A (es) | 2003-03-07 | 2006-05-31 | Astellas Pharma Inc | Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno que tienen estirilo 2,6-disustituido. |
| JP5400843B2 (ja) * | 2011-09-06 | 2014-01-29 | 本田技研工業株式会社 | 車両構造 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1982001873A1 (en) * | 1980-12-05 | 1982-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation |
| FR2581993B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1988-03-18 | Synthelabo | Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PH23283A (en) * | 1986-02-26 | 1989-06-30 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| PH25458A (en) * | 1987-08-24 | 1991-07-01 | Eisai Co Ltd | Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents |
| US5093341A (en) * | 1987-12-17 | 1992-03-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents |
| US5064838A (en) * | 1988-01-21 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers |
| NZ236501A (en) * | 1989-12-21 | 1992-12-23 | Merrell Dow Pharma | Piperidine derivatives and antithrombotic compositions |
-
1991
- 1991-05-15 AU AU79922/91A patent/AU650031B2/en not_active Expired
- 1991-05-15 CA CA002084082A patent/CA2084082C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 AT AT91911167T patent/ATE144899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 HU HU9203856A patent/HU214587B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-15 EP EP91911167A patent/EP0532629B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 DK DK91911167.4T patent/DK0532629T3/da active
- 1991-05-15 DE DE69123052T patent/DE69123052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 JP JP3510423A patent/JP3032294B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-15 WO PCT/US1991/003323 patent/WO1991018603A1/en not_active Ceased
- 1991-05-15 ES ES91911167T patent/ES2096651T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-12-04 FI FI925518A patent/FI98456C/fi active
- 1992-12-04 NO NO924694A patent/NO179205C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-05 KR KR1019920703112A patent/KR100200461B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-22 GR GR960403347T patent/GR3022327T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2084082C (en) | 2002-03-19 |
| KR930700441A (ko) | 1993-03-15 |
| HUT64517A (en) | 1994-01-28 |
| EP0532629B1 (en) | 1996-11-06 |
| DE69123052D1 (de) | 1996-12-12 |
| FI925518L (fi) | 1992-12-04 |
| DK0532629T3 (da) | 1996-11-25 |
| CA2084082A1 (en) | 1991-12-08 |
| NO924694L (no) | 1992-12-04 |
| GR3022327T3 (en) | 1997-04-30 |
| AU650031B2 (en) | 1994-06-09 |
| EP0532629A4 (fi) | 1994-03-09 |
| AU7992291A (en) | 1991-12-31 |
| FI925518A0 (fi) | 1992-12-04 |
| NO179205B (no) | 1996-05-20 |
| JPH06501242A (ja) | 1994-02-10 |
| ATE144899T1 (de) | 1996-11-15 |
| DE69123052T2 (de) | 1997-03-06 |
| FI98456B (fi) | 1997-03-14 |
| WO1991018603A1 (en) | 1991-12-12 |
| ES2096651T3 (es) | 1997-03-16 |
| NO179205C (no) | 1996-08-28 |
| HU9203856D0 (en) | 1993-04-28 |
| EP0532629A1 (en) | 1993-03-24 |
| JP3032294B2 (ja) | 2000-04-10 |
| HU214587B (hu) | 1998-04-28 |
| NO924694D0 (no) | 1992-12-04 |
| KR100200461B1 (ko) | 1999-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO170484B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater | |
| US5229400A (en) | Piperidine compounds and their use as antiarrhythmic agents | |
| CA1322007C (en) | 1,4-disubstituted piperidinyl compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their methods of preparation | |
| AU649468B2 (en) | 3-substituted piperidine derivatives | |
| US4990509A (en) | Sulfonamide anti-arrhythmic agents | |
| FI98456C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1-piperidinyylialkanoyyliaryylisulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5166211A (en) | Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina | |
| DK172787B1 (da) | 4-Phenyl-4-(N-phenylamido)-piperidinderivater, optisk aktive isomere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf sa | |
| US4829071A (en) | Quinolyl substituted indane sulfonamides and their use as anti-arrhythmic agents | |
| JPH05271208A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| FI90772C (fi) | Menetelmä rytmihäiriöiden vastaisten imidatsolien valmistamiseksi | |
| EP0168151A1 (en) | Dihydropyridine cardiovascular agents | |
| US5478846A (en) | 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia | |
| US5116851A (en) | Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides | |
| US5541201A (en) | Antiarrhythmic piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanone arylsulfonamide derivatives | |
| WO1995011240A1 (en) | Amine derivatives as calcium channel antagonists | |
| JP2961995B2 (ja) | ピペリジン誘導体およびこれを含有する抗不整脈薬 | |
| JP2007517906A (ja) | ４−アリールピペリジン | |
| JPS6125708B2 (fi) | ||
| EP0295769A2 (en) | 1,4 Dihydropyridine derivatives, process for their preparation and their uses in pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS INC. Free format text: AVENTIS INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |